HORMONI

Curs 1

Definiia hormonilor
( etimologic a pune n micare)
1) Definiia clasic (Starling i Bayliss, 1904): Compus chimic elaborat de o celul sau un grup de celule specializate (celule endocrine), secretat n sange i transportat prin sistemul circulator la o celul int, care rspunde printr-o modificare a funciei sale ORICE TIP DE ESUT PRODUCE I SECRET SUBSTANE CARE POT INFLUENA FUNCIILE ALTEI CELULE! Ex. inima, rinichii, esutul adipos

SISTEMUL ENDOCRIN

Definiia hormonilor
2) Definiia modern: Compus chimic elaborat i secretat de o celul care afecteaz activitatea altei celule

Sistemul nervos versus sistemul endocrin

Comunicarea neuronal se face numai la distane mici

Comunicarea hormonal se paote face i la distan, ntre celula secretoare i celula int putind s nu existe vreo relaie structural

Sistemul nervos versus sistemul endocrin

Sistemul nervos este responsabil mai ales pentru reglarea pe termen scurt a situaiilor de criz, managementul urgenelor (milisecunde)
Sistemul endocrin este responsabil mai ales pentru reglarea metabolic pe termen lung (secunde, ore)

Sistemul nervos versus sistemul endocrin

Asemnari - ambele sisteme opereaz cu ajutorul moleculelor semnal
- unele molecule semnal sunt comune att sistemului nervos, ct i sstemului endocrin - mecanismele de transducie a semnaleleor extracelulare nervoase sau hormonale- sunt comune - se influeneaz reciproc (direct sau indirect) - creierul produce hormoni peptidici (v. neuroendocrinologia)

Sistemul endocrin versus sistemul imun

Sistemul endocrin i sistemul imun sunt strns mpletite
Ex. cortizolul este un imunodepresor puternic Citokinele i intreleukinele au un efect puternic pe funciile glandelor endocrine Bolile endocrine autoimune (DZ tip I, tiroidita autoimun) sunt cauzate de dereglarea mecanismelor de toleran i supraveghere imun

Clasificarea hormonilor
1) Dup sediul sintezei i aciunii Hormoni endocrini- ajung de la celula productoare la celula int prin snge Hormoni paracrini- acioneaz pe celule nvecinate celulei int fr a ajunge n circulaia sangvin Hormoni autocrini- secretai de o celul n spaiul extracelular i acioneaz ca moleule semnal pentru celula care i-a produs (celula secretoare i celula int sunt identice)

2)

3)

OBS. Un hormon poate aciona endocrin fa de un esut i paracrin fa de altul ex. somatostatina

Clasificarea hormonilor
Dup natura chimic 1) derivai din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele, hh. tiroidieni i Trp- melatonina) 2) peptide i proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

4) derivai dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali 5) derivai vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi) 6) derivai din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine

Clasificarea hormonilor
Dup solubilitate 1) hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi) 2) hormoni hidrosolubili (catecolamine, peptide, proteine)

Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili

hh. liposolubili
- au receptori intracelulari (nucleari sau citoplasmatici)

hh. Hidrosolubili
- au receptori membranari (la sup. celulelor)

- Nu necesit mesageri secunzi

- mec.: moduleaz exprimarea genelor i sinteza proteinelor - exercit o reglare cantitativ a concentraiei de proteine - aciune mai lent DE CE? - stingerea semnalului hormonal este lent (ore)

- necesit mesageri secunzi

- mecanism: moduleaz activitatea unor proteine - exercit o reglare calitativ ( a activitii proteinelor) - aciune mai rapid - stingerea semnalului hormonal este rapid (sec, min)

- circul transportai de proteine

- circul liber n snge

Organizarea ierarhic a sistemului endocrin

Trei nivele Hipotalamusul RH Hipofiza trofine Glande endocrine periferice Organe int

Reglarea secreiei endocrine

Bioritmuri: ex. secreie maxim de cortizol nainte de trezire, privarea de somn produce o uoar rezisten la insulin i HTA Reglarea nervoas- transductori neuroendocrini - transfom infomaia nervoas n mesaj hormonal Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)

Reglarea de tip feed back are la baz organizarea ierarhic a sistemului endocrin
Sistem nervos central Hipotalamusul RH Hipofiza trofine Glande endocrine periferice hh Organe int

Mecanismul de aciune al hormonilor hidrosolubili

Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare, cu specificitate mare hormoni - AGONIST-compus care se leag de R i declaeaz un rspuns hormonal - ANTAGONIST- compus care se leag de R dar nu declaeaz un rspuns hormonal (blocheaz R)
Familii de receptori de membran Receptori cuplai cu proteinele G Receptori cuplai cu canale ionice Receptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatic intrinsec) Receptori serin kinazici Receptori pentru citokine cuplai cu kinaze (activitate enzimatic extrinsec)

Tipuri de receptori

Familia receptorilor cuplai cu proteinele G

7 domenii transmembranare -helix
Domeniul extracelular reprezint zona major de legare pentru hh. mari Domeniile intramembranare: buzunar hidrofobzona de legare pentru hh. mici Legarea hormonului produce modificri conformaionale ale R, care vor fi transmise n zona intracelular care prezint un situs de cuplare cu proteina G i ulterior unui sistem efector

