Cancerul de san

               Cancerul de san reprezinta o

proliferare maligna a celulelor epiteliale ce
delimiteaza duetele galactofore sau lobulii
sanului. in 1996, numai in SUA au fost
aproape 185000 cazuri de cancere de san
extins, cu 46000 de decese. Cancerul de san
este forma cea mai comuna de cancer la
femeie (in afara cancerului de piele), iar la
barbati este rar. Acest modul nu lua in
discutie formele rare de cancer de san,
precum sarcoamele sau limfoamele. La om,
cancerul de san este o boala clonala, ceea ce
inseamna ca o singura celula transformata
malign - ca rezultat al unor mutatii seriate ale
liniei somatice (dobandite) sau germinale (mostenite) — este capabila sa-si exprime
intregul potential malign intr-o insiruire de evenimente care se desfasoara intr-o maniera
secventiala. Astfel, cancerul de san poate exista pentru o lunga perioada de timp fie ca
boala neinzi, fie ca boala inzi, dar nemetastatica. Acest fapt accentueaza necesitatea
diagnosticului precoce si a instituirii cat mai precoce a tratamentului potrivit.

GENETICA

In jur de 10% din cancerele de san la om pot fi puse in legatura directa cu o mutatie in
linia celulelor germinative. Acest segment a suferit o evolutie mascata odata cu
identificarea cator gene responsabile pentru cazurile familiale. Primele identificate au fost
mutatiile afectand linia germinati a genei supresoare tumoralep53. Boala determinata de
aceste mutatii — denumita sindromul Li-Fraumeni — se caracterizeaza prin faptul ca
mutatiile mostenite ale genei p53 duc la o incidenta crescuta a cancerului de san,
sarcomului osteogenic si a altor boli maligne.

O alta gena supresoare tumorala incriminata in cancerul de san, BRCA-l, a fost

identificata la nivelul locusului q21 al cromozomului 17; aceasta gena codifica o proteina
digitiforma cu zinc, iar produsul ei trebuie sa functioneze ca un factor de transcriptie.
Femeile care mostenesc o alela mutanta a acestei gene de la un parinte (oricare ar fi
acesta) au un risc de a face boala de 85-90% pe parcursul vietii, si, de asemenea, un risc
de 33% de a dezvolta cancer orian. Barbatii purtatori ai unei alele mutante au o incidenta
crescuta a cancerului prostatic (si nu a neoplasmului mamar). O a treia gena, denumita
BRCA-2, localizata pe cromozomul 11, se asociaza cu o incidenta crescuta a cancerului
mamar la barbati si femei.

Gena sindromului ataxie-telangiectazie este asociata cu o sensibilitate extrema la radiatii

ionizante, chiar in stare heterozigota, adica in 1-2% din populatia generala. Din cauza
susceptibilitatii crescute la cancerul indus de radiatii, purtatorii heterozigoti ai acestei
gene sunt supusi riscului de neoplasm in timpul unor proceduri precum screening-ul
mamografic.

Rolul acestor gene in cazurile sporadice de cancer de san este chiar mai important decat
cel in formele mostenite de neoplasm mamar. De exemplu, mutatia geneip53 este
intalnita la aproximativ 40% din cancerele de san dobandite. Pana acum, nu au fost
decelate do despre mutatii ale genei BRCA-l in cancerul primitiv de san. Oricum, intr-un
numar mic de cazuri sporadice de cancer de san s-a demonstrat scaderea expresiei ARNm
al BRCA-l.

          EPIDEMIOLOGIE

Cancerul de san este o boala hor-mono-dependenta. Femeile cu ore nefunctionale, care nu

au primit niciodata tratament estrogenic de substitutie, nu fac cancer de san. Raportul
femei:barbati pentru cancerul de san este 150:1. Pentru majoritatea neoplaziilor epiteliale,
reprezentarea grafica pe scala dublu logaritmica a incidentelor in functie de rsta arata o
crestere liniara odata cu inaintarea in rsta.
Graficul similar pentru neoplasmul de san arata aceeasi crestere liniara, dar cu scaderea
pantei incepand in menopauza. Cele 3 date in viata femeii care au un impact major pe
incidenta cancerului de san sunt rsta aparitiei menarhei, rsta primei sarcini duse la termen
si rsta instalarii menopauzei. Femeile care au menarha la 16 ani au doar 50-60% risc de a
dezvolta cancer in timpul vietii, comparativ cu femeile care au menarha la 12 ani. in mod
similar, menopauza ce apare cu 10 ani inainte de rsta medie (52 ani), fie ca se produce
natural, fie ca este indusa chirurgical, reduce riscul aparitiei cancerului cu 35%. ate cu
femeile nulipare, femeile ce duc o sarcina la termen in jurul rstei de 18 ani au un risc de
numai 30-40% de a dezvolta cancer de san in timpul vietii. Astfel, lungimea ciclului
menstrual — in special in perioada dinaintea primei nasteri - este o componenta
substantiala a riscului total de cancer la san. Acest factor poate fi raspunzator pentru 70-
80% din riatia frecventei cancerului de san in tari diferite.

