SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR

DEFINIIE
Boal sistemic, autoimun Afecteaz glandele exocrine Infiltrate de limfocite, monocite sau plasmocite - glandele salivare si lacrimale Xerostomie Xeroftalmie Artrit

Denumire - istoric

Boala Miculicz 1888 Sindrom Gougerot 1925 Sjogren 1933 keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca Exocrinopatie autoimun Epiteliopatie autoimun

Femei brbai = 9/1 25 60 ani, perimenopauz, f.rar la copii PRIMAR fr alt boal (50%) - hipertrofie parotide 30% - antiRo/SS-A, antiLa/SS-B SECUNDAR alt boal de colagen, artrita reumatoid !!! - VHC, HIV - serologia bolii principale

PATOGENIE

Stimulare cronic a sistemului imun Histologic infiltrate focale cu limfocite (B, T) i plasmocite Infiltratele cresc i ocup limitanta intern a glandelor exocrine disfuncie, hipertrofie, degenerare, necroz, atrofie

PATOGENIE

Inflamaia cronic

autoimunitate

Apoptoza celular infecii (HCV, EBV, HIV) Disfuncie iniial a sistemului nervos autonom Predispoziie genetic

primar - HLA B8-DR3, DRw52 secundar HLA DR4

Anomalie n secreia de acetilcolin

PATOGENEZA

Epitelita autoimun-patogeneza molecular i contribuia limfocitelor Rolul stress-ului n declanarea SS Proteomica salivar n SS

Caracterele epitelitei autoimune

Epiteliu normal=echilibru ntre lf. Th1 i Th2 Leziuni precoce/uoare prezente citokine sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in imunitatea umoral Leziuni SS avansatepredomin lf .Th1 -elaboreaz IL-2;IL-3;IFN;IL-10;TNF -se coreleaz cu IL-12 si IL-18

Interleukinele 18 i 12

Produse de : 1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B 2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste Rol semnificativ n rspunsul imun: 1.recrutare/activare de celule inflamatorii 2.switch Th2/Th1 3.secreie de citokine-IFN ,TNF ,IL-4

Interleukina 18

Exprimat de macrofage CD 68+ Creterea expresiei se coreleaz cu : 1.leziuni avansate= scor focus nr.limfocite T i B nrCPA(M,dendritice) 2.mrirea volumului gld.salivare 3.scderea nivelului seric al C4

Interleukina

12

Exprimat predominant la nivelul limfocitelor B infiltrative Lf.B infiltrative IL-12(+)se coreleaz negativ cu: -scor focus -nr celule IL-18(+) Scderea expresiei IL-12 se asociaz cu : -mrirea volumuui gld.salivare -scderea nivelului C4

Caracterele epitelitei autoimune

Expresia interleukinelor 18 i 12 = predictor al evoluiei bolii : IL-18 =factor de prognostic negativ IL-12=factor de prognostic ,,protectiv Nivelul seric sczut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezint factor de prognostic pentru evoluia sever limfom / glomerulonefrit

Histopatologia SS
Glanda salivara Tesut hepatic

Tesut pulmonar

Tesut renal

Stress-ul : factor de risc pt SS

Stress prelungit=>Hipofuncia ax HPA i ax SNsimpatic-MSR nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreie citokine,producie Ac, activitate citolitic Interaciune stress-alele predispozantefactori hormonali =>activare autoimunitate Studii retrospective au relevat preexistena unui stress negativ major la pacieni ce nu au putut dezvolta strategii adaptative Risc relativ de apariie SS n cazul absenei suportului social

Proteomica salivar n SS

Proteom=set complet de proteine produs de un organism Noradrenalina controleaz secreia proteic salivar , acetilcolina - apa i electroliii Modificri proteice salivare n SS datorit : -injuriei oxidative -citokinelor proinflamatorii Proteine antimicrobiene salivare=defensine i catelicidine

Proteomica salivar n SS

Studiul proteomicii salivare poate ajuta la : - prevenirea complicaiilor buco- dentare/oculare - dezvoltarea de noi terapii pt bolile inflamatorii

Manifestrile digestive

Glandele salivare 1,5 l saliv/24 ore

parotide 70% saliva stimulat submandibulare 80% saliva nestimulat (repaus) sublinguale sub baza limbii glande salivare minore buze, mucoasa jugal etc. 10% lubrifiere, curare, facilitarea inghiirii, prevenirea proliferrii virale, microbiene, fungice, control pH (carii dentare), digestie

