REZISTENA ANTIINFECIOAS NATURAL

IMUNITATEA ANTIINFECIOAS
NATURAL: asigur rezistena natural, nespecific, fa de agenii infecioi, comun tuturor indivizilor unei specii, necondiionat de un contact anterior cu un agent infecios DOBNDIT: se dezvolt pe parcursul vieii, ca urmare a contaminrii continue cu diveri ageni infecioi i depinde de experiena individual a fiecruia

Rezistena antiinfecioas natural

Factorii genetici Barierele anatomice (pielea intact, mucoasele) Factorii umorali (sistemul complement, lizozimul, citokinele, rspunsul de faz acut, opsoninele, interferonii Inflamaia Factorii celulari nespecifici
PMN, macrofage (fagocitoza) Limfocitele NK (natural killer)

Factorii genetici

Rezistena de specie = absolut

condiiile improprii pe care un organism le ofer microorganismului fa de care este rezistent lipsa receptorilor celulari specifici pentru agentul infecios respectiv

Rezistena individual (ex: poliomielita, str.

beta-hemolitic grup A)

BARIERELE ANATOMICE

Pielea intact:
Impermeabil pentru majoritatea agenilor infecioi (ex. leptospire, virusurile papiloma, dermatofii) Proprieti autosterilizante
pH sczut (acid lactic, acizi grai liberi) Uscciunea pielii ( excepie: Staphylococcus, Corynebacterium, Propionibacterium) Descuamarea stratului cornos

 Mucoasele:

- Rezistena mecanic - Secreii antibacteriene (lizozim, lactoferin) - Prezena IgA secretor la organismele imunizate

Mucoasa respiratorie:
Mucus cu proprieti tensioactive i surfactante Cili vibratili (particule > 5 mm), tuse, strnut Macrofagele alveolare (particule < 5 mm)

Mucoasa digestiv:
Cavitatea bucal: saliva, lizozim, anticorpi Stomac: pH 1.5, Intestin: tripsina, enzimele pancreatice, bila

Tractul genito-urinar:
Aciune de splare a urinii Vaginul : pH acid Spermina

Flora normal
competiia pentru acelai receptor celular, competiia pentru un substrat nutritiv, secreia unor produi secundari toxici, stimularea sistemului imun, care va produce anticorpi naturali, ce vor reaciona ncruciat cu antigenele florei patogene Tratamentul oral ndelungat cu antibiotice va avea ca urmare apariia diareei prin dezvoltarea necontrolat a unei singure specii S.aureus, Candida albicans, Clostridium difficile

Factorii umorali
sistemul complement lizozimul citokinele rspunsul de faz acut opsoninele interferonii inflamaia

Istoric
Descoperit 1894 - Bordet = un grup de aproximativ 25 proteine serice cu rol in imunitate. locuri de producere: C3-ficat, C4 macrofag dispare prin inclzire la 56C/30 min activarea are loc in cascada pe cale clasica sau pe cale alternanta

Sistemul complement

un sistem seric de 25 de proteine enzime care, ca i sistemul coagulrii i fibrinolizei, se activeaz n cascad sub aciunea unui trigger Principalele componente sunt notate C1-C9 Procesul prin care se iniiaz i propag aceast cascad de reacii se numete activarea complementului Placa turnant a sistemului complement este C3

Proteinele din sistemul complementului

(nomenclatur)
C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 factori B, D, H, I, properdina (P) Lectina de legare a manozei (MBL), proteaze serice asociate MBL (MASP-1 MASP-2) C1 inhibitor (C1-INH, serpina), C4-binding protein (C4-BP), decay accelerating factor (DAF), C1 receptor (CR1), proteina-S (vitronectina)

Cile activrii complementului

CALEA CLASIC
anticorp dependent

CALEA LECTINEI

CALEA ALTERN

anticorp independent

Activarea C3
generarea C5 convertazei

activarea C5
ATACUL LITIC

Activarea complementului

Calea clasic
n prezena: complexelor antigen-anticorp, deci n urma unui rspuns imun..

Calea alternativ
n prezena:
polizaharidelor de pe suprafaa bacteriilor, endotoxinei, acizilor theicoici

Activarea complementului pe calea clasic se produce de regul n prezena complexelor antigenanticorp, deci n urma unui rspuns imunitar. Astfel, bacteriile cu care organismul a mai venit n contact, ptrund n organism i ntlnesc anticorpii corespunztori cu care vor forma complexe antigen anticorp. Anticorpii au receptori Rc pentru complement.

