ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita juvenil idiopatic poliarticular Tratamentul artritei juvenile idiopatice poliarticulare la copii i adolesceni cu vrste peste 4 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament. Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 4 ani nu a fost studiat.

Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 d e sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
3

ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn. Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Artrita juvenil idiopatic (la pacieni cu vrste peste 4 ani) 0,4 mg/kg (pn la un maximum de 25 mg per doz) dup reconstituirea a 25 mg de Enbrel n 1 ml de solvent, administrat de dou ori pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori
4

la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).

Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5). Reacii alergice Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane. Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul, a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente).

Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n msura posibilului, n cazul pacienilor cu artrit idiopatic juvenil se recomand actualizarea tuturor imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea tratamentului cu Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat. Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel. Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
8

Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia
9

activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi

10

Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Uveit

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia,
11

dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
12

Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.

13

Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5). Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n paragrafele de mai jos. Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat, esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii. n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor 349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni, 1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. 4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.

14

5. 5.1

PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu asupra artritei juvenile idiopatice poliarticulare, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

15

Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos.

16

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

17

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

18

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de copii cu artrit juvenil idiopatic poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice. Au fost nrolai pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n stadiu moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu
19

metotrexat sau care prezentau intoleran fa de acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea Definiiei de mbuntire (DDI) a ARJ, ce stabilete 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active, limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active. n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului, valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat ameliorri. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n scopul evalurii efectelor tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea tratamentului cu Enbrel, sau n scopul evalurii asocierii Enbrel cu metotrexatul. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.

20

Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.

21

Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului. Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel Rspuns n spondilita N = 139 N = 138 anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo 7 13 10 2 7 5 24a 45a 42a 12b 29b 28b

22

n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
23

24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament. n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24.

24

n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

sPGA fr leziuni aparente sau cu 56 (53%)a leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
25

Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml. Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei serice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel de dou ori pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului.

26

Grupuri speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice poliarticulare, 69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Pulbere: Manitol (E421) Zahr Trometamol Solvent: Ap pentru preparate injectabile

27

6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 3 ani. Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 48 de ore dup reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 6 ore la 2C 8C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n condiii aseptice controlate i validate. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I, avnd ataate ace din oel inoxidabil. Cutiile conin 4 flacoane de Enbrel, 4 seringi preumplute cu solvent i 8 tampoane cu alcool medicinal. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de 6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon. La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie

28

8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/001 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

29

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Pulberea este de culoare alb. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita juvenil idiopatic poliarticular Tratamentul artritei juvenile idiopatice poliarticulare la copii i adolesceni cu vrste peste 4 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament. Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 4 ani nu a fost studiat.

30

Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
31

ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn. Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Artrita juvenil idiopatic (la pacieni cu vrste peste 4 ani) 0,4 mg/kg (pn la un maximum de 25 mg per doz) dup reconstituirea a 25 mg de Enbrel n 1 ml de solvent, administrat de dou ori pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori

32

la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).

33

Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5). Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul, a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente). Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n msura posibilului, n cazul pacienilor cu artrit idiopatic juvenil se recomand actualizarea tuturor
34

imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea tratamentului cu Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.

35

Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel. Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
36

prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu
37

Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

38

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Uveit

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza.

39

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dublu40

orb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal. Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
41

Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n paragrafele de mai jos. Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat, esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii. n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor 349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni, 1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. 4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
42

pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu asupra artritei juvenile idiopatice poliarticulare, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
43

intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos.

44

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

45

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB. c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

46

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de copii cu artrit juvenil idiopatic poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice. Au fost nrolai pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit
47

juvenil idiopatic poliarticular n stadiu moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea Definiiei de mbuntire (DDI) a ARJ, ce stabilete 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active, limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active. n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului, valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat ameliorri. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n scopul evalurii efectelor tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea tratamentului cu Enbrel, sau n scopul evalurii asocierii Enbrel cu metotrexatul. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.

48

Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.

49

Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului. Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel Rspuns n spondilita N = 139 N = 138 anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo 7 13 10 2 7 5 24a 45a 42a 12b 29b 28b

50

n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
51

24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament. n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24.

52

n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

sPGA fr leziuni aparente sau cu 56 (53%)a leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
53

Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml. Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei serice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel de dou ori pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului.

54

Grupe speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice poliarticulare, 69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Pulbere: Manitol (E421) Zahr Trometamol

55

6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 3 ani. Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 48 de ore dup reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 6 ore la 2C 8C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n condiii aseptice controlate i validate. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace detaabile din plastic. Cutiile conin 4 flacoane de Enbrel i 8 tampoane cu alcool medicinal. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de 6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon. La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/002
56

9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

57

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita juvenil idiopatic poliarticular Tratamentul artritei juvenile idiopatice poliarticulare la copii i adolesceni cu vrste peste 4 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament. Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 4 ani nu a fost studiat.

58

Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
59

ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn. Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Artrita juvenil idiopatic (la pacieni cu vrste peste 4 ani) 0,4 mg/kg (pn la un maximum de 25 mg per doz) dup reconstituirea a 25 mg de Enbrel n 1 ml de solvent, administrat de dou ori pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori

60

la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).

61

Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5). Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul, a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente). Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n msura posibilului, n cazul pacienilor cu artrit idiopatic juvenil se recomand actualizarea tuturor
62

imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea tratamentului cu Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.

63

Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel. Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
64

prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu
65

Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

66

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Uveit

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza.

67

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dublu68

orb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal. Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
69

Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n paragrafele de mai jos. Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat, esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii. n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor 349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni, 1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. 4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
70

pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu asupra artritei juvenile idiopatice poliarticulare, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
71

intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos.

72

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

73

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

74

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de copii cu artrit juvenil idiopatic poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice. Au fost nrolai pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit
75

juvenil idiopatic poliarticular n stadiu moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea Definiiei de mbuntire (DDI) a ARJ, ce stabilete 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active, limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active. n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului, valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat ameliorri. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n scopul evalurii efectelor tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea tratamentului cu Enbrel, sau n scopul evalurii asocierii Enbrel cu metotrexatul. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.

76

Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.

77

Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului. Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel Rspuns n spondilita N = 139 N = 138 anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo 7 13 10 2 7 5 24a 45a 42a 12b 29b 28b

78

n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
79

24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament. n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24.

80

n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

sPGA fr leziuni aparente sau cu 56 (53%)a leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit

81

anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic. Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml. Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei serice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel de dou ori pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului.

82

Grupe speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice poliarticulare, 69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Pulbere: Manitol (E421) Zahr Trometamol Solvent: Ap pentru preparate injectabile

83

6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 3 ani. Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 48 de ore dup reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 6 ore la 2C 8C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n condiii aseptice controlate i validate. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I. Cutiile conin 4, 8 sau 24 flacoane de Enbrel, cu 4, 8 sau 24 seringi preumplute cu solvent, 4, 8 sau 24 ace, 4, 8 sau 24 adaptoare pentru flacon i 8, 16 sau 48 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de 6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon. La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie

84

8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/003 EU/1/99/126/004 EU/1/99/126/005 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

85

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 50 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Pulberea este de culoare alb. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce

86

rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn.

87

Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
88

Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8). Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5).

89

Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul, a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente). Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori

90

comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat. Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel.

91

Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
92

n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei
93

415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4) Frecvente:

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Uveit

94

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
95

Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.

96

Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal. Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5). Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic.

97

4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci.

98

Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
99

25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos. Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

100

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB. c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

101

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
102

artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos. Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n
103

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani. Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

104

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel N = 139 N = 138 Rspuns n spondilita anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
105

7 13 10 2 7 5

24a 45a 42a 12b 29b 28b

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup 24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.

106

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24. n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo.

107

Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

56 (53%)a sPGA fr leziuni aparente sau cu leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic. Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.

108

Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, profilele concentraiei serice medii, adic Cmax (2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l), i ASC parial (297 mgh/l vs. 316 mgh/l) s-au dovedit comparabile la pacienii cu PR tratai cu 50 mg de etanercept o dat pe sptmn (n=21) i respectiv cu 25 mg de etanercept de dou ori pe sptmn (n=16). n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului. Grupe speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
109

fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Pulbere: Manitol (E421) Zahr Trometamol 6.2 Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 3 ani. Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 48 de ore dup reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 6 ore la 2C 8C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n condiii aseptice controlate i validate. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace detaabile din plastic. Cutiile conin 2, 4 sau 12 flacoane i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de 6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb

110

acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon. La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/006 EU/1/99/126/007 EU/1/99/126/008 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

111

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 50 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce

112

rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn.

113

Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
114

Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8). Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5).

115

Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNFau fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul, a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente). Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori

116

comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat. Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel.

117

Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
118

n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei
119

415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Rare: Cu frecven necunoscut: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi

Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Uveit

120

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
121

cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,

122

antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal. Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5). Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci.

123

n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. 4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci.
124

Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
125

un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos. Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

126

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

127

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
128

artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos. Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n
129

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani. Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

130

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel N = 139 N = 138 Rspuns n spondilita anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
131

7 13 10 2 7 5

24a 45a 42a 12b 29b 28b

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup 24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.

132

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24. n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo.

133

Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

56 (53%)a sPGA fr leziuni aparente sau cu leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic. Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.

134

Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, profilele concentraiei serice medii, adic Cmax (2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l), i ASC parial (297 mgh/l vs. 316 mgh/l) s-au dovedit comparabile la pacienii cu PR tratai cu 50 mg de etanercept o dat pe sptmn (n=21) i respectiv cu 25 mg de etanercept de dou ori pe sptmn (n=16). n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului. Grupe speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
135

fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Pulbere: Manitol (E421) Zahr Trometamol Solvent: Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 3 ani. Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 48 de ore dup reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 6 ore la 2C 8C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n condiii aseptice controlate i validate. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I. Cutiile conin 2, 4 sau 12 flacoane de Enbrel, 2, 4 sau 12 seringi preumplute cu solvent, 2, 4 sau 12 ace, 2, 4 sau 12 adaptoare pentru flacon i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

136

6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de 6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon. La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/009 EU/1/99/126/010 EU/1/99/126/011 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

137

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg/ml pulbere i solvent pentru soluie injectabil de uz pediatric. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg. Dup reconstituire, soluia conine etanercept 25 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Soluia conine alcool benzilic 9 mg/ml cu rol de conservant (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Artrita juvenil idiopatic poliarticular Tratamentul artritei juvenile idiopatice poliarticulare la copii i adolesceni cu vrste peste 4 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament. Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 4 ani nu a fost studiat. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea artritei juvenile idiopatice sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg/ml trebuie s fie utilizat pentru maximum 2 doze, administrate aceluiai pacient.

138

Doze Grupe speciale de pacieni Copii i adolesceni Artrita juvenil idiopatic (la pacieni cu vrste peste 4 ani) 0,4 mg/kg (pn la un maximum de 25 mg per doz) dup reconstituirea a 25 mg de Enbrel n 1 ml de solvent, administrat de dou ori pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea, administrarea i re-utilizarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. Enbrel nu trebuie administrat la copiii prematuri i la nou-nscui, ntruct solventul conine alcool benzilic. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

139

Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).

140

Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5). Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente). Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n msura posibilului, n cazul pacienilor cu artrit idiopatic juvenil se recomand actualizarea tuturor
141

imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea tratamentului cu Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.

142

Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel. Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Alcool benzilic Unul dintre excipienii Enbrel este alcoolul benzilic, care poate determina reacii toxice i reacii anafilactoide la sugari i la copii cu vrste mai mici de 3 ani, de aceea el nu trebuie administrat la prematuri sau la nou-nscui. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
143

nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii aduli (vezi mai jos, Reacii adverse la aduli). Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n paragrafele de mai jos.

144

Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat, esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii. n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor 349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni, 1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al
145

doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic , vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi

Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Uveit

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*
146

Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Vezi subpunctul Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular de mai sus. Informaii suplimentare

Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
147

Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.

148

Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal. Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5). 4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.

149

5. 5.1

PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul unui studiu asupra artritei juvenile idiopatice poliarticulare, patru studii la pacieni aduli cu artrit reumatoid, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de copii cu artrit juvenil idiopatic poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice. Au fost nrolai pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n stadiu moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost evaluai pentru detectarea
150

episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea Definiiei de mbuntire (DDI) a ARJ, ce stabilete 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active, limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active. n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului, valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat ameliorri. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n scopul evalurii efectelor tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea tratamentului cu Enbrel, sau n scopul evalurii asocierii Enbrel cu metotrexatul. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
151

clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos. Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
152

Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Metotrexat Enbrel Obiectiv final (n = 231) (n = 228) (n = 223) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

153

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
154

au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup 24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

155

Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4

---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament. n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24. n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
156

Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

sPGA fr leziuni aparente sau cu 56 (53%)a leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic. Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
157

ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Grupe speciale de pacieni Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice poliarticulare, 69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. Aduli Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml. Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei serice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru
158

50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel de dou ori pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Pulbere: Manitol (E421) Zahr Trometamol Solvent: Ap pentru preparate injectabile Alcool benzilic 6.2 Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 3 ani. Perioada de valabilitate

159

Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 14 zile dup reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit poate fi pstrat timp de maximum 14 zile la 2C 8C. Introducerea oricror alte perioade i condiii de pstrare nainte de utilizare se va face pe rspunderea utilizatorului. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap bacteriostatic pentru preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I, avnd ataate ace din oel inoxidabil. Cutiile conin 4 flacoane de Enbrel, 4 seringi preumplute cu solvent, 8 seringi din plastic goale, 20 de ace din oel inoxidabil i 24 de tampoane cu alcool medicinal. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap bacteriostatic pentru preparate injectabile, apoi administrat prin injectare subcutanat. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea, administrarea i re-utilizarea coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/012 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009

160

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

161

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg soluie injectabil n seringi preumplute. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare sering preumplut conine etanercept 25 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil. Soluia este limpede i incolor sau de culoare galben deschis. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita juvenil idiopatic poliarticular Tratamentul artritei juvenile idiopatice poliarticulare la copii i adolesceni cu vrste peste 4 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament. Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 4 ani nu a fost studiat.