         Diferentele internationale furnizeaza cate dintre cele mai importante do ale
carcinogenezei hormonale. O femeie ce traieste catre rsta de 80 de ani in America de
Nord are o sansa din 9 de a face cancer de san inziv. Riscul femeilor asiatice de a
dezvolta cancer de san este 10-20% din riscul femeilor din America de Nord sau Europa
de Vest. Femeile asiatice au concentratii semnificativ mai mici de estrogeni si
progesteron. Aceste diferente nu pot fi explicate pe o baza genetica, deoarece femeile
asiatice ce traiesc intr-un mediu occidental au un risc identic cu acela al femeilor
occidentale. Aceste femei difera, de asemenea, din punct de vedere al inaltimii si greutatii
de femeile asiatice din Asia; inaltimea si greutatea sunt factori ce regleaza rsta menarhei
si au un efect substantial pe concentratia plasmatica a estrogenilor.

Rolul dietei in cancerul de san este controversat. Desi exista o legatura intre aportul
caloric total si riscul de cancer mamar, cea mai puternica asociere este cu aportul crescut
de grasimi in alimentatie. Oricum, in ceea ce priveste aportul lipidic din culturile vestice,
nu exista o doda convingatoare ca riatia consumului de grasimi alimentare modifica riscul
cancerului de san. Oricum, exista un risc asociat cu consumul moderat de alcool,
mecanismul fiind necunoscut. Recomandarile privind abstinenta de la alcool trebuie sa fie
cantarite in raport cu celelalte presiuni sociale si cu posibilul efect cardioprotector al
aportului moderat de alcool.

         Rolul potential al hormonilor exogeni in cancerul de san este de o importanta

extrema, deoarece milioane de femei americane folosesc in mod regulat contraceptive
orale. Cele mai credibile metaanalize pentru contraceptivele orale sugereaza faptul ca
acestea cresc putin sau deloc riscul cancerului de san. Cand se ia in considerare efectul
protectiv substantial pe care contraceptivele orale il ofera impotri tumorilor epiteliale
oriene si a cancerelor de endometru, datele sugereaza ca folosirea contraceptivelor orale
este un factor de mare protectie impotri neoplaziilor in general, cu impact mic asupra
cancerului de san. Mult mai controversate sunt datele privind terapia de substitutie
hormonala (hormon replacement therapy - HRT) la femeile hipogonadale si/sau in
perioada de menopauza. In primul rand, HRT folosind doar estrogeni, de obicei in
formele conjugate de estrogeni, furnizeaza cantitati mai mici decat echilentul fiziologic al
estrogenilor premeno-pauzali, dar se asociaza cu risc crescut de cancer de endometru, o
reducere a simptomatologiei estrogenoprive, o reducere a osteoporozei si a fracturilor
consecutive acesteia si o reducere cu aproape o treime a incidentei deceselor prin boli
cardios-
culare. Metaanalizele sugereaza o crestere usoara a incidentei cancerului de san, in
special in cazul in care se folosesc doze mari si pe perioade indelungate. Pentru femeia
obisnuita, efectul negativ pe san este de departe depasit de efectele protectoare pe oase si
inima. Date preliminare sugereaza ca, in plus, s-ar obtine si scaderea riscului de cancer
colonie.

      Adaugarea progesteronului in regimurile HRT reduce drastic riscul cancerului de

endometru. Nu se stie inca daca efectele protectoare impotri bolilor cardiosculare si a
bolilor de oase sunt alterate. Oricum, progesteronul este copromotor al cancerului de san
in modelele experimentale, astfel incat o crestere a riscului de cancer de san este posibila.

Nu se stie in prezent daca un istoric pozitiv de hiperplazie atipica sau chiar carcinom in
situ la biopsie, sau daca antede-centele familiale incarcate in ceea ce priveste cancerul de
san altereaza raportul risc/beneficiu in regimurile HRT. Este probabil ca femeia obisnuita
beneficiaza de pe urma HRT.
Pe langa alti factori, iradierea poate fi un factor de risc la femeile tinere. Femeile care au
fost expuse inaintea rstei de 30 de ani la radiatii — sub forma fluoroscopiilor repetate
(200-300 cGy) sau a tratamentului pentru boala Hodgkin (>3600 cGy), au un risc
semnificativ crescut de a face cancer de san, in timp ce expunerea la radiatii dupa rsta de
30 de ani pare sa aiba un efect carcinogenetic minim asupra sanului.