Calea clasic

Calea clasic : formarea C3 convertazei

Cte o molecul de C1q, C1s i dou molecule de C1r formeaz unitatea de recunoatere care se va lega de complexul antigenanticorp. Unitatea de recunotere va cliva C2 i C4 n C2a, C2b i C4a, C4b. C4b2a va forma C3 convertaza cii clasice, care va cliva C3 n C3a i C3b, piesa esenial n reaciile urmtoare.

Calea comun de activare a complementului: formarea C5 convertazei

Indiferent pe ce cale s-a activat complementul, reaciile urmtoare sunt comune ambelor ci. C3 convertaza se combin cu C3b formnd C5 convertaza: C3bC3bBb pentru calea alternativ i C3b4b2a pentru calea clasic).
C4b2a C3 = C3a +C3b C3bBbPC3b cale alternativa C5 convertaza C5=C5a +C5b C4b2aC3b C5 convertaza caii clasice C5 = C5a +C5b C6,7,8,9 = CAM C3bBbP

ATACUL LITIC:
inseria complexului litic la nivelul membranei celulare

C6 b

C7 CC C C C9 9 9 9C 9C C C9 9 9 9

Calea comun de activare a complementului: formarea complexului de atac al membranei

C5 se va descompune n C5a i C5b. C5b se fixeaz pe suprafaa celulei pe suprafaa creia se afl antigenul - deci n cazul nostru pe suprafaa bacteriei. De C5b se vor lega n continuare C6,7,8 care mpreun cu mai multe ce perforeaz membrana molecule de C9, care celular cu liza polmerizeaz, formeaz un consecutiv a celulei complex de atac al membranei bacteriene.

Consecinele activrii complementului

Calea alternativ Calea clasic

Compui de suprafa ai agentului infecios

Complex antigenanticorp (IgG sau IgM)

Activarea complementului C 3 convertaza C3 = C3b + C3a

Complexul de atac al membranei

Declanarea inflamaiei

Opsonizarea agenilor infecioi

Lizarea agenilor infecioi

COMPLEMENT

declanarea

inflamaiei. Activarea complementului declanarea reaciei inflamatorii prin produii intermediari rezultai pe parcursul activrii. - C5a este un puternic factor chemotactic i chemokinetic pentru PMN pe care le va aduce n focarul infecios. - C3a i C5a sunt anafilatoxine care vor duce la o degranulare fiziologic a mastocitelor cu eliberarea unor mediatori chimici vasoactivi citoliza = bacterioliza. Celulele pe care s-a fixat complementul i care n mod fiziologic sunt celulele strine organismului (bacteriile, n cazul de fa) sunt lizate sub aciunea complexului de atac al membranei (CAM). n cazuri patologice, complementul se poate fixa de celulele proprii organismului producnd distrugerea acestora;

Rolul biologic al complementului

opsonizarea. Fagocitele au pe suprafaa lor receptori pentru C3b. Astfel, microbii de care s-a fixat C3b vor adera de celulele fagocitare fiind fagocitai mai eficient

LIZOZIMUL

mucopeptidaz prezent aproape n toate umorile organismului (ser, lacrimi, saliv, secreie nazal), fiind absent n LCR, urin i umoarea apoas) concentraia plasmatic - 4mg/ml rupe legturile din interiorul peptidoglicanului prezent n peretele bacterian gram pozitiv i chitina fungilor. Dac bacteriile sunt supuse iniial aciunii complementului, acesta va leza membrana extern dezvelind peptidoglicanul, sensibil acum la aciunea lizozimului.

Citokinele
peptide, asemntoare hormonilor, cu proprieti imunomodulatoare produse de celule ce rspund invaziei bacteriene (macrofage, limfocite, etc) autocrine cu aciune pe celula productoare paracrine cu efect pe celulele nvecinate endocrine cu efect pe celule la distan Exist multe celule productoare de citokine, dar cele mai importante sunt macrofagele i limfocitele. au rol important n declanarea inflamaiei IL-1: n producerea febrei, creterea permeabilitii vasculare, induce explozia respiratorie n macrofage i PMN, IL-6 declaneaz n ficat sinteza proteinelor de faz acut. IL-8 secretat de macrofage la stimularea acestora de Il-1 i TNF este un puternic factor chemotactic pentru PMN, contribuind astfel la formarea puroiului n focarul infecios. TNFa favorizeaz agregarea i activarea PMN i eliberarea enzimelor proteolitice din celulele mezenchimale, deci sunt productoare de leziuni tisulare. simptome generale ale infeciei: febra, somnolena, starea de disconfort, durerea muscular etc.