162

Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
163

ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn. Populaii speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Enbrel este disponibil n seringi de unic folosin pentru pacieni cu greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare. Flacoanele cu pulbere liofilizat, coninnd o doz reconstituit de 25 mg/ml, sunt disponibile pentru cazurile unde pot fi administrate doze mai mici de 25 mg. Artrita juvenil idiopatic (la pacieni cu vrste peste 4 ani) 0,4 mg/kg (pn la un maximum de 25 mg per doz), administrat de dou ori pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori
164

la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).

165

Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5). Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat, altul dect melanomul, a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente).

166

Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n msura posibilului, n cazul pacienilor cu artrit idiopatic juvenil se recomand actualizarea tuturor imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea tratamentului cu Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului.

167

Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat. Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel. Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
168

Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia
169

activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi

170

Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4) Uveit

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia,
171

dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
172

Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.

173

Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5). Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n paragrafele de mai jos. Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat, esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii. n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor 349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni, 1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. 4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.

174

5. 5.1

PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu asupra artritei juvenile idiopatice poliarticulare, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR).

175

Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos.

176

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

177

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

178

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de copii cu artrit juvenil idiopatic poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de instalare a artritei juvenile idiopatice. Au fost nrolai pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit
179

juvenil idiopatic poliarticular n stadiu moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea Definiiei de mbuntire (DDI) a ARJ, ce stabilete 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active, limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active. n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului, valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat ameliorri. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n scopul evalurii efectelor tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea tratamentului cu Enbrel, sau n scopul evalurii asocierii Enbrel cu metotrexatul. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.

180

Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.

181

Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului. Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel Rspuns n spondilita N = 139 N = 138 anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo 7 13 10 2 7 5 24a 45a 42a 12b 29b 28b

182

n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
183

24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament. n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24.

184

n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo. Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

sPGA fr leziuni aparente sau cu 56 (53%)a leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
185

Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml. Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei serice medii au fost Cmax de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel de dou ori pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului.

186

Grupe speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic poliarticular n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice poliarticulare, 69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Zahr Clorur de sodiu Clorhidrat de L-arginin Fosfat de sodiu monobazic dihidrat Fosfat de sodiu dibazic dihidrat Ap pentru preparate injectabile

187

6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 2 ani. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Sering din sticl transparent (sticl de tip I) cu ac din oel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac i piston din plastic. Cutiile conin 4, 8 sau 24 de seringi preumplute de Enbrel i 8, 16 sau 48 de tampoane cu alcool medicinal. Capacul acului conine cauciuc natural uscat (latex) (vezi pct. 4.4). Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea nainte de injectare, seringile preumplute de Enbrel, de unic folosin, trebuie lsate s ajung la temperatura camerei (aproximativ 15 pn la 30 minute). Capacul acului nu trebuie ndeprtat n timpul ct seringa preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau de culoare galben deschis i, practic, s nu conin particule vizibile. La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009

188

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

189

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare sering preumplut conine etanercept 50 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil. Soluia este limpede i incolor sau de culoare galben deschis. . 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce

190

rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei la copii i adolesceni de psoriazis n plci. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Enbrel este disponibil n concentraii de 25 i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn. Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
191

Copii i adolesceni Enbrel este disponibil n seringi de unic folosin pentru pacieni cu greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare. Flacoanele cu pulbere liofilizat, coninnd o doz reconstituit de 25 mg/ml, sunt disponibile pentru cazurile unde pot fi administrate doze mai mici de 25 mg. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.

192

Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8). Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5). Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
193

alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNFau fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat de alte tipuri dect melanomul a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente). Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori

194

comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat. Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel.

195

Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin.

196

Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo.

197

n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Uveit

198

Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
199

de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
200

infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal. Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).

201

Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. 4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF.

202

Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la

203

12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de 25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos. Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

204

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6. Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

205

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
206

artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos. Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n
207

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani. Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

208

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel N = 139 N = 138 Rspuns n spondilita anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
209

7 13 10 2 7 5

24a 45a 42a 12b 29b 28b

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup 24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.

210

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24. n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo.

211

Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

56 (53%)a sPGA fr leziuni aparente sau cu leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic. Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.

212

Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, profilele concentraiei serice medii, adic Cmax (2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l), i ASC parial (297 mgh/l vs. 316 mgh/l) s-au dovedit comparabile la pacienii cu PR tratai cu 50 mg de etanercept o dat pe sptmn (n=21) i respectiv cu 25 mg de etanercept de dou ori pe sptmn (n=16). n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului. Grupe speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
213

Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Zahr Clorur de sodiu Clorhidrat de L-arginin Fosfat de sodiu monobazic dihidrat Fosfat de sodiu dibazic dihidrat Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 2 ani. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Sering din sticl transparent (sticl de tip I) cu ac din oel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac i piston din plastic. Cutiile conin 2, 4 sau 12 seringi preumplute de Enbrel cu 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Capacul acului conine cauciuc natural uscat (latex) (vezi pct. 4.4). Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea nainte de injectare, seringile preumplute de Enbrel, de unic folosin, trebuie lsate s ajung la temperatura camerei (aproximativ 15 pn la 30 minute). Capacul acului nu trebuie ndeprtat n timpul ct seringa preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau de culoare galben deschis i, practic, s nu conin particule vizibile. La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
214

7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

215

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conine etanercept 50 mg. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Potena este determinat prin msurarea capacitii etanerceptului de a neutraliza inhibarea creterii celulelor A375, mediat de TNF. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil. Soluia este limpede i incolor sau de culoare galben deschis. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat. Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti funcia fizic. Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce

216

rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Psoriazisul n plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 8 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt intolerani la aceste tratamente. 4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, psoriazisului n plci sau formei la copii i adolesceni de psoriazis n plci. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Stiloul injector (pen) preumplut cu Enbrel este disponibil n concentraii de 50 mg. Alte forme de prezentare ale Enbrel sunt disponibile n concentraii de 25 mg i 50 mg. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ, administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn. Psoriazisul n plci Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de 25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn. Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn sau de 50 mg, o dat pe sptmn.

217

Grupe speciale de pacieni Vrstnici ( 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani. Copii i adolesceni Enbrel este disponibil n seringi de unic folosin pentru pacieni cu greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare. Flacoanele cu pulbere liofilizat, coninnd o doz reconstituit de 25 mg/ml, sunt disponibile pentru cazurile unde pot fi administrate doze mai mici de 25 mg. Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 8 ani) 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn timp de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie interrupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un rspuns dup 12 sptmni. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o dat pe sptmn. Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Mod de administrare Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. La punctul 7 al prospectului, Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore). n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluznd infecii fungice invazive (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi i virusuri. n unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
218

trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au afeciuni grave sau sunt imunocompromii. Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Enbrel. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau dup tratamentul cu Enbrel. Reactivarea hepatitei virale B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei virale B (HVB) la pacienii purttori cronici ai virusului, crora li se administreaz antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. naintea iniierii terapiei cu Enbrel, pacienii cu risc de infecie cu VHB (virus hepatitic B) trebuie evaluai pentru evidenierea prezenei infeciei cu VHB n antecedente. Se impune atenie cnd se administreaz Enbrel la pacieni identificai ca purttori de VHB. Dac se administreaz Enbrel la purttorii de VHB, pacienii trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB i, dac este necesar, trebuie iniiat tratamentul adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8). Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5).

219

Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Capacul fr filet al acului stiloului injector (pen) preumplut conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNFau fost observate mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n plus, n cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc de fond crescut de apariie a limfoamelor, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame sau alte afeciuni maligne la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Cancer cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) Cancerul cutanat de alte tipuri dect melanomul a fost raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Asociind rezultatele studiilor clinice cu Enbrel, controlate cu placebo i cu comparator activ, s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii cu psoriazis. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii care prezint un risc crescut de NMSC (incluznd pacienii cu psoriazis sau cu tratament PUVA n antecedente). Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
220

polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit. Tulburri ale SNC Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct. 4.8). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant a SNC, pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat. Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
221

ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu Enbrel. Hepatita alcoolic ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date istorice). n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n considerare terapia asociat cu sulfasalazin.

222

Non-interaciuni n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. n cadrul studiilor cu digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu s-au efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. n aceste condiii, utilizarea Enbrel la femei gravide nu este recomandat, iar femeile cu potenial fertil trebuie avizate s nu rmn gravide pe durata tratamentului cu Enbrel. Alptarea Nu se cunoate dac etanerceptul este excretat n laptele uman. n urma administrrii subcutanate la femelele de obolan care alptau, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu Enbrel pe durata alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse

Reacii adverse la aduli Enbrel a fost studiat la 2680 de pacieni cu poliartrit reumatoid, n cadrul unor studii desfurate att n regim dublu-orb, ct i n regim deschis. Aceast cercetare a inclus 2 studii controlate fa de placebo (349 de pacieni pe Enbrel i 152 de pacieni pe placebo) i 2 studii controlate fa de medicaie activ, un studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel cu metotrexat (415 de pacieni pe Enbrel i 217 de pacieni pe metotrexat) i un al doilea studiu controlat fa de medicaie activ care a comparat Enbrel (223 pacieni), metotrexat (228 pacieni) i asocierea dintre Enbrel i metotrexat (231 pacieni). Proporia pacienilor care au ntrerupt tratamentul datorit evenimentelor adverse a fost aceeai n grupul de tratament cu Enbrel i cel cu placebo; n primul studiu controlat fa de medicaia activ, rata abandonurilor a fost semnificativ mai mare pentru metotrexat (10%) dect pentru Enbrel (5%). n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaia activ, rata de ntrerupere datorat evenimentelor adverse dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament, Enbrel (16%), metotrexat (21%) i Enbrel n asociere cu metotrexat (17%). n plus, Enbrel a fost studiat la 240 de pacieni cu artrit psoriazic, care au participat la 2 studii controlate cu placebo, desfurate n regim dublu-orb, i la extensia unui studiu, desfurat n regim deschis. Cinci sute opt (508) pacieni cu spondilit anchilozant au fost tratai cu Enbrel n cadrul a 4 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo. De asemenea, Enbrel a fost studiat la 1492 pacieni cu psoriazis n plci, pe o perioad de pn la 6 luni, n cadrul a 5 studii n regim dublu-orb, controlate cu placebo.

223

n cadrul studiilor clinice desfurate n regim dublu-orb, care au comparat Enbrel cu placebo, reaciile aprute la locul de injectare au fost cele mai frecvente evenimente adverse aprute n rndul pacienilor tratai cu Enbrel. n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid inclui n studiile controlate cu placebo, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 4% la cei 349 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 5% la cei 152 de pacieni crora li s-a administrat placebo. n primul studiu controlat fa de medicaie activ, evenimentele adverse grave au aprut cu o frecven de 6% la cei 415 pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 8% la cei 217 pacieni tratai cu metotrexat. n cel de-al doilea studiu controlat fa de medicaie activ, rata evenimentelor adverse grave aprute dup 2 ani de tratament a fost similar n toate cele trei grupuri de tratament (Enbrel 16%, metotrexat 15% i Enbrel n asociere cu metotrexat 17%). n rndul pacienilor cu psoriazis n plci inclui n studiile controlate cu placebo, frecvena de apariie a evenimentelor adverse grave a fost de aproximativ 1,4% la cei 1341 de pacieni tratai cu Enbrel, n comparaie cu 1,4% la cei 766 pacieni crora li s-a administrat placebo. Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia. n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit, cistit, infecii cutanate)* Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis)* Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene i micobacteriene atipice)*

Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Trombocitopenie Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie* Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar: Frecvente: Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat), formarea de autoanticorpi* Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic, bronhospasm) Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare: Mai puin frecvente: Uveit

224

Tulburri cardiace: Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Mai puin frecvente: Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Mai puin frecvente: Prurit Cancere cutanate, altele dect melanomul* (vezi pct. 4.4), edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient i cel pustular, n principal palmar i plantar) Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform Necroliz epidermic toxic

Rare: Foarte rare:

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit, durere, tumefiere)* Febr

* Vezi Informaii suplimentare, mai jos. Informaii suplimentare Evenimente adverse grave raportate n cadrul studiilor clinice n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid, artrit psoriazic, spondilit anchilozant i psoriazis n plci din studiile controlate fa de placebo, studiile controlate fa de medicaie activ sau studiile deschise efectuate cu Enbrel, evenimentele adverse grave raportate au inclus malignitile (vezi mai jos), astmul bronic, infeciile (vezi mai jos), insuficiena cardiac, infarctul miocardic, ischemia miocardic, durerile n piept, sincopa, ischemia cerebral, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial, colecistita, pancreatita, hemoragia gastro-intestinal, bursita, starea de confuzie, depresia, dispneea, procesul anormal de vindecare, insuficiena renal, calculoza renal, tromboza venoas profund, embolismul pulmonar, glomerulonefrita membranoas, polimiozita, tromboflebita, afectarea hepatic, leucopenia, pareza, parestezia, vertijul, alveolita alergic, edemul angioneurotic, sclerita, fracturile osoase, limfadenopatia, colita ulcerativ, obstrucia intestinal, eozinofilia, hematuria i sarcoidoza. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
225

clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele dect melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printro reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament. Infecii grave n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (fatale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i fatale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,

226

antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene (incluznd Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au fost cu Pneumocystis i Aspergillus. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4). Bolile pulmonare interstiiale Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal. Tratamentul asociat cu anakinra n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5). Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile anterioare la aduli cu psoriazis n plci. n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic.

