Leziunile Celulare

Generalitati Leziunile celulare distrofice reprezint modificri ale metabolismului celular, sub aciunea unor factori nocivi externi sau interni, ce duc la alterarea structurii celulare reversibil sau ireversibil. Primele modificri ultrastructurale n distrofie se produc la nivelul mitocondriei (MT) i reticulului endoplasmic rugos (RER). Alterarea pompei membranare de Na+-K+-ATPaz duce la influxul de ap i Na n celul, cu distrugerea cristelor mitocondriale i balonizarea acestora, precum i la pierderea ribozomilor i dilatarea RER. Acestea duc pe de o parte la producia ineficient de ATP i scderea sintezei de proteine, iar pe de alt parte la eliberarea calciului din MT i RER cu activarea fosfolipazelor i proteazelor, ce duc la peroxidarea lipidelor i degradarea membranelor celulare. Scderea rezervelor de ATP determin scderea pH-ului, comutarea pe metabolism anaerob i dezintegrarea lizozomilor, cu eliberarea hidrolazelor acide, ce duc la autodigestia celulei i necroz. Idei principale Principalele inte n leziunile celulare distrofice sunt membranele celulare, mitocondriile, citoscheletul i DNA-ul. Datorit interdependenei, alterarea unui sistem subcelular duce la deteriorarea secundar i a celorlalte. Metaboliii reactivi de oxigen (ex.: oxigen atomic) sunt extrem de agresivi i sunt produi n condiii de reperfuzie dup ischemie. Scderea produciei de ATP duce la insuficienta sintez de proteine i pierderea pompelor membranare de Na-K. Calciul liber citosolic activeaz enzime intracelulare (fosfolipaze, proteaze) i duce la moarte celular (necroz). Distrofia este reversibil pn la un punct, necroza este ireversibil. Cel mai precoce semn de degenerescen este balonizarea mitocondriei, tradus microscopic prin distrofie granulo-vacuolar.

Steatoza este o manifestare a unui metabolism inadecvat al lipidelor i este obinuit n ficat (steatoza hepatic) hepatocitele perivenulare sunt afectate primele. Ischemia: prototipul leziunilor intracelulare celulare modificari ultrastructurale Leziuni distrofice

Distrofii proteice Intracelulare Distrofia granulara (intumescenta tulbure) Extracelulare Distrofia amiloida

Distrofia vacuolara (intumescenta clara) Distrofia fibrinoida Distrofia hialina Distrofia hialina Distrofii lipidice Ale lipidelor simple Ale lipidelor complexe Obezitatea Boala Niemann-Pick Casexia Boala Gaucher Lipomatoza Boala Tay-Sachs Steatoza Boala Krabe (leukodistrofia globoida) Distrofii glucidice Diabetul zaharat Glicogenoze Mucopolizaharidoze Insulino-dependent Grupul hepatic Sindromul Hurler Inslulino-independent Grupul miopatic Sindromul Hunter Grupul miocardic Sindromul Morquio Distrofii pigmentare Distrofii minerale Lipofuscina Calciul Melanina Cuprul Feritina Pigmenti exogeni (tatuaje) Distrofii ale nucleoproteinelor Guta Alte tipuri

Distrofia Granulo-Vacuolara
Distrofia granular (intumescena tulbure) se caracterizeaz macroscopic prin organomegalie, consisten flasc, friabil, cu aspect de carne fiart. Microscopic, celulele cresc n dimensiuni cu apariia unui material granular fin n citoplasm. Electrono-microscopic se constat dilatarea RER, balonizare mitocondrial, cu diminuarea cristelor i hiperhidratare. Apare n organe parenchimatoase: ficat (hepatita acut i cronic), rinichi (intoxicaii, nefropatii tubulo-interstiiale), miocard (distrofia ceroas Zencker). Dac membrana bazal este intact, epiteliul se regenereaz fr sechele. Distrofia vacuolar (intumescena clar) se caracterizeaz prin organomegalie, cu consisten friabil, iar microscopic se constat vacuolizri citoplasmice cu balonizarea celulei. 3

Apare n organe parenchimatoase, dar este mai grav ca cea granular. Delimitarea ntre cele 2 tipuri de distrofii este pur didactic, n realitate ele asociindu-se n aceeai celul sub denumirea de distrofie granulo-vacuolar.

Distrofia hialina intracelulara

Se caracterizeaz prin depunerea de picturi omogene, glicoproteice n citoplasma celulelor. Exemple se pot da:

Corpii Mallory incluzii eozinofile perinucleare, in hepatocite la alcoolici (contin citokeratina si ubiquitina) Corpii Russell (agregate de IgG) in plasmocite Celulele Crooke (contin incluzii omogene, sticloase) in adenoamele hipofizare, la pacientii cu sindrom Cushing. Cristalele Reincke (incluzii rectangulare perinucleare) in celulele interstitiale Leydig.

Distrifia HIalina Extracelulara

Reprezint depunerea interstiial a unei substane proteice amorfe, omogene, eozinofile, pe structurile fibrilare extracelulare. Organele sunt dure, translucid-sticloase, alb-sidefii, cu aspect de glazur de tort Hialin fiziologic se intalneste in:

Corpul albicans ovarian Depunerile din capsula splenica in imbatranire (splina glazurata)

Hialin patologic se intalneste in:

Cicatrici (cheloidul, la arsi) Tumori (leiomiofibroame, schwannoame) Peretii arteriolelor (in diabet) cu aparitia HTA

Distrofia amiloida
Definitie: Distrofie proteica extracelulara, prin depunerea interstitiala a unei proteine patologice (amiloidul). Amiloidul are n compoziia chimic, 90% proteine fibroase i 10% hidrai de carbon (condroitin sulfat i acid neuraminic);

Este insolubil n ap i solubil n acizi puternici. Morfologic este o protein fibrilar cu structur beta-pliat, cu 2 componente : componenta F major i componenta P minor, care este o glicoprotein pentagonal. Ultramicroscopic, se constat filamente de 7,5 nm dispuse n perechi rsucite; n microscopia optic se observ un material omogen roz-palid, refractil Reactia Virchow macroscopica (cu solutie de Lugol si acid sulfuric) coloreaza amiloidul in brun. Rosu de Congo coloreaza amiloidul in rosu (ortocromatic), iar in lumina polarizata apare o birefringenta verde (green-apple birefringence). Violetul de metil coloreaza amiloidul in rosu (metacromatic). In coloratia van Gieson amiloidul apare galben cafeniu. Se localizeaz cu predilecie la nivelul substanei fundamentale de-a lungul fibrelor de reticulin i colagen, precum i de-a lungul membranelor bazale epiteliale i n media vaselor mici. Nu determina o reactie inflamatorie. Distrofia amiloida - tipuri Tipul AA :

structura beta-pliat polipeptid asociat amiloidului, derivat din proteine serice plasmatice (SAA = serum associated amyloid) depunere : ficat, splin, rinichi

Tipul AL :

structura beta-pliat polipeptid derivat din poriunile N-terminale ale lanurilor uoare de IgG depunere : cord, tub digestiv, piele, muchi

Amiloidoza localizata Rinichiul este mrit de volum, cu consisten ferm, palid-albicios translucid (rinichi mare slninos). Microscopic apare o depunere selectiv la nivelul capilarelor glomerulare, mezangiu, n peretele arterelor mici, subendotelial i la nivelul membranei bazale n tubii contori, ce

conin n lumen cilindri hialini. Evoluia este spre sindrom nefrotic, cu insuficien renal cronic i deces. Splina este mrit, dur, palid-albicioas, depunerile amiloide trecnd prin 2 stadii :

stadiul I forma nodular (splina sagu), prin depozitarea amiloidului la nivelul foliculilor splenici stadiul II forma difuz (splina unc), prin depozitarea n tot parenchimul, care i confer un aspect brun-roiatic de carne afumat. Microscopic, amiloidul nconjoar structurile foliculare, nlocuindu-le complet, dar se depune i interstiial i n sinusurile splenice

Distrofia fibrinoida
Este o distrofie proteic extracelular, datorat depunerii n esuturi a unui material granular, omogen, eozinofilic. Electrono-microscopic se constat fibre de colagen tumefiate, dilacerate i omogenizate Chimic, fibrinoidul contine : fibrin, gamma-globuline, mucopolizaharide, resturi nucleare. Apare n vasculite, boli de colagen (lupus), HTA malign (necroza fibrinoid a mediei arteriolelor), ulcerul gastric. Se localizeaz interstiial, cu apariia unei reacii inflamatorii limfo-plasmocitare i macrofagice i formarea unei cicatrice.

Steatoza
Reprezinta depunerea de lipide simple (trigliceride) n organe parenchimatoase, care n mod normal nu conin lipide Cel mai frecvent steatoza apare la nivel hepatic, renal i miocardic. Prezena vacuolei lipidice cu pstrarea nucleului indic caracterul ei reversibil, n timp ce dispariia nucleului este semn de ireversibilitate. Lipidele pot fi evideniate histochimic cu coloraii speciale, cum ar fi Sudan, Scharlach sau oil red pe preparate la gheata

Steatoza hepatica

In patogeneza steatozei hepatice sunt implicai urmtorii factori : creterea aportului de acizi grai, sinteza crescut de acizi grai, scderea sintezei de apoproteine, care acioneaz n mediu hipoxic Macroscopic se descrie ficatul de gisca (galben, omogen, marit) Microscopic, lipidele se depun selectiv pe regiuni, functie de etiologie. Astfel se descriu :

steatoza centrolobular, datorat alcoolului steatoza periportal, n carene proteice steatoza intermediar, n staza cronic

Steatoza renal se caracterizeaz prin prezena unor rinichi mari, friabili, galbeni, moi. Microscopic apar depuneri de lipide la nivel glomerular si in epiteliul tubilor contorti proximali si distali la polul bazal. Steatoza miocardic se caracterizeaz macroscopic printr-un miocard moale, galben, friabil. Se descriu 2 forme: o form focal (miocardul tigrat) vizibil la nivelul muchilor papilari sub forma unor benzi transversale, galben-rocate i o form difuz. Apare n hipoxie, infecii (difteria), stri toxice.

Tezaurismoze (acumularea de lipide complexe)

Boala Niemann-Pick este o maladie autosomal-recesiv, datorat deficitului de sfingomielinaz i se prezint cu hepatosplenomegalie, limfadenopatie, xantoame cutanate, atrofie cerebral; se recunosc 5 fenotipuri, cel mai important fiind tipul cerebral. Microscopic, caracteristic este celula Niemann-Pick, un macrofag cu citoplasma spumoas i nucleu central, ce apare prin ncrcarea lizozomilor cu sfingomielin Boala Gaucher este o maladie autosomal-recesiv, datorat deficitului de glucocerebrozidaz i se prezint cu hepatosplenomegalie (splina cntrete pn la 10 kg), anemie, leziuni cerebrale vasculare (celule Gaucher periarteriolar, nconjurate de celule adventiceale). Se recunosc 3 subtipuri : tipul cerebral, tipul non-cerebral (80%) i tipul intermediar. Microscopic, caracteristic este celula Gaucher, un macrofag cu nucleu excentric i citoplasma cu aspect de hrtie creponat sau mtase mototolit, PAS pozitiv. Boala Tay-Sachs este o maladie autosomal-recesiv, datorat deficitului de galactozidaz; se recunosc 3 subtipuri: infantil, tardiv i juvenil. Microscopia electronic arat prezena unor lizozomi plini cu formaiuni membranare n vrtejuri, n citoplasma celulelor ganglionare. Boala evolueaz cu acumulare de gangliozide n celulele gliale din ganglionii nervoi i retin, care apar balonizate, iar clinic se manifest prin idioie amaurotic familial (amaurosis fugax = tulburri tranzitorii de vedere) cu demen i paralizie flasc.

Distrofii ale colesterolului

7

Ateroscleroza este o boal degenerativ ce afecteaz arterele mari i medii, caracterizat prin apariia de plci ateromatoase n pereii vasculari. Printre factorii de risc sunt enumerai HTA, fumatul, diabetul zaharat, hiperlipidemia familial etc. In patogeneza plcii de aterom un rol important l joac oxidarea LDL, care faciliteaz preluarea sa de ctre macrofage prin receptori modificai (de tip scavenger) ipoteza rspunsului la injurie. Granulomul de colesterol apare n otita medie, sub forma unor polipi inflamatori, ce conin cristale de colesterol, nconjurate de celule gigante multinucleate. Calculii biliari au ca factori de risc : scderea acizilor biliari n bil datorit aciunii estrogenilor, sindroamelor de malabsorbie (boala Crohn), fibroza chistic i creterea colesterolului n bil prin obezitate, o dat cu vrsta, mai frecvent la femei. Colesteroloza colecistic se datoreaz depunerii colesterolului n mucoasa colecistului; el este preluat de macrofage, care se transform n celule spumoase (xantomatoase). Macroscopic, colecistul are aspect de vezicul frag, iar afeciunea se poate asocia uneori cu colecistita cronic hipertrofic.

Diabetul zaharat
Reprezint o afectare cronic a celor 3 metabolisme (glucidic, lipidic, proteic), caracterizat prin hiperglicemie cu utilizarea defectuoas a glucozei, pe seama unui rspuns ineficient al secreiei insulinice. Se clasific ntr-o form primar (ce poate fi insulino-dependent sau insulinoindependent aceasta la rndul ei avnd 3 forme : forma obez, non-obez i tipul MODY = mature onset diabetes in young) i o form secundar (inflamaiilor, administrrii de corticosteroizi, hemocromatozei). In etiologia diabetului sunt enumerai urmtorii factori :

susceptibilitatea genetic (feno-tipurile HLA-DR3, HLA-DR4) autoimunitatea (auto-anticorpi anti-celule beta pancreatice) virusuri (v. urlian, v. rubeolei)

Morfologic se constat atrofia insulelor Langerhans, degranularea celulelor beta pancreatice, fibroza stromal, depunerea de amilina si amiloid perivascular i infiltrat inflamator cu limfocite T i B periacinar (proces de insulinit) Complicaiile sistemice ale diabetului zaharat pot fi:

infecii : tegumentare cu stafilococ i streptococ (erizipel), pe mucoase cu Candida Albicans (oral i genital) i pielonefrita acut macroangiopatia diabetic microangiopatia diabetica

Macroangiopatia diabetica

ateroscleroza carotidian i vertebro-bazilar, cu apariia unor accidente ischemice tranzitorii cerebrale, mergnd pn la AVC(accident vascular cerebral) ateroscleroza coronarian cu apariia cardiopatiei ischemice i infarct miocardic acut ateroscleroza renal, cu necroz papilar ateroscleroza ilio-femural cu gangren umed la nivelul halucelui i clciului

Microangiopatia diabetic Afecteaz arteriolele i capilarele i se caracterizeaz histopatologic prin arteriolo-scleroz hialin i ngroarea membranei bazale prin glicozilarea non-enzimatic a proteinelor. Microangiopatia diabetic cuprinde 3 entiti: nefropatia diabetic, retinopatia diabetic i neuropatia diabetic. Nefropatia diabetica (evolueaza spre insuficienta renala cronica):

Glomeruloscleroza nodulara Glomeruloscleroza difuza

Nefropatia diabetic se manifest prin albuminurie, datorit ngrorii membranei bazale i creterii permeabilitii capilarelor. Histopatologic apare o glomeruloscleroza nodular cu hialinizare (noduli KimmelstielWilson), urmat de o glomeruloscleroz difuz. Nefropatia diabetic evolueaz spre insuficien renal cronic. Retinopatia diabetic poate fi de 2 tipuri:

retinopatie de fond, caracterizat prin exsudate retiniene i microanevrisme, retinopatie proliferativ, caracterizat printr-o reea capilar de neoformaie ntre retin i corpul vitros.

Retinopatia diabetic evolueaz spre cecitate.

Neuropatia diabetica afecteaza:

Nn. periferici somatici Nn. periferici vegetativi

Neuropatia diabetic apare prin ngroarea capilarelor cu ischemie nervoas i se caracterizeaz prin degenerescena celulelor Schwann i demielinizare

La nivelul nervilor periferici somatici apare pierderea sensibilitii tactile n ciorapi i mnui (polineuropatie simetric periferic), cu parestezii i dispariia reflexului de ntindere; n timp apar ulcere trofice. Afectarea nervilor periferici vegetativi determin disfuncii esofagiene, diaree, incontinen urinar i impoten (la brbai).

Glicogenoze
Sunt boli de tezaurizare a glicogenului prin deficit enzimatic, cu acumularea lui n lizozomi i apariia unor celule mari cu membran groas i citoplasm eozinofil, cu bule bubbles (celule vegetale), evideniabile cu carmin amoniacal BEST sau PAS cu diastaz Se descriu 12 tipuri grupate in 3 grupe:

grupul hepatic ce are ca prototip boala von Gierke (deficit de glu-6 fosfataz) grupul miopatic ce are ca prototip boala McArdle (deficit de fosforilaz) grupul miocardic ce are ca prototip boala Pompe (deficit de maltaz)

Mucopolizaharidoze
Sunt boli autosomal recesive, caracterizate prin acumularea de mucopolizaharide (MPZ) n lizozomi, cu apariia unor celule balonizate, PAS pozitive. Bolnavul prezint anchiloze articulare, deformri ale scheletului, retard mental, pierdere de MPZ prin urin, opacifieri corneene, facies dismorfic, grosier (garguilism). Se descriu 7 tipuri, mai importante fiind sindromul Hurler (deficit de a-L-iduronidaz, cu acumulare de dermatan i heparan sulfat n piele) i sindromul Hunter (deficit de sulfataz) Mucopolizaharidele Glicozaminoglicani (GAG) - unitati dizaharidice repetitive, reprezentate de 6 tipuri: heparina, heparan sulfat, keratan sulfat, dermatan sulfat, condroitin sulfat, acid hialuronic Proteoglicanii sunt GAG legati printr-o secventa triglucidica la un miez proteic prin intermediul unui rest de serina.

Distrofii pigmentare
Lipofuscina este un pigment de uzur, galben-brun, insolubil in apa, colorabil cu Sudan III sau IV; se acumuleaz o dat cu vrsta n neuroni, miocard i hepatocite, organele aprnd mici i cafenii (atrofia brun).

10

Melanina este un pigment endogen sintetizat din tirozin, cu depunere n melanozomi n stratul bazal al epidermului, iris, coroid, locus coeruleus, medulosuprarenal i evideniabil prin coloraia Masson-Fontana (azotat de argint amoniacal). Deficitul de melanin poate fi generalizat (n albinism) sau localizat (vitiligo); de asemenea, excesul poate fi generalizat (boala Adisson) sau localizat n: lentigo (hiperplazia liniar a melanocitelor din stratul bazal al epidermului), cloasma (hiperpigmentarea de sarcin), efelide (pistrui). Feritina este un complex fero-proteic derivat din fraciunea hem a hemoglobinei, evideniabil cu coloraia Perls (albastru de Prusia), care se depune n: ficat (celule Kupffer), splin i mduv osoas (macrofage), muchi striai. Apare prin exces local n hemoragii i staza pulmonar cronic din insuficiena cardiac stng, sau prin exces generalizat n hemocromatoz (care este caracterizat prin ciroz hepatic micronodular, diabet zaharat, pigmentare generalizat). Bilirubina este un pigment endogen rezultat prin reducerea biliverdinei derivat din protoporfirin ce se depune n esutul elastic din piele producnd icterul; icterele pot fi prehepatice (icter hemolitic), hepatice (hepatite acute sau cronice), posthepatice (icter mecanic) Porfirina este un pigment endogen derivat din protoporfirina fraciunii hem a hemoglobinei, ce se depune n piele, ficat, splin, rinichi i d natere unui sindrom clinic (porfirie) manifestat prin reacie cutanat la expunerea la soare (urticarie, vezicule), pierderea sensibilitii cutanate, hepatosplenomegalie, porfirinurie, dureri abdominale.

