REVERS TRANCRIPTIA IN VIRUSURILE HEPATITICE

Sub aceast denumire sunt grupate virusuri care dei aparin unor familii distincte, cu caracteristici diferite (genom, replicare, evoluie a infeciei, ci de transmitere), au n comun tropismul principal pentru hepatocite. Ca urmare, toate aceste virusuri determin hepatite cu manifestri clinice variabile : - infecii asimptomatice - simptome clinice acute : fatigabilitate, greuri, vrsturi, febr, icter - forme clinice anicterice cu simptomatologie atipic (pseudo-gripal, pseudoreumatismal, manifestri cutanate eruptive) - hepatopatii cronice (simptomatice sau asimptomatice). Dup simptomatologia clinic, diferitele tipuri de ageni infectani nu pot fi difereniai. Pn n prezent au fost identificate i caracterizate 7 virusuri hepatitice desemnate cu literele A-G, ns se pare c lista agenilor ncadrabili n acest grup generic rmne deschis (Tabel X).

Virusul hepatitic B (HBV) HBV aparine familiei Hepadnaviridae (virusuri ADN care infecteaz ficatul). Alturi de HBV, implicat n patologia uman, familia mai include virusuri similare care infecteaz unele animale (marmota, raa, veveria).

Morfologie i structur Virionul complet (particula Dane) are diametrul de 42 nm. Alturi de virioni complei, n sngele pacienilor infectai se mai observ formaiuni sferice sau tubulare cu diametrul de 22 nm care reprezint de fapt antigen de suprafa (AgHBs) produs n exces.

Structura unui virion complet include : anvelopa, capsida i genomul. HBV este un virus ADN circular, parial dublu catenar. Virionul este constituit dintr-un "miez" ("core") i un nveli exterior lipoproteic coninnd antigenul de suprafa al HBV (AgHBs). Cu ajutorul microscopiei electronice s-au depistat 3 feluri de particule cu nveli n serul pacienilor infectai cu HBV. Aa-numitele particule Dane reprezint virionul intact, infecios . Particulele sferice i filamentoase (tubulare), fr miez, sunt constituite din AgHBs i din lipide provenite de la celula gazd. Acestea nu sunt infecioase i sunt produse n timpul infeciei n cantitate foarte mare. Ele reprezint primul marker serologic al infeciei HBV. Numrul lor este de 100-1000 de ori mai mare dect al particulelor Dane. ADN-ul viral este strns legat de ADN-polimeraz, enzima necesar replicrii virale. Ambele sunt nconjurate de un nveli intern constituit din proteine care reprezint antigenul "core" (al miezului) al HBV (AgHBc). AgHBc este prezent n hepatocite la pacienii infectai. Este puternic imunogen i aproape toi pacienii infectai dezvolt anticorpi anti-HBc (AcHBc). Probabil se produce i o reacie n limfocite T. Reacia imun mpotriva AgHBc joac probabil un rol hotrtor n eliminarea virusului. AgHBc nu este secretat n ser. O parte component solubil a AgHBc este ns secretat i apare n ser : antigenul "e" (AgHBe). AgHBe n ser denot o replicare activ a virusului. Anticorpii anti-HBe (AcHBe) se dezvolt n cazul infeciei acute la sptmni sau chiar luni dup apariia AcHBc i marcheaz de regul sfritul replicrii virale.

Genomul HBV. ADN-HBV are o structur deosebit, caracteristic (Fig. ?). Este cel mai mic genom ADN viral cunoscut dintre cele care infecteaz omul i animalele. Structura sa este asimetric i const dintr-un lan lung circular, cu polaritate negativ (L) care este legat de un lan scurt, cu polaritate pozitiv i cu lungime variabil (S). Aceast asimetrie este hotrtoare pentru replicarea viral. Genomul HBV conine 4 cadre libere de citire sau "open reading frames" (ORF) la nivelul lanului lung (L-). Genele (ORF) core (pre-C i C) codific pentru genele P (Pol) i S (Surface). In afar de acestea, exist o gen (ORF) X, denumit astfel deoarece la momentul evidenierii acestei gene produsul su i funcia acestuia erau necunoscute. De altfel, i n prezent funciile genei X sunt neclare. AgHBx poate fi decelat n ficatul multor pacieni infectai cu HBV. Se pare c AgHBx amplific replicarea viral prin activarea transcripiei i, n unele condiii, particip la hepatocarcinogenez.

Despre ADN-polimeraz se cunosc puine aspecte dar este demonstrat c ea este sintetizat independent de produsele genice core (ale miezului).

Replicare Virusurile ADN sunt mai rezistente i mai stabile dect cele ARN i folosesc pentru replicare mecanismul revers-transcripiei. ADN-HBV se poate integra n genomul celulei gazd. Hepatocitele care conin ADN-HBV integrat nu mai exprim proteine nucleocapsidare HBV i sunt astfel "protejate" de liza imunologic. Supraproducia de antigene virale (AgHBs, AgHBe) duce la imunotoleran. De ndat ce genomul unui hepadnavirus a ptruns ntr-o celul, el ajunge n nucleu, unde polimerazele celulare l transcriu ntr-o molecul lung de ARN. Aceast molecul de ARN (pregenomul) este apoi introdus ntr-o capsid nouformat, mpreun cu o molecul de ADN-polimeraz viral, acest complex reintrnd n citoplasma celulei. Aici, polimeraza viral realizeaz revers-transcripia pregenomului ntr-un nou lan de ADN negativ i, pe msur ce acesta este sintetizat, pregenomul este distrus de enzimele virale. Apoi, ADN-polimerazele pot sintetiza lanul pozitiv folosind ca model lanul negativ. In momentul cnd virusul prsete celula, capsida i ADN-ul viral sunt introduse ntr-o anvelop extern, moment n care sinteza lanului pozitiv nceteaz. Deoarece ieirea particulelor virale se realizeaz dup un timp variabil n funcie de celule i de statusul lor fiziologic, lungimea lanului pozitiv este i ea variabil. Acest mecanism surprinztor de replicare al hepadnavirusurilor l amintete pe cel al retrovirusurilor, cum ar fi HIV, care au un genom ARN i care utilizeaz o molecul ADN drept intermediar. Hepadnavirusurile au i alte trsturi comune cu retrovirusurile : cele dou tipuri de virusuri pot infecta latent celulele, fr a le distruge, aranjarea i funcionarea genelor retrovirale gag, pol i env sunt comparabile cu cele ale genelor C, P i S ale hepadnavirusurilor (gena gag codific proteina capsidei retrovirale, pol codific o enzim de transcripie i env codific proteinele anvelopei). De asemenea, cele dou familii de virusuri pot produce neoplazii.