Manifestrile digestive

Uscciunea gurii Deglutiie dificil Dificulti de vorbire Modificri de gust, senzaie de arsur Patologie dentar BRGE absena salivei alcaline Candidoz oral Insomnie BIOPSIE GLANDE SALIVARE MINORE

Alte cauze de xerostomie

psihogen deshidratare diabet zaharat traumatisme medicaie : - psihitrope - parasimpatolitice -antihipertensive iradiere congenital infecie viral

Manifestrile oculare

Glandele lacrimale unghiul extern Secreia se acumuleaz n unghiul intern i se elimin prin canalele lacrimale Ap + elemente vitale pentru sntatea ochiului : factori de cretere epitelial, fibronectin, vitamine, ageni antimicrobieni, substane ce nutresc globul ocular

Manifestrile oculare

Uscciune, durere ocular, tulb. vedere Fotofobie, prurit Agravare spre sear Alte cauze: blefarita, infecii virale, iritaie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, psihotrope) Test SCHIRMER sub 5 mm n 5 minute - colorare cu Roz Bengal

Manifestri sistemice

Sindrom reumatoid similar cu PR Limfom malign non-Hodgkin LB Raynaud precoce, debut Miozita 20% Piele uscciune (55%) hiperkeratoz, prurit Vaginal dispareunie

Manifestri sistemice

Rinosinusale Pulmon traheobronita sicca, FID, pneumonii interstiiale Secreie gastric HP, limfom MALT Hepatic CBP, VHC

Manifestri sistemice

Vasculite purpur, mononevrit multiplex Polineuropatii Renal (cistita cronic, litiaza, GN) Tiroidita autoimun

Aspecte umorale

VSH (90%), hipergamaglobulinemie (80%) Autoanticorpi

Factor reumatoid - 95% Antinucleari 90% Anti-SS-A - 80% (Ro) Anti-SS-B - 50% (La)

- Criterii Consens Americano-European -

DIAGNOSTICUL POZITIV

1.Simptome xeroftalmie > 3 luni 2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni corneene 3.Simptome xerostomie > 3 luni 4.Teste (+) pt scderea secreiei salivare 5.Scor focus > 1 (biopsie gl. salivare minore) 6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B

Diagnostic diferenial al hipertrofiei de glande salivare

30% SS primar Unilateral neoplasm, infecii, obstrucie Bilateral asimetric

Sjogren Boli granulomatoase sarcoidoza, tbc, lepra HIV

Bilateral simetric
Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia Pancreatita cronic Hipofuncie gonadal, ingestie fenilbutazona

PROGNOSTIC

Boal cronic foarte lent progresiv Cea mai benign dintre bolile autoimune Morbiditate mare Mortalitate redus Risc limfom x 44

TRATAMENT

Lacrimi artificiale Agoniti colinergici Metotrexat, ciclofosfamida Corticoterapie Hidroxiclorochina 200 mg/zi

Raionamentul tentativelor terapeutice

IFN uman (cp. perlingual): aciune antiviral (n sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC) ! INEFICIENT Anti TNF justificai din cauza : -excesului intralezional de TNF -distruciei prin up-regulation a Fas -stimulrii secretiei epiteliale de MMP -up-regulation a MIP-1 i CCR4 ! INEFICIENI

Limfocitul B - int a terapiei biologice

Rolurile LB : -produce Ac => complexe imune -etaleaza Ag ,promoveaza costimularea=>lf.T activ -elibereaz citokine=> inflamaia -formeaz structuri limfoide organizate Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m/sapt x 4), Epratuzumab(360mg/m/2 sapt x 4) si titrul BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacitii Efalizumab = date contradictorii

Noi abordri terapeutice n SSP

Studii clinice randomizate negative pentru: -comprimate perlinguale cu IFN -inhibitori de TNF (infliximab, etanercept) Biologice aflate in studiu: -Rituximab (anti CD 20) -Epratuzumab (anti CD 22) -Efalizumab (anti CD 11) Biologice de avut n vedere (dpdv al mecanismului de aciune):- anti Interferon - CTLA 4-Ig (Abatacept)