Distrofii minerale
Cuprul : Boala Wilson este o boal autosomal-recesiv, caracterizat prin depunerea cuprului la un nivel toxic n ficat, creier, ochi (degenerescena hepato-lenticular). Leziunile hepatice constau ntr-o succesiune de evenimente ce implic steatoza, hepatita acut, apoi cronic i n final ciroza; degenerescena lenticular const din acumularea de cupru n neuroni i celulele gliale din corpii striai, manifestndu-se printr-un sindrom extra-piramidal. La nivel ocular apar depozite de cupru (verde-brun) la nivelul corneei cu apariia inelului Kayser-Fleischer. Calciul : Calcificrile distrofice apar pe zone de necroz, n condiiile unei calcemii serice normale. Calcificrile metastatice apar prin depunerea calciului n esuturile vii, secundar unei hipercalcemii serice. Macroscopic se constat o serie de granule albe, dure, iar microscopic, se observ un material intens bazofilic, amorf intra- sau extracelular, cu evoluie spre osificare. Un exemplu de calcificri metastatice sunt corpii psamomatoi. 11

Litiaza (calculoza) Litiaza (calculoza) reprezint precipitarea srurilor de calciu n jurul unei celule necrozate, colonii de microbi etc. i propagarea lor extracelular prin tulburri de metabolism; patogeneza presupune 2 evenimente : formarea matricei organice i cristalizarea srurilor de calciu n 3 etape (suprasaturare, nucleere, acreie). Calculii pot fi biliari sau renali. Calculii biliari sunt formai din calciu, bilirubin i colesterol. Pot fi de 4 tipuri: colesterolici, pigmentari (apar n anemii hemolitice), calcici i micti (apar n inflamaii ale veziculei biliare). In evoluie pot da o serie de complicaii :

obstrucie cu staz i colecistit acut sau hidrops vezicular migrare cu producerea unei pancreatite acute necrotico-hemoragice fistule bilio-intestinale sau bilio-biliare degenerare neoplazic cu apariia unui carcinom scuamos pe o metaplazie scuamoas dat de iritaia produs de calcul sau un adenocarcinom

Calculii urinari apar mai frecvent la nivelul sistemului pielocaliceal i pot fi :

calculi uratici (conin acid uric) care sunt ovalari cu aspect de ou; pe seciune au o structur laminar concentric, n jurul unui miez brun) calculi oxalatici (conin acid oxalic) sunt neregulai cu aspect de arici calculi fosfatici (conin fosfat de calciu) sunt ramificai, coraliformi cu aspect de clu de mare calculi cistinici (cei mai rari) sunt netezi, ovalari i apar n sindromul Fanconi (glicozurie, aminoacidurie, acidoza tubular).

In evoluie, calculii urinari pot da o serie de complicaii : distensia bazinetului, cu hidronefroz i pielonefrit cronic, atrofia paren-chimului, degenerare neoplazic. Rahitismul Reprezint o mineralizare inadecvat a matricei osteoide datorat deficitului de vitamina D, leziunea de baz fiind la nivelul cartilajelor de cretere. Morfologic se constat urmtoarele modificri :

la nivelul craniului apare aplatizarea oaselor occipitale (craniotabes), bose frontale (frunte olimpian), iar la presiune digital, oasele se nfund (ca o minge de ping-pong) la nivelul toracelui apare sternul proeminent n caren sau nfundat de cizmar, calcificarea articulaiilor condrosternale mtnii costale, i anurile Harrison

12

bazinul are aspect n trefl cu strmtori mici i spondilolistezis (scufundarea coloanei lombare n bazin) brri carpiene la nivelul epifizelor distale ale radiusului i ulnei, tibii n iatagan, genu valgum / varum, fracturi n lemn verde, splenomegalie, anemie

Alte afectiuni distrofice ale calciului Osteoporoza reprezint demineralizarea scheletului, cu remanierea matricei osoase, fr procese formative ale osului. Exist 2 tipuri : tipul I care apare mai frecvent la femei, dup menopauz i afecteaz oasele compacte cu fracturi de coaste i vertebre, i tipul II care apare la ambele sexe, o dat cu mbtrnirea, afecteaz esutul osos spongios cu fracturi de old. Osteodistrofia deformant (boala Paget) afecteaz frecvent craniul, vertebrele, pelvisul i poate fi monostotic sau poliostotic. Afeciunea evolueaz n 3 etape :

faza osteolitic caracterizat de prezena a numeroase osteoclaste n jurul spiculilor osoi faza osteoblastic caracterizat prin trabecule osoase delimitate de osteoblaste cu leziuni hipervasculare faza osteosclerotic n care leziunea are aspect de mozaic: zone de osteoid calcificat alternnd cu osteoid necalcificat i fibroza mduvei

Boala Paget osoas poate evolua spre un osteosarcom secundar multicentric.

Distrofii nucleo-protidice (guta)

Guta este o afeciune manifestat n special prin artrit, datorat depunerii cristalelor de urat monosodic n articulaii, ca urmare a unui nivel seric de acid uric crescut. Afecteaz n principal brbaii de vrst mijlocie i se asociaz cu un turn-over crescut al acizilor nucleici (prin creterea catabolismului purinelor), datorat unei alimentaii bogate n carne i alcool sau secundar unor boli ca leucemia, psoriazisul, carcinomatoza, medicamente citotoxice. Marca histologic este toful gutos - un granulom (de corp strin) care conine cristale de acid uric (cu aspect birefringent n lumin polarizat), celule gigante multinucleate de corp strin, epitelioide, macrofage i limfocite Boala debuteaz clinic cu atacul de gut, care se produce dimineaa devreme (la cntatul cocoului), precipitat de ingestia de carne, alcool, utilizarea diureticelor tiazidice sau intervenii chirurgicale i se caracterizeaz prin tumefierea dureroas i eritematoas a articulaiei halucelui, cu deformarea lui. 13

De obicei este afectat o singur articulaie, cu precdere la nivelul membrelor inferioare (la nivelul halucelui podagra, iar la nivelul genunchiului gonagra; bolnavii pot avea HTA i afeciuni reno-vasculare.

Modificari adaptativ compensatorii

Idei generale Procesele adaptativ-compensatorii cuprind : tulburri de cretere celulare, regenerarea celular i vindecarea plgilor. Tulburrile de cretere celulare pot fi de numr (hiperplazia, involuia), de dimensiuni (hipertrofia, atrofia), de form (metaplazia, displazia) Regenerarea se face din celule stem multipotente sau din celule capabile de diviziune; ea presupune o etap de multiplicare i apoi una de difereniere celular Vindecarea plgilor se face prin apariia unui esut de granulaie i poate fi per primam

intentionem sau per secundam intentionem. Tipuri de celule din organism

Caractere generale Vindecarea unui esut este complex, lent i presupune parcurgerea unei serii de etape sub controlul unor factori adjuvani, cum ar fi :

dieta bogat n aminoacizi necesari sintezei proteice zincul i vitamina C necesare sintezei de colagen factori de cretere : EGF stimuleaz creterea epidermului, VEGF proliferarea capilarelor, FGF proliferarea fibroblastelor

14

hormonii : STH stimuleaz cicatrizarea, steroizii inhib cicatrizarea, scad numrul macrofagelor i PMN-urilor i diminueaz proliferarea fibroblastelor vascularizaia abundent este benefic, deoarece fagocitoza necesit consum de oxigen i deci, activitatea PMN este consecutiv crescut plgile infectate se vindec greu i cu cicatrici deformante

Celulele care au capacitate regenerativ i nceteaz activitatea mitotic dup ce esutul a fost reparat, prin inhibiia de contact a diviziunii, demonstrat experimental n culturi de fibroblaste, cu model de cretere n monostrat. O bre n stratul celular stimuleaza diviziunea i multiplicarea fibroblastelor, care astupa brea fcut. Dup realizarea contactului celular, ntre marginile breei, diviziunea se opreste, fibroblastele se aplatizeaza, sinteza proteic creste, iar rata ciclului celular diminua.

Vindecarea per primam intentionem

Se face n plgile simple, cu margini drepte i aseptice (cum sunt plgile chirurgicale) i parcurge o serie de etape :

astuparea plgii cu un mic cheag sangvin fibrina leag marginile plgii i formeaz o crust la suprafa o reacie inflamatorie acut se dezvolt n jurul plgii n 24 de ore i n exsudat se adun mai mult fibrin, PMN i macrofage; ele elibereaz enzime litice care ncep digerarea cheagului regenerarea epitelial de la marginile plgii spre centru se face n 48 de ore. In 24 de ore, celulele bazale se hipertrofiaz i ntind ntre ele nite puni citoplasmatice, apoi alunec una spre cealalt (migrare lateral) i tunelizeaz cheagul sangvin, formnd un plan de clivaj ntre esutul viabil i cel distrus; epiteliul regenerat se extinde i n jurul materialului de sutur.

15

Vindecarea per secundam intentionem

Apare n plgile cu margini neregulate, anfractuoase i infectate. Marginile plgii sunt ndeprtate i se formeaz un cheag mare, ce necesit un numr crescut de PMN i macrofage pentru a fi digerat i ndeprtat. Regenerarea epitelial dureaz mai mult, iar esutul de granulaie este mai abundent, formnd o suprafa granular roie la baza plgii. Caracterele majore ale vindecrii per secundam intentionem sunt :

vascularizaia bogat i infiltratul inflamator abundent colagenul se aeaz n benzi perpendiculare pe plag, iar dup reepitelizare se orienteaz paralel miofibroblastele stabilesc puni de ancorare pe ambele margini ale plgii, se contract i trag marginile una spre cealalt, diminund suprafaa necesar creterii epiteliului ntr-o plag infectat, celulele inflamatorii ntrzie proliferarea fibroblastelor i regenerarea epitelial

16

Tesutul de granulatie
Indiferent de tipul de vindecare al unei plgi, n orice plag se formeaz un esut de granulaie compus din capilare, macrofage i fibroblaste. Noile vase capilare se formeaz iniial sub forma unor cordoane de celule solide, ce se desprind din vasele existente. Celulele sunt puine i nu au membran bazal. Cordoanele pe msur ce cresc, se unesc cu alte cordoane i se tunelizeaz, dezvolt un lumen i restabilesc circulaia sangvin; transformarea n venule i arteriole dureaz cteva zile. Fibroblastele migreaz n plag din esutul conjunctiv nconjurtor i produc colagen de tip I i III. Fibrele de colagen unesc marginile plgii i le apropie; colagenul de tip III, mai slab este transformat progresiv, n decurs de 6 luni n colagen de tip I, mai rezistent i se aliniaz paralel cu liniile de stress mecanic. Proliferarea fibroblastelor duce la cicatrizare i formarea unor stricturi fibroase, cu ngustarea lumenelor organelor cavitare (esofag, stomac, ureter). Molecula de colagen este constituita din 2 lanturi alfa 1 helix (in care, fiecare al treilea aminoacid repetitiv este glicina) si 1 lant alfa 2 helix. Fibre de colagen cu striatii periodice, MET, 14.500x

17

Colagenul ~ 11 tipuri de colagen: Tipul I in oase Tipul II in cartilaj Tipul III reticulina Tipul IV in membranele bazale

Vindecarea Fracturilor
Fora necesar fracturii unui os este mare i acioneaz de obicei perpendicular (mai rar prin torsiune sau smulgere), ducnd la hemoragie masiv i ndeprtarea capetelor osoase. Vindecarea se face asemntor cu cea a plgilor cutanate, dar cu o serie de particulariti specifice esutului osos. Dou manoane osoase sunt formate de periost la marginile fracturii i se unesc formnd o punte (procalus) care imobilizeaz capetele osoase. Capilarele din cavitatea medular prolifereaz n mduva necrotic i aduc n zon macrofage, fibroblaste i osteoblaste. Osteoblastele formeaz esut osos nou, n timp ce osteoclastele ndeprteaz osul necrotic i uneori resorb o parte din osul cortical. Golul dintre capetele osoase este umplut prin formarea unui esut de granulaie. Unirea capetelor osoase se face fie prin osificare direct (cu ajutorul osteoblastelor din periost, ce depun calciu pe cartilajul preexistent), fie prin osificare fibroas (cu ajutorul fibroblastelor periosteale, ce produc colagen, care se osific prin calcificare). O dat unirea refcut, osul nou este remodelat dup liniile de for ce acioneaz asupra lui. Calusul n exces este ndeprtat, iar osul ondulat este nlocuit cu os lamelar rezistent. Restabilirea cavitii medulare dureaz 1 an. 1. Calus osos, osificare encodrala, HE, 10x 2. Tesut conjunctiv fibros cu capilare de neoformatie si hemosiderina, HE, 10x 3. Reactie granulomatoasa, HE, 20x

18

Complicaiile fracturilor Hemoragia poate fi sever, mai ales n fracturi femurale Necroza osoas apare cnd sunt rupte vasele sangvine (ex.: necroza aseptic de cap femural sau a scafoidului) Zdrobirile oaselor pot distruge cavitatea medular i duc la apariia emboliilor grsoase Neunirea capetelor osoase apare cnd exist o vascularizaie srac, leziuni periosteale, necroz osoas i infecii. In aceste situaii, esutul conjunctiv de legtur devine cartilaginos i se formeaz o pseudoartroz sau o fals articulaie.

Vindecarea altor tesuturi

Tendoanele se regenereaz ncet, deoarece sunt constituite din esut conjunctiv dens i sunt slab vascularizate Cartilajul rmne activ metabolic, dar are o capacitate sczut de a produce colagen pentru reparare Muchiul striat se poate regenera ncet, dac sarcolema este intact Nervii periferici se pot regenera (numai axonul). Secionarea unui axon, duce la degenerarea poriunii sale distale (degenerescen wallerian). Celulele Schwann prolifereaz n straturi paralele i formeaz canale, de-a lungul crora axonul se poate reface i poate intra reinervnd esuturile distale. Cnd celulele Schwann prolifereaz haotic, axonul formeaz o serie de terminaii nervoase ce ptrund n esutul conjunctiv adjacent i formeaz un nevrom traumatic dureros.

Modificari celulare
Modificri de numr 1) Involuia - scderea numrului de celule 2) Hiperplazia - creterea numrului de celule Modificri de mrime 3) Atrofia - scderea dimensiunilor celulelor 4) Hipertrofia - creterea dimensiunilor celulelor 19

Modificri de difereniere 5) Metaplazia - transformarea reversibil a unui esut matur n alt tip de esut matur 6) Displazia - modificri arhitecturale i citologice Tulburri de cretere celulare Hiperplazia reprezint creterea numrului de celule parenchimale cu pstrarea dimensiunilor acestora Hipertrofia reprezint creterea dimensiunilor celulelor, cu pstrarea numrului constant al acestora. Hipertrofia i hiperplazia pot apare n urma a 2 cauze principale :

creterea necesittilor funcionale mai ales n organele musculare (ex.: hipertrofia ventricular stng n hipertensiunea arterial sistemic, hipertrofia muchilor scheletici la atlei, hipertrofia musculaturii vezicii urinare ca rezultat al obstruciei fluxului urinar cauzat de adenomul de prostat) stimularea hormonal excesiv (ex.: creterea dimensiunilor snilor n lactaie prin hipertrofia i hiperplazia lobulilor, consecutiv stimulrii prin hormoni placentari sau ai corpului galben; hiperproducia de STH de ctre adenoame hipofizare duce la gigantism la copil sau acromegalie la adult; hipertrofia i hiperplazia musculaturii uterine n sarcin consecutiv stimulrii progesteronice)

Atrofia reprezint scderea dimensiunilor celulelor, cu scderea dimensiunilor i diminuarea funciilor unui organ sau esut. Celulele atrofice i pierd funciile specializate i acumuleaz un pigment de uzur galbenbrun, numit lipofuscin (ex.: atrofia brun a inimii) In atrofia celular, constituenii celulari (proteine, organite) sunt eliminai printr-un proces de autofagocitoz; acesta este un mecanism adaptativ ce permite celulei s supravieuiasc n condiii ostile prin scderea ratei metabolice. Astfel, organitele defective sunt nconjurate de o membran ce provine din reticulul endoplasmic rugos, dup care are loc formarea unui corp autofagic. Fuzionarea corpului autofagic cu lizozomul are ca efect degradarea organitelor cu formarea unor corpi membranari tubulo-veziculari. Corpii autofagici tardivi se vor transforma n corpi reziduali, cu material lipidic lamelar (lipofuscin). Atrofia poate fi determinat de malnutriie sau inaniie prin pierderea celulelor adipoase. Deficienele nutriionale localizate se datoreaz vascularizaiei insuficiente (ex.: arterite).

20

Atrofia difuz a unui organ poate apare prin diminuarea activitii sale funcionale (ex.: atrofia muscular prin imobilizare i pierderea calciului din oase). Denervarea duce la atrofie muscular ireversibil (ex.: distrugerea neuronilor din coarnele anterioare ale mduvei spinrii n poliomielit duce la paralizii cu atrofie muscular). Absena stimulrii hormonale duce la atrofie (ex.: leziuni ale hipofizei duce la atrofia tiroidei, iar atrofia tiroidei duce la atrofia pielii). In cazul presiunii exercitate de o tumor sau un chist pe un organ nvecinat se produce o scdere n dimensiuni a acestuia (atrofia de presiune). Metaplazia Metaplazia reprezint transformarea reversibil a unui tip de esut matur n alt tip de esut matur. Ea poate fi de tip epitelial sau mezenchimal, tipic sau atipic. Ca exemple se pot da :

transformarea (metaplazia) epiteliului respirator pseudostratificat cilindric ciliat n epiteliu scuamos stratificat la fumtori refluxul gastroesofagian determin metaplazia columnar a epiteliului scuamos esofagian (esofagul Barrett) metaplazia poate apare adjacent zonelor neoplazice, cum ar fi, de exemplu existena unor focare de metaplazie intestinal n jurul unui carcinom gastric Tesut de origine Epiteliu ciliat bronsic Epiteliu tranzitional Epiteliu columnar al colului Epiteliu scuamos esofagian Tesut fibros Stimulul Fumul de tigara Calculi urinari vezicali Infectii cronice Sucul gastric Traumatisme repetate Tesut metaplazic Epiteliu scuamos Epiteliu scuamos Epiteliu scuamos Epiteliu columnar Tesut osos

Displazia Uneori celulele au o rat de proliferare mare i atunci nu mai pot atinge maturaia complet (cu dezvoltarea n ntregime a citoplasmei) nainte de a intra ntr-un nou ciclu celular; aceasta duce la apariia unei populaii celulare cu structur anormal. Celulele au raportul nucleu / citoplasm crescut, cu nuclei mari cu cromatin ntunecat i nucleoli proemineni. Citoplasma este puin i cu lipsa unor structuri specializate (vacuole de mucus sau cili). Toate acestea arat insuficienta difereniere, iar celulele se numesc atipice.

21

Atipia celular poate apare i ca o consecin a multiplicrii rapide ca rspuns la distrugerea epiteliului; n acest caz, atipia este rezultatul turn-overului crescut celular, n ncercarea de a regenera epiteliul i care dispare dup ncetarea stimulului. Displazia este o atipie celular persistent i este privit ca o leziune precanceroas. Ea poate apare pe arii de metaplazie sau de novo i se nsoete de anomalii ale anumitor proto-oncogene sau anti-oncogene celulare.