           Cancerul de san este practic unic intre tumorile epiteliale ale adultului, prin aceea
ca screeningul (sub forma mamografiei anuale) imbunatateste supravietuirea.
Metaanalizele ce examineaza rezultatele fiecarui trial randomizat de mamografie arata o
reducere cu 25-30% a mortalitatii prin cancer de san daca se face screening anual dupa
varsta de 50 de ani; pentru femeile de 40-50 de ani, datele sunt asemanatoare. Desi acest
fapt ramane un subiect de controrsa, se pare ca este prudent sa se recomande mamografie
anuala de rutina pentru femeile care au depasit 40 de ani. in timp ce beneficiul acestei
practici poate fi subiect de discutie pentru majoritatea femeilor, ea nu implica nici un risc.

Trebuie, de asemenea, accentuat faptul ca nici un studiu randomizat de autoexaminare a

sanului nu a aratat pana acum vreo imbunatatire a supravietuirii. Desi auto examinare a
sanului trebuie sa fie incurajata, beneficiul major obtinut trebuie sa fie identificarea
tumorilor la care se poate face terapie conservativa locala, mai degraba decat cresterea
semnificativa a supravietuirii. Se spera ca imbunatatirea tehnicilor de mamografie,
incluzand aici radiografia digitala, folosirea de rutina de imagini marite si cresterea
indemanarii celui ce interpreteaza, combinata cu tehnicile noi de diagnostic (rezonanta
magnetica nucleara, spectroscopia de rezonanta magnetica, tomografia cu emisie
pozitronica) sa faca posibila identificarea cancerelor de san mai precoce si cu mai multa
acuratete.

         STADIALIZAREA

            Stadializarea corecta a pacientilor cu cancer de san este

de o importanta extraordinara. Nu numai ca aceasta permite
aprecierea corecta a prognosticului, dar in multe cazuri, decizia
terapeutica insasi se bazeaza pe clasificarea TNM (elul 91-l).
Trebuie facute analize ati cu rezultatele din trecut, avandu-se in
dere faptul ca stadializarea s-a schimbat in ultimii 10 ani

Tratamentul cancerului de san aparent localizat la nivelul

sanului si a ganglionilor limfatici regionali s-a modificat dupa
1985. Mai multe studii randomizate, efectuate atat in SUA, cat
si in strainatate, au aratat ca tratamentele conservative,
constand in indepartarea tumorii primitive printr-unul din procedeele de exereza
(lumpectomie), insotit sau nu de iradierea sanului, au ca rezultat o supravietuire la fel de
buna ca dupa procedeele extensive, precum mastec-tomia sau mastectomia radicala
modificata, cu sau fara iradiere consecutiva. In timp ce metodele conservative se asociaza
cu posibilitatea recurentei cancerului, supravietuirea la 10 ani este tot la fel de buna ca
dupa metodele mai radicale. In mod similar, studii multiple au aratat ca adaugarea
radioterapiei oricarei forme de mastectomie nu imbunatateste supravietuirea. Oricum,
radioterapia poate reduce frecventa aparitiei recurentelor locale sau regionale, iar pentru
femeile cu tumori primitive cu risc inalt (de exemplu, marimea T2, cu margini pozitive la
biopsie si cu afectarea nodulilor limfatici), ea poate fi luata in considerare dupa
mastectomie. In prezent, circa o treime din femeile cu cancer de san in SUA sunt tratate
prin procedee conservative chirurgicale. Terapia conservativa a cancerului de san nu se
poate aplica, insa, tuturor pacientilor. De exemplu, nu este potrivita pentru tumorile de
peste 7 cm (sau pentru tumorile mai mici, daca si sanul este mai mic), pentru tumorile ce
au prins mamelonul sau areola, pentru tumorile extinse intraductal, care implica mai
multe cadrane ale sanului, pentru femeile cu boala vasculara de colagen in antecedente si
pentru femeile care fie nu au o motivatie pentru conservarea sanului, fie nu au un acces
convenabil la radioterapie. Oricum, aceste grupuri nu reprezinta, probabil, mai mult de o
treime din pacienti. Implicatia este ca o mare parte din femeile care fac mastectomie ar fi
putut sa evite in conditii de siguranta aceasta metoda. O componenta intraductala extinsa
este un factor predictiv de recurenta la nivelul sanului si la fel sunt alte cateva date
clinice. Afectarea nodulilor limfatici si afectarea canalelor limfatice sau vasculare de
catre tumora metastatica de la nivelul sanului se asociaza cu un risc mai mare de
recadere, dar nu sunt contraindicatii pentru tratamentul conservativ.