Proteinele G
-pr membranare care leaga receptorul hh de sist generatore de mes secunzi. Leag nucleotide guaninice (GTP, GDP) Localizare: partea citosolic a mb Tipuri: Gs- stimuleaz adenilat ciclaza (AC)-care transf ATP->AMPc Gi- inhib adenilat ciclaza (pt. 2, SS, angiotensina II) Gq- stimuleaz fosfolipaza C (PLC) Gt (transducina)- activeaz GMPc-fosfodiesteraza Alctuire: complex heterotrimer - Subunitatea : leag GTP/GDP - Subunitatea : inhib activitatea subunitii

Formele proteinei G
Proteina G are dou forme: Forma activ (-GTP): - leag GTP i este disociat de (prezint activitate GTP-hidrolazicautocatalitic) Forma inactiv (-GDP): - Heterotrimerul leag GDP

SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE MESAGERI SECUNZI

Mesagerii secunzi- poart informaia de la mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei i modific activitatea unor proteine intracelulare Tipuri: - Sistemul adenilat ciclazei - Sistemul guanilat ciclazei - Sistemul fosfolipazei C - Sistemul tirozin kinazei

Sistemul adenilat ciclazei (Sistemul mesagerial secund tip A)

Alctuire: R, Prot G, AC, protein kinaza AMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza Mesager secund: AMPc Adenilat ciclaza: - enzim integral membranar - Activat de Gs i inhibat de Gi - Catalizeaz reacia: ATP AMPc

Fosfodiesteraza: - Enzim citoplasmatic - Activat de Ca2+, insulin, i inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), hh. tiroidieni, steroizi - Catalizeaz reacia: AMPc AMP

SISTEMUL EFECTOR AL ADENILAT CICLAZEI

Protein Kinaza A (AMPc dep) -Tetramer R2C2 inactiv sub R=re -Legarea AMPc la R produce disocierea tetramerului, cu eliberarea celor 2 subuniti catalitice active:

AMPc activeaz PKA (sau se leag de un HRE de pe ADN)

R2C2 + 4AMPc

2C + 2 R(AMPc)2

-Catalizeaz fosforilri ale Ser

Sistemul mesagerial secund A

STINGEREA MESAJULUI HORMONAL N SISTEMUL ADENILAT CICLAZEI au loc astfel:

1) PKA fosforileaz R i i inactiveaz 2) Fosfodiesteraza scade conc. intracelular de AMPc 3) Fosfoprotein fosfatazele defosforileaz Ser i Thr din proteine

Amplificarea

prin mesagerul
secund

Sistemul fosfolipazei C (Sistemul mesagerial secund tip C)

Alctuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAGdep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfataza Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) i diacilglicerolul (DAG) Hormoni: CA via 1, ocitocina, GnRH, gastrina, eicosanoide Fosfolipaza C (PLC): - enzim membranar - Activat de Gq - Catalizeaz reacia: PIP2 IP3 + DAG ( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un fosfolipid membranar)

SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C
IP3 e hidrosolubil, difuzeaz n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin eliberarea Ca2+ din RE n citoplasm. [Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M [Ca2+] extracelular: 10-3M Calmodulina protein 148 aa, ubicuitar -Fixeaz 4 Ca2+/molecul -Complexul Ca2+CAM activeaz PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+ din mb.

Sistemul guanilat ciclazei

Alctuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza Mesager secund: GMPc Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic (FAN), NO Guanilat ciclaza: - 2 izoforme: membranar (pt FAN), citoplasmatic (pt NO) - Catalizeaz reacia: GTP GMPc

Sistemul tirozin kinazei

Alctuire: R cu activitate enzimatic intrinsec 4 clase de receptori:

Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de cretere (cu specificitate tisular redus insulin like GF sau IGF, EGF, PDGF- , cu specificitate tisular crescut- NGF, eritropoetina, limfokine )

Receptorii de tip Tyr kinaza

Receptorul insulinei
Alctuire: 2 subuniti i 2 subuniti unite prin
S-S; insulina se leag la Mecanism: legarea insulinei la R

modificare conformaional cu activarea Tyr kinazei autofosforilare fosforilarea de ctre a altor proteine intracelulare

RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili)

RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili)

tip I - pt steroizi exist n citoplasm i dup legarea ligandului transloc n nucleu (ex. R pt glucocorticoizi) - Se leag de ADN ca homodimeri (jumtile de recunoatere ale ADN sunt palindromice) tip II - pt hh tiroidieni, vitamina D, retinoizi exist permanent n nucleu (ex. R pt hh tiroidieni) - Se leag de ADN ca heterodimeri

Domeniile carboxiterminale mediaz controlul transcripiei.

Mecanismul de aciune al hh. steroizi

Receptori intracelulari cu 2 situsuri 1) Pt H- legare necovalent 2) Pt o poriune de ADN (HRE)legare prin leg.ionice (via Arg, Lys) Const n 2 domenii Zn finger (bog. n Cys, His) Recptorul steroidic este complexat n citoplasm cu alte proteine, ex. HSP care mascheaz sarcinile + din situsul de legare al ADN . nainte de translocare, HSP disociaz i expune situsul de legare la ADN.

Mecanismul de aciune al hh. tiroidieni

- la nivel nuclear (activeaz transcripie gene: ATP-aza Na+/K+ i GH) - la nivel mitocondrial ( activeaz respiraia mitocondrial) - la nivel membranar ( activeaz ptrundere aa hidrofobi)

Funciile hormonilor
Creterea Meninerea homeostaziei Reproducerea Contracia