Regenerarea
Este un mecanism adaptativ de-a lungul filogenezei, constnd dintr-un proces de nlocuire i refacere a esuturilor ce au fost distruse prin diferite mecanisme patogene. Regenerarea presupune 2 procese : unul de multiplicare celular din celule stem nedifereiate i unul de difereniere celular spre un anumit tip de esut. Factorii ce influeneaz regenerarea sunt: hiperemia, factori endocrini (STH stimuleaz regenerarea, n timp ce cortizonul inhib regenerarea), dieta (aportul proteic) etc. Se descriu urmtoarele varieti de regenerare :

regenerarea complet (restituie) n care vindecarea se face n totalitate (restitutio ad integrum) regenerarea incomplet (substituie) care const n organizare reparatorie cu nlocuirea esutului lezat cu alt tip de esut hiperplazia regeneratorie de tip compensator care apare la nivelul rinichilor n nefrectomii sau n ficat prin nodulii de regenerare ce nsoesc evoluia cirozelor i care pot fi puncte de plecare pentru hepatoame maligne.

Regenerarea este posibila numai in conditiile existentei unei membrane bazale intacte. Membrana bazala este alcatuita structural din

lamina rara lamina densa lamina fibroreticularis

si din punct de vedere biochimic :

laminina colagen IV heparan-sulfat

22

Raspunsul cellular la stress-ul metabolic

Se realizeaz prin diminuarea activitii genelor structurale menajere (housekeeping genes), cu cresterea activitatii genelor de stress, care codific proteinele de oc termic (heat shock proteins HSP) sau chaperons. Exist 3 clase de chaperoni : HSP 60, HSP 70 i ubiquitina. HSP 60 i 70 au rol n plicaturarea i conservarea proteinelor celulare, iar ubiquitina are rol n eliminarea proteinelor degradate prin combinare cu proteazomul. Celulele supuse stress-ului cronic metabolic, conin corpi incluzionari autofagici, formai din filamente de citokeratin i ubiquitin (ex.: hialinul Mallory din hepatita alcoolic, corpii Lewy din boala Parkinson). Modificrile adaptative n cursul stress-ului metabolic celular presupun modificri ale modelului de cretere celular, sub forma modificrilor de numr, de mrime sau de difereniere.

Necroza si apoptoza
Idei generale Apoptoza este o moarte celular programat genetic. Fazele apoptozei sunt : inducia, execuia, degradarea i fagocitoza. Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii apoptotici. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria. Necroza este o moarte celular violent ntr-un teritoriu dintr-un organism viu. Eozinofilia intens a celulelor necrozate se datoreaz pierderii ARNm i coagulrii proteinelor. Nucleii celulelor n necroz sufer un proces de karyopicnoz, apoi karyoliz i karyorhexis. Cea mai obinuit form de necroz este necroza de coagulare, determinat de obstrucia unui vas sangvin (ex.: infarctul de miocard) Necroza de lichefacie apare n creier i n infecii. Necroza cazeoas apare n TBC. 23

Necroza gomoas apare n sifilis. Necroza fibrinoid apare n pereii vasculari n vasculite i HTA malign. Necroza Necroza reprezint o moarte celular violent a unui grup de celule dintr-un organism viu. Necroza poate fi cauzat de :

ischemie ex.: infarctul miocardic aprut prin tromboza pe o plac de aterom fisurat a unei artere coronare toxine ex.: lecitinaza produs de Clostridium Welchi (bacterie anaerob ce produce gangren) degradeaz membranele celulare reacii imune ex.: activarea complementului sau a limfocitelor T cu distrugere celular factori fizici ex.: traume mecanice, cu rupturi celulare; cldura, cu accelerarea ratei degradrii proteice; nghearea esuturilor duce la formarea de cristale intracelulare, cu rupturi membranare

Cauza cea mai frecvent a necrozei este ischemia; cei mai sensibili la ischemie sunt neuronii din hipocampus i cerebel, iar cele mai rezistente sunt fibroblastele esutului conjunctiv. Exist 2 tipuri majore de necroz : de coagulare (uscat) i de colicvaie (umed). Necroza de coagulare apare n organe solide cu circulaie vascular terminal. Dup 12-24 de ore, esutul necrozat are o culoare alb-glbuie este umflat i dens. In jurul lui se dezvolt un lizereu roiatic, indicnd o reacie inflamatorie perinecrotic. Nucleii devin picnotici i deni (karyopicnoza), apoi se fragmenteaz n blocuri (karyorhexis) i se dizolv (karyoliza). La nivel citoplasmatic are loc coagularea i denaturarea proteinelor, urmat de plasmorhexis i plasmoliz. In esuturile necrozate este pierdut activitatea enzimatic a succinat dehidrogenazei (SDH) folosit ca test de viabilitate n infarctul miocardic. Necroza de colicvaie apare n esuturi bogate n ap i lipide, cum ar fi creierul sau mduva spinrii. In infarctul cerebral, esuturile devin moi i formeaz un chist plin cu un lichid tulbure, dezorganiznd arhitectura tisular normal. Gangrena este o form special de necroz cu suprainfecie cu microorganisme anaerobe, care produc enzime ce degradeaz esuturile (putrefacie) i se extind de-a lungul spaiilor anatomice, ducnd la oc toxico-septic i deces. Etape necroza:

24

Stadiul I : prenecroza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice reversibile. Stadiul II : necrobioza. Se caracterizeaz prin leziuni celulare distrofice ireversibile, n care predomin procesele catabolice fa de cele anabolice; celulele sunt n agonie Stadiul III : necroza propriu-zis. Se caracterizeaz prin ntreruperea activitii vitale a celulei ca sistem biologic Stadiul IV : postnecroza. Se caracterizeaz prin autoliza i dezintegrarea celulei prin aciunea enzimelor lizozomale proprii i generarea unui rspuns inflamator.

Necroza - aspecte microscopice Modificri nucleare

Cariopicnoza Cariorhexis Carioliza

Modificri citoplasmatice

Denaturarea proteinelor plasmatice Plasmorhexis Plasmoliza

Din punct de vedere morfologic n necroz se constat o eozinofilie intens celular, cu un nucleu picnotic, uneori disprut i limite celulare neclare. Uneori, n citoplasm sau nucleu pot apare figuri mielinice (structuri lamelare lipidice derivate din plasmalem ce au nglobat o pictur de ap) Necroza tisulara Necroza tisular duce la eliberarea n circulaie a unei varieti de macromolecule ce produc efecte nespecifice (febr, transpiraie); alte enzime sunt specifice esutului necrozat Tesutul necrozat Miocard Ficat Muschi Pancreas Efectele necrozei Pierderea splinei nu afecteaz supravieuirea pe termen lung (dar pacienii au risc crescut de a face infecii cu pneumococ !) Enzima CPK-MB, GOT, LDH GPT CPK-MM Amilaza

25

Pierderea unei mici poriuni a sistemului excito-conductor cardiac poate fi fatal Pierderea unui rinichi poate fi compensat de cellalt, care se hipertrofiaz i lucreaz la capacitate dubl Pierderea esutului cerebral este ireversibil i duce la paralizii sau pareze Pierderea a 75% din parenchimul hepatic nu este fatal, ficatul regenerndu-se n cteva sptmni - n condiii experimentale! Tesuturile necrozate sunt ndeprtate printr-un proces inflamator local i reparate. PMN-urile i macrofagele sunt atrase n zona necrotic prin chemotaxie i elibereaz enzime ce lichefiaz esuturile, urmat de fagocitoz. In zonele cu necroz ntins, esuturile moarte sunt nlocuite printr-o cicatrice fibroas sau prin calcificare. Tipuri necroza Necroza de coagulare apare in conditii de ischemie acuta si are ca exemplu infarctul alb sau rosu. Alte tipuri de necroza de coagulare ce nu apar in ischemie sunt reprezentate de necroza cazeoasa, ceroasa, si fibrinoida Necroza de colicvatie (prin actiunea enzimelor hidrolitice din bacterii, venin de sarpe, puroi) cu lichefierea tesuturilor. Exemple:

ramolismentul cerebral, infarctul maduvei spinarii

Tipuri speciale de necroza :

citosteatonecroza (necroza grasoasa prin actiunea lipazelor cu saponificare) escara (necroza de decubit) gangrena (necroza cu suprainfectie) sechestrul (fragment necrozat intr-o cavitate inchisa; ex.: osteomielita)

Gangrena Form special de necroz cu suprainfecie cu micro-organisme anaerobe, care produc enzime ce degradeaz esuturile (putrefacie) i se extind de-a lungul spaiilor anatomice, ducnd la oc toxico-septic i deces.

26

Poate fi uscat, umed sau gazoas. In gangrena uscat esuturile sunt dense, de culoare neagr i cu linie de demarcaie ntre zona viabil i cea necrozat In gangrena umed, esuturile sunt moi, albstrui, fr linie de demarcaie In gangrena gazoas, zona are culoare cenuiu-verzuie, cu aspect emfizematos i miros putrid. Apoptoza Este o moarte celular programat genetic, care are 4 faze : inducia, execuia, degradarea i fagocitoza. Apoptoza afecteaz celulele individual i nu se nsoete de inflamaie sau cicatrice. Cele mai importante elemente ale apoptozei sunt caspazele i mitocondria. Caspazele sunt enzime ce au capacitatea de a cliva reziduurile de acid aspartic. Activarea mitocondriei duce la eliberarea calciului ce activeaz o serie de endonucleaze i cliveaz DNA-ul la nivel internucleozomal. Expresia morfologic a apoptozei sunt corpii apoptotici (corpi deni ce conin resturi nucleare sau organite compactate nvelite de o membran). Dac nu ar avea loc apoptoza, mucoasa intestinului subire ar realiza n timpul vieii o lungime de 32 km, mduva osoas ar produce 3 tone de esut hematopoietic , iar pielea s-ar ngroa de 1000 de ori.

27

Biochimic :

cresterea Ca2+ citosolic activarea endonucleazelor

Genomic :

fragmentarea internucleozomala (180-200 pb)

Morfologic :

corpi apoptotici

Depistarea :

apoptoza precoce : Annexina V apoptoza tardiva : iodura de propidiu

Etape apoptoza Faza I (inductia / semnalizarea) - organitele celulare se compacteaz, iar volumul celulei se reduce, prin pierderea apei; nu se observ modificri celulare la microscopul optic Faza II (executie) - apar pliuri pe suprafaa celulei ce formeaz o serie de caviti i cratere; condensarea cromatinei n mase granulare mari subjacent membranei nucleare si colapsul cromatinei pe faa intern a nucleului, ce se transform ntr-o gaur neagr Faza III (degradare) - fragmentarea nucleilor i formarea corpilor apoptotici. Faza IV (fagocitoza) - corpii apoptotici sunt fagocitai de macrofage i celulele nconjurtoare.

Inflamatia
28

SEMNELE CLINICE CARDINALE ALE INFLAMAIEI ACUTE SUNT : 1. 2. 3. 4. RUBOR (ERITEM) PRIN VASODILATAIE TUMOR (EDEM) PRIN CRETEREA PERMEABILITII CAPILARE CALOR (CLDUR) PRIN CRETEREA FLUXULUI SANGVIN DOLOR (DURERE) PRIN MEDIATORII CHIMICI SAU PRIN PRESIUNEA MECANIC EXERCITAT PE TERMINAIILE NERVOASE LOCALE 5. FUNCTIO LESSA (IMPOTENA FUNCIONAL) CELULELE DIN INFILTRATUL INFLAMATOR POT FI :

PMN caracteristice inflamaiilor acute i sunt primele care ajung la locul inflamaiei (au o vitez de ~ 20 m / min); sunt celule mobile (fac micri amoeboidale prin pseudopode); pot iei din capilare i migreaz n esuturi, ca rspuns la chemotaxie. Sunt active n condiii de hipoxie i posed granule cu echipament enzimatic complex (hidrolaze acide) i radicali liberi de oxigen. Sunt capabile de fagocitoz i sunt surs de acid arahidonic pentru producia de prostaglandine. Macrofagele deriv din monocitele circulante i migreaz din venule n esutul inflamat. Au capacitate fagocitar i o dat activate devin celule prezentatoare de antigen (APC); n anumite condiii pot fi tumoricide. Eozinofilele sunt implicate n reaciile de hipersensibilitate; conin aril sulfataze, histaminaze i proteina cationic eozinofilic. Sunt asociate cu infecii alergice i parazitare. Plasmocitele deriv din limfocitele B activate i produc anticorpi; apar dup 1 sptmn i sunt asociate inflamaiei cronice. Limfocitele apar n inflamaiile cronice nespecifice i particip la rspunsul imun umoral (limfocitele T helper CD4+) i celular (limfocitele T citotoxice CD8+); sunt responsabile de eliberarea unor citokine (IL-2, IL-4 etc.) ce atrag alte celule la locul inflamaiei.

Patogeneza inflamatiei
FAZA ALTERATIV Const din alterarea esuturilor, cu distrugeri celulare, datorate toxinelor (endotoxinelor, produse de germeni gram negativi, exotoxine, produse de germeni gram pozitivi, anaerobi sau parazii) i mediatorilor chimici : amine biogene, kinine plasmatice, complement, lipide biologic active Aminele biogene sunt reprezentate de histamin i serotonin, care sunt amine vasoactive, eliberate din granulele mastocitelor i bazofilelor, determinnd vasodilataie i creterea permeabilitii capilare; serotonina este i dolorigen. Alte elemente participante la faza alterativ a inflamaiei sunt constituenii lizozomali din PMN i monocite i citokinele. Constituenii lizozomali acioneaz la pH ~ 5 i sunt 29

reprezentai de hidrolaze acide (proteaze, lipaze etc.), mieloperoxidaze, radicali liberi de O2. Citokinele (exemplu : IL-1, TNFa) stimuleaz aderena leucocitelor, precum i vasodilataia, creterea permeabilitii capilare i chemotactismul. Sistemul kininelor plasmatice, lipidelor biologic active i a sistemului complement. Faza exsudativ Vasodilataia iniial n teritoriul lezat apare o vasoconstricie reflex, pasager; apoi, sub influena mediatorilor chimici, apare vaso-dilataie, cu creterea fluxului sangvin. Astfel apare hiperemia activ, urmat de o hiperemie pasiv (staz), prin diminuarea fluxului sangvin. Staza determin hipoxie, care la rndul ei determin acidoz i edem. Creterea permeabilitii vasculare se produce prin 3 mecanisme : contracia celulei endoteliale (prin mediatori), retracia celulei endoteliale (prin citokine) i lezarea celulei endoteliale (prin toxine i leucocite). Consecinele sunt reprezentate de trecerea plasmei n interstiiu, cu apariia edemului i creterea vscozitii sangvine. Lichidul de edem poate fi :

exsudat bogat n proteine (> 3mg / %): albumin, fibrin, IgG, conine ap i sruri minerale (Na, K, Cl) transsudat srac n proteine (< 3mg / %), conine ap, puine sruri i celule descuamate.

Rolul exsudatului este de diluare a substanelor toxice, drenarea lor limfatic, iar IgG au rol n opsonizarea bacteriilor n timp ce fibrina faciliteaz fagocitoza. Extravazarea leucocitar are 3 faze: marginaia, diapedeza i migrarea. a. Marginaia se datoreaz ncetinirii fluxului sangvin, leucocitele prsesc zona axial i se dispun la periferia torentului, formnd un strat continuu pe suprafaa endoteliului, comparat cu pietrele de pavaj (fenomenul de pavimentare). Iniial se produce o aderare rapid i haotic, prin intermediul selectinelor (P-selectina si Eselectina de pe endoteliu recunosc grupari de acid sialic ale antigenului Lewis X de pe leucocite), apoi urmeaz activarea leucocitelor prin factori endoteliali. In final, leucocitele se leag stabil la endoteliu, prin intermediul integrinelor (LFA-1 si VLA-4 de pe leucocite care recunosc ICAM si VCAM molecule de adeziune din superfamilia imunoglobulinelor, exprimate de endoteliu).

30

b. Diapedeza este un fenomen prin care leucocitele traverseaz peretele vascular; leucocitele exprima pe suprafaa lor CD31, prin care se leaga de PECAM exprimata de endoteliu, cu rol in extravazare. Leucocitele emit pseudopode i se insinueaz ntre endoteliu i membrana bazal, apoi prin secreia unor colagenaze trec prin membrana bazal i ajung n interstiiu. c. Migrarea se realizeaz datorit chemotactismului pozitiv (locomoia unidirecional a leucocitelor de-a lungul unui gradient chimic). E un proces activ, ce se desfoar cu consum de energie. Primele celule ajunse sunt PMN. PMN se deplaseaz prin emiterea de pseudopode cu o vitez de ~ 20 m/min. Interiorul pseudopodului conine o reea ramificat de actin i miozin, ce se contract sub aciunea calciului citosolic si e reglata de calmodulina. Pseudopodul ader la substrat printr-o serie de contacte focale i trage dup sine corpul celular dezvoltnd o for de propulsie. Fagocitoza Fagocitoza are 3 etape : aderarea, ingestia i digestia particulei Aderarea se realizeaz prin interaciunea specific ligand-receptor de pe suprafaa celular; bacteriile sunt opsonizate (acoperite pe toat suprafaa cu IgG i C3b), dispunerea anticorpilor (Ac) fiind uniform, iar interaciunea receptorilor leucocitelor cu Ac se face printr-un mecanism de tip fermoar (membrane-zipper). Ingestia particulei se face prin nvluirea ei cu pseudopodele leucocitului i nglobarea ei ntr-un fagozom. Ulterior, fagozomul fuzioneaz cu lizozomul formnd un fagolizozom. Digestia particulei se realizeaz cu consum de energie i oxigen furnizat de glicoliza aerob, prin revrsarea hidrolazelor acide i a radicalilor liberi de O2 asupra microorganismului. PMN dup ce fagociteaz germenii i i consum enzimele lizozomale, sufer procese de degenerescen gras i mor, transformndu-se n globule de puroi (piocite). Macrofagele au capacitatea de a sintetiza enzime lizozomale i de a rezista la pH-ul acid din focarul inflamator continund fagocitoza. Receptorii TOLL - like (TLR) sunt omologii receptorilor Toll de la Drosophila Melanogaster, unde au rol in embriogeneza in dispozitia dorso-ventrala a segmentelor insectei si in activarea leucocitara. La om, ei au rol in recunoasterea endotoxinelor (TLR4) de tipul LPS in asociere cu CD14 de pe PMN sau a lipoarabinomanului din peretele BK (TLR2).

31

Faza proliferativ Formarea tesutului de granulatie Are 2 etape : infiltrarea focarului cu macrofage, ce cur zona inflamat i repararea leziunilor tisulare, cu formarea unui esut de granulaie. In aceast etap se disting urmtoarele faze : angiogeneza, migrarea i proliferarea fibroblatilor, depunerea de matrice extracelular prin sinteza de colagen i maturarea i remodelarea conjunctiv. Angiogeneza reprezint formarea de noi capilare prin nmugurirea vaselor preexistente; aceasta se face prin degradarea proteolitic a membranei bazale cu formarea unui mugur capilar sub influena unui factor de cretere numit VEGF (vascular endothelial growth factor), migrarea celulelor endoteliale spre stimulul VEGF, proliferarea celulelor sub form de cordoane i tunelizarea lor cu formare de tubi capilari. Iniial, esutul de granulaie are multe capilare i puine fibroblaste; apoi crete numrul fibroblastelor i scade cel al capilarelor. In final, capilarele dispar i apar fibre dense de colagen, iar esutul se repar printr-o mic cicatrice. esutul de granulaie este caracteristic proceselor inflamatorii nespecifice i presupune o proliferare a esutului conjunctiv tnr bogat vascularizat, care se maturizeaz prin scderea celulelor, creterea fibrelor conjunctive i diminuarea vascularizaiei, iar n final se formeaz cicatricea.

Tesutul granulomatos
Este format dintr-un centru cu detritus necrotic, celule gigante multinucleate, celule epiteloide dispuse radiar, care dau forma granulomului, iar la periferie macrofage, limfocite si plasmocite. Focarul inflamator poate suferi in timp procese de fibroza.