                Daca se exclud acesti pacienti si daca se face o lumpectomie cu margini

negative la examenul anatomopatologic, terapia conservativa se asociaza cu o rata a
recurentei de aproximativ 10%. Supravietuirea pacientilor cu recurenta lanivelul sanului e
intrucatva mai proasta decat a femeilor care nu au aceasta recurenta. Astfel, recurenta la
nivelul sanului este un factor negativ de prognostic in ceea ce priveste supravietuirea pe
termen lung. Oricum, recurenta la nivelul sanului nu reprezinta cauza metastazelor la
distanta. Aceasta concluzie se bazeaza pe faptul ca supravietuirea este asemanatoare in
cazul pacientilor tratati conservativ si in cazul pacientilor la care se efectueaza
mastectomia. Daca recurenta bolii la nivelul sanului ar determina metastaze la distanta,
atunci femeile la care s-a facut lumpectomie, care au o rata mai mare de recurenta a bolii
la nivelul sanului, ar trebui sa aibe si o supravietuire mai mica. Cei mai multi pacienti ar
trebui sa consulte un radioterapeut inainte de a lua decizia finala privind terapia locala.
Oricum, de mare ajutor pentru pacienta ar fi o abordare pluridisciplinara, in care
chirurgul, radiotera-peutul si chimioterapeutul — precum si alti furnizori de sanatate —
sa coopereze pentru a evalua pacientul si a dezlta un de tratament; o asemenea abordare a
castigat o recunoastere globala.
terapia adjuvanta Unul din castigurile semnificative in tratamentul tumorilor solide ale
adultului a fost imbunatatirea supravietuirii prin folosirea terapiei sistemice dupa
tratamentul local al cancerului de san.                         

                  Desi aceasta terapie este imperfecta din punct de vedere al eficacitatii,
toxicitatii si selectiei pacientilor, mai mult de un sfert din femeile care ar muri altfel prin
cancer de san metastatic nu mai au boala dupa ce se trateaza  cu regimurile sistemice
potrivite, in acest modul ne m opri asupra selectiei pacientilor, a regimurilor terapeutice
si a toxicitatii lor.
factorii de prognostic in momentul cand se realizeaza terapia locala, este imperios
necesar sa se identifice pacientii aflati la un risc crescut de recadere ulterioara. Pentru
pacientii care se vindeca cu tratament local, terapia sistemica nu ofera un beneficiu
ulterior si implica un risc nenecesar. in plus, pe masura ce tratamentul devine din ce in ce
mai specific, identificarea factorilor asociati cu recurenta bolii poate face posibila
alegerea celui mai bun tratament pentru pacientul respectiv.
Cei mai importanti factori de prognostic sunt reprezentati de stadializarea tumorii.
Marimea tumorii si statusul ganglionilor limfatici axilari furnizeaza o informatie precisa
privitor la probabilitatea recurentei tumorii. Relatia dintre stadiul patologic si
supravietuirea la 5 ani este aratata in elul 91-2. Pentru cele mai multe femei, neia de
tratament adjuvant poate fi apreciata doar pe aceasta baza. in absenta afectarii
ganglionare, afectarea microvaselor (fie capilare, fie canale limfatice) din interiorul
tumorii este considerata de multi ca aproape echivalenta cu afectarea ganglionilor
limfatici. Cea mai mare controversa priveste femeile cu prognosticuri intermediare. in
mod evident, nu exista nici o justificare pentru folosirea chimioterapiei adjuvante la
paciente cu tumori mai mici de 1 cm diametru, care nu au adenopatie axilara.

Un numar mare de studii au fost facute in incercarea de a identifica alti factori de

prognostic. Pentru fiecare din acesti factori, diferentele intre metodele de analiza si
populatiile studiate, ca si efectele sansei, au determinat rezultate discordante. Oricum,
pentru cativa factori, asocierea cu perioada de supravietuire libera de boala si perioada de
supravietuire globala pare clara. Mai putin evident este daca acesti factori nu se adauga
informatiei obtinute de pe urma stadializarii tumorale.
Statusul receptorilor estrogenici si progesteronici are importanta pro gnostica. Tumorile
lipsite de unul sau amandoua aceste tipuri de receptori sunt mai predispuse sa dezlte
recurenta, ativ cu tumorile care au acesti receptori.

               Cateva masuratori ale ratei cresterii tumorale se coreleaza cu recurenta precoce.
Analiza fazei S, utilizand citometria cu flux este metoda cea mai adecvata, o alta metoda
de valoare fiind evaluarea indirecta a fazei S folosind antigene asociate ciclului celular,
precum PCNA si Ki67. Cateva studii sugereaza ca tumorile cu o proportie mare de celule
in faza S se asociaza cu risc mai mare de recurenta si ca chimioterapia ofera cel mai mare
beneficiu privind supravietuirea pentru aceste tumori. Din acest motiv, unii medici
folosesc evaluarea fazei S ca un factor decizional pentru instituirea terapiei adjuvante,
cand alte trasaturi patologice sunt neclare. Evaluarea continutului ADN sub forma
ploidiei este de valoare modesta, pentru ca tumorile nondiploide au un prognostic ceva
mai rau.