Reacia de faz acut

reacie generalizat, nespecific a organismului, stimulat de infecie, inflamaie, leziuni tisulare i inconstant de procese proliferative mediat de citokine dintre care mai importante sunt IL-1, IL-6, TNFa, PGE1 (prostaglandina E1) i interferoni. Febra (IL-1, TNF i alfa IF lui) creterea PMN n sngele periferic scderea Fe i Zn, necesare multiplicrii bacteriilor.

Proteinele serice a cror concentraie crete componente ale complementului proteinele coagulrii proteinele de transport proteina C-reactiv (CRP), produs de celula hepatic stimulat de IL-1. n 24-48 ore de la debutul inflamaiei acute concentraia seric a CRP crete de mii de ori. CRP se poate lega de polizaharidele unui numr mare de bacterii i fungi.

Opsoninele i opsonizarea

substane care ader de suprafaa unui microorganism fcndu-l accesibil fagocitozei opsonine nespecifice
C3b, se leag covalent de microbi (microb-C3b se leag de glicoprotein-receptorul pentru C3b de pe membrana fagocitelor (CR1), fiind astfel fagocitat eficient fibronectina = opsonin fa de bacteriile grampozitive. Ea se gsete la suprafaa mucoaselor, mpiedicnd, prin proprietatea de a se lega de flora gram-pozitiv, colonizarea mucoaselor cu flor gramnegativ (de exemplu mucoasa faringian).

opsoninele specifice
anticorpi ( aprarea antiinfecioas dobndit)

Interferonii

glicoproteine (GM 20 kD) : rezistena fa de virusuri IFN-a, secretat de macrofage i PMN ca urmare a infeciei celulelor respective cu un virus sau dup stimulare cu diverse componente bacteriene (endotoxina b.gr.-) etc.; IFN-b, secretat de fibroblati n aceleai condiii; - mpiedic ptrunderea altui virus n celula respectiv - secretat n exterior se fixeaz pe receptorii pentru virusuri ale celulelor invecinate protejndu-le fa de ptrunderea virusului. IFN-g sau interferonul imun: - secretat de limfocitele T dup stimularea acestora cu un antigen fa de care limfocitele au fost sensibilizate anterior. - activitate antiviral, antimitotic i imunomodulatoare.

Rspunsul inflamator
Ptrunderea microbilor n esuturi

- liza bacteriilor - declanarea rspunsului inflamator infecios

eliberarea unor mediatori chimici (citokine, proteinele de faz acut, mediatori rezultai din degranularea mastocitelor etc.) care particip direct n procesul inflamator atrag n focarul infecios fagocitele. Acestea vor nltura microorganismele invadatoare prin fagocitoz.

activarea complementului

Cascada de activare a complementului

Inflamaia acut
rezultatul schimbrilor ce se petrec ntr-un esut ca rspuns la o agresiune mecanic, chimic sau infecioas. mecanism de aprare antiifecios rapid, care tinde s localizeze infecia i s previn diseminarea ei. manifestrile locale ale inflamaiei eritemul (rubor)

cldura (calor)
durerea (dolor) edemul (tumor)

Inflamaia

Inflamaia
Inflamaia poate evolua spre: - vindecare cu restitutio ad integrum a esuturilor - sechele. Deznodmntul unei reacii inflamatorii depinde de: extinderea procesului inflamator,

microorganismele implicate,
reactivitatea gazdei Cele 3 evenimente majore ale inflamaiei sunt:

vasodilataia capilar local,

modificrile structurale microvasculare, acumularea leucocitelor n focarul infecios

1. Vasodilataia

Vasodilataia capilar C3a i C5a - anafilatoxine determin degranularea mastocitelor cu eliberarea unor mediatori chimici cum este histamina are aciune vasodilatatoare asupra capilarelor crete permeabilitatea capilar exudare din capilare spre zona infectat a plasmei cu mediatorii pe care aceasta i conine.