Clasificare
Edem :

Transsudat - lichid de staza Exsudat - lichid inflamator

Exsudat :

Seros Fibrinos Hemoragic Purulent

32

Sindromul biologic inflamator = leucocitoza cu neutrofilie si deviere la stanga a formulei lui Arneth + proteina C reactiva + VSH crescut + fibrinogen seric crescut. Clasificarea inflamatiilor Alterativa Exsudativa Proliferativa : Granulom nespecific

boli infectioase boli de colagen boli de cauza nedeterminata

Inflamatii alterative Catarala Necrotizanta Ulcerativa Gangrenoasa

Inflamatii exudative Seroasa Fibrinoasa Purulenta Hemoragica

Inflamatii proliferative Epiteliale Mezenchimale

Granulom specific : TBC, lues, lepra, rinosclerom Granulom de corp strain.

Inflamatia acuta
Celulele caracteristice inflamaiei acute sunt PMN. Exsudatul din inflamaia acut este un lichid ce conine electrolii i proteine > 30 g/l (n special fibrinogen i imunoglobuline); de asemenea conine mediatori chimici i PMN Mediatorii chimici din inflamaia acut produc manifestri specifice:

vasodilataie (ex.: prostaglandinele, oxidul nitric), cresc permeabilitatea vascular (histamina, bradikinina) i sunt chemotactici (factorul C5a i leucotriena B4).

Ali mediatori produc manifestri nespecifice:

febr (IL1, TNF), durere (prostaglandine, bradikinina) sau necroza esuturilor (enzime lizozomale, radicali liberi de oxigen).

Elementele clinice ale inflamaiei acute sunt: rubor, tumor, calor, dolor i functio lessa. Urmrile inflamaiei acute pot fi 4:

rezoluia (cu restitutio ad integrum) formarea unei cicatrici fibroase 33

formarea unui abces cronicizarea.

Rezoluia reprezint restaurarea structurilor tisulare normale fr cicatrizare; aceasta presupune ndeprtarea exsudatului inflamator prin lichefiere i fagocitoz, stroma de suport trebuie s fie intact, iar celulele lezate s fie capabile de regenerare. Apariia cicatricei se face urmnd secvena : leziuni tisulare inflamaie acut exsudat organizarea exsudatului esut de granulaie cicatrice fibroas. Abcesul reprezint acumularea puroiului ntr-o cavitate format prin distrugerea esuturilor de ctre enzimele lizozomale; puroiul este un lichid cremos, glbui ce conine piocite (PMN degradate), bacterii i celule moarte. Inflamaia cronic apare cnd stimulul persist, iar procesele de reparare i distrucie tisular sunt concomitente.

Tipuri de inflamatie acuta

Inflamaia alterativ

Inflamaia cataral Inflamaia ulcerativ Inflamaia necrotizant Inflamaia putrid

Inflamaia exsudativ

Exsudatul seros Exsudatul fibrinos Exsudatul purulent Exsudatul hemoragic

Inflamaia alterativ Inflamaia cataral apare frecvent la nivelul mucoaselor bronice, tub digestiv, ci urinare. Se caracterizeaz prin alterarea epiteliilor cu descuamare, prezena unui exsudat seros, ce devine sero-mucos i apoi muco-purulent; n corion apare vasodilataie cu edem i un infiltrat inflamator leucocitar. Inflamaia cataral evolueaz spre resorbie sau cronicizare (ex.: la nivelul mucoasei nazale, poate duce la rinit cronic hipertrofic). 34

Inflamaia ulcerativ apare n dizenterii bacilare i amoebiene. Inflamaia necrotizant cuprinde angina necrotizant cu fuzospirili (Plaute-Vincent), hepatite acute grave fulminante cu virus hepatitic A ce evolueaz spre atrofie galben acut a ficatului (Rokitansky) i intoxicaia cu mercur. Inflamaia putrid apare prin ptrunderea n exsudat a bacteriilor de putrefacie, cu necroz i distrugeri tisulare; esudatul este cenuiu-verzui murdar, cu miros respingtor. Inflamaia exsudativ - Exsudatul seros este un exsudat galben-citrin ce conine sruri minerale, proteine, rare celule; reprezint stadiul de debut al inflamaiei sau apare ca reacie n jurul unor focare alergice sau n nepturi de insecte. Apare pe piele n arsuri sub form de bule, n urticarie, pe mucoase (vagin), pe seroase (pleura, pericard, peritoneu), n organe (hepatita acut, apendicita acuta). Inflamaia exsudativ - Exsudatul fibrinos conine mult fibrin i apare pe mucoase, seroase i n parenchimul pulmonar. Pe mucoase, exsudatul fibrinos i zona de necroz formeaz pseudo-membrane. Prototipul l reprezint difteria cu localizarea falselor membrane pe faringe, laringe, trahee, determinnd crupul difteric ce duce la asfixie i moarte. Agentul etiologic este Corinebacterium Difteriae. Macroscopic se constat depozite aderente, cenuiu-glbui, proeminente, care la ndeprtarea de pe mucoase las o ulceraie sngernd, cu un fond hemoragic murdar. Microscopic se observ o reea de fibrin n ochiurile creia se gsesc epitelii necrozate i leucocite alterate. Reeaua se formeaz prin aciunea necrotizant a exotoxinelor bacilului difteric, cu precipitarea fibrinei. Pe seroase, se constat depozite de fibrin, filamentoase, albicioase, cu aspect de tartin de unt deslipit (Laenec); microscopic se observ filamente eozinofile dispuse linear sau granular pe un mezoteliu alterat, iar sub mezoteliu hiperemie, edem i puine leucocite. Apare n pleurezia fibrinoas (din TBC, infarct pulmonar, pneumonie lobar), pericardita fibrinoas (din reumatismul articular acut, uremie, infarct miocardic) i peritonita fibrinoas (din ulcerul gastro-duodenal, apendicit, colecistit). Cnd exsudatul e n cantitate redus e ndeprtat prin fibrinoliz, fagocitare macrofagic, drenare limfatic, cu resorbie i vindecare. Cnd e n cantitate mare exsudatul se organizeaz : fibrina e un stimul pentru proliferarea fibroblastic cu sintez de colagen i formarea unui esut de granulaie ce oblitereaz cavitile; apar astfel bride i aderene pe seroase (pe cord poart denumirea de acretio cordis).

35

In parenchimul pulmonar inflamaia fibrinoas apare n pneumonia franc lobar cu Pneumococ. Microscopic, n faza de hepatizaie roie se observ o reea de fibrin cu hematii, iar n faza de hepatizaie cenuie, o reea de fibrin cu PMN. Macroscopic, plmnul este dens, cu o culoare i consisten asemntoare ficatului. Evoluia este spre resorbie sau organizare cu cicatrizare colagen i carnificaie. Inflamaia exsudativ - Exsudatul purulent se datoreaz germenilor piogeni, cu mare putere de invazie, cu necroza esuturilor (stafilococul auriu, streptococul piogen). Microscopic, exsudatul conine celule alterate, germeni distrui, piocite. Macroscopic, puroiul poate fi galben-cremos, vscos, n infecia cu stafilococ, verzui-apos, n infecia cu streptococ, albastru, n infecia cu Piocianic, grunjos, ca grunele de porumb, n infecia cu Actinomyces. Prin amestec cu serozitate sau fibrin se formeaz un exsudat seropurulent sau fibrinopurulent. Evoluia inflamaiei purulente poate fi spre fistulizare (traiect patologic ntre 2 caviti), resorbie prin intermediul macrofagelor, cu vindecare i cicatrizare, drenaj chirurgical (ubi pus, ibi vacuo), sau persistena puroiului, cu transformare chistic rezidual i calcificare. Inflamaia purulent circumscris se numete abces. Abcesul se caracterizeaz prin acumularea puroiului ntr-o cavitate aprut prin distrugerea esuturilor sub aciunea enzimelor lizozomale; la periferie, abcesul e delimitat de membrana piogen compus dintr-o reea de fibrin, leucocite, iar la periferie, esut de granulaie i fibre colagene dense. O particularitate o prezint abcesul hepatic care poate fi pileflebitic (cu poart de intrare pe calea venei porte i apariia unor abcese parenchimatoase ce dau ficatului aspect de burete abcesul Chauffard), arterial (poart de intrare artera hepatic, cu abcese subcapsulare) i colangitic (pe calea ductelor biliare, cu o culoare verde). Furunculul este o varietate de abces ce se dezvolt n derm la nivelul unitii pilo-sebacee; e constituit dintr-un dop necrotic centrat de un fir de pr, nconjurat de puroi i o zon hiperemic dureroas. Un buchet de furuncule formeaz carbunculul, mai frecvent n zona sacrat i interscapulo-vertebral. Inflamaia purulent difuz poart denumirea de flegmon.

36

Flegmonul se caracterizeaz prin acumularea de puroi fr tendin la ncapsulare, ce se extinde difuz, de-a lungul septurilor conjunctive i a spaiilor anatomice. Acumularea puroiului ntr-o cavitate preformat se numete empiem; empiemul pleural se numete piotorax, cel pericardic - piopericard, n articulaii se numete pioartros, la nivelul colecistului piocolecist, n trompa uterin piosalpinx. Se descriu i inflamaii purulente aseptice, prin aciunea unor substane ca terebentina, sublimatul, zincul. Inflamaia exsudativ - Exsudatul hemoragic conine multe hematii i apare prin leziuni vasculare, n infecii gripale, variol, antrax, tifos exantematic, leziuni alergice i hiperergice (ex.: glomerulonefrita focal din endocarditele subacute), IRC cu uremie i la nivelul seroaselor n TBC sau cancer. Antraxul bacilul carbunos (dalacul) Bacil Gram (+), aerob, dispus in lanturi sau gramezi, in forma vegetativa sau spori in forma de rezistenta

Forme cutanate pustula carbunoasa Forme pulmonare pneumonia cu anthrax 100% mortalitate in 48h Forme digestive Forme meningeale

Cel mai utilizat agent infectios in atacurile bioteroriste

Inflamatia cronica
Inflamaia cronic poate apare dup o inflamaie acut, prin persistena stimulului nociv sau poate aprea de novo (ex.: ulcerul peptic cronic). Inflamaia cronic granulomatoas poate fi nespecific sau specific. Se poate uneori vindeca prin fibroz. Leziunile tisulare, inflamaia acut, esutul de granulaie, repararea i rspunsul imun au loc simultan. Caracteristic este infiltratul limfo-plasmocitar i macrofagic. Factorii predispozani pot fi persistena stimulului nociv (ex.: sucul gastric n ulcer), rspunsul imun neadecvat sau o boal autoimun persistent (poliartrita reumatoid, colita ulcerativ) Granuloamele pot fi nespecifice (ex.: granulomul Fraenkel din tifosul exantematic), specifice (ex.: granulomul cazeos din TBC) sau granulomul de corp strin. DESCRIERE GENERAL 37

Orice reacie inflamatorie prelungit devine cronic dup un timp (ex.: hepatita cronic dup 6 luni, bronita cronic dup 3 luni). Inflamaia cronic este ca o balan, ce menine un echilibru ntre leziunile tisulare continui i cele reparatorii, atunci cnd ele se petrec simultan. Supuraia poate progresa spre inflamaie cronic datorit ineficienei drenajului puroiului sau datorit prezenei unui material necrotic. Inflamaia cronic aprut de la nceput poate fi determinat de : corpi strini (talc, azbest), vascularizaie srac, rspuns imun neadecvat sau o serie de microorganisme cum ar fi bacilul Koch sau bacilul Hansen. Factorii ce pot ajuta la vindecarea unei inflamaii cronice includ :

Administrarea de antibiotice ndeprtarea chirurgical a materialului strin sau a esutului necrozat mbuntirea nutriiei prin administrare de vitamine i minerale.

Celulele efectoare Celulele efectoare principale din inflamaia cronic sunt limfocitele, plasmocitele i macrofagele, cu rol n eliberarea unor mediatori chimici, a radicalilor liberi de oxigen, enzime proteolitice, citokine (IL1, IL-2 etc.) i factori de cretere (PDGF, EGF). Factorii de cretere stimuleaz neoformarea de vase, diviziunea i migrarea fibroblastelor. Citokinele sunt molecule semnal cu rol n comunicarea intercelular. Inflamaia granulomatoas este o varietate particular a inflamaiei cronice, care apare atunci cnd PMN-urile nu pot fagocita i neutraliza agentul patogen. Un exemplu l constituie bacilul Koch, care scap fagocitozei, prin inhibarea fuzionrii fagozomului cu lizozomul. Alt exemplu l constituie prezena materialelor strine neviabile n esut ce nu pot fi distruse enzimatic (praf de crbune n antracoz, cristale de urai n gut, keratina n chiste epidermoide sau materialele chirurgicale: catgut, talc).

Inflamatia cronica grnaulomatoasa

Inflamaia granulomatoas reprezint o reacie de hipersensibilitate de tip IV (ntrziat, mediat celular) n care limfocitele T helper CD4+ secret o serie de citokine, ce activeaz macrofagele i le transform n celule epitelioide. 38

Elementul definitoriu al granulomului este celula epitelioid. Ea provine dintr-un macrofag modificat care are o citoplasm eozinofil, palid, cu un nucleu alungit central, cu aspect n picot sau n pantofior, semnnd n ansamblu cu celulele epiteliale scuamoase. Prin fuziunea celulelor epitelioide se formeaz celulele gigante multinucleate, ce pot avea aspecte diferite: celula Langhans (cu nuclei aezai n potcoav n TBC), celula gigant de corp strin (cu nuclei distribuii neregulat), celula Warthin-Finkeldey n rujeol. Granulomul este format de la centru spre periferie din: un focar de necroz sau corpul strin, celule gigante multi-nucleate, celule epitelioide aezate radiar, iar la periferie o coroan de limfocite i plasmocite. Focarul poate suferi n timp procese de fibroz. Granuloamele pot fi nespecifice, specifice sau de corp strin. Granuloamele nespecifice (cu specificitate limitat sau discutabil) apar n bolile infecioase (febra tifoid, tifos exantematic, rabie, poliomielit), n boli de colagen (lupus eritematos sistemic, poliartrit reumatoid) sau pot fi de cauz nedeterminat (sarcoidoz, boal Crohn). Granuloamele specifice sugereaz etiologia bolii, fr a fi depistat agentul infecios i apar n TBC, sifilis, lepr i rinosclerom

Inflamatii granulomatoase nespecifice

Granuloamele nespecifice (cu specificitate limitat sau discutabil) apar n bolile infecioase (febra tifoid, tifos exantematic, rabie, poliomielit), n boli de colagen (lupus eritematos sistemic, poliartrit reumatoid) sau pot fi de cauz nedeterminat (sarcoidoz, boal Crohn). Granuloame din boli in fecioase Febra tifoid: granulomul tific se dezvolt la nivelul plcilor Peyer i n ganglionii satelii i este format din celulele Rindfleisch (macrofage modificate spumoase). Tifosul exantematic produs de ricketsii se caracterizeaz printr-o endotelit proliferativ trombotic i granuloame Fraenkel (infiltrate limfo-plasmocitare i macrofagice nodulare) perivascular. Poliomielita se caracterizeaz prin alterarea neuronilor motori din coarnele anterioare ale mduvei spinrii, sub efectul citopatic al virusului polio, mergnd pn la necroz. Structurile neuronale necrozate sunt eliminate printr-un proces de satelitoz (nevrogliile se dispun n jurul neuronilor lezai) i neuronofagie, urmat de un proces de glioz.

39

Rabia : leziunile sunt n encefal (predominant n hipocamp), sub forma nodulilor rabici, compui din celule gliale, ce conin incluzii virale intracitoplasmatice (corpii Babe-Negri), date de virusul rabic (are form de glon). Boala ghearelor de pisic (cat scratch disease) produs de bacili Gramm negativi (Bartonella), prin zgrieturi, se caracterizeaz prin apariia unor granuloame cu necroz supurativ central i celule epitelioide la periferie aezate n palisad, fr celule gigante. Se localizeaz mai frecvent la nivelul ganglionilor axilari, iar clinic apare sindromul oculoglandular Perinaud : adenopatie, tumefierea ochilor i regiunii mandibulare. Limfogranulomatoza venerian Nicolas-Favre produs de chlamydii se caracterizeaz printr-un abces stelat, cu o zon central purulent i celule epitelioide, macrofage i limfocite la periferie. Chlamydiile au un ciclu replicativ de 48h, perioad cnd se pot prezenta sub form de corpi elementari sau reticulari. Leziunea din boala Nicolas-Favre este frecvent n ganglionii inghinali, cu tendin la fistulizare prin traiecte multiple n stropitoare (poradenita inghinal). Actinomicoza reprezint o infecie cu Actinomyces Israelii (bacil Gram pozitiv, anaerob) care se localizeaz cu predilecie n regiunea cervico-facial, dar i n alte regiuni ale organismului (toracic, abdominal, n particular asociat cu dispozitive de contracepie intrauterine sau cicatrici apendiculare). Infecia este endogen, bacilul fcnd parte din flora normal a orofaringelui, vaginei i tractului gastro-intestinal. Microorganismul poate invada osul subjacent i ocazional poate disemina hematogen n creier sau prin aspiraie n plmn. Bolnavul se poate prezenta clinic cu tumefierea lemnoas a regiunii cervico-faciale, febr, pierdere n greutate, leucocitoz n sngele periferic, tuse i hemoptizie cnd este implicat i plmnul. Histopatologic, caracteristic este prezena unui granulom ce conine n centru granule de sulfur (colonia de actinomicete, care are aspectul de soare care arde), nconjurate de neutrofile i fibrin. Granuloame din boli de colagen Se nsoesc de necroz fibrinoid i au o component vascular important. Un exemplu l constituie nodulul reumatoid, format din necroz fibrinoid central, delimitat de celule epitelioide n palisad i un infiltrat limfo-plasmocitar periferic.

40

Alte boli de colagen (care au o cauz autoimun) sunt reprezentate de lupusul eritematos sistemic, poliarterita nodoas, dermatomiozita, scleroza sistemic progresiv. Granuloame de cauz nedeterminat Sarcoidoza (boala Besnier Boeck - Schaumann) se caracterizeaz prin apariia unor granuloame compuse din celule gigante multinucleate, celule epitelioide, macrofage, limfocite i plasmocite. Diagnosticul diferenial se face cu TBC prin: lipsa necrozei de cazeificare, foliculi bine individualizai fr tendin la confluare, prezena fibrozei. Relativ caracteristic este prezena corpilor asteroizi Schaumann, formai din proteine i calciu. Clinic, n sarcoidoz apare sindromul Loeffgren: adenopatii hilare bilaterale, eritem nodos i artrit. Testul Kweim (IDR cu extract de splin sarcoidotic de iepure) este pozitiv n ~ 75% din cazuri. Afeciunea rspunde excelent la tratament cu corticosteroizi. Nodulul Aschoff apare n miocard, printr-o reacie de hipersensibilitate de tip IV, consecutiv unui reumatism articular acut, cu localizare interstiial i perivascular. Nodulul poate avea o degenerescen central hialin i este compus din celule Aschoff, celule Anicikow, macrofage, limfocite i plasmocite. Celulele Aschoff sunt mari, multinucleate, celulele Anicikow sunt alungite, cu nucleu central, cu aspect de bar zimat sau de omid.

Infecii virale, fungice i parazitare Inflamatiile proliferative epiteliale produse de virusuri sunt reprezentate de molluscum contagiosum, condilomul acuminat, veruca vulgara. Candidomicoza produs de Candida Albicans se caracterizeaz prin prezena unei inflamaii subacute mixte (limfo-plasmocitare i PMN); evidenierea filamentelor fungice se poate face cu coloraia PAS.