              Clasificarea histologica a tumorii a fost folosita, de asemenea, ca factor

prognostic. Tumorile cu grad scazut de diferentiere nucleara au un nivel mai mare de
recurenta, ativ cu tumorile cu grad inalt de diferentiere nucleara. Reproducti-bilitatea
acestei masuratori este rezonabila atunci cand se folosesc masurile semicantitative,
precum scorul Elston.
Modificarile moleculare intratumorale sunt, de asemenea, folositoare. De exemplu,
tumorile care supraexprima receptorul factorului de crestere epidermica erbB2 sau care
au o gena p53 mutanta au un prognostic rau. Un interes special a fost acordat
supraexpresiei erbB2, masurata prin metode histo-chimice. Un studiu sugereaza ca
tumorile ce supraexprima erbB2 sunt mai degraba predispuse sa raspunda la regimurile
continand doxorubicina. Din acest motiv, merita masurata expresia erbB2, ca metoda
decizionala terapeutica.

              Pentru a creste, o tumora trebuie sa genereze neovascularizatii ( modulul 85). Pe

baza sistemului de scor semicantitativ, prezenta mai multor microvase in tumori a fost
aratata in cateva studii ca se asociaza cu un prognostic mai prost.
Alti factori ce au fost folositi pentru a se evalua prognosticul sunt proteinele asociate cu
invazivitatea, precum colagenaza tip IV, catepsinaD, activatorul plasminogenului,
receptorul activatorului plasminogenului si gena supresoare a metastazelor nm23. Nici
una dintre acestea nu este unanim acceptata ca factor de prognostic cu putere decizionala
in alegerea tratamentului.
             Datele obtinute la femei dupa menopauza sunt, de asemenea, controversate.
Impactul chimioterapiei adjuvante este mai putin evident decat la pacientele aflate in
premenopauza, desi au fost aratate unele avantaje in ceea ce priveste supravietuirea. In
general, prima intrebare se refera la oportunitatea folosirii chimioterapiei sau a
tamoxifenului. In timp ce tamoxifenul folosit ca adjuvant imbunatateste supravietuirea,
indiferent de statusul ganglionilor limfatici axilari, ameliorarea este modesta la pacientii
la care sunt implicate mai multe grupe ganglionare. Din acest motiv, este obisnuita
administrarea citostaticelor la pacientele aflate in premenopauza, care nu au
contraindicatii medicale si care au mai mult de un ganglion pozitiv; tamoxifenul se
administreaza simultan (de obicei) sau consecutiv. Pentru femeile la postmenopauza la
care este autorizata terapia sistemica, dar care au un prognostic mai farabil, tamoxifenul
poate fi folosit ca agent unic.

               Nu exista un acord in ceea ce priveste regimul chimio-terapeutic optim. De fapt,

majoritatea atiilor intre regimurile citostatice adjuvante arata ca intre ele diferentele sunt
minime. Oricum, regimurile continand doze mai mari de doxorubicina par sa fie mai
bune decat regimurile cu doze mai mici de medicament. Daca acest semn reprezinta un
efect de prag sau o curba doza-raspuns (in care caz eficacitatea ar creste cu doze mai
mari) ramane inca sub semnul intrebarii. Combinatiile intre doze foarte mari de
citostatice si transtul medular autolog sau alte masuri suportive ale celulelor stern pentru
pacientii cu prognostic defarabil din stadiul II r fi discutate intr-o sectiune separata.

             Un mod de abordare denumit chimioterapie

neoadjuvanta implica administrarea terapiei adjuvante inaintea
tratamentului definitiv chirurgical si a radioterapiei. Din cauza
ca ratele de raspuns obiectiv la pacientii cu cancer de san supusi
chimioterapiei sistemice in acest cadru depasesc 75%, multi
pacienti r fi substadializati si, astfel, r deveni candidati la
terapia chirurgicala conservatoare a sanului.

Alte tratamente adjuvante aflate sub studiu includ folosirea

medicamentelor noi, precum paclitaxel, si terapia bazata pe
modele alternative kinetice si biologice. In aceste abordari, se
folosesc doze mari de agenti unici, pe rand, in regimuri ciclice. Un studiu randomizat
sugereaza faptul ca pacientii tratati intensiv cu o combinatie de medicamente, urmata de o
alta combinatie, au o supravietuire mai buna decat pacientii ce primesc aceleasi
medicamente, dar in regim alternativ. Nu ar fi surprinzator sa se constate ca folosirea
diferita a medicamentelor disponibile amelioreaza supravietuirea pe termen lung. Din
pacate, este neie de timp pentru a se colecta un numar mare de pacienti care sa fie
urmariti pe perioade intinse de timp.