227

4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-), codul ATC: L04AB01 Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Studii clinice Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci i patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
228

Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1 pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la 48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu tratamente pe o durat mai lung. Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu. n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de 25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de

229

25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n figura de mai jos. Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime <3 ani
Modificri fa de momentul iniial

2,5

12 luni

2,5

24 luni 2,2

2,0

2,0

1,5

1,3 0,8 0,9 0,4* 0,4 0,4

1,5

1,2

1,3 0,9 0,6* 0,6

1,0

1,0

0,5

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN
MTX Enbrel 25 mg *p < 0,05

TSS

Eroziuni

JSN

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la 20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul dect metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni.

230

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani Enbrel + Metotrexat Enbrel Metotrexat Obiectiv final (n = 228) (n = 223) (n = 231) Rspunsuri ACRa ACR 20 ACR 50 ACR 70 SAB Scorul la momentul iniialb Scorul n sptmna 52b Remisiec 58,8% 36,4% 16,7% 5,5 3,0 14% 65,5% 43,0% 22,0% 5,7 3,0 18% 74,5% , 63,2% , 39,8% , 5,5 2,3, 37%,

HAQ La momentul iniial 1,7 1,7 1,8 n sptmna 52 1,1 1,0 0,8, a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6 Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos).

231

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
232

urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pn la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos. Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrela Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101 ACR 20 Luna 3 Luna 6 ACR 50 Luna 3 Luna 6 ACR 70 Luna 3 Luna 6 15 13 4 4 0 1 59b 50b 38b 37b 11b 9c 72b 70b

CRAP Luna 3 31 Luna 6 23 a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n

233

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp Placebo Timp Luna 12 ES = eroare standard. a. p = 0,0001. (n = 104) 1,00 (0,29) Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani. Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%. n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

234

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni Placebo Enbrel N = 139 N = 138 Rspuns n spondilita anchilozant ASAS 20 2 sptmni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmni 3 luni 6 luni ASAS 70: 2 sptmni 3 luni 6 luni a: p<0,001, Enbrel vs. placebo b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit, n momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare. Pacieni aduli cu psoriazis n plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
235

7 13 10 2 7 5

24a 45a 42a 12b 29b 28b

Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni. n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup 24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos. Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2---------------------------Enbrel--------Placebo n = 166 spt. 12 Rspuns (%) PASI 50 PASI 75 DSGA b, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente 25 mg de 2 ori pe spt. n= n= 162 162 spt. spt. 12 24a 58* 34* 70 44 50 mg de 2 ori pe spt. n= n= 164 164 spt. spt. 12 24a 74* 49* 77 59 --------------Studiul 3------------------Enbrel------50 mg 25 mg de 2 ori de 2 ori Placebo pe spt. pe spt. n = 193 n = 196 n = 196 spt. 12 spt. 12 spt. 12 ----------------Studiul 4-------------------Enbrel-----50 mg 50 mg 1 dat 1 dat Placebo pe spt. pe spt. n = 46 n = 96 n = 90 spt. 12 spt. 12 spt. 24a

14 4

9 3

64* 34*

77* 49*

9 2

69* 38*

83 71

34*

39

49*

55

39*

57*

39*

64

*p 0,0001 comparativ cu placebo a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i sau meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.

236

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii care au rspuns iniial la tratament. n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36. n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna 24. n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12). Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat controlai prin tratament topic. Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra placebo.

237

Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci Enbrel 0,8 mg/kg o dat pe sptmn (N = 106) 60 (57%)a 79 (75%)a

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

Placebo (N = 105) 12 (11%) 24 (23%) 14 (13%)

56 (53%)a sPGA fr leziuni aparente sau cu leziuni aparente minime, n (%) Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0,0001 comparativ cu placebo.

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada de studiu n regim dublu-orb. n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni. Anticorpi mpotriva Enbrel n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni, frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i 3% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic. Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii, incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis. ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de evaluare a fost de pn la aproximativ 9%. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.

238

Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului n intervalul de dozaj. Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ 70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis n plci sunt similare. La starea de echilibru, profilele concentraiei serice medii, adic Cmax (2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l), Cmin (1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l), i ASC parial (297 mgh/l vs. 316 mgh/l) s-au dovedit comparabile la pacienii cu PR tratai cu 50 mg de etanercept o dat pe sptmn (n=21) i respectiv cu 25 mg de etanercept de dou ori pe sptmn (n=16). n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de 50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg Enbrel o dat pe sptmn (n= 154) i 25 mg de dou ori pe sptmn (n = 148), respectiv. Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal sau hepatic acut. Prezena insuficienei renale sau hepatice nu solicit o modificare a dozelor. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe. Metotrexatul nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai etanerceptului. La om, nu a fost studiat efectul Enbrel asupra parametrilor farmacocinetici ai metotrexatului. Grupe speciale de pacieni Pacienii vrstnici Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani. Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i 2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn. 5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
239

Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Zahr Clorur de sodiu Clorhidrat de L-arginin Fosfat de sodiu monobazic dihidrat Fosfat de sodiu dibazic dihidrat Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 2 ani. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. A se pstra stilourile injectoare (pen) preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Stilou injector (pen) preumplut (MYCLIC) care conine o sering preumplut cu Enbrel. Seringa din interiorul stiloului injector (pen) este fabricat din sticl transparent de tip I cu ac din oel inoxidabil cu diametrul 27, capac din cauciuc pentru ac i piston din plastic. Capacul fr filet al acului stiloului injector (pen) preumplut conine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4. Cutiile conin 2, 4 sau 12 stilouri injectoare (pen) preumplute de Enbrel cu 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea nainte de injectare, stilourile injectoare (pen) preumplute de Enbrel, de unic folosin, trebuie lsate s ajung la temperatura camerei (aproximativ 15 pn la 30 minute). Capacul acului nu trebuie ndeprtat n timpul ct stiloul injector (pen) preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei. Cnd se privete prin fereastra de inspectare, soluia trebuie s fie limpede i incolor sau de culoare galben deschis i, practic, s nu conin particule vizibile.

240

La punctul 7 al prospectului, Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/000 EU/1/99/126/000 EU/1/99/126/000 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 26 noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

241

ANEXA II A. PRODUCTORII SUBSTANEI BIOLOGIC ACTIVE I DEINTORII AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

B.

242

A.

PRODUCTORII SUBSTANEI BIOLOGIC ACTIVE I DEINTORII AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa productorilor substanei biologic active Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Germania Amgen Rhode Island (ARI) 40 Technology Way West Greenwich, Rhode Island 02817 SUA Wyeth Medica Ireland Wyeth BioPharma Campus at Grange Castle Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Irlanda Numele i adresa productorilor responsabili pentru eliberarea seriei Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie B. CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA IMPUSE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical restrictiv (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2) ALTE CONDIII

Deintorul autorizaiei de punere pe pia va depune RPAS-uri n fiecare an, n aprilie. Sistemul de farmacovigilen DAPP trebuie s se asigure c sistemul de farmacovigilen, aa cum este descris n versiunea 2.1 prezentat n Modulul 1.8.1. al Cererii de autorizare de punere pe pia, este implementat i funcional naintea i n timpul existenei medicamentului pe pia. Planul de management al riscului DAPP se oblig s desfoare studiile i activitile suplimentare de farmacovigilen detaliate n Planul de farmacovigilen, aprobat n versiunea 1.3 (19 martie 2009) a Planului de Management al Riscului (PMR) prezentat n Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe pia i orice actualizri ulterioare ale PMR, aprobate de ctre CHMP.

243

Conform Ghidului CHMP privind Sistemele de Management al Riscului pentru medicamentele de uz uman, versiunea actualizat a PMR trebuie depus n acelai timp cu urmtorul RPAS (Raport Periodic Actualizat referitor la Sigurana). n plus, trebuie furnizat un PMR actualizat Cnd sunt primite noi informaii care pot avea impact asupra Specificaiei de siguran actuale, Planului de farmacovigilen sau activitilor de reducere la minim a riscului n decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minim a riscului) La cererea EMEA

244

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

245

A. ETICHETAREA

246

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/001 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Pulbere: manitol, zahr i trometamol Solvent: ap pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil 4 flacoane cu pulbere 4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 8 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. 8. EXP: 9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) DATA DE EXPIRARE

A se pstra la frigider.
247

A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/001 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. 16. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

248

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/001 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg, pulbere pentru preparate injectabile etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. 6. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

249

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/001 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

1 ml ap pentru preparate injectabile 6. ALTE INFORMAII

250

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/001 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

251

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/002 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Pulbere: manitol, zahr i trometamol. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere pentru soluie injectabil 4 flacoane cu pulbere 8 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. 8. EXP: 9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) DATA DE EXPIRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C).
252

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/002 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

Vei avea, de asemenea, nevoie de 1 ml de ap pentru preparate injectabile i de o sering pentru administrarea Enbrel.

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

253

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/002 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg, pulbere pentru preparate injectabile etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. 6. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

254

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/002 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

255

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/003-005 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Pulbere: manitol, zahr i trometamol Solvent: ap pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil 4 flacoane cu pulbere 4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 4 ace pentru injectare din oel inoxidabil 4 adaptoare pentru flacon 8 tampoane cu alcool medicinal 8 flacoane cu pulbere 8 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 8 ace pentru injectare din oel inoxidabil 8 adaptoare pentru flacon 16 tampoane cu alcool medicinal 24 flacoane cu pulbere 24 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 24 ace pentru injectare din oel inoxidabil 24 adaptoare pentru flacon 48 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

256

7. 8. EXP: 9.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) DATA DE EXPIRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/003 4 flacoane EU/1/99/126/004 8 flacoane EU/1/99/126/005 24 flacoane 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. 16. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

257

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/003-005 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg, pulbere pentru preparate injectabile etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. 6. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

258

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/003-005 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

1 ml ap pentru preparate injectabile 6. ALTE INFORMAII

259

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/003-005 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

260

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/006-008 (numai pentru flaconul de 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Pulbere: manitol, zahr i trometamol. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere pentru soluie injectabil 2 flacoane cu pulbere 4 tampoane cu alcool medicinal 4 flacoane cu pulbere 8 tampoane cu alcool medicinal 12 flacoane cu pulbere 24 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. 8. EXP: ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) DATA DE EXPIRARE

261

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/006 - 2 flacoane EU/1/99/126/007 - 4 flacoane EU/1/99/126/008 - 12 flacoane 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

Vei avea, de asemenea, nevoie de 1 ml de ap pentru preparate injectabile i de o sering pentru administrarea Enbrel. 16. INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg

262

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/006-008 (numai pentru flaconul de 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg, pulbere pentru preparate injectabile etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. 6. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

263

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/006-008 (numai pentru flaconul de 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

264

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/009-011 (Ambalajul standard pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Pulbere: manitol, zahr i trometamol Solvent: ap pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil 2 flacoane cu pulbere 2 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 2 ace pentru injectare din oel inoxidabil 2 adaptoare pentru flacon 4 tampoane cu alcool medicinal 4 flacoane cu pulbere 4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 4 ace pentru injectare din oel inoxidabil 4 adaptoare pentru flacon 8 tampoane cu alcool medicinal 12 flacoane cu pulbere 12 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 12 ace pentru injectare din oel inoxidabil 12 adaptoare pentru flacon 24 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

265

7. 8. EXP: 9.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) DATA DE EXPIRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/009 2 flacoane EU/1/99/126/010 4 flacoane EU/1/99/126/011 12 flacoane 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. 16. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg
266

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/009 011 (Ambalajul standard pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg, pulbere pentru preparate injectabile etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. 6. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

267

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/009 011 (Ambalajul standard pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel Uz subcutanat. 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

1 ml ap pentru preparate injectabile 6. ALTE INFORMAII

268

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/009 011 (Ambalajul standard pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

269

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/012 (Pentru uz pediatric) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg/ml pulbere i solvent pentru soluie injectabil, de uz pediatric etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 25 mg. Dup reconstituire, soluia conine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Pulbere: manitol, zahr i trometamol Solvent: ap pentru preparate injectabile i alcool benzilic (vezi prospectul pentru informaii suplimentare). 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil 4 flacoane cu pulbere 4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent 8 seringi goale 20 de ace pentru injectare din oel inoxidabil 24 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. 8. EXP: ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E) DATA DE EXPIRARE

270

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/012 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. 16. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg/ml

271

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/012 (Pentru uz pediatric) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg, pulbere pentru preparate injectabile etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. 6. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