41

Candidoza poate fi superficial (tegumente, mucoase), visceral sau septicemic prin vehiculare sangvin. Pneumocistis Carinii este un fung evideniabil cu coloraie Groccott (impregnare argentic), care produce o pneumonie interstiial cu plasmocite la imunosupresati si nounascuti; n alveole apare un exsudat spumos, ce conine fungul. Infectia cu citomegalovirus este determinata de un virus cu genom ADN din familia herpesviridae, care produce o sialadenita caracterizata printr-o inflamaie acut exsudativ, in care interstitiul este plin cu un infiltrat inflamator limfo - plasmocitar si macrofagic. Celulele epiteliale parazitate au nucleu mare, pleomorfic, datorit unei incluzii nucleare virale ce ocupa mai mult de jumtate din nucleu i este nconjurat de un halou clar, ce da aspectul de ochi de bufni (efect citopatic de tip incluzionar). Toxoplasmoza este o afeciune produs de un protozoar (Toxoplasma Gondii) ce produce o limfadenit cronic caracterizat prin:

insule de celule epitelioide (leziunea Piringer) hiperplazie folicular limfoida i limfocitoz B monocitoid sinusal.

Aspergiloza este o afeciune cauzat de o specie de fungi aflai n mediul nconjurtor, din care Aspergillus Fumigatus i Aspergillus Niger sunt cei mai frecveni. Fungul n forma vegetativ se prezint sub form de hife septate cu ramuri la 400 i cu capete de fructificare. Sporii (~ 3 m n diametru) sunt inhalai din aer o dat cu praful i ajung n alveolele pulmonare, genernd o inflamaie subacut cu PMN i macrofage. Sporii germineaz i produc hife care invadeaz esutul pulmonar i vasele sangvine producnd ocluzie i necroz hemoragic. Din plmn, pe cale sangvin fungul poate disemina n piele, producnd foliculit hemoragic sau n creier producnd infarct cerebral cu hemiplegie. In plmn infecia cu Aspergillus poate produce pneumonie, aspergilom pulmonar sau alveolit alergic extrinsec (reacie alergic asociat cu IgE seric crescut, eozinofilie i infiltrate pulmonare fugace Loeffler - vizibile radiologic). Histoplasmoza este o infecie sistemic cu fungi din genul Histoplasma capsulatum sau Histoplasma Duboisii, endemic n America de Nord i Africa. Fungul este inhalat ca spori, ajunge n alveole, se replic n macrofage, ducnd la formarea de granuloame cu calcificri. Boala se poate manifesta n cteva variante :

asimptomatic infecie pulmonar acut sub form de grip

42

infecie pulmonar cronic (cu tuse, febr, scdere n greutate, cavitate pulmonar vizibil radiologic) infecie diseminat cu afectarea mduvei osoase, ficatului i a splinei

Afeciunea rspunde excelent la tratament cu amfotericin. Trichineloza este produs de un parazit animal (Trichinella Spiralis) i se caracterizeaz histologic prin prezena n muchii striai a unui granulom cu eozinofile, celule gigante la periferie, iar n centru larva torsionat. Echinococoza este produs de Taenia Echinoccocus, ce formeaz chistul hidatic, cu localizare mai frecvent n plmn sau ficat. Corpi strini exogeni

Pulberea de talc n chirurgie, poate rmne n peritoneu, cu apariia unor granuloame albicioase, ~ 1 mm, compuse din talc, celule epitelioide, celule gigante multinucleate de corp strin (dispoziie neregulat a nucleilor n citoplasm) Materiale de sutur (catgut) granulom cu fire de catgut (care e resorbabil) Substane uleioase (instilate sau injectate) determin oleogranuloame (n regiunea fesier, noduli superficiali cnd sunt injectate; n hilul pulmonar, cu oleu camforat, utilizat n rinitele cronice atrofice) Pulberi inhalate, n bolile profesionale (pneumoconioze) ex.: SiO2 cristalin (quartz) n silicoz determin granulomul silicoid (macrofagele ce fagociteaz quartz-ul nu-l pot degrada, mor, acesta se elibereaz, e preluat de alte macrofage i apare o reacie granulomatoas de corp strin); crbunele nu duce la apariia granuloamelor de corp strin

Corpi strini endogeni

Produi de dezintegrare lipidic n necrozele esutului adipos duc la formarea unui lipogranulom Cheratina, n chistul epidermal, se acumuleaz n lumenul chistului, iar n jurul lui se formeaz un granulom Cristalele de acid uric se depun periarticular la vrstnici cu generarea unui granulom toful gutos Colesterolul

Inflamatii granulomatoase specifice

Afeciunea TBC Agent patogen Mycobacterium Denumire granulom Foliculul tuberculos Caractere histopatologice Observaii patognomonice Necroz cazeoas TBC primar - complexul cu celule gigante primar : afectul primar

43

tuberculosis (bacilul (Koster) Koch)

Lues

Treponema Goma sifilitic Pallidum

Lepra

Mycobacterium Leprae (bacilul Hansen )

Leprom

subpleural, limfangita, adenopatia satelit; TBC secundar: diseminare sangvin TBC miliar, diseminare bronho-gen bronhopneumonia Langhans TBC; eliminarea cazeumului caverna TBC. In faza secundar a bolii nsmnarea se poate produce n orice organ: rinichi, os, creier etc. Lues primar caracteristic : ancrul dur + adenopatia satelit inghinal (cloca Necroz cu aspect cu pui); lues secundar cleios de gum caracteristic : rozeola arabic, sifilitic (macul cu aspect inconjurat de de floare de cire) sau epitelioide, sifilida (papul cutaneolimfocite, mucoas); lues teriar macrofage caracteristic : goma sifilitic, cu 4 faze : goma crud, ulcerat, ramolit i cicatricial Exist 3 tipuri de lepr : lepra lepromatoas, Noduli ce conin tuberculoid i border-line; globii spumoi infecie pe cale Virchow; nu respiratorie, diseminare pe exist necroz cale nervoas de-a lungul axonilor Cantonare la nivel nazofaringian; poate crete n dimensiuni cu obstruarea cilor respiratorii

Klebsiella RhinoRinosclerom scleromatis (bacilul Frisch) Tuberculoza

Granulom cu Granulom celule Mickulicz rinoscleromatos (celule spumoase cu nucleu central)

Mycobacterium Tuberculosis: Bacil acid-alcoolo rezistent, Ziehl Neelsen pozitiv (rosu pe fond albastru), colonii R (rough rugoase), aerob, izolat sau in gramezi, intra- sau extracelular, are un perete ceros ce contine acizi micolici si lipoarabinomanan, ce

44

interactioneaza cu receptori TLR2; produce tuberculoza, avand caracteristic granulomul cazeos. Mycobacterium Tuberculosis (bacilul Koch)

BAAR ce prezint un perete cu coninut bogat n acizi micolici Are un genom format din 39 pb, fr plasmide i cu transpozoni Genomul e bogat n G=C, care-i confer rezisten n mediu

Boala se transmite aerian prin picturi expulzate n urma tusei de ctre o persoan infectata cu apariia unor leziuni exsudative (nespecifice, sub forma unui exsudat seros cu PMN), leziuni alterative (necroza de cazeificare) i proliferative (foliculul tuberculos). Bacilul Koch este preluat de macrofagele alveolare, cu apariia unei inflamaii locale i recrutarea altor macrofage. Bacilii sunt transportai n ganglionii regionali de ctre macrofagele stimulate de limfocitele T CD4+ si IFN. In unele cazuri macrofagele activate distrug B.K., dar unele bacterii rmn viabile. In acest stadiu, B.K. poate circula spre alte organe (creier, rinichi, os) n interiorul macrofagelor. In majoritatea cazurilor apare un rspuns imun protector sub forma unor granuloame cazeoase; dup 2 luni de la expunere apare o reacie de hipersensibilitate ntrziat de tip IV la antigenele M. Tuberculosis. Reactivarea se poate face oricnd, cu predilecie n segmentele apicale ale lobilor superiori, ducnd la necroz cazeoas extensiv. Eliminarea cazeumului duce la formarea unei caverne n pereii creia se dezvolt o circulaie vascular bogat (anevrisme Rassmussen) ce se poate rupe n timpul tusei, dnd hemoptizie. Formeaza culturi R(rough)pe mediul Lowenstein Jensen(pe baza de ou). Complexul primar TBC:

Afectul primar TBC (proces de alveolita exsudativa aspect poligonal, subpleural cu calcificare sau fibrozare) Limfangita de legatura Adenopatia satelita hilara

Complexul primar tuberculos (Rancke) se poate stabiliza sau poate evolua (TBC primar progresiv). Daca diseminarea bacilului Koch este sangvina sau limfatica poate genera TBC miliara, iar daca diseminarea este bronhogenica poate genera bronhopneumonia TBC. Focarul primar stabilizat, cu bacili dormanzi, se poate reactiva in conditii de imunosupresie si duce la aparitia TBC secundar pulmonar sau ftizia pulmonara. Tuberculoza pulmonara secundara Macroscopic exist 3 tipuri de leziuni : nodulare, difuze i ulcerative.

45

Leziunile nodulare se pot prezenta sub forma granulaiei miliare, nodulul simplu, nodulul acinos sau tuberculom; tuberculomul poate fi omogen, stratificat sau polimorf. Leziunile difuze apar n plmni i pe seroase sub forma pleureziilor i peritonitelor serofibrinoase sau a infiltratului precoce Asmann (leziune exsudativ cu focare confluente de pneumonie cazeoas). Leziunile ulcerative apar la nivelul pielii i mucoaselor i au margine anfractuoas, cu fond neregulat, murdar; n plmn apare caverna TBC. Tuberculoza pulmonar secundar se poate prezenta clinic ca :

pleurezie sero-fibrinoasa tuberculoza infiltrativa TBC nodular TBC cazeos-circumscris - tuberculomul (diagnosticul diferenial se face cu nodulul solitar pulmonar) TBC cazeos extensiv TBC miliar TBC cavitar (caverna)

Caverna conine germeni cu densitate mare i ritm rapid de multiplicare (2n/24 h). Diviziunile bacilului Koch sunt nesincrone i ritmul multiplicrii inegal, ceea ce duce la un mozaic histopatologic de leziuni pulmonare Microscopic, granulomul TBC (Koster) este format de la centru spre periferie din:

zona central de necroz cazeoas una sau mai multe celule gigante Langhans (cu nuclei n potcoav) celule epitelioide, aezate radiar o coroan limfocitar la periferie

Granulomele TBC au tendina la confluare i devin policiclice. Sifilisul Treponema pallidum este un microorganism spiralat cu 6-12 spire regulate, cu o structur alctuit din 2 membrane (cea extern constituit din murein), citoplasm granular i nucleu central, alungit. Este deci o spirocheta Gram (-), mobila, cu aspect helicoidal, anaeroba (dar poate folosi glucoza prin oxidare), creste in culturi celulare, patogen strict uman, vizibila la microscopul cu fond intunecat sau in imunofluorescenta. Bacteria execut micri de rotaie, de nurubare (n tirbuon) sau de flexie; se divide prin fisiune transversal.

46

Se transmite sexual n > 95% din cazuri, sangvin i transplacentar. Anatomo-patologic se descriu 3 tipuri de leziuni :

leziuni exsudative sub forma unui proces de vasculit cu endotelit proliferativ cu aspect de bulb de ceap leziuni proliferative sub forma unui infiltrat inflamator limfo-plasmocitar perivascular n manoane, ce poate fi difuz sau nodular (plasmomul Unna) leziuni alterative necroza gomoas

Evoluia luesului prezint 3 stadii Luesul primar apare dup o perioad de aproximativ 3 sptmni de la contact i se caracterizeaz prin 2 elemente :

ancrul dur o papul indurat la nivelul organelor genitale externe, ce ulcereaz rapid, are margini bine delimitate, este rotund, supl, nedureroas adenopatia satelit inghinal ganglionii sunt mici, elastici, mobili, nedureroi, cu un ganglion central mai mare i alii n jur mai mici, cu aspect de cloc cu pui. Sifilisul primar fr ancru dur se numete sifilis decapitat i apare la cei cu transfuzii, herpes genital sau tratament cu antibiotice.

Luesul secundar apare dup o perioad de 40-50 de zile i are ca leziune caracteristic sifilida cu diferite aspecte :

rozeola sifilitic este o macul roz-palid, ca floarea de cire sifilida papuloas cu urmtoarele forme: papulo-scuamoas, micro-papuloas, psoriaziform sau papulo-hipertrofic (condylomata lata) sifilida papulo-eroziv pe mucoase

Rozeolele se gsesc pe peretele anterior al toracelui i la baza gtului (colierul Venerei); se mai descriu alopecia luetic parcelar temporo-parietal (n luminiuri), alopecia 1/3 laterale a sprncenelor (semnul omnibusului), micropoli-adenopatii, perionixis, barba roas de molii. Luesul teriar are ca leziune caracteristic goma sifilitic, cu 4 etape de evoluie :

goma crud (nodul elastic, ce are pe seciune aspectul de miez de castan), goma ramolit (proces de necroz gomoas), goma ulcerat i goma cicatriceal.

Goma se poate localiza n diferite organe determinnd aortita sifilitic pe aorta ascendent (cu anevrism i ruptur), insuficiena aortic pur prin lrgirea inelului aortei, tabesul dorsal n localizarea la nivelul coloanelor posterioare ale mduvei spinrii, ficatul legat n sfori (hepar lobatum), osteomielit, paralizia general progresiv n localizarea cerebral.

47

Luesul congenital poate fi precoce sau tardiv. Luesul congenital precoce apare de la natere i cnd este compatibil cu viaa se caracterizeaz prin pemfigus palmo-plantar (leziuni buloase), coriz sifilitic bilateral, hepatosplenomegalie (ficatul de silex = hepatit interstiial limfo-plasmocitar cu necroz gomoas), pneumonia alb (plmni nerespirai alb sidefii cu infiltrat limfoplasmocitar) i malformaii cardiace i orale (gnato- cheilo-palatoschizis). Luesul tardiv apare la adolescen i se caracterizeaz printr-o osteocondrit diafizoepifizar cu pseudoparalizie (sindrom Parrot) i sindromul Hutchinson ce cuprinde triada : dinii Hutchinson (incisivi n semilun), keratit interstiial i surditate labirintic. Lepra Este produs de Micobacterium Leprae (bacilul Hansen), care este un bacil acid alcoolorezistent, ce nu crete pe medii de cultur obinuite. Persoanele infectate secret cantiti mari de bacili n mucoasa nazal, transmisia bolii fcndu-se probabil pe cale respiratorie. Bacilul Hansen invadeaz celulele Schwann i disemineaz de-a lungul axonilor din nervii periferici. Morfologic, lepra poate fi de 3 tipuri: lepra lepromatoas, tuberculoid i border-line. Leziunile se pot localiza la nivelul mucoaselor aparatului respirator, tubului digestiv, esut subcutan (faciesul leonin), SNC. Histologic, specific este granulomul lepros (lepromul) care este un nodul format din limfocite, plasmocite, macrofage, celule epitelioide, i celule gigante (globii spumoi ai lui Virchow); nu exist necroz. Rinoscleromul Este produs de Klebsiella Rhinoscleromatis (bacilul Frisch Gram -) i apare la nivel nazofaringian, caracterizndu-se prin prezena unui granulom cu celule Mickulicz (macrofage spumoase cu nucleu central), limfocite, plasmocite, fibroblati. Leziunea se dezvolt n submucoas cptnd dimensiuni mari i poate evolua spre obstrucia cilor aeriene cu insuficien respiratorie.

Tipuri de agenti patogeni

Microorganismele ce produc boli infectioase pot fi evidentiate cu coloratia Gram. Coloratia Gram contine cristal violet si rosu safranina. Bacteriile Gram pozitive sunt albastre, cele Gram negative sunt rosii. 48

Corinebacterium Difteriae: Bacil Gram (+), non-sporulat, aerob, cu dispozitie in litere chinezesti, colonii de tip S (smooth netede), produce exotoxine, determina difteria (faringo-laringiana si cutanata). Haemophilus Influenzae: Bacil Gram (-), non-sporulat, aerob, cu activitate endotoxinica prin lipopolizaharidele din peretele bacterian, produce pneumonie, meningita (la copil); H. Ducrey produce sancrul moale. Klebsiella Pneumoniae: Bacil Gram (-), incapsulat, colonii M (mucoide), din genul Enterobacteriaceae, produce pneumonie la imunosupresati, alcoolici (bloc negru pulmonar), si infectii urinare. Neisseria Meningitidis: Coc Gram (-), incapsulat, dispus in diplo, aerob, colonii M, produce meningita purulenta la adult; colonizeaza nasofaringele si are pili cu care se ataseaza de celulele epiteliale non-ciliate Streptococcus Pneumoniae: Coc Gram (+), aerob, incapsulat, lanceolat, dispus in diplo, colonii M, produce pneumonia franca lobara la adult; disemineaza prin porii lui Cohn de la o alveola la alta Stafilococcus Aureus: Coc Gram (+), aerob, colonii S, coagulaza (+), dispus in gramezi, produce infectii cutanate (furuncule, carbuncule), pneumonie (abcese pulmonare, cu empiem si pneumatocele), endocardita acuta fulminanta Mycobacterium Tuberculosis: Bacil acid-alcoolo rezistent, Ziehl Neelsen pozitiv (rosu pe fond albastru), colonii R (rough rugoase), aerob, izolat sau in gramezi, intra- sau extracelular, are un perete ceros ce contine acizi micolici si lipoarabinomanan, ce interactioneaza cu receptori TLR2; produce tuberculoza, avand caracteristic granulomul cazeos. Treponema Pallidum: spirocheta Gram (-), mobila, cu aspect helicoidal, anaeroba (dar poate folosi glucoza prin oxidare), creste in culturi celulare, patogen strict uman, vizibila la microscopul cu fond intunecat sau in imunofluorescenta. Echinococcus Granulosus: vierme lat cu un cap scolex (cu 4 discuri de suctiune si 2 randuri de carlige) si un corp numit strobila ce contine 3 segmente numite proglote (una matura, una imatura si una gravida). Produce chiste uniloculare in plamani, ficat si creier, delimitate de o membrana anhista, care contin un lichid limpede ca apa de izvor si nisip hidatic. Are ca gazde intermediare caninele si ierbivorele Trichinella Spiralis: Are ca gazda intermediara porcul; larvele inchistate ajunse in duoden sau jejun, trec in forma adulta, strabat mucoasa in sange si colonizeaza muschii striati (mm. extrinseci ai globului ocular, deltoidul, gastrocnemianul, pectoralii, intercostalii), unde trec in forma larvara si se inchisteaza putandu-se calcifica. Apare un granulom cu celule eozinofile si epitelioide

49

Criptococcus Neoformans: Fung cu capsula polizaharidica (ce inhiba fagocitoza) si fenoloxidaza (converteste compusii fenolici in melanina), produce pneumonie atipica si meningita la cei cu SIDA

Tulburari circulatorii
Tulburrile circulatorii cuprind 3 categorii de modificri : modificri de mas sangvin, procese obstructive vasculare i pierderi de mas sangvin. Excesul de mas sangvin poart denumirea de hiperemie, iar diminuarea denumirea de ischemie. Hiperemia activ se numete congestie, cea pasiv se numete staz. Procesele obstructive vasculare sunt reprezentate de tromboz i embolie. Cauza cea mai frecvent a trombozei este placa de aterom fisurat. Embolia poate fi ortograd (direct), retrograd sau paradoxal. Pierderile de mas sangvin se numesc hemoragii. Ele pot fi interne, externe sau exteriorizate. ocul reprezint o insuficien circulatorie acut cu suferin celular. Patogenie Creterea fluxului sangvin se poate produce prin :

relaxarea generalizat a arteriolelor dintr-o regiune, cum ar fi n exerciiile fizice ncordate creterea debitului cardiac pentru compensarea hipoxiei tisulare (ex.: n anemii sau boli pulmonare cronice) creterea ratei metabolice (ex.: pacieni cu tireotoxicoz sau stri febrile) creterea marcat a vascularizaiei locale (ex.: boala Paget, fistule arterio-venoase)

Reducerea fluxului sangvin se face cel mai adesea prin obstrucia unui vas sau prin spasm vascular. Obstrucia vascular poate fi parial sau total; n prezena unei circulaii colaterale, blocarea brusc a unui vas duce la deschiderea anastomozelor i irigarea compensatorie a teritoriului ischemiat. Hiperemia : Reprezint creterea masei sangvine ntr-o regiune a organismului. Hiperemia poate fi de 2 feluri :

50

Hiperemie activ ce reprezint creterea aportului sangvin arterial, cu circulaie venoas normal. Apare tipic n inflamaii, dar poate fi cauzat i de stimuli neurogeni (emoii), hiperactivitate (efort muscular) sau la cldur. Hiperemia activ patologic se numete congestie i se prezint sub form de eritem, care cnd este confluent formeaz exantemul la nivelul pielii sau enantemul la nivelul mucoaselor. Histologic, vasele sunt dilatate i pline cu hematii. Este temporar i reversibil. Prelungirea hiperemiei dat de inflamaii poate determina diapedeza hematiilor n esutul interstiial. Hiperemie pasiv (staza) reprezint creterea aportului sangvin venos, ntr-un teritoriu cu circulaie arterial normal. Hiperemia pasiv poate fi acut sau cronic, regional sau sistemic.

