Phenylketonuria

Types of Genetic Tests

1. Cytogenetic

2. DNA

3. Metabolic

Biochemical
Istoria fenilcetonurie
1934: Asbjørn Folling a descris o afecţiune metabolică
ereditară caracterizată prin insuficienţă intelectuala severa,
probleme motorii şi anomalii de piele - persoanelor afectate
identificate - excreţie anormala de acid phenylpyruvic ( inalta
frecventa familii consangvine în părinţi heterozigoti; boală
mendeliana)
1950: pacienţii cu fenilcetonurie dovedesc a avea activitate
deficienta de HAP
1960: tratamentul cu fenilcetonurie dieta fenilalanină s-a
dovedit a fi eficace
1980: cartografiere şi clonarea de HAP gena
1990: PKU mai mult decât o simplă trăsătură mendeliana; de
asemenea, se comportă la fel de complex, tulburare
multifactoriala
Anii 2000: tratamente non-dietetice pentru fenilcetonurie
dezvoltate

Phenylketonuria

Funcţia aberanta-
Reduce activitatea de fenilalanină hidroxilază
Fenilalanina ingerata din alimente nu poate fi
metabolizata şi se acumulează la nivele toxice in sange si
alte tesuturi
 Ce este Fenilcetonuria?
Fenilcetonuria (PKU) este o patologie gravă genetic
determinată, la baza căreia stă defectul de sinteză a
fermentului fenilalaninhidroxilaza (PAH), care,
succede cu retard mental grav. În mod normal, acest
ferment asigură transformarea Fenilalaninei în
Tirozină. Fenilalanina (Phe) este un aminoacid
esenţial şi  constituie  5% în componenţa proteinei
naturale. Tirozina (Tyr) este un aminoacid ce derivă
din Phe şi reprezintă predecesorul hormonilor glandei
tiroide (tiroxina), pigmentului melanina şi
neurohormonilor (adrenalina, noradrenalina).
Se cunosc mai mult de 450 de mutaţii ale acestei
gene, iar variabilitatea lor determină gradul de
severitate a bolii
Phenylketonuria
 HAP Gena-
Locul de amplasare:Cromozom 12q22-24
Lungime: 79278 BP (13 exoni)
Peste 450 de mutaţii ale genei au fost identificate la
pacienţii cu fenilcetonurie.
Phenylketonuria
HAP mutaţii:
Cele mai comune este situat la
poziţia 408
O înlocuire a unei arginina cu
un triptofan (Arg408Trp).
PKU Location