Din pacate, dupa perioade diferite de timp libere de simptome, aproape jumatate din
pacientii tratati pentru cancer mamar aparent localizat dezvolta metastaze la distanta.
Desi o parte din acesti pacienti pot fi salvati prin combinarea terapiei locale cu cea
sistemica, cei mai multi mor in cele din urma. Metastazele de tesut moale, osoase si
scerale (plaman si ficat) sunt raspunzatoare pentru aproape o treime din recurentele
initiale. Oricum, la momentul mortii, cei mai multi pacienti au afectare osoasa.
Recurentele pot aparea in orice moment dupa terapia primara, dar jumatate dintre
recurentele initiale ale cancerului de san apar dupa mai mult de 5 ani de la terapia initiala.

              Trebuie facuta biopsia pentru a se demonstra prezenta metastazelor, pentru ca

acest diagnostic altereaza starea mentala a pacientului atat de drastic, incat nu trebuie
afirmat fara o certitudine deplina. Fiecare oncolog a vazut pacienti cu tuberculoza, litiaza
biliara, hiperparatiroidism primitiv sau alta boala nemaligna diagnosticati gresit si tratati
pentru cancer mamar metastatic. Aceasta este o greseala grava si justifica efectuarea
biopsiei pentru orice pacient la momentul prezentei bolii metastatice.
Alegerea optima a tratamentului impune luarea in calcul a nevoilor terapeutice locale, a
conditiei generale a pacientului si a statusului hormonal al tumorii, precum si exercitarea
de catre doctor a gandirii clinice. Din cauza ca terapia bolilor sistemice este paleativa,
potentialul toxic al medicamentelor trebuie pus in balanta cu ratele de raspuns. Exista
cativa factori ce influenteaza raspunsul la terapia sistemica. De exemplu, prezenta
receptorilor pentru estrogeni si progesteron sunt o indicatie puternica pentru tratamentul
endocrin, deoarece ratele de raspuns pentru tumorile care exprima ambii receptori pot
atinge 70%. Pe de alta parte, pacientii care au o perioada mica lipsita de simptome, cu
boala scerala rapid progresiva, boala a vaselor limfatice pulmonare sau boala
intracraniana sunt mai putin responsi la terapia endocrina.

In multe cazuri, terapia sistemica poate fi refuzata de pacient daca acesta primeste
tratamentul local potrit. Eficacitatea radioterapiei si uneori a metodelor chirurgicale
pentru ameliorarea simptomelor produse de metastaze, in special de cele osoase, nu poate
fi supraestimata. Multi bolna cu afectare doar a oaselor sau la care boala afecteaza
predominant oasele au o evolutie relativ insidioasa. in aceste conditii, chimioterapia
sistemica are un efect modest, in timp ce radioterapia poate fi eficienta pentru perioade
lungi de timp. Alte tratamente pe cale generala, precum strontiu 89 si/sau bifosfonati pot
oferi un beneficiu terapeutic paliativ, fara sa induca un raspuns obiectiv. Deoarece telul
terapiei este sa mentina starea de confort a pacientului pentru o perioada cat mai
indelungata, accentul trebuie sa fie pus pe etarea complicatiilor cele mai periculoase ale
bolii metastatice, incluzand fractura patologica a coloanei vertebrale, cu compresiunea
secundara pe maduva spinarii.

             O durere de spate cu debut recent la pacientii cu cancer trebuie sa fie explorata
mai agresiv, ca o urgenta; asteptarea semnelor neurologice poate duce la o catastrofa. De
asemenea, afectarea metastatica a organelor endocrine poate duce la o insuficienta severa
de organ, precum insuficienta suprarenaliana si hipopituitarismul. in mod similar,
obstructia  arborelui biliar poate fi abordata mai bine pe cale locala decat pe cale
sistemica.
terapia endocrina in mod normal, tesutul mamar este dependent de estrogen. Atat
cancerul primitiv de san, cat si metastazele acestuia pot sa retina acest fenotip. Cel mai
bun mijloc de a certifica daca neoplasmul de san este hormon-dependent este acela de a
analiza nivelul receptorilor de estrogeni si progesteron. Tumorile care sunt pozitive
pentru receptorul de estrogen  si negative pentru receptorul de progesteron au o rata de
raspuns de circa 30%. Tumorile care au ambele tipuri de receptori au o rata de raspuns de
circa 70%. Daca nici un tip de receptor nu este prezent, ratele de raspuns obiectiv ating
mai putin de 10%. in general, analiza receptorilor furnizeaza informatii prind aranjarea
temporala a terapiilor endocrine. Din cauza lipsei toxicitatii, precum si a faptului ca unii
dintre pacientii la care analiza receptorilor a fost negativa raspund totusi la tratamentul
endocrin, acesta din urma trebuie incercat la un moment dat pentru fiecare pacient cu
cancer de san metastatic. Terapiile endocrine potentiale sunt schematizate in elul 91 -4.
Putinele informatii disponibile nu sugereaza ca un tip de tratament este superior celuilalt.
Alegerea tratamentului endocrin depinde de profilul toxicitatii si de disponibilitate
acestuia.