Insuficiena cardiac dreapt determin staz hepatic, iar insuficiena cardiac stng staz pulmonar.

Staza
Staza acut se caracterizeaz macroscopic prin creterea dimensiunilor organului, care este cianotic, cu temperatur sczut i umed. Microscopic se observ capilare i venule dilatate, pline cu hematii alipite i de colorabilitate inegal. Staza cronic se caracterizeaz macroscopic prin cianoza, induraia i scleroza teritoriului afectat prin proliferarea fibroblatilor n condiii de hipoxie. Microscopic, se constat capilare dilatate, cu extravazri de hematii, care vor fi fagocitate de macrofage, depuneri de hemosiderin, leziuni distrofice cu fibroz. Plmnul de staz Staza acut apare n edemul pulmonar acut, ca o consecin a insuficienei ventriculare stngi prin infarct acut de miocard sau valvulopatii mitrale. Pe seciune se scurge un lichid de edem spumos, rozat, aerat, iar la docimazie fragmentele plutesc ntre 2 ape. Microscopic, vasele sunt dilatate i pline cu hematii alipite i alveole, pline cu serozitate (lichid de edem vacuolizat, prin bule de aer, cu aspect dantelat), n care plutesc pneumocite descuamate i hematii. In staza cronic, plmnul este indurat prin fibroz, brun-cianotic, pe seciune se scurge snge venos negricios (induraie brun).

51

Microscopic, septurile sunt ngroate prin fibroz i au vase dilatate pline cu hematii; alveolele au lichid de edem, hemoglobina din hematiile intra-alveolare se transform n hemosiderin, care este fagocitat de macrofage. Aceste macrofage sunt cunoscute sub denumirea de celule cardiace . Hemosiderina conine fier care poate fi detectat histochimic prin coloraia Perls (albastru de Prusia). Ficatul de staz cronic Capsula Glisson este destins, cu suprafaa neted, culoare cianotic, marginea anterioar rotunjit, iar la seciune se scurge un snge venos negricios. In evolutie, ficatul de staza cronica strabate urmatoarele etape: 1. Staz venoas incipient pericentrolobular, cu cordoane hepatocitare atrofiate prin compresia capilarelor sinusoide dilatate (ficat muscad) 2. Ficatul n cocard, cu 3 zone diferite :

zona centrolobular, cu capilare dilatate i atrofie celular (macroscopic este cianotic) zona mediolobular, cu steatoz, prin distrofie lipidic datorit hipoxiei (macroscopic este galben) zona portal, aparent indemn (macroscopic este brun)

3. Ficatul intervertit, n care celulele centro- i mediolobulare sufer necroz, iar cele de la periferie sunt distrofice; macroscopic, lobulul are 2 zone :

una brun, n jurul spaiului port i una galben n jurul venei centro-lobulare

4. Ciroza cardiac micronodular - nu este obligatorie Rinichiul de staz Macroscopic, se prezint ca un rinichi mare pestri, cu suprafaa neted, capsul destins, consisten elastic, friabil; la seciune se scurge un snge venos negricios, corticala este violacee cu picheteuri roii, iar medulara este mai intens colorat cianotic dect corticala. Microscopic, capilarele sunt dilatate, pline cu hematii, epiteliile tubulare au leziuni distrofice, uneori cu hematii extravazate. Splina de staz cronic

52

Macroscopic are aspect de sfecl coapt, pe seciune se scurge un snge venos, negricios, capsula este destins, cianotic, cu suprafa neted, omogen. Microscopic, sinusurile pulpei roii sunt dilatate, pline cu hematii, cu perei fibrozai; cu timpul apar o serie de noduli sidero-fibrotici, rou-maronii, centrai de vase dilatate (noduli Gamna Gandy); cristale de colesterol Uneori, se poate depune hialin in capsula splenica, dnd un aspect n hart geografic.

Placa de aterom
Striuri lipidice (fatty streaks) n care sunt prezente macrofagele spumoase ncrcate cu colesterol Placa de aterom fibrolipidica format din :

acoperiul fibros (are colagen, fibroblaste, acoperite de intim) centrul necrotic (lipid core) ce conine detritusuri celulare, colesterol, calciu i macrofage spumoase media distrofic

Placa de aterom complicat fisurare cu tromboz, calcificare, anevrism (frecvent pe aorta abdominala de tip fusiform), disectie de aorta.

Tromboza
Reprezint coagularea sngelui intravascular n timpul vieii. Trombii pot fi albi (apar n artere i sunt constituii din fibrin, trombocite i puine hematii), roii (apar n vene i sunt constituii din fibrin, trombocite i multe hematii) sau micti. Trombul mixt conine elemente de tromb alb i rou i este format dintr-un cap (partea mai veche, albicios), un corp (cu suprafaa stratificat, ca dungile de nisip de pe malul mrii liniile Zahn) i o coad (tromb rou). Apariia trombozei presupune un dezechilibru ntre 2 categorii de factori :

factori protrombotici reprezentai de sistemul coagulrii , factori proagregani plachetari i factori inhibitori ai fibrinolizei 53

factori antitrombotici reprezentai de sistemul fibrinolitic, factori antiagregani plachetari (PGI2, EDRF), antitrombina III.

Patogeneza trombozei are la baza triada Virchow: staza, hipercoagulabilitate si leziuni endoteliale. Leziunile endoteliale minore, n vasele mici, apar frecvent i sunt reparate prin adeziunea plachetelor n zona afectat, urmat de creterea endoteliului peste ele, cu restaurarea continuitii vasculare. In leziunile endoteliale severe apare o vasoconstricie temporar, ce limiteaz hemoragia; plachetele ader la fibrele rupte de colagen, sufer un proces de metamorfoz vscoas i mpreun cu reeaua de fibrin formeaz un dop hemostatic, ce previne sngerarea. Coagulul este apoi acoperit prin creterea endoteliului, restaurndu-se continuitatea vascular i este ndeprtat prin fibrinoliz sau organizare. Mecanismul de formare al trombului cuprinde 4 etape :

aglutinarea trombocitelor transformarea fibrinogenului n fibrin aglutinarea eritrocitelor precipitarea proteinelor plasmatice

Cauza principal a trombozei o reprezint placa de aterom fisurat. Placa de aterom este o consecin a hipercolesterolemiei i conine celule, fibre i lipide (colesterol)

Caracterele morfologice ale trombusului vs cheag agonic Trombusul trebuie difereniat de cheagul agonic (care se formeaz post-mortem), acesta din urm putnd fi cruoric (rou) sau lardaceu (alb-glbui). Trombusul Aderent Rugos Friabil Opac, uscat, dur Perete vascular cu leziuni Localizarea trombilor Cheagul agonic Neaderent Neted Elastic Lucios, umed, moale Perete vascular fara leziuni

54

In inim trombii se formeaz n ventriculi, n zonele adjacente unui infarct miocardic (trombi murali). Trombul se formeaz datorit perturbrii fluxului sangvin (turbulene) n zonele akinetice miocardice i prin eliberarea F III (factorul III al coagulrii) din zona necrozat. Trombii mai pot fi gsii i pe cuspidele valvulare n endocardite i se numesc vegetaii. Astfel de vegetaii trombotice apar n endocardita reumatismal (vegetaii roz-cenuii la marginea de nchidere valvular, compuse din plachete i fibrin), n endocardita bacterian subacut (n care vegetaiile sunt mari, friabile i colonizate de microorganisme) sau n lupusul eritematos sistemic (endocardita Liebmann-Sachs prin depunere de complexe imune n pereii valvulari si la nivelul cordajelor tendinoase). In artere, trombii se formeaz pe o plac de aterom preexistent fisurat, frecvent n arterele coronare i cerebrale, producnd ocluzie i infarcte. In aort, ateroamele scad rezistena peretelui i duc la dilataii localizate numite anevrisme, n care se formeaz trombi. De asemenea, leziunile traumatice ale arterelor pot fi cauz de tromboz. Sindromul anti-fosfolipidic : Ac anti-fosfolipidici + tromboze ale membrelor inferioare + avort spontan In vene tromboza membrelor inferioare este obinuit la pacieni imobilizai la pat timp ndelungat pentru fracturi, traumatisme, post-chirurgical sau post-partum. Pacienii post-chirurgical au o trombocitoz pasager cu creterea adezivitii plachetare, n timp ce pacientele post-partum au o scdere a ntoarcerii venoase din membrele inferioare datorit presiunii uterului pe venele pelvine. Consecina trombozei membrelor inferioare sau a venelor micului bazin este trombembolismul pulmonar. Trombii venoi calcificai se numesc flebolii. Infeciile locale dau natere la inflamaii ale venelor (flebite), cu tromboz secundar (tromboflebite, frecvent n venele poplitee i femural); de asemenea, pot fi afectate alternativ mai multe vene (tromboflebita migratorie a lui Trousseau) la pacieni cu neoplasme viscerale prin eliberarea de TNF alfa (ex.: cancerul de cap de pancreas sau ovar). Leucemia i policitemia vera dau tromboze venoase prin creterea vscozitii sangvine.

55

In capilare, tromboza apare n cadrul reaciilor inflamatorii acute, reaciei Arthus secundar leziunilor endoteliale i n coagularea intravascular diseminat. Consecinte tromboza

Organizarea si recanalizarea Disparitia prin fibrinoliza Propagarea si obstruarea vasculara cu gangrena sau infarct Fragmentare cu embolie

Pacienii trombocitopenici pot avea hemoragii spontane din vasele mici n piele (purpura senila), n timp ce pacienii cu defecte de coagulare (ex.: hemofilicii) pot prezenta hemoragii n vase mari, frecvent intraarticular. Fibrinoliza (liza cheagului sangvin) se realizeaz prin activarea plasminogenului n plasmin, care degradeaz fibrina n produi plasmatici solubili. Organizarea trombilor se face prin retracia cheagului iniial, urmat de invadarea lui cu celule miointimale din peretele vascular, dup care se formeaz o serie de spaii, ce se epitelizeaz, dnd natere la noi canale vasculare supra- i subjacente, ce se anastomozeaz i restabilesc circulaia (recanalizare).

Embolia
Reprezint vehicularea sangvin a unui material anormal i oprirea lui ntr-un vas. Embolii pot fi : fragmente de trombi, celule tumorale, picturi de lipide, aer sau bule de gaz (azot sau oxigen), lichid amniotic, esut septic, material strin. Locul n care ajung embolii depind de locul din care acetia pleac (ex.: embolii originari din partea stng a inimii vor ajunge n circulaia sistemic i de acolo n arterele cerebrale, renale sau splenic; embolii cu punct de plecare n venele membrelor inferioare ajung n plmn). Toate acestea poart denumirea de embolii directe sau ortograde (n sensul circulaiei sangvine). La pacienii cu gaura oval persistent, embolii din sistemul venos pot trece din partea dreapt n cea stng a inimii i ajung n circulaia sistemic. (ex.: un embol din venele hemoroidale, poate ajunge n artera cerebral medie). Astfel de embolie se numete embolie paradoxal. Embolia retrograd presupune vehicularea embolului n sens contrar circulaiei sangvine. Creterea presiunii intraabdominale sau intra-toracice (prin tuse) duce la vehicularea embolului din vena cav inferioar prin legturile dintre venele prevertebrale i intrarahidiene n venele intracerebrale. Tipuri de embolii 56

Consecinele emboliei pot fi :

obstrucia unui vas cu ischemie i apariia infarctului, gangrenei sau ramolismentului (n creier) septicemia (emboli septici) deces subit prin trombembolism pulmonar masiv

Embolia pulmonara Embolii pulmonari i au originea n venele poplitee i femural, iar efectul lor este funcie de mrimea lor i de statusul circulaiei pulmonare. Embolia pulmonar masiv (blocarea > 90% din circulaia pulmonar prin obstrucia trunchiului arterei pulmonare embol clre) determin moarte subit, n timp ce blocarea a < 50% din circulaia pulmonar (prin obstrucia unei artere pulmonare), determin insuficien cardiac dreapt acut. Embolii de dimensiuni medii pot produce infarct pulmonar hemoragic prin blocarea unei ramuri a arterei pulmonare. Embolii mici, multipli, recureni pot produce hipertensiune pulmonar. Embolii septici conin bacterii piogene i provin din focare de endocardit sau dintr-o ven implicat n supuraie. Peretele vasului n care se oprete embolul se subiaz i se dilat (anevrism micotic). Embolia grsoas apare dup fractura oaselor lungi i embolii ajung n plmn. In leziunile osoase cu zdrobiri, globule de grsime pot apare i n circulaia sistemic. Pacientul este confuz, cu febr, dispnee, tahicardie i cu rash peteial. In cazurile severe apare cianoza, hemoptizie, com i moarte. Embolia gazoas apare cnd presiunea negativ din vasele gtului (ex.: vena jugular extern) aspir aerul i determin embolie cerebral; volumele de aer mici ( < 100 ml) nu cauzeaz probleme (aerul se resoarbe), dar volumele mari (> 300 ml) sunt fatale. Injectarea a 100-150 cm3 de aer n sistemul vascular determin embolie gazoas cu deces. Boala scafandrilor (embolia cu azot); Azotul este puin solubil n snge la presiune atmosferic, ns devine solubil odat cu creterea adncimii (in timpul scufundrii ctre adncimea de lucru, apare fenomenul de dizolvare a azotului n esuturi i n lichidele interstiiale); dac revenirea la suprafa este prea rapid, azotul se degaj din snge sub form de bule care pot determina dureri articulare; dac aceste bule astup vasele sanguine, se produce o embolie gazoas care poate conduce la paralizie sau chiar moarte. Datorita efectelor mecanice ale presiunii sunt afectati n special plmnii, urechea medie i

57

sinusurile, precum i tubul digestiv (colicile scafandrului). Mai pot apare si efecte biochimice cum ar fi narcoza azotului (betia adancurilor), hipoxia si hipercapnia, insotite de atacuri de panica.

Infarctul
Reprezint necroza ischemic a unui esut i se produce n condiiile obstruciei unuia sau mai multor vase prin tromboz sau embolie. Mrimea infarctului depinde de :

mrimea vasului obstruat, extinderea obstruciei, prezena vaselor colaterale, susceptibilitatea tisular la ischemie (esutul conjunctiv rezist mai mult dect cel cerebral sau miocardic). Cea mai rezistenta celula la hipoxie este fibroblastul, iar cea mai sensibila este neuronul hipocampic.

Infarctele pot fi albe (n organe cu circulaie terminal) sau roii (n organe cu circulaie dubl: nutritiv i funcional la care exist anastomoze). In inim, rinichi i splin apare necroza de coagulare, n timp ce n creier apare o necroz de lichefacie. Infarctele pulmonare sunt hemoragice i bine delimitate, datorit vascularizaiei duble. Infarctele intestinale se pot produce secundar obstruciei unui vas mezenteric (prin tromboz sau embolie), secundar unui volvulus sau ntr-o hernie ncarcerat. Astfel de infarcte tind s fie hemoragice i sunt rapid infectate de flora intestinal, evolund spre gangren. Infarctul miocardic 2 modele de aparitie:

transmural, cnd este localizat, cuprinde tot peretele miocardic i se datoreaz obstruciei totale a unei coronare subendocardic (non-Q), cnd este circumferenial, prinde numai regiunea subendocardic i se datoreaz obstruciei pariale a unei coronare

Microscopic, cardiomiocitele pot prezenta necroz de coagulare (cnd sunt oprite n diastol) sau necroz cu benzi de contracie (cnd sunt oprite n sistol). Aceasta din urma apare prin descarcare masiva catecolaminergica. Electrono-microscopic se constat: 58

tumefierea mitocondriilor, ruperea membranelor celulare, diminuarea glicogenului intracelular

Reacia cu succinat dehidrogenaz arat absena colorrii n zona de necroz, n cazul infarctului miocardic. La o sptmn de la infarct, macrofagele ptrund i fagociteaz esutul necrozat, lsnd n final loc fibroblastelor care vor produce colagen, cu nlocuire fibroas i cicatrizare. Necroza ischemica a miocardului. Cauza cea mai frecventa: tromboza pe placa de aterom fisurata. Localizarea IMA Obstructia a. iv. ant. stg. :

IMA perete ant. VS + 2/3 ant. sept + apex EKG: Q in V1-V4

Obstructia a. circumflexe:

IMA perete lat. VS EKG: Q in D1 si AVL

Obstructia a. iv. post. distal:

IMA perete inf. VS + 1/3 inf. sept EKG: Q in DII, DIII, AVF

Obstructia a. iv. post. proximal:

IMA VD; EKG: R in V1 + Q in V6

Biochimic: GOT, LDH, CPK-MB Infarctul renal Infarctul renal este o necroz de coagulare ischemic, prin obstrucia arterei renale; 90% din ele se datoreaz emboliei sistemice, sursa cea mai important fiind infarctul miocardic cu tromboz parietal. Infarct pulmonar, HE, 4x

59

Infarctul pulmonar se prezint macroscopic sub form triunghiular, cu vrful la hil i baza la pleur, cu depozite de fibrin, alb-negricios i de consisten ferm. Microscopic, alveolele sunt pline cu hematii, cu contur greu vizibil, vase dilatate i infiltrat cu PMN Infarct mezenteric Infarctul intestinal apare frecvent n jejun prin obstrucia arterei mezenterice superioare. Peretele este subiat, rou-negricios, cu lumenul plin cu snge; pe seroase poate apare o reacie fibrino-inflamatorie. Microscopic, se constat necroza mucoasei, cu invazia hematiilor i cu evoluie spre perforare i deces prin peritonit septic.