2. Modificrile structurale microvasculare i acumularea de leucocite

Activeaza endoteliu vascular si limfocitele

Chemotactic pentru PMN

Activeaza endoteliu vascular si creste permeabilita -tea

Activeaza limfocitele si sinteza de Ig

Activeaza celulele NK

Diapedeza

3.Acumularea PMN in focar

Fagocitoza
Fagocitoza este un mecanism important de ndeprtare a microorganismelor i a celulelor lezate fiind proprietatea unor celule (PMN i macrofage) de a ngloba i digera particule strine organismului. Celulele fagocitare: - PMN neutrofile i eozinofile - Macrofage PMN neutrofile: aprarea fa de agenii patogeni PMN eozinofile: aprare antiparazitar, n reacii alergice (conin enz. Ce metabolizeaz histamina i leucotrienele limiteaz reaciile alergice PMN bazofile: ecivalentul mastocitelor tisulare Fagocitele mononucleare: monocitele i macrofagele

 PMN apar primele ca rspuns ntr-o inflamaie acut

monocitele (care dup ce migreaza n esuturi se numesc macrofage). Etapele : chemotaxia, opsonizarea, ataarea, internalizarea i digestia Chemotaxia. Fagocitele sunt atrase n focarul infecios de factori de origine bacterian factori chimiotactici ce apar n cursul inflamaiei: C5a, kallicreina produs de esuturile lezate, produi rezultai din metabolismul acidului arahidonic (prostaglandine, tromboxan, leucotriene). Aceste substane favorizeaz exprimarea receptorilor pentru C3b al fagocitelor. Fagocitele prsesc capilarele prin diapedez.

Opsonizarea. Reprezint faza n care microorganismele sunt pregtite pentru fagocitoz i ader de fagocite. Aceast aderare comport 4 modaliti ce definesc eficiena fagocitozei. n absena complementului i a anticorpilor -

In prezena complementului +
n prezena anticorpilor ++ n prezena anticorpilor i a complementului ++++

nglobarea: ntr-o vacuol sau fagozom format din membrana citoplasmatic care va fuziona cu lizozomii primari pentru a forma fagolizozomii n care enzimele lizozomale vor declana digestia explozia respiratorie care este de fapt o activare puternic a metabolismul oxidativ al PMN.

PMN apar primele ca rspuns ntr-o inflamaie acut monocitele (care dup ce migreaza n esuturi se numesc macrofage).

Fagozomul

Fagocitoza prin PMN poate fi considerat principalul mecanism de aprare fa de bacteriile piogene.

Digestia. mecanismele dependente de oxigen sunt consecina exploziei respiratorii (intensificare brusc a metabolismului) ce nsoete fagocitoza i pe parcursul creia se formeaz ioni de superoxid (O3-), oxigen atomic (O-), radicali hidroxili, peroxid de hidrogen (H2O2) i hipoclorit. Toi aceti produi sunt puternic bactericizi. mecanismele bactericide independente de oxigen se datoreaz unor enzime hidrolitice: catepsina, glicozidaza, arilsulfataza ce diger peretele celular al microbilor;

Fagocitoza

Aderen

Activarea membranei

Eliberarea produilor

Digestie

Formarea fagozomului

Fagocitoza (formarea fagozomului)

Sistemul fagocitar mononuclear: Monocitele din snge Macrofagele tisulare

Macrofage tisulare derivate din monocite sanguine

Celule fagocitare: a. Monocite, b. PMN

Fagocitoza prin macrofage are rolul : -de a ndeprta bacteriile, - de a elimina bacteriile cu habitat intracelular

Macrofag n fagocitoz

unele bacterii, protozare sau fungi sunt capabile s supravieuiasc i s se multiplice n macrofagul neactivat (micobacterii, brucelle, criptococi, listerii etc.) dup activare unele dintre ele pot fi distruse. Uneori, ns, microorganismele nu sunt distruse i supravieuiesc pe durat lung n macrofag, rezultatul fiind inflamaia cronic.

Macrofagul are rolul cel de a iniia rspunsul imun. Macrofagele sunt celule prezentatoare de antigen (CPA) care dup prelucrarea acestuia l prezint limfocitelor Th.

Fagocitoza prin macrofage

Intervin mai trziu n focarul infecios fagociteaza microbi i detritusurile celulare rezultate n urma leucocitelor distruse la locul injuriei. Importante in apararea fata de microorganisme cu habitat facultativ i obligatoiu intracelular macrofagele se activeaza sub aciunea unor substane ce apar n urma prezenei microorganismelor C3b gama-interferon, unele componente bacteriene (endotoxinele) limfocitele Tdh n cadrul rspunsului imun celular. ( secret citokine importante in producerea inflamaiei)

Limfocitele NK Definiie: limfocite citotoxice naturale care exist deja la natere. - nu sunt fagocite, dar - pot ataca i distruge n mod nespecific celule infectate cu virusuri sau chiar celule tumorale. n contact cu celulele infectate, celulele NK secret o perforin nrudit cu C9 a complementului. Aceasta polimerizeaz pe membrana celulei int i formeaz aici canale ce distrug integritatea acesteia.