            La cei mai multi dintre pacienti, tratamentul endocrin initial este reprezentat de
antiestrogenicul tamoxifen. in momentul de fata, se fac studii clinice cu antiestrogenice
mai noi, lipsite de efecte adverse. Au fost descrise cazuri in care tumora  a scazut in
dimensiuni ca raspuns la oprirea tamoxifenului (ca si dupa oprirea dozelor farmacologice
de estrogeni). Formarea endogena de estrogeni poate fi blocata de inhibitorii de
aromataza sau analogi ai hormonului eliberator al hormonului luteinizant (luteinizing
hormone-releasing hormone — LHRH). La pacientii care raspund la terapia endocrina
initiala se poate incerca tratamentul suplimentar cu progesteron, estrogeni si androgeni;
mecanismul de actiune al acestora este necunoscut. Oricum, pacientii ce raspund la un tip
de terapie endocrina au cel putin 50% sanse sa raspunda si la un al doilea tip. Se poate
intampla uneori ca pacientii sa raspunda la 2 sau 3 tratamente endocrine consecutive;
oricum, tratamentele endocrine care folosesc combinatii de medicamente nu par sa fie
superioare celor ce folosesc agenti indiduali, iar combinarea tratamentului endocrin cu
chimioterapia nu este folositoare.

Tratamentul pacientilor cu proliferare intralobulara a celulelor maligne (neoplazie

lobulara) este controversat. Datele de pana acum arata ca circa 30% din pacientii la care
s-a efectuat excizia locala a leziunii dezvolta cancer de san inziv (de obicei carcinom
ductal infiltrativ) in urmatorii 15-20 de ani. Sunt egal raspandite boala laterala, ca si cea
contralaterala. De aceea, neoplazia lobulara pare sa fie o leziune premaligna, care
sugereaza un risc crescut de cancer de san ulterior, mai degraba decat o forma de
malignitate per se, astfel incat tratamentul local agresiv pare nerezonabil. Cei mai multi
pacienti trebuie urmariti prin mamografie atenta anuala si examen fizic la fiecare 6 luni;
nu se stie daca ei trebuie sa primeasca tamoxifen. Analizele moleculare suplimentare ale
acestor leziuni pot face posibila diferentierea intre pacientii aflati la risc de evolutie a
bolii maligne, necesitand tratamente conventionale, si cei la care este suficienta simpla
urmarire clinica si paraclinica.
 
Neoplasmul de san la barbati

Cancerul de san este de 150 de ori mai putin frecvent la barbati fata de femei. De obicei,
el se prezinta ca o tumora unilaterala a sanului si, frecvent, nu se diagnosticheaza prompt.
Din cauza cantitatii mici de tesut moale si a naturii neobisnuite a problemei, sunt comune
prezentarile la medic in conditiile in care boala locala este ansata. Atunci cand cancerul
de san la barbat se a cu cancerul de san la femeie, din punct de vedere al rstei si al
stadiului, prognosticul global este identic. Desi ginecomastia poate fi initial unilaterala
sau asimetrica, orice masa unilaterala la un barbat de peste 40 de ani trebuie sa fie
investigata, inclusiv prin biopsie. Pe de alta parte, afectarea bilaterala, simetrica a sanilor
reprezinta rareori cancer de san, datorandu-se aproape inriabil unei boli endocrine sau
medicamentelor. Trebuie retinut totusi ca riscul de cancer de san este cel mai bine tratat
prin mastectomie si disectie limfatica axilara (mastectomia radicala modificata). Pacientii
cu boala locala ansata trebuie sa beneficieze, de asemenea, de radioterapie. Circa 90% din
barbatii cu cancer de san au receptorul estrogenic si aproape 60% din cazurile de boala
metastatica raspund la tratamentul endocrin. Nu exista studii randomizate privitoare la
terapia adjunta in cancerul de san masculin. Exista 2 cazuri ce sugereaza ca boala
raspunde bine la terapia sistemica adjunta, incat, daca nu exista contraindicatii, aceleasi
criterii de folosire a terapiei adjunte la femei ar trebui aplicate si la barbat.
Locurile de recadere si spectrul raspunsului la chimioterapie sunt practic identice pentru
cancerele de san ale celor 2 sexe.