Hemoragia
Reprezint ieirea sngelui din sistemul cardiovascular in timpul vietii. Se descriu 3 mecanisme de producere:

per rhexin (prin rupere), n infarctul miocardic, anevrisme, traumatisme per diabrosin (prin erodarea peretelui vascular) n ulcer, febr tifoid, TBC per diapedesin (prin diapedez prin creterea permeabilitii vasculare) n vasculite, grip, antrax, variol

Exist 4 tipuri de hemoragii : interne, externe, exteriorizate i la nivelul cavitilor naturale. Hemoragiile n cavitile naturale poart denumirea locului n care s-au format : hemopericard (la nivelul pericardului), hemotorax (n pleur), hemoperitoneu, hemartroz (la nivelul unei articulaii), hematosalpinx (la nivelul trompei uterine), hemocolecist, hematocel (la nivelul vaginalei testiculului), hematometrie (la nivelul cavitii uterine). Hemoragii exteriorizate Denumire Epistaxis Hemoptizie Hematemeza Melena Metroragie Menoragie Hematurie Definitie Exteriorizarea unei hemoragii din cavitatea nazal Exteriorizarea unei hemoragii din arborele respirator prin tuse Exteriorizarea unei hemoragii digestive superioare prin vom Exteriorizarea unei hemoragii digestive superioare prin fecale Hemoragie uterin inter-menstrual Menstruaie abundent i prelungit Eliminare de snge prin urin

60

Otoragie

Eliminare de snge prin urechi

Sunt descrise i o serie de hemoragii interstiiale cum ar fi :

peteia hemoragie punctiform n derm, de origine capilar (ca exemplu, apare n tifosul exantematic); un ansamblu de peteii formeaz purpura; echimoza hemoragie de mici dimensiuni subcutanat din vase mici, sub forma unei pete violacee; hematomul colecie de snge, localizat, circumscris, cu formarea unei caviti; sufuziunea hemoragic hemoragie plat sub un nveli (piele, seroase), ce poate atinge dimensiuni mari

AVC hemoragic Poate fi de 4 tipuri :

Intraparenchimatos frecvent n nucleii bazali, punte i cerebel, n HTA, datorit unor vase cu perei subiri, colagenizai, predispuse la rupturi Subarahnoidian apare prin ruptura unor anevrisme berry (mur) sau a unor malformaii arterio-venoase, frecvent n poligonul lui Willis Subdural prin rupere venoas, frecvent la btrni, prin traumatisme sau HTA Extradural prin ruptura arterei meningee medii, exclusiv traumatic (fracturi de baz de craniu)

Edemul
Reprezint acumularea excesiv de lichid n celule, interstiiu sau cavitile organismului. Factori patogenici:

creterea presiunii hidrostatice scderea presiunii coloid-osmotice creterea permeabilitii vasculare staza limfatic

Macroscopic, organele sunt mrite de volum, cu consisten pstoas, la digito-presiune rmne o depresiune (godeu); pe seciune se scurge un lichid incolor sau palid glbui. Microscopic, edemul poate fi exsudat (lichid inflamator, bogat n proteine > 30 g/l, cu reacia Rivalta pozitiv) sau transsudat (lichid de staz, srac n proteine < 30 g/l, fr celule).

61

Edemul poate fi localizat (edemul cardiac sau cel renal), generalizat (anasarca), sau se poate acumula n caviti: pleural (hidrotorax / pleurezie) pericardic (hidro-pericard), peritoneal (ascit), articular (hidrartroz), n vaginala testiculului (hidrocel). Edemul poate fi clinico-etiologic de mai multe tipuri :

edem cerebral n infecii, traume, tumori edem facial angioneurotic (Quincke), n sindromul nefrotic, insolaie edem laringeal n oc anafilactic edem pulmonar n insuficiena cardiac congestiv, SDRA, stenoz mitral edemul braului prin obstrucie limfatic postmastectomie (sindrom Milroy) edemul gambier n insuficiena cardiac, sarcin, boli renale, tromboz venoas profund .

Edem cerebral Edemul cerebral si hematoamele cerebrale pot determina 4 tipuri de hernii: 1. 2. 3. 4. Hernie subfalciala a girusului cyngulat Hernie transtentoriala a girusului parahipo-campic Hernia amigdalei cerebeloase prin foramen magnum (atentie la punctia lombara !) Hernia diencefalului

Socul
Reprezint o insuficien circulatorie acut cu suferin celular. Toate tipurile de oc duc la scderea debitului cardiac, cu hipoperfuzia esuturilor i anoxie. Tipuri de soc:

ocul hipovolemic (hemoragia) ocul cardiogen (infarctul miocardic acut) ocul septic (septicemia) ocul hipotonic prin vasodilataie (anafilactic) In snge - CID cu microtromboze n micro-circulaie i hemoragii pe seroase i mucoase In creier - ischemie celular, cu necroz laminar i infarcte n pnz In rinichi - necroz tubular In ficat - necroz centrolobular In plmn - edem, hemoragie i membrane hialine (fibrin i detritusuri celulare ce tapeteaz pereii alveolelor)

Neoplazia

62

Neoplasmul (n accepiune restrns) este o mas anormal de celule ce cresc ntr-un mod necontrolat, chiar i dup ncetarea stimulului iniiator i care au capacitatea de a invada i disemina la distan de locul de origine. Tumorile cu cretere rapid comprim esuturile din jur i pot forma o pseudocapsul. Pierderea celular se datoreaz unui metabolism anormal; ischemia datorat creterii celulare nestvilite, poate duce la necroz tumoral central. Rata creterii tumorale depinde de proporia de celule aflate n mitoz, de durata ciclului celular i de pierderea celular (n particular prin apoptoz). Abilitatea celulelor tumorale de a trece de limita esutului normal (invazie), de a intra n vasele de snge sau limfatice i diseminare la distan (metastazare) este un criteriu important de malignitate. In cadrul unei displazii aprute ntr-un esut supus unor cauze diverse (genetice, chimice, fizice i care vor fi discutate n continuare), celulele sufer un proces de transformare, trec printr-o faz de carcinom in situ CIS (nu depesc membrana bazal !), strbat membrana bazal, invadeaz esuturile adjacente i ptrund n vasele sangvine diseminnd la distan. Celulele tumorale au capacitatea de a se lega de componente ale membranei bazale prin receptori pentru laminin; colagenazele sunt apoi eliberate din celulele tumorale, diger membrana bazal, permind invazia celulelor n matrixul extracelular. Celulele emit pseudopode, cu care se deplaseaz prin interstiiu i ajung ntr-un vas sangvin sau limfatic, de unde disemineaz la distan (metastazare). Din punct de vedere epidemiologic tumorile maligne reprezinta a doua cauza majora de deces la specia umana, urmata de accidente si traumatisme, pe primul loc situandu-se bolile cardio-vasculare. Localizarile maligne la barbat si la femeie sunt infatisate comparativ in graficele de mai jos.

63

Cauze genetice Retinoblastomul (tumor ocular, cu celule mici, rotunde, albastre, uneori dispuse n rozete) poate fi motenit autosomal recesiv i se caracterizeaz prin deleii ale genei Rb de pe cromozomul 13q. Limfomul Burkitt (limfom non-Hodgkin difuz cu celul B) este caracterizat prin translocaia t(8;14), cu amplificarea genei c-myc Cromozomul Philadelphia Ph1+ este marker pentru leucemia granulocitar cronic Cromozomul inelar +r12 apare n liposarcomul bine difereniat Translocaia t(2;13) apare frecvent n rabdomiosarcomul alveolar Agenti carcinogeni fizici Radiaiile ultraviolete (RUV), n special tipul B cu = 290-370 nm sunt asociate cu apariia tumorilor cutanate (carcinoame bazocelulare, spinocelulare, melanoame), cu predilecie la albi, n zonele expuse la soare. RUV produc dimeri de pirimidin, deteriornd lanul DNA. In xeroderma pigmentosum, o afeciune autosomal recesiv n care exist o reparare ineficient a DNA, tumorile induse de RUV apar chiar i fr expunerea la lumin puternic.

64

Radiaiile ionizante produc ionizarea bazelor azotate, cu rupturi catenare ale DNA. Ele sunt reprezentate de particule (nuclee de heliu), particule (electroni) i particule (fotoni). Tumorile produse sunt n special leucemii i limfoame. Iradierea timusului la copil poate duce la apariia unui cancer tiroidian la adult; torotrastul (substan de contrast iodat, radioactiv) folosit n angiografii poate produce hemangiosarcom hepatic. Fibrele de azbest (cele subiri, lungi de crocidolit) pot produce mezotelioame pleurale sau peritoneale dup o laten de ~ 20 de ani. Agenti carcinogeni chimici Carcinogenii chimici necesit activare metabolic nainte de a reaciona cu produi celulari; activarea metabolic este produs de un iniiator ce determin modificri nedetectabile i ireversibile celulare. Celula iniiat necesit un al doilea agent carcinogenic (ce produce modificri adiionale) numit promotor, pentru a-i ncepe dezvoltarea. Agenii chimici pot fi:

carcinogeni direci, ce determin leziuni directe ale ADN, cu dezvoltarea unei neoplazii sau carcinogeni indireci (numii pro-carcinogeni), ce pot fi activai de citocromul P 450 sau inactivai de glutation S-transferaza (GST).

Carcinogeneza chimic este un proces tristadial ce cuprinde iniierea, promoia i progresia. Mecanism de aciune Exemplu Leziuni directe DNA cu formarea unui adduct - DNA Genotoxic Ageni alkilani Leziuni indirecte DNA prin legarea de receptori celulari i stimularea diviziunii celulare Determin leziuni celulare cu hiperplazia i Citotoxic regenerarea ciclic tisular Mitogenic Nitrosamine Hidrocarburi policiclice aromatice Tipul

Exemple de ageni carcinogeni chimici

65

Hidrocarburile policiclice aromatice (HPA), cum ar fi benzpirenul i dibenzantracenul sunt metabolizate de oxidaze dependente de citocromul P450 i transformai n epoxizi care reacioneaz cu acizii nucleici, cauznd mutaii; HPA se gsesc n fumul de igar Aminele aromatice i coloranii azoici sunt metabolizai n ficat i detoxifiai prin glucuronare; hidroliza lor n vezica urinar i transform n hidroxi-amine active ce pot iniia un cancer tranziional Nitrozaminele sunt implicate n cancerele digestive; ele se formeaz din nitrii adugai n alimente pentru conservare Unele metale (Pb2+, Ni2+) sunt electrofilice i reacioneaz cu DNA-ul inducnd mutaii; pot produce carcinoame nazo-faringiene i bronhopulmonare. Ageni biologici Agentii biologici pot fi nevirali sau virali (virusuri cu genom RNA sau DNA). Agentii biologici nevirali sunt reprezentati de:

Bacteriile (Helicobacter Pylori, ce poate produce limfoame non-Hodgkin de tip MALT gastrointestinale) Paraziii (Schistosoma Haematobium ce poate produce carcinom tranziional de vezic urinar) Mucegaiurile (de tipul aflatoxinelor ce pot produce cancere hepatice)

Virusuri DNA :

HPV (human papilloma virus) produce veruci vulgare la nivel cutanat, condiloame acuminate pe vulv, vagin, penis sau papiloame laringiene; serotipurile 16 i 18 sunt asociate cu apariia carcinomului de col uterin. Virusul Epstein Barr produce carcinoame nazo-faringiene i limfom Burkitt prin transformarea limfocitelor B n limfoblaste. Virusul herpetic HHV8 este asociat cu apariia sarcomului Kaposi Virusul hepatitic B (HBV) este asociat cu apariia carcinomului hepatocelular.

Virusuri ARN : Singurul virus ARN cunoscut ce produce tumori la om este virusul HTLV1 ce determin leucemii i limfoame cu celule T ale adultului, endemice n Caraibe i Japonia. ARN-ul viral este transcris n DNA printr-o reverstranscriptaz; DNA-ul nou format este integrat n DNA-ul gazd.

66

Virusurile ARN cu capacitate rapid de transformare conin o oncogen viral derivat prin transducie dintr-o proto-oncogen celular; aceast oncogen viral este convertit n DNA prin revers-transcriptaz n celula infectat, iniiind un proces neoplazic. Virusurile ARN cu capacitate lent de transformare au o gen promotor ce deregleaz proto-oncogenele celulare (mutagenez inserional).

Biologia moleculara in neoplazie

Proto-oncogenele sunt gene funcionale, ce pot fi activate i transformate n oncogene prin mutaie punctiform, translocare sau amplificare genic. Mutaiile punctiforme constau n modificarea arhitecturii DNA prin nlocuirea unei baze azotate cu alta. Pot fi de 3 feluri :

sinonime (cnd aminoacidul codificat rmne acelai ), mis-sens (cnd codific alt aminoacid) i non-sens (codon stop ce codific un aminoacid terminator).

Translocaiile reprezint schimbul de gene ntre 2 cromozomi omologi. Pot fi:

reciproce (fr pierdere de material genetic), nereciproce (cu pierdere de material genetic) sau de tip robertsonian (fuziunea centric).

Consecinele translocaiilor pot fi :

amplificarea genic (prin inserarea unui fragment DNA lng un promotor) cu supraexpresie proteic i juxtapoziia genic (prin suprapunerea genelor) cu apariia unei proteine de fuziune.

Amplificarea genic reprezint creterea numrului de copii n genom prin alterri ale DNA-ului.

67

Amplificarea poate fi intracromozomial (sub forma benzilor de colorare omogen) sau extracromozomial sub forma corpusculilor double-minute (fragmente cromatidice mici, fr centromere dispuse n perechi). Antioncogenele sunt gene supresoare tumorale ce pot fi inactivate prin deleii sau mutaii somatice, cu scparea celulelor de sub controlul replicrii i promovarea unui tip de neoplasm. Deleia reprezint pierderea unei poriuni din cromozom i poate periferic sau interstiial. In urma deleiilor, antioncogenele pot suferi pierderi ale heterozigozitii (LOH = loss of heterozygozity) cu instabilitate cromozomial i aneuploidie. LOH reprezint pierderi de segmente cromozomiale corespunztoare unor alele n celulele tumorale, asociate cu pierderea funciei genelor supresoare tumorale, n timpul progresiei tumorale. Genele de reparare ale DNA-ului sunt gene arhitect, ce repar DNA-ul lezat i care pot suferi mutaii cu apariia unei instabiliti a secvenei microsateliilor, cu expansiunea unor secvene repetitive trinucleotidice i formarea unui fenotip cu erori pozitive de replicare.

Proto-oncogene si anti-oncogene Proto-oncogena ras myc c-erb-B1 bcl-2 abl Funcia Legare GTP Activator transcripional EGFR Protein mitocondrial Tirozinkinaza Activare Mutaie punctiform Translocare Amplificare Translocare Translocare

Anti-oncogena Cromozom P53 17p Rb 13q WT 11 APC 5

Tumora Variate Retinoblastom Nefroblastom Adenocarcinom de colon

Tipuri de anomalii citogenetice 68

Tumora Leucemia granulocitar cronic Limfom Burkitt Neuroblastom Rabdomiosarcom alveolar Sarcomul Ewing

Anomalia t(9;22) Cz Ph 1+ t(8;14) Regiuni de colorare omogene i corpusculi double-minute t(2;13) t(11;22)

Efectul Gena de fuziune bcr-abl, cu formarea unei proteine cu aciune tirozinkinazic Fuziunea genei c-myc cu gena pentru IgH, cu supraexpresia c-myc Amplificarea genei n-myc Gena de fuziune PAX3-FKHR, cu apariia unei proteine cu rol de factor de transcripie Gena de fuziune FLT1-EWS

Celula tumorala maligna

Caracteristic unei tumori maligne sunt pleomorfismul celular, mitozele atipice i hipercromazia nuclear. Pleomorfismul reprezint variaia n dimensiuni i form a celulelor tumorale, precum i un raport N : C -> 1, cu nucleoli proemineni Mitozele atipice sunt asimetrice i multipolare (cele tipice sunt simetrice i bipolare) Celulele tumorale benigne au multe mitocondrii, puini ribozomi, un nucleu cu un nucleol. Celulele tumorale maligne au puine mitocondrii, muli ribozomi, nucleu neregulat cu muli nucleoli. Aspecte ultrastructurale in tumorile maligne Tipul tumoral Carcinom scuamos ADK pulmonar ADK colonic Mezoteliom Carcinom cu celule mici Carcinom acinar Melanom Neuroblastom Caractere MET Tonofilamente, desmozomi Microvili, corpi lamelari i.c., incluzii nucleare tubulare Microvili cu glicocalix, jonctiuni stranse Microvili fara glicocalix Granule secretorii cu miez dens (neuroendocrine) Granule secretorii mari Premelanosomi, melanosomi Procese celulare, granule secretorii dense

69

Leiomiosarcom Angiosarcom Histiocitoza X Schwannom Sarcom sinovial Sarcom alveolar de parti moi

Filamente subtiri, cu densitate focala si placi de adeziune Corpusculii Weibel-Palade (contin E-selectina) Granule Birbeck Procese celulare cu membrane bazale extinse Jonctiuni celulare, filopodii, microvili Structuri cristaloide

Carcinogeneza
Reprezint o succesiune de evenimente n urma creia o celul normal este transformat ntr-una malign prin mutaii adiionale sub aciunea unor ageni iniiatori i promotori cu dezvoltarea unui fenotip de cancer. Fazele carcinogenezei sunt : iniierea, promoia, conversia, progresia, invazia i metastazarea Faza de carcinom in situ (CIS) este o faz de dezvoltare n care celula transformat e capabil s genereze alte celule sub form de clon, ce va alctui un fenotip de cancer, la care particip unele oncogene. n faza de carcinom in situ (CIS), celulele nu depaesc membrana bazal, fiind n numr de aproximativ 105 celule (1mg); ele se hrnesc prin imbibiie i difuziune, n aceast faz neexistnd nici vascularizaie sangvin proprie, nici limfatic astfel nct neoplasmul nu se extinde (iar dimensiune tumorii nu vor depi 1-2 mm). Faza CIS ocup 75% din timp, dar nu prezint semne clinice i imagistice. n decursul carcinogenezei, creterea numrului celulelor tumorale se coreleaz cu greutatea tumorii i evoluia.

Hormonii si cancerul
Unele tumori se afl sub influen hormonal sau au receptori pentru hormoni. Astfel, celulele tumorale din cancerul de sn pot avea receptori pentru estrogen sau progesteron detectabili imunohistochimic i pot rspunde favorabil la tramentul cu Tamoxifen; tot n cancerul de sn, supraexpresia genei Her-2/neu (ce codific c-erbB2 = un receptor EGFR-like, cu functie tirozin-kinazica) este un indicator necesar nceperii tratamentului cu Herceptin. Carcinoamele prostatice se afl sub influena testosteronului secretat de celulele Leydig testiculare i pot avea receptori androgenici; astfel, pot rspunde favorabil la tratament estrogenic sau la orhiectomie.

70

Incidena cancerului endometrial este mai mare la femei cu tumori de granuloas la care ovarul secret estrogeni. Carcinomul vaginal cu celule clare (mezonefroid) poate apare la ~ 0,1% din femeile expuse in utero la dietilstilbestrol, pn la vrsta de 20 de ani. Altele pot dezvolta adenoz vaginal, care este benign. Tumorile endocrine produc hormoni i se prezint clinic cu sindroame paraneoplazice de tip neuroendocrin. Tumorile derivate din sistemul neuroendocrin difuz APUD secret hormoni polipeptidici. Ele se numesc carcinoide i sunt compuse din celule mici, rotunde aezate n insule, ce conin granule neuroendocrine vizibile electrono-microscopic sau cu coloraie Grimelius. Unele tumori produc hormoni, ce nu sunt asociai cu celulele de origine (ex.: carcinomul pulmonar cu celule mici produce ACTH i ADH).