272

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/012 (Pentru uz pediatric) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

1 ml ap bacteriostatic pentru preparate injectabile 6. ALTE INFORMAII

273

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/012 (Pentru uz pediatric) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg/ml pulbere i solvent pentru soluie injectabil de uz pediatric etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

274

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/013-015 (Sering preumplut pentru 25 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg soluie injectabil n sering preumplut etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare sering preumplut de Enbrel conine etanercept 25 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Soluie injectabil n sering preumplut 4 seringi preumplute 8 tampoane cu alcool medicinal 8 seringi preumplute 16 tampoane cu alcool medicinal 24 seringi preumplute 48 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat Sfat privind injectarea: Injectai soluia dup ce a atins temperatura camerei (la 15 pn la 30 de minute dup ce medicamentul a fost scos din frigider). Injectai ncet, sub un unghi de 45 - 90 fa de piele. 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
275

8. EXP: 9.

DATA DE EXPIRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/013 EU/1/99/126/014 EU/1/99/126/015 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. 16. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

276

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/013-015 (Sering preumplut pentru 25 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg soluie injectabil, n sering preumplut etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyett Europa Ltd 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

277

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE EU/1/99/126/013-015 (Sering preumplut pentru 25 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg injecie etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

25 mg/0,5 ml 6. ALTE INFORMAII

278

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/016-018 (Sering preumplut pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare sering preumplut de Enbrel conine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Soluie injectabil n sering preumplut 2 seringi preumplute 4 tampoane cu alcool medicinal 4 seringi preumplute 8 tampoane cu alcool medicinal 12 seringi preumplute 24 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat Sfat privind injectarea: Injectai soluia dup ce a atins temperatura camerei (la 15 pn la 30 de minute dup ce medicamentul a fost scos din frigider). Injectai ncet, sub un unghi de 45 - 90 fa de piele. 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
279

8. EXP: 9.

DATA DE EXPIRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/016 EU/1/99/126/017 EU/1/99/126/018 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. 16. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg

280

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/016-018 (Sering preumplut pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

281

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/016-018 (Sering preumplut pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg injecie etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

50 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAII

282

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/000 (Stilou injector (pen) preumplut pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut etanercept 2. DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de Enbrel conine etanercept 50 mg. 3. LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt: Zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut (MYCLIC) 2 stilouri injectoare (pen) preumplute MYCLIC 4 tampoane cu alcool medicinal 4 stilouri injectoare (pen) preumplute MYCLIC 8 tampoane cu alcool medicinal 12 stilouri injectoare (pen) preumplute MYCLIC 24 tampoane cu alcool medicinal 5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare Uz subcutanat Sfat privind injectarea: Injectai soluia dup ce a atins temperatura camerei (la 15 pn la 30 de minute dup ce medicamentul a fost scos din frigider). 6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

283

8. EXP: 9.

DATA DE EXPIRARE

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider. A nu se congela. A se pstra stilourile injectoare (pen) preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. 10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Marea Britanie. 12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/019 EU/1/99/126/020 EU/1/99/126/021 13. Lot: 14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. 15. 16. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg

284

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/000 (Stilou injector (pen) preumplut pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) etanercept 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Wyeth Europa Ltd. 3. EXP: 4. Lot: 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

Stilou injector (pen) preumplut MYCLIC

285

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE MICI TEXTUL DE PE ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT EU/1/99/126/000 (Stilou injector (pen) preumplut pentru 50 mg) 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut etanercept Uz subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare 3. EXP: 4. Lot: 5. CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

50 mg/1 ml 6. ALTE INFORMAII

286

B. PROSPECTUL

287

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr sau ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

288

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni: Artrita juvenil idiopatic poliarticular (un tip de artrit juvenil care afecteaz mai multe articulaii) la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat sau nu au putut lua acest medicament. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice. 2. NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
289

sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit. Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Latex: Capacul acului este fabricat din latex (cauciuc natural uscat). nainte de utilizarea Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care capacul acului va fi manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau posibil, la latex, sau dac urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept. Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Sarcina i alptarea Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care pacienta rmne gravid, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om.

290

Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 3. CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari) Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament. Dozajul la copii i adolesceni Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru artrita juvenil idiopatic poliarticular la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani, doza uzual este de 0,4 mg Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) i trebuie administrat de dou ori pe sptmn. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament. Modul i calea de administrare Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA

291

I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament. Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel. Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal. Dac uitai s injectai Enbrel Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat. Dac ncetai s utilizai Enbrel Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Reacii alergice n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical. Reacii adverse grave Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen.

292

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare: Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli. Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial.

293

Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe etichet, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). Nu utilizai Enbrel dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg conine etanercept 25 mg. Celelalte componente sunt: Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol. Solvent: ap pentru preparate injectabile. Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului Enbrel 25 mg este furnizat sub form de pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Fiecare cutie conine 4 flacoane unidoz, 4 seringi preumplute cu ap pentru preparate injectabile i 8 tampoane cu alcool medicinal. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia. Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855

294

esk Republika

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270 Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL,organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n

295

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 7. INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte: a. b. c. d. e. f. g. h. a. Introducere Pregtirea pentru injectare Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare utiliznd ghidul de pregtire a dozei (de pe spatele tviei de dozaj) Adugarea solventului Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Alegerea locului de injectare Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Un ghid de pregtire a dozei (reliefat n mod special pe spatele tviei) este furnizat pentru a v ajuta s aliniai flaconul i seringa cu solvent. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament. b. Pregtirea pentru injectare Splai-v bine pe mini. Tvia de dozaj trebuie s conin articolele prezentate mai jos. (n caz contrar, nu utilizai tvia i ntrebai farmacistul). Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt sering. Flacon cu Enbrel Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor (ap pentru preparate injectabile) Pistonul seringii 2 tampoane cu alcool medicinal Ghidul de pregtire a dozei (pe spatele tviei de dozaj) Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul). Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare utiliznd ghidul de pregtire a dozei (de pe spatele tviei de dozaj) Scoatei coninutul tviei i ntoarcei tvia. Pe spatele tviei se afl un ghid de pregtire a dozei. El este special conceput pentru a putea ine flaconul i seringa n poziia corect n timp ce preparai soluia de Enbrel. Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului. Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna.

c.

296

Presai flaconul de Enbrel n spaiul din dreapta semnului de pe ghidul de pregtire a dozei; dopul de culoare gri va fi ndreptat ctre centrul tviei (vezi diagrama 1). Diagrama 1

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 2). Avei grij s nu ndoii sau rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul. Diagrama 2

ntoarcei flaconul n aa fel nct fereastra dopului s fie ndreptat n sus i vizibil. Cu acul ndreptat ctre flacon, aliniai semnul 0,5 ml de pe sering cu marginea ghidului de pregtire a dozei. Meninei seringa i acul drepte, pentru ca acul s nu ating tvia. Imprimai o micare de alunecare seringii n interiorul ghidului de preparare a dozei pn cnd acul trece prin inelul central al dopului de culoare gri al flaconului (vezi diagrama 3). Dac acul este corect aliniat, trebuie s simii o rezisten uoar, apoi un pocnet atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului prin fereastra dopului (vezi diagrama 4). Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten constant atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. Nu introducei acul nclinat deoarece aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica adugarea corespunztoare de solvent n flacon (vezi diagrama 5). Diagrama 3 Diagrama 4 Diagrama 5

Introducei pistonul n sering, printr-o micare de alunecare. Rsucii pistonul n sensul acelor de ceasornic pn cnd simii o uoar rezisten (vezi diagrama 6).

297

Diagrama 6

d.

Adugarea solventului mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot solventul trece n flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 7). Diagrama 7

Lsai seringa n poziie. Imprimai cteva uoare micri circulare ghidului de pregtire a dozei, pentru a dizolva pulberea (vezi diagrama 8). Nu scuturai ghidul de pregtire a dozei. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu o alt tvi de dozaj. Diagrama 8

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Cu acul aflat nc n flacon, meninei ghidul de pregtire a dozei astfel nct flaconul s se afle la nivelul ochilor, cu susul n jos. Tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 9). Pe msur ce nivelul lichidului din flacon scade, s-ar putea s fie nevoie s extragei parial acul pentru a-i menine vrful n lichid. Pentru pacienii aduli, extragei ntregul volum. Pentru copii, extragei numai acea cantitate de lichid pe care v-a indicat-o medicul copilului.

298

Diagrama 9

Cu acul nc introdus n flacon, verificai dac exist bule de aer n sering. Lovii uor seringa pentru ca bulele s urce ctre partea de sus a seringii, lng ac (vezi diagrama 10). Apsai ncet pistonul pentru a mpinge bulele afar din sering, n flacon. Dac n timp ce facei acest lucru, mpingei din greeal lichid napoi n flacon, tragei uor de piston pentru a extrage lichidul napoi n sering. Diagrama 10

Printr-o micare de alunecare, scoatei seringa din ghidul de pregtire a dozei. Din nou, nu atingei acul i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa (vezi diagrama 11). Diagrama 11

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid. Acest lucru este normal.) f. Alegerea locului de injectare Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 12). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor.

299

Diagrama 12

g.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii). Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa ca pe un creion. Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 13). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare. Diagrama 13

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 14).

300

Diagrama 14

h.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare uoar. Nu frecai locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional. Eliminarea consumabilelor Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei niciodat la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

301

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da de asemenea Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr sau ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

302

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni: Artrita juvenil idiopatic poliarticular (un tip de artrit juvenil care afecteaz mai multe articulaii) la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat sau nu au putut lua acest medicament. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.

2.

NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
303

sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit. Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept. Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Sarcina i alptarea Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care pacienta rmne gravid, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.

304

3.

CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari) Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament. Dozajul la copii i adolesceni Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru artrita juvenil idiopatic poliarticular la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani, doza uzual este de 0,4 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) i trebuie administrat de dou ori pe sptmn. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul var putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament. Modul i calea de administrare Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament. Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel.

305

Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal. Dac uitai s injectai Enbrel Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat. Dac ncetai s utilizai Enbrel Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Reacii alergice n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical. Reacii adverse grave Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen. Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
306

Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli. Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial. Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

307

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe etichet, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). Nu utilizai Enbrel dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg conine etanercept 25 mg. Celelalte componente sunt: Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol. Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului Enbrel 25 mg este furnizat sub form de pulbere alb pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Fiecare cutie conine 4 flacoane unidoz i 8 tampoane cu alcool medicinal. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia. Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 esk Republika K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855 Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270

308

Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL,organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

309

7.

INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte: a. b. c. d. e. f. g. h. a. Introducere Pregtirea pentru injectare Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Adugarea de ap pentru preparate injectabile Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Alegerea locului de injectare Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament. b. Pregtirea pentru injectare Splai-v bine pe mini. Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat. Scoatei din frigider flaconul de ENBREL i punei-l pe suprafaa plan. Vei avea, de asemenea, nevoie de urmtoarele: O sering steril i ac(ace) de 25 x 16 mm sau similar Un flacon sau o fiol cu ap pentru preparate injectabile 2 tampoane cu alcool medicinal Verificai data de expirare nscris att pe eticheta pentru flaconul de Enbrel ct i pentru apa pentru preparate injectabile. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul). Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului. Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna. Verificai dac avei ac ataat la sering; dac nu tii sigur cum s ataai acul, ntrebai medicul sau asistenta. ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 1). Avei grij s nu ndoii sau rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.

c.

310

Diagrama 1

Verificai dac seringa conine 1 ml de ap pentru preparate injectabile. Dac nu tii exact cum s umplei seringa, ntrebai medicul sau asistenta. Asigurai-v c seringa nu conine nicio bul de aer. Cu flaconul de Enbrel n poziie vertical pe o suprafa plan, cum ar fi o mas, introducei acul seringii drept n jos, prin inelul central al dopului de culoare gri al flaconului (vezi diagrama 2). Dac acul este corect aliniat, trebuie s simii o rezisten uoar, apoi un pocnet atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului prin fereastra dopului (vezi diagrama 3). Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten constant atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. Nu introducei acul nclinat deoarece aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica adugarea corespunztoare de solvent n flacon (vezi diagrama 4). Diagrama 2 Diagrama 3 Diagrama 4

d.

Adugarea de ap pentru preparate injectabile mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd toat apa pentru preparate injectabile trece n flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 5). Diagrama 5

Lsai seringa n poziie. Imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva pulberea (vezi diagrama 6). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga
311

cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu un nou flacon de Enbrel, ap pentru preparate injectabile, sering, ac i tampoane. Diagrama 6

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Cu acul aflat nc n flacon, meninei flaconul la nivelul ochilor, cu susul n jos. Tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 7). Pe msur ce nivelul lichidului din flacon scade, s-ar putea s fie nevoie s extragei parial acul pentru a-i menine vrful n lichid. Pentru pacienii aduli, extragei ntregul volum. Pentru copii, extragei numai acea cantitate de lichid pe care v-a indicat-o medicul copilului. Diagrama 7

Cu acul nc introdus n flacon, verificai dac exist bule de aer n sering. Lovii uor seringa pentru ca bulele s urce ctre partea de sus a seringii, lng ac (vezi diagrama 8). Apsai ncet pistonul pentru a mpinge bulele afar din sering, n flacon. Dac n timp ce facei acest lucru mpingei din greeal lichid napoi n flacon, tragei uor de piston pentru a extrage lichidul napoi n sering. Diagrama 8

Scoatei acul complet din flacon. Din nou, nu atingei acul i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa.