Gena este situata pe braţul p

al cromozomului 12.
Phenylketonuria
Functia normala a genei HAP:
Responsabila pentru primul pas în
prelucrarea amino acid fenilalanină.
De asemenea, necesar pentru conversia de
fenilalanina in tirozina.
 Simptomele precoce ale fenilcetonuriei care apar in 50% din cazurile
cu aceasta boala sunt:
 - mirosul de mucegai al pielii, parului si urinei
 - voma si diareea ce duc la scaderea in greutate
 - iritabilitate
 - afectiuni ale pielii ca uscarea sau urticariile cu mancarimi (eczeme)
 - sensibilitatea la lumina (fotosensibilitatea).
 Daca copilul are deficienta severa de enzima sau daca boala nu este
descoperita si tratata destul de repede, nivelul de fenilalanina creste in
tesutul cerebral si afecteaza functiile cerebrale si sistemul nervos
central.
 Simptomele pot deveni severe in jurul varstei de 8 saptamani si pot
include:
 - comportament anormal ca episoade de agitatie, leganat repetat,
lovirea capului si muscarea mainilor (frecvente la copiii mai mari)
 - pierderea abilitatilor si a indemanarii legata de retard mental sever
 - retard al cresterii si dezvoltarii
 - episoade de crize epileptice.
 PKU afecteaza de asemenea sinteza melaninei care este sursa
pigmentului pielii, ochilor si parului. Aproximativ 90% dintre copiii cu
PKU au par blond, pielea deschisa la culoare si ochii albastri.
Care este riscul naşterii unui copil cu PKU dintr-un
cuplu de purtători heterozigoţi ai genei PAH?
Riscul naşterii unui copil cu PKU din părinţi purtători
heterozigoţi ai genei PAH reprezintă 25%. 50% dintre
copiii acestui cuplu se pot naşte purtători heterozigoţi ai
genei PAH, fiind sănătoşi, iar altele 25% din copii se pot
naşte lipsiţi de această genă patologică.
Care este pericolul nedepistării PKU?
Dacă copilul cu PKU nu este depistat  şi nu i se aplică
măsuri de tratament corect în termen util (primele
săptămâni de viaţă), se instalează un retard mental grav
progresant, care ajunge până la o idioţie severă. Copilul
netratat în primul an de viaţă îşi pierde din coeficientul de
intelectualitate 50 de puncte, care, practic, sunt
irecuperabile şi va rămâne pe viaţă cu invaliditate.
In ce mod survine retardul mental?
În urma blocului metabolic Phe nu se transformă în
Tyr, ci se acumulează în cantităţi majorate în toate
mediile lichide ale organismului (sânge, urină, lichid
cefalorahidian, salivă, sudoare) şi dă naştere
metaboliţilor (acid fenilpiruvic, fenilacetic, fenillactic,
hipuric ş.a.). Aceştia  au o penetranţă mare pentru
toate ţesuturile şi sunt foarte toxici, în primul rând,
pentru SNC şi pentru alte sisteme de organe aflate în
intensă creştere.  Phe şi metaboliţii ei se elimină
intens cu urina, iar prezenţa ultimilor în urină
determină mirosul specific pentru PKU de „şoarece"
sau de „mucegai".
Care sunt semnele fenotipice caracteristice
pentru PKU?
Deja din  a 2-a lună se fac observate unele semne ca:
înălbirea părului, a genelor şi sprâncenelor, irisul
ochilor capătă culori deschise, ceea ce deseori se
observă la copiii născuţi cu părul întunecat din părinţi
bruneţi. Este evidentă apariţia diatezei exudative pe
obraji. La unii copii erupţiile cutanate pot avea
caracter nu doar exudativ, ci sclerodermic sau
psoriatic. Mulţi copii foarte repede şi abundent
adaugă în greutate, însă rămân pasivi. De la ei
predomină mirosul urinei şi a sudorii de „şoarece"
sau de „mucegai".
InvestigatiiSus
La cateva zile de la nastere toti copiii din Statele Unite sunt
testati pentru fenilcetonurie (PKU). Testul pentru
fenilcetonurie utilizeaza 2, 3 picaturi de sange prelevat din
calcaiul copilului pentru masurarea nivelului fenilalaninei.
Nivelul fenilalaninei este crescut la copiii cu PKU.
La cei cu PKU se recomanda de asemenea masurarea
periodica a fenilalaninei din sange:
- in timpul primului an de viata testarea pentru
fenilalanina ar trebui facuta saptamanal
- intre un an si 12 ani testarea ar trebui facuta de 2 ori pe
luna
- dupa 12 ani o data pe luna
- la femeile insarcinate care au PKU de doua ori pe
saptamana.
 Tratament -
Tratamentul pentru fenilcetonurie consta in reducerea
permanenta a cantitatii de proteine din dieta. Proteinele
contin fenilalanina, un aminoacid esential pentru
cresterea normala si pentru dezvoltare. Nivelurile foarte
mari de fenilalanina in sange pot duce la afectare
ireversibila a creierului si pot leza sistemul nervos
. Femeile cu PKU care nu urmeaza dieta inainte sau in
timpul sarcinii au 93% sanse sa dea nastere unui copil cu
retard mental congenital. Nivelurile crescute de
fenilalanina la mame in timpul sarcinii pot duce la
nasterea unor copii cu extremitati cefalice anormal de mici
(microcefalie), cu tulburari de crestere si boli congenitale
cardiace.
tratamentul de lungă durată, pe viaţă sau, cel puţin, în
perioada activă a vieţii, este necesar.
Copiii cu PKU se imunizează după acelaşi grafic ca şi alţi
copii, însă cu condiţia compensării metabolismului Phe
 Monitoring PKU

This graph represents the average monthly PHE levels monitored monthly after birth in January, and over 2
weeks after 6 months of age. The baby was born with an extremely high level of PHE, which was controlled by
diet. It can be seen that after June, the PHE levels remain, more or less, within the upper and lower limits.
With this type of continual control, the parents and child can most likely expect normal physical and mental
development.
What matters most is how you see yourself.