Terapia experimentala

Abordarile experimentale in tratamentul cancerului de san includ incercarea de blocare a

receptorilor de suprafata erbB2, terapiile antiangiogenice si folosirea agentilor care
blocheaza receptorii celulari de suprafata de tip tirozinkinaza si alti traductori de semnal.
Orice incercare trebuie facuta pentru a oferi astfel de abordari experimentale pacientilor
cu cancer de san, din cauza lipsei relative de succes a tratamentului conventional in a
oferi prelungirea supravietuirii la pacientii cu boala metastatica. In ultimii 10-l5 ani, s-au
produs progrese in ameliorarea calitatii vietii la pacientii cu cancer de san (chirurgia
consertoare a sanului, chirurgia reconstructi a sanului, folosirea citoxinelor pentru
ameliorarea toxicitatii si a medicamentelor endocrine mai putin toxice). Se spera ca
studiile urmatoare sa aiba un impact mai mare pe prognosticul pe termen lung al acestei
boli.
Herceptin
Prospect

Compozitie
Herceptin este o pulbere care se foloseste pentru obtinerea unei solutii administrate
ulterior sub forma de perfuzie (picurare in vena). Herceptin contine substanta activa
numita trastuzumab.

Actiune terapeutica
Substanta activa din Herceptin, trastuzumab, este un anticorp monoclonal. Un anticorp
monoclonal este un anticorp (un tip de proteina) care a fost creat pentru a recunoaste si a
se lega de o structura specifica (numita antigen), care se poate gasi in anumite celule ale
organismului. Trastuzumab a fost creat pentru a se lega de HER2, un receptor pentru
factorul de crestere epidermal, care se gaseste la suprafata anumitor celule canceroase.
Prin legarea sa de acest receptor, trastuzumab activeaza anumite celule imunologice care
distrug celulele canceroase. De asemenea, el impiedica divizarea HER2, care altfel ar
transmite un semnal celulelor canceroase sa se inmulteasca. Aproximativ 25% din
cazurile de cancer exprima HER2 (sunt HER2 pozitive).

Indicatii
Herceptin este administrat in tratamentul cancerului de san. Poate fi administrat numai in
cazurile in care s-a dovedit ca tumoarea „exprima” cantitati mari de HER2: acesta este un
tip de cancer care produce o proteina specifica, HER2, in cantitati mari, pe suprafata
celulelor canceroase. Herceptin se utilizeaza in cancerul de san metastatic (caz in care
cancerul s-a raspandit si in alte parti ale organismului) si in stadii incipiente ale
cancerului de san (care s-a raspandit la san sau la ganglionii de sub brat, dar nu si la alte
parti ale corpului). In cancerul de san metastatic, Herceptin poate fi utilizat in
urmatoarele moduri: - in monoterapie, la pacientii care nu au raspuns la cel putin doua
tratamente anterioare, - in combinatie cu paclitaxel sau docetaxel (alte medicamente
impotriva cancerului) - in combinatie cu un inhibitor de aromataza (una alt tip de
medicament impotriva cancerului), la femeile care au intrat in menopauza si al caror
cancer exprima,de asemenea, la suprafata, receptori de hormoni, cum sunt estrogenul sau
progesteronul. in cazul cancerului de san incipient Herceptin se utilizeaza dupa
interventia chirurgicala, chimioterapie si radioterapie (dupa caz). Medicamentul se
elibereaza numai pe baza de reteta.

Administrare
Tratamentul cu Herceptin trebuie inceput doar de un medic cu experienta in administrarea
medicamentelor anticancerigene. Perfuzia poate determina aparitia unor reactii alergice,
de aceea pacientul trebuie monitorizat in timpul si dupa administrarea perfuziei. in
cancerul metastatic, Herceptin se administreaza in fiecare saptamana sau la fiexcare trei
saptamani si tratamentul se continua atata timp cat ramane eficace. In cancerul incipient,
Herceptin se administreaza la fiecare trei saptamani, timp de un an, sau pana cand
inceteaza sa mai fie eficace. Herceptin poate fi administrat si saptamanal, cand se
utilizeaza in combinatie cu alte medicamente impotriva cancerului. Pentru detalii
complete, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului (care face parte, de
asemenea, din EPAR).

Contraindicatii
Herceptin nu trebuie administrat persoanelor care pot prezenta hipersensibilitate (alergie)
la trastuzumab sau la oricare alt ingredient al acestui medicament. De asemenea, nu
trebuie utilizat la pacientii care au probleme respiratorii grave in repaus, cauzate de
cancer, sau celor care au nevoie de terapie cu oxigen.

Reactii adverse
Herceptin poate cauza cardiotoxicitate (afectiune a inimii), inclusiv insuficienta cardiaca.
Medicamentul trebuie administrat cu precautie pacientilor care au deja probleme cardiace
si toti pacientii trebuie monitorizati in timpul tratamentului pentru verificarea functiilor
inimii. Cele mai frecvente efecte secundare (observate la mai mult de 1 din 10 pacienti)
sunt: durere abdominala (de burta), astenie (slabiciunea), durere in piept, frisoane, febra,
dureri de cap, dureri, diaree, greata (starea de rau), varsaturi, artralgie (dureri de
articulatii), mialgie (dureri musculare) si eruptii cutanate. Pentru lista completa a tuturor
efectelor secundare raportate asociate cu Herceptin, a se vedea prospectul.