312

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid. Acest lucru este normal.) f. Alegerea locului de injectare Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 9). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor. Diagrama 9

g.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii). Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa ca pe un creion. Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 10). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare. Diagrama 10

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 11).

313

Diagrama 11

h.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare uoar. NU frecai locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional. Eliminarea consumabilelor Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei niciodat la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

314

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da de asemenea Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr sau ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

315

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni: Artrita juvenil idiopatic poliarticular (un tip de artrit juvenil care afecteaz mai multe articulaii) la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat sau nu au putut lua acest medicament. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.

2.

NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
316

sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit. Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept. Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Sarcina i alptarea Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care pacienta rmne gravid, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.

317

3.

CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari) Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament. Dozajul la copii i adolesceni Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru artrita juvenil idiopatic poliarticular la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani, doza uzual este de 0,4 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) i trebuie administrat de dou ori pe sptmn. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul var putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament. Modul i calea de administrare Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament. Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel.

318

Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal. Dac uitai s injectai Enbrel Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat. Dac ncetai s utilizai Enbrel Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Reacii alergice n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical. Reacii adverse grave Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen. Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
319

Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli. Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial. Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

320

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe etichet, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). Nu utilizai dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg conine etanercept 25 mg. Celelalte componente sunt: Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol. Solvent: ap pentru preparate injectabile. Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului Enbrel 25 mg este furnizat sub form de pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Fiecare cutie conine 4, 8 sau 24 flacoane unidoz, 4, 8 sau 24 seringi preumplute cu ap pentru preparate injectabile, 4, 8 sau 24 de ace, 4, 8 sau 24 de adaptoare pentru flacon i 8, 16 sau 48 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia. Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855

321

esk Republika

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270 Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n

322

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

7.

INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte: a. b. c. d. e. f. g. h. i. a. Introducere Pregtirea pentru injectare Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Adugarea solventului Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Ataarea acului la sering Alegerea locului de injectare Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament. b. Pregtirea pentru injectare Splai-v bine pe mini. Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat. Tvia de dozaj trebuie s conin articolele prezentate mai jos. (n caz contrar, nu utilizai tvia i ntrebai farmacistul). Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt sering. 1 Flacon cu Enbrel 1 Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor (ap pentru preparate injectabile) 1 Ac 1 Adaptor pentru flacon 2 Tampoane cu alcool medicinal Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul). Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Scoatei coninutul tviei. Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel (vezi diagrama 1). NU ndeprtai dopul de culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului.

c.

323

Diagrama 1

Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa. Punei flaconul n poziie vertical pe o suprafa curat i plan. nlturai suportul de hrtie al ambalajului adaptorului pentru flacon. Meninndu-l n ambalajul din plastic, plasai adaptorul n partea superioar a flaconului de Enbrel astfel nct vrful adaptorului pentru flacon s fie centrat cu cercul reliefat de pe partea superioar a dopului flaconului (vezi diagrama 2). Cu o mn, meninei ferm flaconul pe suprafaa plan. Cu cealalt mn, mpingei CU PUTERE DREPT N JOS pe ambalajul adaptorului pn cnd simii c vrful adaptorului penetreaz dopul flaconului i AUZII I SIMII CADRUL ADAPTORULUI AEZNDU-SE N POZIIE (vezi diagrama 3). NU apsai adaptorul n unghi (vezi diagrama 4). Este important ca vrful adaptorului pentru flacon s penetreze complet dopul flaconului. Diagrama 2 Diagrama 3 Diagrama 4

CORECT

INCORECT

innd flaconul cu o mn, nlturai ambalajul din plastic de pe adaptorul pentru flacon (vezi diagrama 5). Diagrama 5

nlturai capacul de protecie al seringii rupnd capacul alb de-a lungul perforaiei. Pentru a face acest lucru inei gulerul capacului alb cu o mn i, apucnd captul acestuia cu cealalt mn, ndoii-l n sus i n jos pn cnd se rupe (vezi diagrama 6). NU nlturai gulerul alb care rmne pe sering.

324

Diagrama 6

Nu utilizai o sering la care perforaia este deja rupt. Repetai operaiunea cu o alt tvi de dozare. innd corpul de sticl al seringii (nu gulerul alb) ntr-o mn i adaptorul pentru flacon (nu flaconul) n cealalt mn, conectai seringa la adaptorul pentru flacon introducnd vrful n deschiztur i rotind n sens orar pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 7). Diagrama 7

d.

Adugarea solventului innd flaconul pe suprafaa plan, mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot solventul trece n flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 8). Odat ce solventul a fost adugat la Enbrel, pistonul se poate mica n sus singur. Aceasta se datoreaz presiunii aerului i nu reprezint un motiv de ngrijorare. Diagrama 8

Cu seringa ataat, imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva pulberea (vezi diagrama 9). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu o alt tvi de dozaj.

325

Diagrama 9

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Cu seringa nc ataat la flacon i la adaptorul flaconului, inei flaconul cu susul n jos la nivelul ochilor. mpingei pistonul pn la capt n sering (vezi diagrama 10). Diagrama 10

Apoi, tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 11). Pentru pacienii aduli, extragei ntregul volum. Pentru copii, extragei numai acea cantitate de lichid pe care v-a indicat-o medicul copilului. Dup ce ai extras ntreaga cantitate de Enbrel din flacon, este posibil s rmn o cantitate oarecare de aer n sering. Nu trebuie s v preocupe acest lucru pentru c vei nltura aerul mai trziu. Diagrama 11

innd flaconul n sus, deurubai seringa de la adaptorul flaconului rotind-o n sensul invers acelor de ceasornic (vezi diagrama 12). Diagrama 12

Punei seringa umplut pe suprafaa curat, plan. Asigurai-v c vrful nu atinge nimic. Avei grij s nu apsai pe piston.

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid. Acest lucru este normal.)
326

f.

Ataarea acului la sering Acul a fost pus ntr-un capac din plastic pentru a fi meninut steril. Pentru a deschide capacul din plastic, inei cu o mn captul scurt, larg. Punei cealalt mn pe poriunea lung a capacului. Pentru a rupe sigiliul, ndoii captul mai larg n sus i n jos pn se rupe (vezi diagrama 13). Diagrama 13

Dup ruperea sigiliului, nlturai captul scurt, larg, al capacului din plastic. Acul va rmne n partea lung a capacului. innd cu o mn acul i capacul, luai seringa i introducei vrful acesteia n deschiztura acului. Ataai seringa la ac rotind n sensul acelor de ceasornic pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 14). Diagrama 14

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 15). Avei grij s nu ndoii sau rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.. Diagrama 15

innd seringa cu acul n sus, scoatei orice bul de aer mpingnd ncet pistonul pn cnd aerul este eliminat (vezi diagrama 16).

327

Diagrama 16

g.

Alegerea locului de injectare Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 17). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor. Diagrama 17

h.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. NU injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii). Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa ca pe un creion. Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 18). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare.

328

Diagrama 18

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 19). Diagrama 19

i.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare uoar. Nu FRECAI locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional. Eliminarea consumabilelor Seringa i acele nu trebuie NICIODAT refolosite. Eliminai acele i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

329

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da de asemenea Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
330

2.

NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire, sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit.

331

Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile, nainte de a utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept. Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Sarcina i alptarea Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care rmnei nsrcinat, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 3. CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.
332

Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg (sau mai mici) este disponibil o concentraie de 25 mg de Enbrel. Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari) Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament. Dozajul la copii i adolesceni Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul v ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament. Modul i calea de administrare Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament. Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel. Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.

333

Dac uitai s injectai Enbrel Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat. Dac ncetai s utilizai Enbrel Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Reacii alergice n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical. Reacii adverse grave Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen. Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

334

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli. Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial. Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
335

Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). Nu utilizai dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 50 mg conine etanercept 50 mg. Celelalte componente sunt: Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol. Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului Enbrel 50 mg este furnizat sub form de pulbere alb pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 flacoane unidoz i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia. Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 esk Republika K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855 Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270 Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06

336

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

337

7.

INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte: a. b. c. d. e. f. g. h. a. Introducere Pregtirea pentru injectare Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Adugarea apei pentru preparate injectabile Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Alegerea locului de injectare Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica tehnica pentru auto-injectare. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament. b. Pregtirea pentru injectare Splai-v bine pe mini. Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat. Scoatei din frigider flaconul de ENBREL i punei-l pe suprafaa plan. Vei avea, de asemenea, nevoie de urmtoarele: O sering steril i ac(ace) de 25 x 16 mm sau similar Un flacon sau o fiol cu ap pentru preparate injectabile 2 tampoane cu alcool medicinal Verificai data de expirare nscris att pe eticheta pentru flaconul de Enbrel ct i pentru apa pentru preparate injectabile. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul). Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului. Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna. Verificai dac avei ac ataat la sering; dac nu tii sigur cum s ataai acul, ntrebai medicul sau asistenta. ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 1). Avei grij s nu ndoii sau rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.

c.

338

Diagrama 1

Verificai dac seringa conine 1 ml de ap pentru preparate injectabile. Dac nu tii exact cum s umplei seringa, ntrebai medicul sau asistenta. Asigurai-v c seringa nu conine nicio bul de aer. Cu flaconul de Enbrel n poziie vertical pe o suprafa plan, cum ar fi o mas, introducei acul seringii drept n jos, prin inelul central al dopului de culoare gri al flaconului (vezi diagrama 2). Dac acul este corect aliniat, trebuie s simii o rezisten uoar, apoi un pocnet atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului prin fereastra dopului (vezi diagrama 3). Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten constant atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. Nu introducei acul nclinat deoarece aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica adugarea corespunztoare de solvent n flacon (vezi diagrama 4). Diagrama 2 Diagrama 3 Diagrama 4

d.

Adugarea de ap pentru preparate injectabile mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd toat apa pentru preparate injectabile trece n flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 5). Diagrama 5

Lsai seringa n poziie. Imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva pulberea (vezi diagrama 6). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o
339

anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu un nou flacon de Enbrel, ap pentru preparate injectabile, sering, ac i tampoane. Diagrama 6

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Cu acul aflat nc n flacon, meninei flaconul la nivelul ochilor, cu susul n jos. Tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 7). Pe msur ce nivelul lichidului din flacon scade, s-ar putea s fie nevoie s extragei parial acul pentru a-i menine vrful n lichid. Extragei ntregul volum. Diagrama 7

Cu acul nc introdus n flacon, verificai dac exist bule de aer n sering. Lovii uor seringa pentru ca bulele s urce ctre partea de sus a seringii, lng ac (vezi diagrama 8). Apsai ncet pistonul pentru a mpinge bulele afar din sering, n flacon. Dac n timp ce facei acest lucru mpingei din greeal lichid napoi n flacon, tragei uor de piston pentru a extrage lichidul napoi n sering. Diagrama 8

Scoatei acul complet din flacon. Din nou, nu atingei acul i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa.

340

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid. Acest lucru este normal.) f. Alegerea locului de injectare Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 9). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor. Diagrama 9

g.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. NU injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii). Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa ca pe un creion. Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 10). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru dumneavoastr. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare. Diagrama 10

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 11).

341

Diagrama 11

h.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare uoar. NU frecai locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional. Eliminarea consumabilelor Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei niciodat la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

342

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da de asemenea Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
343

2.

NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire, sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit.

344

Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza Enbrel.Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept. Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Sarcina i alptarea Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care rmnei nsrcinat, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 3. CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.
345

Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg (sau mai mici) este disponibil o concentraie de 25 mg de Enbrel. Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari) Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament. Dozajul la copii i adolesceni Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul var putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament. Modul i calea de administrare Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament. Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel. Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.

346

Dac uitai s injectai Enbrel Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat. Dac ncetai s utilizai Enbrel Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Reacii alergice n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical. Reacii adverse grave Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen. Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

347

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli. Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial. Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
348

Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C). Nu utilizai dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 50 mg conine etanercept 50 mg. Celelalte componente sunt: Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol. Solvent: Ap pentru preparate injectabile. Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului Enbrel 50 mg este furnizat sub form de pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie). Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 flacoane unidoz, 2, 4 sau 12 seringi preumplute cu ap pentru preparate injectabile, 2, 4 sau 12 ace, 2, 4 sau 12 adaptoare pentru flacon i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia. Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 esk Republika K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855 Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270

349

Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL,organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

350

7.

INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte: a. b. c. d. e. f. g. h. i. a. Introducere Pregtirea pentru injectare Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Adugarea solventului Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Ataarea acului la sering Alegerea locului de injectare Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica tehnica pentru auto-injectare. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament. b. Pregtirea pentru injectare Splai-v bine pe mini. Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat. Tvia de dozaj trebuie s conin articolele prezentate mai jos. (n caz contrar, nu utilizai tvia i ntrebai farmacistul). Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt sering. 1 Flacon cu Enbrel 1 Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor (ap pentru preparate injectabile) 1 Ac 1 Adaptor pentru flacon 2 Tampoane cu alcool medicinal Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul). Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Scoatei coninutul tviei. Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului (vezi diagrama 1). Diagrama 1

c.

Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa.
351

Punei flaconul n poziie vertical pe o suprafa curat i plan. nlturai suportul de hrtie al ambalajului adaptorului pentru flacon. Meninndu-l n ambalajul din plastic, plasai adaptorul n partea superioar a flaconului de Enbrel astfel nct vrful adaptorului pentru flacon s fie centrat cu cercul reliefat de pe partea superioar a dopului flaconului (vezi diagrama 2). Cu o mn, meninei ferm flaconul pe suprafaa plan. Cu cealalt mn, mpingei cu putere drept n jos pe ambalajul adaptorului pn cnd simii c vrful adaptorului penetreaz dopul flaconului i AUZII I SIMII CADRUL ADAPTORULUI AEZNDU-SE N POZIIE (vezi diagrama 3). NU apsai adaptorul n unghi (vezi diagrama 4). Este important ca vrful adaptorului pentru flacon s penetreze complet dopul flaconului. Diagrama 2 Diagrama 3 Diagrama 4

CORECT

INCORECT

innd flaconul cu o mn, nlturai ambalajul din plastic de pe adaptorul pentru flacon (vezi diagrama 5). Diagrama 5

nlturai capacul de protecie din cauciuc al seringii rupnd capacul alb de-a lungul perforaiei. Pentru a face acest lucru inei gulerul capacului alb cu o mn i, apucnd captul acestuia cu cealalt mn, ndoii-l n sus i n jos pn cnd se rupe (vezi diagrama 6). NU nlturai gulerul alb care rmne pe sering. Diagrama 6

Nu utilizai o sering la care perforaia este deja rupt. Repetai operaiunea cu o alt tvi de dozare. innd corpul de sticl al seringii (nu gulerul alb) ntr-o mn i adaptorul pentru flacon (nu flaconul) n cealalt mn, conectai seringa la adaptorul pentru flacon introducnd vrful n deschiztur i rotind n sens orar pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 7).

352

Diagrama 7

d.

Adugarea solventului innd flaconul pe suprafaa plan, mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot solventul trece n flacon (vezi diagrama 8). Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule). Odat ce solventul a fost adugat la Enbrel, pistonul se poate mica n sus singur. Aceasta se datoreaz presiunii aerului i nu reprezint un motiv de ngrijorare. Diagrama 8

Cu seringa ataat, imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva pulberea (vezi diagrama 9). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu o alt tvi de dozaj. Diagrama 9

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Cu seringa nc ataat la flacon i la adaptorul flaconului, inei flaconul cu susul n jos la nivelul ochilor. mpingei pistonul pn la capt n sering (vezi diagrama 10).

353

Diagrama 10

Apoi, tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 11). Extragei ntregul volum. Dup ce ai extras ntreaga cantitate de Enbrel din flacon, este posibil s rmn o cantitate oarecare de aer n sering. Nu trebuie s v preocupe acest lucru pentru c vei nltura aerul mai trziu. Diagrama 11

innd flaconul n sus, deurubai seringa de la adaptorul flaconului rotind-o n sensul invers acelor de ceasornic (vezi diagrama 12). Diagrama 12

Punei seringa umplut pe suprafaa curat, plan. Asigurai-v c vrful nu atinge nimic. Avei grij s nu apsai pe piston.

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid. Acest lucru este normal.) f. Ataarea acului la sering Acul a fost pus ntr-un capac din plastic pentru a fi meninut steril. Pentru a deschide capacul din plastic, inei cu o mn captul scurt, larg. Punei cealalt mn pe poriunea lung a capacului. Pentru a rupe sigiliul, ndoii captul mai larg n sus i n jos pn se rupe (vezi diagrama 13).

354

Diagrama 13

Dup ruperea sigiliului, nlturai captul scurt, larg, al capacului din plastic. Acul va rmne n partea lung a capacului. innd cu o mn acul i capacul, luai seringa i introducei vrful acesteia n deschiztura acului. Ataai seringa la ac rotind n sensul acelor de ceasornic pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 14). Diagrama 14

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 15). Avei grij s nu ndoii sau rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.. Diagrama 15

innd seringa cu acul n sus, scoatei orice bul de aer mpingnd ncet pistonul pn cnd aerul este eliminat (vezi diagrama 16). Diagrama 16

g.

Alegerea locului de injectare Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3)
355

partea exterioar a braelor (vezi diagrama 17). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor. Diagrama 17

h.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii). Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa ca pe un creion. Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 18). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru dumneavoastr. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare. Diagrama 18

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 19).

356

Diagrama 19

i.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare uoar. Nu FRECAI locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional. Eliminarea consumabilelor Seringa i acele nu trebuie NICIODAT refolosite. Eliminai acele i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

357

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 25 mg/ml pulbere i solvent pentru soluie injectabil, de uz pediatric Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. Enbrel este prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni: Artrita juvenil idiopatic poliarticular (un tip de artrit juvenil care afecteaz mai multe articulaii) la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat sau nu au putut lua acest medicament. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice. 2. NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr este alergic la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care copilul are reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat.
358

Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac copilul are, sau prezint riscul de a face, o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac copilul are o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr. Nou-nscui: Nu utilizai Enbrel la copii prematuri i la nou-nscui, deoarece conine alcool benzilic.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: n cazul n care copilul prezint reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac copilul face o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul copilului cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac copilul are antecedente de infecii recurente, sau dac sufer de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac copilul prezint simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea copilului, n vederea depistrii infeciilor, dup ce copilul a ncetat s utilizeze Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac copilul a avut vreodat tuberculoz sau dac a fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca copilul s nceap tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac copilul are hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care copilul prezint semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire, sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac copilul are scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit. Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac copilul are antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac copilul dumneavoastr prezint orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul copilului nainte ca acesta s primeasc vreun vaccin.

359

Varicel: Spunei medicului dac copilul a fost expus la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Sugari i copii mici: Enbrel conine un component, alcoolul benzilic, care poate produce reacii toxice i alergice la sugari i la copii cu vrste de pn la 3 ani. Enbrel nu trebuie administrat la copii prematuri sau la nou-nscui. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac copilul are diabet sau ia medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca copilul s ia o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp ia Enbrel.

Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac copilul ia sau a luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Copilul nu trebuie s utilizeze Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept. Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Sarcina i alptarea Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care pacienta rmne gravid, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Informaii importante privind unele componente ale Enbrel Enbrel conine alcool benzilic, ce poate fi toxic i cauza reacii alergice la sugari i copii cu vrste de pn la 3 ani. Enbrel nu trebuie administrat la copiii prematuri i la nou-nscui. 3. CUM S UTILIZAI ENBREL

Dozele la copii i adolesceni Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.

360

Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru artrita juvenil idiopatic poliarticular la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani, doza uzual este de 0,4 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) i trebuie administrat de dou ori pe sptmn. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul var putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament. Modul i calea de administrare Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi. Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament. Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal zilele din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal. Dac uitai s utilizai Enbrel Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n zilele obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu administrai copilului o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat. Dac ncetai s utilizai Enbrel Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.

361

Reacii alergice n cazul n care se ntmpl copilului vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu i mai administrai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. n cazul n care copilul are oricare dintre simptomele de mai sus, este posibil s aib o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical. Reacii adverse grave Dac observai una dintre urmtoarele reacii, copilul ar putea avea nevoie de asisten medical de urgen. Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe pielea sau ncheieturile copilului Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor copilului

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau ducei copilul la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital. Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli. Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

362

Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial. Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. Dup prepararea soluiei de Enbrel, aceasta poate fi pstrat la frigider n poziie vertical (2C 8C) timp de cel mult 14 zile. Dac utilizai o soluie de Enbrel preparat anterior, care a fost pstrat la frigider, nainte de utilizare ateptai timp de 15 pn la 30 de minute pentru ca soluia de Enbrel din flacon s ajung la temperatura camerei. Nu nclzii soluia de Enbrel n vreun alt fel (de exemplu, nu o nclzii n cuptorul cu microunde sau cu ajutorul apei calde). n paragrafele i i j din seciunea 7 a prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind depozitarea ntre administrarea dozelor i re-utilizarea soluiei preparate. Nu utilizai Enbrel dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Fiecare flacon de 25 mg/ml de Enbrel trebuie s fie utilizat pentru maximum 2 doze, administrate aceluiai copil. Ambele doze trebuie s fie administrate n decurs de 14 zile de la prepararea soluiei de Enbrel. Dac n flacon se afl o cantitate de soluie de Enbrel insuficient pentru cea de-a doua doz, eliminai flaconul i reluai operaiunea cu o nou tvi de dozaj.
363

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel Componenta activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg/ml conine 25 mg de etanercept. Dup reconstituire, soluia conine 25 mg/ml de etanercept. . Celelalte componente sunt: Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol. Solvent: ap pentru preparate injectabile i alcool benzilic. Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului Enbrel este furnizat sub form de pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil, de uz pediatric (pulbere pentru injecie). Fiecare cutie conine 4 flacoane, 4 seringi preumplute cu solvent, 8 seringi goale, 20 de ace i 24 de tampoane cu alcool medicinal. Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia. Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 esk Republika K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855 Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270 Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000

364

/Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

365

7.

INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte: a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. a. Introducere Pregtirea pentru injectare Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Ataarea acului la sering Adugarea solventului la pulbere Extragerea soluiei de Enbrel din flacon Alegerea locului de injectare Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel Pstrarea soluiei de Enbrel ntre administrri Extragerea unei a doua doze de Enbrel dintr-un flacon n care soluia a fost deja preparat Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul copilului sau asistenta acestuia v va explica tehnica corect de injectare i cantitile care trebuie administrate copilului. Nu ncercai s administrai copilului o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Aceast injecie nu trebuie amestecat n aceeai sering sau flacon cu niciun alt medicament. Vezi punctul 5 pentru instruciuni asupra modului de pstrare a Enbrel. b. Pregtirea pentru injectare Splai-v bine pe mini. Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat. Scoatei din frigider o tvi de dozaj cu Enbrel. nlocuii celelalte tvie din frigider. Tvia de dozaj trebuie s conin toate articolele necesare pentru o doz. Coninutul tviei este prezentat mai jos. Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt sering. 1 Flacon cu Enbrel pulbere 1 Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor 2 Seringi goale 5 Ace 6 Tampoane cu alcool medicinal n cazul n care vreunul din articolele de mai sus lipsete, nu utilizai tvia i ntrebai farmacistul. Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul). Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare Scoatei flaconul de Enbrel din tvi. Scoatei capacul din plastic de culoare roz al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului. (vezi diagrama 1).

c.

366

Diagrama 1

d.

Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa. Punei flaconul n poziie vertical pe o suprafa curat i plan. Deurubai capacul seringii cu solvent fr s atingei vrful acesteia i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa. Ataarea acului la sering Scoatei unul dintre ace din tvi. Acul este pus ntr-un capac din plastic pentru a fi meninut steril. Pentru a deschide capacul din plastic, inei cu o mn captul scurt, larg. Punei cealalt mn pe poriunea lung a capacului. Pentru a rupe sigiliul, ndoii captul mai lung n sus i n jos pn se rupe. Dup ruperea sigiliului, nlturai captul scurt, larg, al capacului din plastic. Acul va rmne n partea lung a capacului. innd cu o mn acul i capacul, luai seringa i introducei vrful acesteia n deschiztura acului. Ataai seringa la ac rotind n sensul acelor de ceasornic pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 2). Diagrama 2

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 3). Avei grij s nu ndoii sau rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul. Diagrama 3

e.

Adugarea solventului la pulbere

Cu flaconul n poziie vertical pe o suprafa plan, cum ar fi o mas, introducei acul seringii drept n jos, prin inelul central al dopului de culoare gri al flaconului (vezi diagrama 4). Dac acul este corect
367

aliniat, trebuie s simii o rezisten uoar, apoi un pocnet atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului prin fereastra dopului (vezi diagrama 5). Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten constant atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. NU introducei acul nclinat deoarece aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica adugarea corespunztoare de solvent n flacon (vezi diagrama 6). Diagrama 4 Diagrama 5 Diagrama 6

mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot solventul trece n flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 7). Diagrama 7

Detaai de la flacon seringa cu solvent i acul i aruncai-le. Imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva pulberea. NU scuturai flaconul (vezi diagrama 8). Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu o alt tvi de dozaj. Diagrama 8

f.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon

Medicul sau asistenta acestuia trebuie s v fi dat instruciuni referitoare la cantitatea corect de soluie care trebuie extras din flacon. Dac nu v-a dat aceste instruciuni, v rugm s l contactai. Luai una din seringile goale din tvi i nlturai ambalajul din plastic. Avei grij ca vrful seringii s nu intre n contact cu nimic.
368

Luai un ac nou din tvi i ataai-l la seringa goal n acelai fel ca i n cazul seringii cu solvent (vezi subpunctul d. Ataarea acului la sering). Cu flaconul de Enbrel pe o suprafa plan, introducei acul seringii drept n jos, prin inelul central al dopului de culoare gri. Dac acul este corect aliniat, trebuie s simii o rezisten uoar, apoi un pocnet atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului prin fereastra dopului. Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten constant atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. Nu introducei acul nclinat deoarece aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica extragerea corespunztoare a soluiei din flacon. Cu acul aflat nc n flacon, meninei flaconul la nivelul ochilor, cu susul n jos. Tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 9). Diagrama 9

Pe msur ce nivelul lichidului din flacon scade, s-ar putea s fie nevoie s extragei parial acul pentru a-i menine vrful n lichid. Cu acul nc introdus n flacon, verificai dac exist bule de aer n sering. Lovii uor seringa pentru ca bulele s urce ctre partea de sus a seringii, lng ac (vezi diagrama 10). Apsai ncet pistonul pentru a mpinge bulele afar din sering, n flacon. Dac n timp ce facei acest lucru, mpingei din greeal lichid napoi n flacon, tragei uor de piston pentru a extrage lichidul napoi n sering. Diagrama 10

g.

Printr-o micare de alunecare, scoatei acul din flacon. Dac observai c ai extras prea mult soluie, nu reintroducei acul dup ce a fost scos din flacon. Dac este prea mult soluie n sering, inei seringa cu acul ndreptat n sus la nivelul ochilor i mpingei ncet pistonul pn cnd n sering rmne cantitatea corect de lichid. Scoatei acul i aruncai-l. Luai un nou ac din tvi i ataai-l la sering dup cum este descris mai sus (vezi subpunctul d. Ataarea acului la sering). Acesta va fi acul cu care vei injecta Enbrel.
Alegerea locului de injectare

Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel n cazul utilizrii seringii preumplute includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 11). Dac copilul se injecteaz singur, nu trebuie utilizat partea exterioar a braelor.

369

Diagrama 11

h.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente.) Dac copilul are psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).
Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa ca pe un creion. Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 12). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare. Diagrama 12

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 13). Diagrama 13

370

 i. j. k.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare uoar. Nu FRECAI locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional.
Pstrarea soluiei de Enbrel ntre administrri

Dac medicul v-a spus c putei extrage dou doze dintr-un flacon de Enbrel, trebuie s pstrai soluia la frigider (2C 8C) ntre prima i a doua doz. ntre doze, flaconul trebuie pstrat n poziie vertical n frigider. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg/ml trebuie s fie utilizat pentru maximum 2 doze, care se vor administra aceluiai copil.
Extragerea unei a doua doze de Enbrel dintr-un flacon n care soluia a fost deja preparat

Scoatei soluia de Enbrel din frigider. Ateptai timp de 15 pn la 30 de minute pentru ca soluia de Enbrel din flacon s ajung la temperatura camerei. Nu nclzii soluia de Enbrel n vreun alt fel (de exemplu, nu o nclzii n cuptorul cu microunde sau cu ajutorul apei calde). Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a cura dopul de culoare gri al flaconului de Enbrel. Dup curare, nu atingei dopul cu minile i nu permitei contactul acestuia cu nicio suprafa. Pentru a prepara cea de-a doua doz de Enbrel din flacon, ncepei cu instruciunile de la subpunctul f. Extragerea soluiei de Enbrel din flacon utiliznd celelalte seringi goale, acele i tampoanele din tvi. n cazul n care cantitatea de soluie de Enbrel din flacon este insuficient pentru doza urmtoare, eliminai flaconul i reluai procedura cu o nou tvi. Dup ce ai extras cea de-a doua doz de Enbrel din flacon, aruncai flaconul (chiar dac a rmas o anumit cantitate de lichid).
Eliminarea consumabilelor

Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei niciodat la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

371

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 25 mg soluie injectabil n sering preumplut Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr sau ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii:

Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

372

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:
Artrita juvenil idiopatic poliarticular (un tip de artrit juvenil care afecteaz mai multe articulaii) la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat sau nu au putut lua acest medicament. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.

2.

NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
373

sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit. Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Latex: Capacul acului este fabricat din latex (cauciuc natural uscat). nainte de utilizarea Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care capacul acului va fi manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau posibil, la latex, sau dac urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente

V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept.
Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi

Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.

Sarcina i alptarea

Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care pacienta rmne gravid, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om.

374

Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor

Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.

3. CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)

Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament.
Dozajul la copii i adolesceni

Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Aceasta este o sering de unic folosin, pentru pacieni cu greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare. Pentru uz pediatric, sunt disponibile flacoane de 25 mg, din care pot fi administrate doze mai mici de 25 mg. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru artrita juvenil idiopatic poliarticular la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 4 ani, doza uzual este de 0,4 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) i trebuie administrat de dou ori pe sptmn. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul var putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare

Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.

375

Instruciuni detaliate asupra modului de injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.

Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel

Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel

Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel

Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Reacii alergice

n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave

Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen.

376

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli.
Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial.

377

Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe seringa preumplut, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. Dup scoaterea seringii din frigider, ateptai aproximativ 15-30 minute pentru ca soluia de Enbrel din sering s ajung la temperatura camerei. Nu nclzii soluia n niciun alt mod. Apoi, se recomand utilizarea imediat. Inspectai soluia din sering. Injectai soluia din sering numai dac este limpede, incolor sau de culoare galben deschis i nu prezint particule care s poat fi vzute cu uurin. n caz contrar, utilizai o alt sering, apoi contactai farmacistul dumneavoastr pentru ajutor. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel

Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare sering preumplut conine 0,5 ml soluie, reprezentnd etanercept 25 mg. Celelalte componente sunt: zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului

Enbrel este furnizat sub form sering preumplut coninnd o soluie injectabil limpede, incolor sau de culoare galben deschis (soluie injectabil). Fiecare cutie conine 4, 8 sau 24 seringi preumplute i 8, 16 sau 48 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia.

378

Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 esk Republika

K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855 Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

379

United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777 Acest prospect a fost aprobat n

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
7. INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

Introducere Pasul 1: Pregtirea pentru injectare Pasul 2: Alegerea locului de injectare Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel Pasul 4: Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Soluia de Enbrel nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament nainte de utilizare.
Pasul 1: Pregtirea pentru injectare

1. 2.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat. Scoatei din frigider cutia de Enbrel care conine seringile preumplute i punei-o pe suprafaa de lucru plan. Scoatei o sering preumplut i un tampon cu alcool medicinal i punei-le pe suprafaa de lucru. Nu agitai seringa preumplut cu Enbrel. Punei cutia coninnd toate seringile preumplute rmase napoi n frigider. V rugm s consultai pct. 5 pentru instruciuni asupra modului de pstrare al Enbrel. Dac avei ntrebri n legtur cu modul de pstrare, contactai medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul pentru explicaii suplimentare.
Trebuie s ateptai 15 pn la 30 minute pentru ca soluia de Enbrel din sering s ajung la temperatura camerei. NU scoatei capacul acului n timp ce ateptai s ajung la temperatura camerei. Dac ateptai ca soluia s ajung la temperatura camerei injecia ar putea fi mai confortabil pentru dumneavoastr. Nu nclzii Enbrel n niciun alt mod (de exemplu: nu l nclzii n cuptorul cu microunde sau cu ajutorul apei calde).

3.

4. 5. 6.

Aducei celelalte materiale de care vei avea nevoie pentru injectare. Acestea includ un tampon cu alcool medicinal i un tampon de vat sau un tifon. Splai-v pe mini cu spun i ap cald. Inspectai soluia din sering. Injectai soluia din sering numai dac este limpede, incolor sau de culoare galben deschis i nu prezint particule care s poat fi vzute cu uurin. n caz contrar, utilizai o alt sering, apoi contactai farmacistul dumneavoastr pentru ajutor.

380

Pasul 2: Alegerea locului de injectare

1.

Cele trei locuri recomandate pentru injectarea Enbrel cu ajutorul seringii preumplute includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 1). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor. Diagrama 1

2.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

3.

Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel

1. 2.

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Luai seringa preumplut de pe suprafaa de lucru plan. Scoatei capacul acului trgnd ferm de sering, dintr-o micare (vezi diagrama 2). Fii atent s nu ndoii sau s rsucii capacul n timpul scoaterii, evitnd astfel deformarea acului. Cnd scoatei capacul acului, este posibil s existe o pictur de lichid la captul acului; acest lucru este normal. Nu atingei acul i nu permitei contactul acestuia cu nicio suprafa. Nu atingei i nu lovii pistonul. Aceasta ar putea provoca scurgerea lichidului. Diagrama 2

3.

Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa, ca pe un creion.
381

4.

Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 3). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare. Diagrama 3

5.

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 4). Diagrama 4

6.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Poate aprea o sngerare uoar la locul injeciei. Putei apsa un tampon de vat sau un tifon pe locul injeciei, timp de 10 secunde. Nu frecai locul injeciei. Dac este nevoie, putei acoperi locul injeciei cu un bandaj.

Pasul 4: Eliminarea consumabilelor

Seringa preumplut este de unic folosin. Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei NICIODAT la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.
Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

382

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii:

Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
383

2.

NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire, sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit.

384

Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Latex: Capacul acului este fabricat din latex (cauciuc natural uscat). nainte de utilizarea Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care capacul acului va fi manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau posibil, la latex, sau dac urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente

V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept.
Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi

Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.

Sarcina i alptarea

Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care rmnei nsrcinat, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor

Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.

385

3.

CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg este disponibil o concentraie de 25 mg de Enbrel.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)

Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament.
Dozarea pentru copii i adolesceni

Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Aceasta este o sering de unic folosin pentru pacieni cu greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare. Flacoanele de 25 mg sunt disponibile pentru uz pediatric, pentru cazurile unde se pot administra doze mai mici de 25 mg. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul var putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare

Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Instruciuni detaliate asupra modului de injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.

Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel.

386

Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel

Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel

Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel

Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Reacii alergice

n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave

Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
387

Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli.
Foarte frecvente : Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial. Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

388

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe seringa preumplut, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. Dup scoaterea seringii din frigider, ateptai aproximativ 15-30 minute pentru ca soluia de Enbrel din sering s ajung la temperatura camerei. Nu nclzii soluia n niciun alt mod. Apoi, se recomand utilizarea imediat. Inspectai soluia din sering. Injectai soluia din sering numai dac este limpede, incolor sau de culoare galben deschis i nu prezint particule care s poat fi vzute cu uurin. n caz contrar, utilizai o alt sering, apoi contactai farmacistul dumneavoastr pentru ajutor. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel

Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare sering preumplut conine 1,0 ml soluie, reprezentnd etanercept 50 mg. Celelalte componente sunt: zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului

Enbrel este furnizat sub form sering preumplut coninnd o soluie injectabil limpede, incolor sau de culoare galben deschis (soluie injectabil). Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 seringi preumplute i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855

389

esk Republika

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n

390

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
7. INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA INJECIEI CU ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

Introducere Pasul 1: Pregtirea pentru injectare Pasul 2: Alegerea locului de injectare Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel Pasul 4: Eliminarea consumabilelor Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica tehnica pentru auto-injectare. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei. Soluia de Enbrel nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament nainte de utilizare.
Pasul 1: Pregtirea pentru injectare

1. 2.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat. Scoatei din frigider cutia de Enbrel care conine seringile preumplute i punei-o pe suprafaa de lucru plan. Scoatei o sering preumplut i un tampon cu alcool medicinal i punei-le pe suprafaa de lucru. Nu agitai seringa preumplut cu Enbrel. Punei cutia coninnd toate seringile preumplute rmase napoi n frigider. V rugm s consultai pct. 5 pentru instruciuni asupra modului de pstrare al Enbrel. Dac avei ntrebri n legtur cu modul de pstrare, contactai medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul pentru explicaii suplimentare.
Trebuie s ateptai 15 pn la 30 minute pentru ca soluia de Enbrel din sering s ajung la temperatura camerei. NU scoatei capacul acului n timp ce ateptai s ajung la temperatura camerei. Dac ateptai ca soluia s ajung la temperatura camerei injecia ar putea fi mai confortabil pentru dumneavoastr. Nu nclzii Enbrel n niciun alt mod (de exemplu: nu l nclzii n cuptorul cu microunde sau cu ajutorul apei calde).

3.

4. 5. 6.

Aducei celelalte materiale de care vei avea nevoie pentru injectare. Acestea includ un tampon cu alcool medicinal i un tampon de vat sau un tifon. Splai-v pe mini cu spun i ap cald. Inspectai soluia din sering. Injectai soluia din sering numai dac este limpede, incolor sau de culoare galben deschis i nu prezint particule care s poat fi vzute cu uurin. n caz contrar, utilizai o alt sering, apoi contactai farmacistul dumneavoastr pentru ajutor.

Pasul 2: Alegerea locului de injectare

1.

Trei dintre locurile recomandate pentru injectarea Enbrel cu ajutorul seringii preumplute includ: (1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 1). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor.

391

Diagrama 1

2.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

3.

Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel

1. 2.

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. Luai seringa preumplut de pe suprafaa de lucru plan. Scoatei capacul acului trgnd ferm de sering, dintr-o micare (vezi diagrama 2). Fii atent s nu ndoii sau s rsucii capacul n timpul scoaterii, evitnd astfel deformarea acului. Cnd scoatei capacul acului, este posibil s existe o pictur de lichid la captul acului; acest lucru este normal. Nu atingei acul i nu permitei contactul acestuia cu nicio suprafa. Nu atingei i nu lovii pistonul. Aceasta ar putea provoca scurgerea lichidului. Diagrama 2

3. 4.

Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt mn inei seringa, ca pe un creion. Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele sub un unghi de 45 - 90 (vezi diagrama 3). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru dumneavoastr. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare.

392

Diagrama 3

5.

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 4). Diagrama 4

6.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi sub care a fost introdus. Poate aprea o sngerare uoar la locul injeciei. Putei apsa un tampon de vat sau un tifon pe locul injeciei, timp de 10 secunde. Nu frecai locul injeciei. Dac este nevoie, putei acoperi locul injeciei cu un bandaj.

Pasul 4: Eliminarea consumabilelor

Seringa preumplut este de unic folosin. Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei NICIODAT la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.
Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

393

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut Etanercept Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul tratamentului cu Enbrel. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii:

Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Enbrel Cum s utilizai Enbrel Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Enbrel Informaii suplimentare Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea Enbrel (vezi verso) CE ESTE ENBREL I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

1.

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare n anumite boli. La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilita anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru dumneavoastr. n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal. Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani care au avut un rspuns inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
394

2.

NAINTE S UTILIZAI ENBREL

Nu utilizai Enbrel Alergie: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel. n cazul n care dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat. Infecie sanguin grav: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul. Infecii: Nu utilizai Enbrel dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul dumneavoastr.

Avei grij deosebit cnd utilizai Enbrel Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v imediat medicul. Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze tratamentul cu Enbrel. Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie. Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel. Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr. Hepatit B: nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei tratamentul cu Enbrel, medicul poate decide efectuarea unui test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se agraveaz. Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire, sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel. Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament potrivit.

395

Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea mprejurri. Cancer: Au existat cazuri de anumite tipuri de cancer la pacienii care au utilizat Enbrel. Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii numite cancer cutanat, altul dect melanomul. Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale pielii. Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun vaccin. Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament preventiv mpotriva varicelei. Latex: Capacul acului stiloului injector MYCLIC este fabricat din latex (cauciuc natural uscat). nainte de utilizarea Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care capacul acului va fi manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau posibil, la latex, sau dac urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane. Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool. Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul. Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Utilizarea altor medicamente

V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai sau ai luat recent orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau abatacept.
Utilizarea Enbrel cu alimente i buturi

Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.

Sarcina i alptarea

Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul n care rmnei nsrcinat, trebuie informat imediat medicul. Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece nu se cunoate dac Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor

Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.

396

3.

CUM S UTILIZAI ENBREL

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul sau farmacistul dac nu suntei sigur. Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg este disponibil o concentraie de 25 mg de Enbrel.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)

Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s v injectai Enbrel. Psoriazisul n plci Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la 12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn. Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s mai utilizai acest medicament.
Dozarea pentru copii i adolesceni

Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa corporal i de boal. Acesta este un stilou injector (pen) de unic folosin pentru pacieni cu greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare. Flacoanele de 25 mg sunt disponibile pentru uz pediatric, pentru cazurile unde se pot administra doze mai mici de 25 mg. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare. Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 8 ani doza uzual este de 0,8 mg de Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul var putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare

Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat). Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Instruciuni detaliate asupra modului de injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, UTILIZAREA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT MYCLIC PENTRU INJECTAREA ENBREL. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.

Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n care trebuie s fie utilizat Enbrel.

397

Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel

Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel

Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel

Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Ar putea aprea i alte reacii adverse, care nu sunt prezentate n acest prospect. Dac v ngrijoreaz oricare dintre reaciile adverse sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Reacii alergice

n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie de nclzire Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave

Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie, frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele sau ncheieturi Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
398

Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau buzelor

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele dintre ele pot fi fatale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse pot aprea cu diferite frecvene, definite conform conveniei urmtoare:

Foarte frecvente (afecteaz mai mult de 1 utilizator din 10) Frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 100) Mai puin frecvente (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 1000) Rare (afecteaz 1 pn la 10 utilizatori din 10000) Foarte rare (afecteaz mai puin de 1 utilizator din 10000) Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile)

Reaciile adverse prezentate mai jos sunt cele observate la pacienii aduli. Reaciile adverse observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele observate la aduli.
Foarte frecvente: Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii); reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i tumefiere). Reaciile la locul de injectare sunt foarte frecvente dar nu apar la fel de frecvent dup prima lun de tratament. Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior. Frecvente: reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de autoanticorpi). Mai puin frecvente: infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor, infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine; cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic); papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de mncrime); inflamaie ocular; psoriazis; erupii trectoare pe piele; inflamarea sau cicatrizarea plmnilor. Rare: reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); inflamaia vaselor de snge; scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii. Foarte rare: insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial. Cu frecven necunoscut: activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de activare macrofagic). CUM SE PSTREAZ ENBREL

5.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

399

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe stiloul injector (pen) preumplut MYCLIC, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela. A se pstra stilourile injectoare (pen) preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin. Dup scoaterea stiloului injector (pen) preumplut din frigider, ateptai aproximativ 15-30 minute pentru ca soluia de Enbrel din stiloul injector (pen) s ajung la temperatura camerei. Nu nclzii soluia n niciun alt mod. Apoi, se recomand utilizarea imediat. Inspectai soluia din stiloul injector (pen), privind prin fereastra transparent de inspectare. Injectai soluia din stiloul injector (pen) numai dac este limpede, incolor sau de culoare galben deschis i nu prezint particule care s poat fi vzute cu uurin. n caz contrar, utilizai un alt stilou injector (pen), apoi contactai-l pe farmacistul dumneavoastr pentru ajutor. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Enbrel

Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare stilou injector (pen) MYCLIC conine etanercept 50 mg. Celelalte componente sunt: zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului

Enbrel este furnizat sub form de soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut (MYCLIC) (soluie injectabil). Stiloul injector (pen) MYCLIC conine o soluie injectabil limpede, incolor sau de culoare galben deschis. Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 stilouri injectoare (pen) preumplute i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Marea Britanie Productor: Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, PO9 2NG Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel: +32 10 49 47 11 Fax: +32 10 49 48 70 K Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T: +357 22 817690 : + 357 22 751855

400

esk Republika

Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111 Fax: +420-251-610-270
Danmark Wyeth Danmark Tlf: + 45 44 88 88 05 Fax: +45 44 88 88 06 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +49 (0)30 550054-10000 /Eesti/Latvija/Lietuva/ Romnia/Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Te./Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600 Pfizer Hellas A.E. T: + 30 210 6785 800 : + 30 210 6785 968 Espaa Pfizer, S.A. Tlf: +34914909900 Fax: +34 91 490 97 37 France Wyeth Pharmacurticals France Tl:+ 33 1 41 02 70 00 Fax: + 33 1 41 02 70 10 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 353 1 449 3500 Fax: + 353 1 449 3522 sland Icepharma hf. Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel: + 39 06 927151 Fax: + 39 06 23325555

Magyarorszg Wyeth Kft Tel: +36 1 453 33 30 Fax: +36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Fax: +35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 23 567 2567 Fax: +31 23 567 2599 Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax: +47 40 00 23 41 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Fax: +43 (0)1 524 70 72 Polska Wyeth Sp. z o.o Tel: +48 22 457 1000 Fax: + 48 22 457 1001 Portugal Laboratrios Pfizer, Lda. Tel.: (+351) 21 423 55 00 Fax: (+351) 21 421 89 00 Slovensk Republika Pfizer Luxembourg SARL,organizan zloka Tel: +421 2 3355 5500 Fax: +421-2-3355 5499 Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870 Fax: + 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel: + 46 8 470 3200 Fax: + 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel: + 44 845 367 0098 Fax: + 44 845 367 0777

Acest prospect a fost aprobat n

401

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
7. UTILIZAREA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT MYCLIC PENTRU INJECTAREA ENBREL

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

Introducere Pasul 1: Pregtirea pentru injectarea Enbrel Pasul 2: Alegerea locului de injectare Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel Pasul 4: Eliminarea stiloului injector (pen) MYCLIC folosit Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de utilizare a stiloului injector (pen) MYCLIC pentru injectarea Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica cum s v injectai Enbrel. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles cum s utilizai stiloul injector (pen) MYCLIC n mod adecvat. Dac avei ntrebri privind modul de injectare, adresai-v medicului dumneavoastr sau asistentei pentru ajutor. Diagrama 1 Stiloul injector (pen) preumplut MYCLIC Capac de culoare alb Buton de activare de culoare verde

Fereastr transparent pentru inspectare

Pasul 1: Pregtirea pentru injectarea Enbrel

1. 2.

Alegei o suprafa de lucru curat, plan i bine iluminat. Adunai materialele de care avei nevoie pentru injecie i punei-le pe suprafaa aleas.
a. un stilou injector (pen) preumplut MYCLIC i un tampon cu alcool medicinal (luai aceste materiale din cutia cu stilouri injectoare (pen) din frigider). Nu agitai stiloul injector (pen). b. un tampon de vat sau un tifon

Inspectai soluia din stiloul injector (pen), privind prin fereastra transparent pentru inspectare. Nu injectai soluia dac nu este limpede, incolor sau de culoare galben deschis, sau dac prezint particule care s poat fi vzute cu uurin. n caz contrar, utilizai un alt stilou injector (pen), apoi contactai-l pe farmacistul dumneavoastr pentru ajutor. 3. Lsnd capacul de culoare alb al acului pe loc, ateptai aproximativ 1530 minute pentru ca soluia de Enbrel din stiloul injector (pen) s ajung la temperatura camerei. Dac ateptai ca soluia s ajung la temperatura camerei injecia ar putea fi mai confortabil pentru
402

dumneavoastr. Nu nclzii soluia n niciun alt mod. Nu lsai niciodat stiloul injector (pen) la ndemna i vederea copiilor. n timp ce ateptai ca soluia de Enbrel din stiloul injector (pen) s ajung la temperatura camerei, citii pasul 2 (de mai jos) i alegei locul de injectare.
Pasul 2: Alegerea locului de injectare (vezi diagrama 2)

1. Locul de injectare recomandat este partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor. Dac preferai, putei utiliza alternativ zona stomacului, dar asigurai-v c alegei un loc la cel puin 5 cm distan de ombilic (buric). Dac altcineva v face injecia, partea exterioar a braelor poate fi, de asemenea, utilizat. Diagrama 2

2. Fiecare injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrici sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente). 3. Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase.
Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel

1. n timp ce ateptai aproximativ 1530 minute pentru ca soluia din stiloul injector (pen) s ajung la temperatura camerei, splai-v minile cu ap i spun. 2. tergei locul de injectare cu un tampon cu alcool printr-o micare circular i lsai s se usuce. Nu atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei. 3. Luai stiloul injector (pen) i scoatei capacul de culoare alb al acului, trgnd printr-o micare rectilinie (vezi Diagrama 3). Pentru a evita deformarea acului din stiloul injector (pen), nu ndoii capacul de culoare alb al acului n timpul scoaterii i nu-l ataai la loc dup ce l-ai scos. Dup scoaterea capacului acului, vei vedea o aprtoare de protecie a acului, de culoare mov, ieind puin n afara captului stiloului injector (pen). Acul va rmne protejat n interiorul penului pn la activarea acestuia.

403

Diagrama 3 Capacul de culoare alb al acului

Aprtoarea de protecie de culoare mov a acului 4. Fr s apsai pe butonul de culoare verde de la partea superioar a stiloului injector (pen), inei stiloul n unghi drept (90) fa de locul de injectare i apsai ferm captul deschis al stiloului injector (pen) n jos, pe aprtoarea de protecie a acului, pn cnd aceasta nu se mai vede. Se va vedea o uoar depresiune a pielii (vezi diagrama 4). Diagrama 4

Aprtoarea de protecie a acului dispare n interiorul stiloului injector (pen) 5. n timp ce inei ferm stiloul injector (pen), apsai i eliberai imediat butonul verde de la partea superioar a stiloului injector (pen) cu degetul mare, pentru a ncepe injectarea (vezi Diagrama 5). Cnd apsai butonul vei auzi un clic. Continuai s inei stiloul apsat ferm pe piele, pn cnd auzii al doilea clic, sau timp de 10 secunde dup primul clic (oricare are loc mai nti). Not: Nu uitai s luai degetul mare de pe buton cnd auzii primul clic; n caz contrar nu se va produce al doilea clic cnd injectarea s-a terminat. Nu este necesar s inei degetul mare pe buton pentru a injecta Enbrel.

404

Diagrama 5
clic

6. Cnd auzii al doilea clic (sau, dac nu auzii al doilea clic, dup ce au trecut 10 secunde), injecia dumneavoastr este terminat (vezi diagrama 6). Putei ridica acum stiloul injector (pen) de pe piele (vezi diagrama 7). La ridicarea stiloului injector (pen), aprtoarea de protecie de culoare mov a acului va iei automat pentru a acoperi acul. Diagrama 6 Diagrama 7

clic

Aprtoarea de protecie de culoare mov a acului iese pentru a acoperi acul

Fereastra pentru inspectare va deveni de culoare mov

7.

Fereastra pentru inspectarea stiloului injector (pen) trebuie s fie acum complet mov, confirmnd faptul c doza a fost injectat corect. Dac fereastra nu este complet mov, adresaiv asistentei sau farmacistului pentru ajutor, deoarece este posibil ca stiloul s nu fi injectat complet soluia de Enbrel. Nu ncercai s utilizai din nou stiloul injector (pen) i nu utilizai un alt stilou fr acordul asistentei dumneavoastr sau farmacistului. Dac observai o pat de snge la locul injectrii, trebuie s apsai un tampon de vat sau un tifon pe locul injectrii, timp de 10 secunde. Nu frecai locul injectrii.

8.

Pasul 4: Eliminarea stiloului injector (pen) MYCLIC folosit

Stiloul injector (pen) este numai de unic folosin - nu trebuie reutilizat n nici un caz. Eliminai stiloul injector (pen) folosit aa cum v-a instruit medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

405

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc Enbrel.

406