Diseminarea tumorilor maligne

Carcinoamele metastazeaz pe cale limfatic; primii invadai sunt ganglionii loco-regionali, mai nti la nivelul sinusului marginal, apoi n toat structura. Tumorile tributare venei porte dau metastaze n ficat (ex.: cancerul de colon), n timp ce cele tributare venei cave inferioare dau metastaze n plmn (ex.: tumorile renale). Tumorile pot disemina de-a lungul cavitilor transcelomic, pleural, pericardic sau peritoneal (ex.: tumora Krukenberg : metastaz de carcinom gastric mucinos n ovar). Diseminarea intraepitelial apare n mod particular, la nivelul snului (ex.: boala Paget a mamelonului). Poate apare diseminare venoas retrograd (ex.: metastaze lombare n carcinomul prostatic). Sarcoamele metastazeaz pe cale sangvin, n special n plmn. Invazia si metastazarea Celula tumoral ader la o component a membranei bazale (laminina) prin intermediul integrinei, apoi elibereaz o serie de enzime proteolitice (ca de exemplu, matrix-metal proteinaze care degradeaz colagenul IV), cu care penetreaz membrana bazal i invadeaz matrixul extracelular. Celula tumoral emite pseudopode, dezvoltnd o for de propulsie, deplasndu-se liber i ptrunznd ntr-un vas sangvin sau limfatic (intravazare); celula este vehiculat prin vas i se oprete ntr-un esut unde extravazeaz i se nideaz dnd metastaze 71

Metastazele pot apare oriunde n organism, cu excepia corneei (care nu e vascularizat). Organele rezistente la metastaze sunt splina (care are o bogie de limfocite), pancreasul (care are enzime litice) i miocardul (care determin fragmentarea mecanic a celulelor tumorale). Nu metastazeaz carcinomul bazocelular i tumorile primitive cerebrale!

Markeri tumorali serici

CEA (antigenul carcino-embrionar) n cancerul de colon HCG (hormonul coriogonadotrop) in coriocarcinom CA 125 n tumori ovariene (CA = antigen carbohidrat) CA 15-3 i TAG 73 n tumori mamare CA 19-9 in cancerul colonic Alfa feto-proteina n carcinomul hepatic i tumori cu celule germinale (tumora de sac Yolk) Fosfataza acid n carcinomul de prostat Fosfataza alcalina in tumorile osoase Tipuri de markeri tumorali Marker feto-proteina -HCG Fosfataza acid CEA Hormoni Tumora Carcinom hepatic, tumori cu celule germinale Tumori trofoblastice Carcinom de prostat Tumori gastrointestinale Tumori endocrine

Apararea anti-tumorala
Tumorile sunt asociate cu un infiltrat inflamator compus n special din limfocite (TIL = infiltratul limfocitar asociat tumorii). In carcinomul medular mamar i seminomul testicular, prezena unui infiltrat limfocitar masiv se asociaz cu un prognostic relativ favorabil !

72

In boala Hodgkin apare un complex de celule mixte (celule Reed-Sternberg, eozinofile, plasmocite i limfocite). Forma numit cu depleie limfocitar are prognosticul cel mai rezervat. In aprarea anti-tumoral sunt implicate limfocite T citotoxice CD8+, celule NK i LAK = limfokine activated killer (celule NK stimulate repetitiv cu IL-2). Macrofagele distrug celulele tumorale printr-un mecanism nespecific, iar celulele NK o fac prin citotoxicitate celular anticorp dependent (ADCC) Din punct de vedere antigenic, tumora e un mozaic celular, puterea antigenic a unei tumori fiind maxim in faza G1 a ciclului celular, iar antigenele tumorale sunt histotipice.

Angiogeneza tumorala
La nivelul oricrui neoplasm se dezvolt o serie de capilare de neoformaie, cu rol n vascularizaia i nutriia tumorii, proces numit angiogenez tumoral. Angiogeneza tumoral se refer la creterea de noi vase n jurul i n interiorul tumorilor; aceasta presupune proliferarea i migrarea celulelor endoteliale, astfel nct s formeze noi lumene, plexuri i reele vasculare . Angioblastele prolifereaz sub influena VEGF i FGF, urmat de formarea unor lumene delimitate de celule endoteliale imature, dup care se dezvolt canale vasculare mrginite de celule endoteliale mature. Legarea Ang1 (angiogenina) de celulele endoteliale duce la recrutarea de celule suport pentru vase, iar sub influena Ang2 se produce maturarea i remodelarea vaselor sangvine. Studiile fcute pe culturi in vitro au artat c celulele endoteliale nu cresc pe suprafee de plastic, ci pe membrane care conin fibronectin sau gelatin (proteoglicani), adic pe componente ale esutului conjunctiv.

73

In depistarea markerilor angiogenici, metodele imunohistochimice sunt folosite pentru :

aprecierea precis a densitii microvasculare a tumorii urmrirea raportului vaselor cu celulele tumorale evidenierea receptorilor pentru factori de cretere (ex.: EGF, TGF)

Valoarea densitii microvasculare ca factor de prognostic a fost acceptat pentru carcinoame mamare ductale in situ, CIS de col uterin, prostat, tumori invazive pulmonare i glioblastoame. Caracterele vascularizaiei tumorale sunt :

permeabilitate i friabilitate crescut vascularizaie inegal (mai abundent la periferie i mai srac n centru) vasele de angiogenez sunt de tip venular sau capilar, ramificate sau neramificate, cu lumene mici exist o corelaie direct proportional ntre densitatea vascularizaiei tumorale i probabilitatea de metastazare dispoziia vaselor de angiogenez este de 2 tipuri : 1. capilare izolate satelite tumorii; 2. arcade vasculare mari ce nconjoar insulele tumorale vasele de angiogenez sunt mai frecvente la nivelul frontului de invazie tumoral dect n centrul tumorii

74

Mecanismul angiogenezei tumorale

Tumori benigne vs. tumori maligne

Tumori benigne Tumori maligne ncapsulate NencapsulateCresc lent Cresc rapidNu invadeaz InvadeazNu recidiveaz RecidiveazNu metastazeaz MetastazezSe pot opri n evoluie Evoluie continu pn la deces

Sistemul TNM
Tis tumor in situ non-invaziv T1 tumor mic, cu invazie minim T2 tumor medie, cu invazie n limitele organului afectat T3 tumor mare, cu invazie dincolo de limitele organului afectat T4 tumor foarte mare, cu invazie n organele adiacente N0 fr invazie ganglionar N1 invazia ganglionilor regionali N2 invazia ganglionilor juxtaregionali N3 invazia ganglionilor la distan M0 fr metastaze

75

M1 cu metastaze G1 bine difereniat G2 mediu difereniat G3 slab difereniat G4 nedifereniat Gb grad border-line Gx cu grad nedeterminat de difereniere

Sindroame paraneoplazice
Carcinomul pulmonar scuamos:

Hipercalcemie Osteoartropatia hipertrofianta pneumica

Carcinomul pulmonar cu celule mici:

Sindromul secretiei ectopice de ACTH (Cushing) Sindromul secretiei inapropiate de ADH cu hiponatremie (Schwartz Barter) Sindromul miastenic Eaton Lambert

Carcinomul renal:

Policitemie prin hipersecretie de eritropoietina HTA prin hipersecretie de renina Hipercalcemie prin secretie de PTH-like

Sindromul Trousseau: Tromboflebita migratorie ce apare in tumorile pancreatice si ovariene, prin descarcarea de citokine vasoactive de tip TGF alfa si beta.

Tumori benigne
In acceptiunea actuala termenul de tumora este sinonim cu neoplasmul, desi etimologic, termenul deriva din latinescul tumor (umflatura), care desemneaza orice tumefiere tisulara indiferent de cauza (neoplazica, inflamatorie, circulatorie). Termenul de cancer reprezinta denumirea comuna pentru orice fel de tumora maligna si provine din latinescul cancer (crab), notiunea fiind introdusa de Hippocrate din Cos si dezvoltata apoi de Pavel din Egina (chirurg bizantin ce a practicat medicina la Alexandria), 76

care au observat ca tumorile maligne au ramificatii si si le-au inchipuit ca pe un crab care isi infige clestii in tesuturile din jur. Orice tumora (benigna sau maligna) are 2 componente principale: parenchimul tumoral si stroma tumorala compusa din tesut conjunctiv si vase sangvine de neoformatie. Tumorile benigne au model de crestere expansiv, comprimand tesuturile din jur, fara a da metastaze, in timp ce tumorile maligne au model de crestere invaziv, infiltrand tesuturile din jur si avand capacitatea de a metastaza. In istoria naturala a tumorilor maligne se disting 4 faze: - transformarea unei celule tinta intr-o celula anormala - cresterea celulelor transformate - invazia locala - metastazarea Indiferent de tipul histologic sau de natura ei (benigna sau maligna), orice tumora este clonala (apare prin autoselectie dintr-o celula transformata in urma unor alterari genetice) si devine autonoma (independenta de stimulii de crestere fiziologici).

Tumori epiteliale benigne

Papiloamele sunt tumori cu originea n epiteliul pavimentos stratificat i sunt constituite din proliferri epiteliale (akantoza, hiperkeratoza, ingrosarea si inmultirea papilelor dermice) cu aspect digitiform, aezate pe un ax conjunctivo-vascular. Pot fi sesile sau pediculate, unice sau multiple, cu suprafata neteda sau rugoasa. Adenoamele au originea n epiteliul glandular (ex.: adenomul pleomorf de gland parotid). Cnd se asociaz cu o strom dens, fibroas se numesc fibroadenoame. Unele adenoame pot fi chistice i se numesc chistadenoame (ex.: n ovar) i pot fi seroase sau mucinoase, funcie de activitatea secretorie. Tumorile cu punct de plecare n epiteliul cubo-cilindric al organelor cavitare se numesc polipi (ex.: n colon). Polipii pot fi adenomatoi, viloi sau micti. Macroscopic pot fi pediculai sau sesili, unici sau multipli (polipoza adenomatoasa familiala). Se pot ulcera si suprainfecta. Markeri imunohistochimici in tumorile epiteliale benigne CITOKERATINE - proteine ale citoscheletului epitelial dupa catalogul lui MOLL sunt descrise 20 de tipuri de CK:

77

CK acide (I) (9-20) / bazice (II) (1-8) CK cu GM mare (1, 2, 3, 9, 34-beta/E12) (celule bazale din epitelii stratificate) CK cu GM mica (8, 18, 19, 20): epitelii simple cubo-cilindrice

ANTIGENE de membrana epiteliala (EMA, HMFG2, BerEP4, B72.3): epitelii glandulare FACTORI DE CRESTERE: EGFR, VEGFR Papilomul Papilomul este o tumor benign a epiteliului pavimentos (keratinizat sau nonkeratinizant), a uroteliilor sau a epiteliilor metaplaziate pavimentos. Macroscopic, papilomul apare ca o cretere exofitic papilar, n fire de iarb, rugoas sau neted, cu un diametru de ~ 1-2 cm. Se descriu si papiloame cu model de crestere endofitic (papilom inversat). Papilomul poate fi sesil (baz de implantare larg, axul tumorii fiind paralel cu suprafaa unde s-a format) sau pediculat (baz de implantare ngust, axul tumorii fiind perpendicular pe suprafata unde s-a format), unic sau multiplu. Microscopic, papilomul se caracterizeaza printr-o serie de proiectii papilare, digitiforme, ce contin un ax conjunctivo-vascular tapetat de un epiteliu pavimentos cu: akantoza (ingrosarea stratului spinos), hiperkeratoza (ingrosarea stratului cornos), papilomatoza (ingrosarea si inmultirea papilelor dermice). O serie de variante particulare de papilom sunt reprezentate de: keratoza seboreica (papilomul bazocelular), keratoachantomul, condilomul. Condilomul este o varianta de papilom spinocelular cu bogat infiltrat limfo-plasmocitar, aparut ca o inflamatie proliferativa de tip epitelial, secundara infectiei cu virusul papilomatozei umane (HPV). Macroscopic se poate prezenta sub forma plana sau acuminata (in fire de iarba sau creasta de cocos) pe vulva, vagin, col uterin, anal, penian. Microscopic se descrie akantoza, hiperkeratoza, koilocitoza si un infiltrat inflamator limfoplasmocitar asociat. Koilocitul este o celula epiteliala modificata, cu nucleu in stafida cu halou clar perinuclear (datorita efectului citopatic incluzionar al HPV); tipurile 16 si 18 de HPV au potential oncogen, in timp ce tipul 6 are risc oncogen scazut. Tipul 1 de HPV produce veruca vulgara. Polipul reprezinta o tumora benign a epiteliului cilindro-cubic de pe suprafaa mucoaselor din organele cavitare, proeminnd n lumenul cavitilor (intestinale, endometriale, bronsice). Macroscopic, tumora poate fi unic (~ 50% din cazuri) sau multipl, sesil sau pediculat, de obicei aezat pe creasta pliurilor mucoaselor (cel mai frecvent recto-sigmoidiene), cu

78

diametru de ~ 1-2 cm. Suprafaa tumoral este n general neted, umed, lucioas, dar poate avea si un aspect rugos. Se pot ulcera si suprainfecta. Microscopic, tumora este constituit din multiple lumene glandulare cu celule nalte, cu nuclei la polul bazal sau pseudo-stratificai, hipercromi i cu citoplasm bazofila in care pot persista mici picturi de mucus. Polipii pot fi adenomatosi, vilosi sau micsti. Tumori mixte benigne Fibroadenomul mamar este o tumor benign cu punct de plecare la nivelul epiteliului glandular mamar, caracterizandu-se printr-o proliferare adenomatoas, nconjurat de o strom conjunctiv reactiva, ce comprim epiteliul. Este o tumor estrogen-dependent, ce apare mai frecvent la femei tinere (20-30 de ani). Se prezinta macroscopic, ca un nodul sferic, alb-sidefiu, de consisten ferm, bine delimitat, mobil la planurile supra- sau subjacente, care se dezvolt frecvent n cadranul supero-extern al snului. Microscopic, se constat spaii glandulare delimitate de un epiteliu cubic, care are la periferie stratul de celule mioepiteliale. Spaiul glandular poate fi rotund, oval, regulat, fibrele conjunctive fiind dispuse concentric (fibroadenom pericanalicular). Uneori, lumenul canalicular este comprimat de proliferarea neuniform a fibrelor conjunctive, cu aspect de coarne de cerb (fibroadenom intracanalicular). IHC tumora este pozitiva la ER, PgR, KL1 pentru celulele epiteliale, respectiv actina si CD10 pentru celulele mioepiteliale. La adolescente se descrie fibroadenomul gigant juvenil cu diametru peste 10 cm. Adenomul pleomorf (tumora mixta de glanda parotida) reprezint 65-80% din tumorile glandelor salivare majore. Apare cel mai frecvent n decada a 5-a i a 6-a de varsta, cu o usoara predominan feminin. De obicei este unic, dar poate fi multipl, uni- sau bilateral. Excizia tumorii poate fi dificil datorita raportului glandei parotide cu nervul facial i datorit micilor proiecii ce se pot extinde la distan de masa principal. Recidivele sunt frecvente i apar uneori dup zeci de ani de la prima excizie. Aproximativ 2% din adenoamele pleomorfe, de obicei recidivante, se transform malign (carcinoma ex pleomorfic adenoma). Macroscopic, tumora este ferm, elastic, nodular, net delimitat de o capsul conjunctiv. Pe seciune este alb sau gri, cu zone de consistenta variabila hialine sau translucide. Microscopic se caracterizeaza printr-o proliferare adenomatoasa glandulara insotita de metaplazie condroida, mixoida sau osteoida a stromei conjunctive. Uneori elementele epiteliale formeaz insule sau plaje celulare.

Tumori mezenchimale benigne

79

Leiomiomul este o tumor benign, hormono-dependenta, cu punct de plecare n muchiul neted. Poate apare n uter sau tub digestiv (stomac, intestin), rareori la nivel subcutanat. Microscopic se caracterizeaz prin proliferarea unor fibre musculare netede dispuse n vrtejuri, incluse ntr-o strom conjunctiv. Rabdomiomul este o tumor benign cu punct de plecare n muchiul striat, frecvent in inima si limba. IHC este pozitiv la desmina si mioglobina. Condromul este o tumor cartilagionas, benign ce apare n oasele mici ale minii i piciorului. Poate fi encondrom sau eccondrom. IHC este pozitiv la S-100. Alte tumori mezenchimale benigne sunt reprezentate de: tumori osoase (in particular, osteomul osteoid), lipoame, hemangioame, fibroame, histiocitomul fibros benign. Leiomiomul Leiomiofibromul uterin este cea mai frecventa tumor benign (apare la una din 5 femei n perioada de fertilitate) si este estrogen-dependenta. Poate fi asimptomatic, dar poate produce meno-metroragii sau dureri prin compresia vezicii urinare. Macroscopic, tumorile sunt bine delimitate, rotunde, ferme, unice sau multiple cu variate dimensiuni (5 mm 15 cm). Tumorile pot fi localizate n miometru (intramurale), n apropierea seroasei (subseros) sau n apropierea endometrului (submucos). Pot proemina n cavitatea peritoneal sau n cavitatea endometrial. In evolutie, leiomioamele se pot complica prin ulceratii focale cu hemoragie, pot prezenta degenerescenta chistica, se pot hialiniza si calcifica partial sau complet. Microscopic se constata o proliferare leiomiomatoasa cu celule musculare netede fusiforme (cu nucleu in trabuc) dispuse in vartejuri sau fascicule, incluse intr-o stroma conjunctiva. Tumori osoase Osteomul este o tumor osoas benign, ce apare numai la nivelul craniului (n celelalte oase se numete osteom osteoid). Orice localizare in afara craniului se numeste enostoza sau insula de tip cortical. Histologic, osteomul osteoid prezint n centru o matrice osteoid delimitat de osteoblati, iar la periferie o strom fibroas dens (osteo-scleroz) i esut osos compact. Osteomul osteoid apare numai la oasele lungi (diafiz) i uneori n corpii vertebrali, ca o tumor benign cu diametru < 1 cm, dureroas, la tineri < 20 de ani. Radiologic se observ o cavitate central, numit nidus, i un halou clar periferic. Lipomul

80

Lipomul este o tumor benign cu punct de plecare n esutul adipos adult, care reproduce fidel histologic grsimea normal; proliferarea poate localizat, sau difuz (lipomatoz). La copii i sugari apare lipoblastomul (cu lipoblati n diferite stadii de difereniere). Varianta: lipomul atipic dg. dif. Liposarcomul bine diferentiat. Hibernomul este o tumor benign, cu celule adipoase caracteristice dezvoltrii embrionare (grsimea brun); se poate dezvolta n esuturile moi de la nivelul trunchiului, axilei, mediastin. Histologic se caracterizeaz prin celule poligonale, cu picturi adipoase mici, multiple n citoplasm. Hemangiomul Hemangiomul este o tumor benign vasculara caracterizata prin proliferarea de vase sangvine capilare (hemangiom capilar) sau vase adulte (hemangiom cavernos). Se poate localiza subcutanat, pe mucoase, pe buze, n cavitatea oral sau n viscere (cel mai frecvent in ficat, subcapsular). Variaz n talie de la civa milimetri la mai muli centimetri. La nivel cutanat are culoare roie-albstruie, putand fi plan sau tuberos. Epiteliul de acoperire este de obicei intact. Un aspect particular il reprezinta hemangiomul pielii la nou-nscut (hemangiom juvenil), care crete rapid n cteva luni, ncepe s regreseze la 1-3 ani i dispare la 5 ani n proporie de 80%. Tumorile vasculare apar printr-un defect de dezvoltare n una din etapele de formare a vaselor sangvine: stadiul plexiform (cu formarea unui hemangiom capilar) sau stadiul retiform (cu formarea unui hemangiom cavernos). Microscopic, leziunea se caracterizeaza prin proliferarea unor vase cu pereti proprii, delimitati de endoteliu, ce formeaza mici caviti cu perete unistratificat, dispuse plexiform, separate unele de altele prin esut conjunctiv. Lumenul cavitilor poate conine snge. Se pot evidentia vase adulte cu nucleii endoteliului turtiti asezati pe o membran bazal, sau capilare embrionare (cu endoteliu cu nuclei proeminnd n lumen). IHC tumora este pozitiva la CD34, CD31, FVIII. Fibromul se prezint ca un nodul ncapsulat, bine delimitat, cu consisten variabil (dur, cnd are multe fibre, moale cnd are multe celule). Histologic este format din fibroblati i fibre conjunctive de colagen. Celulele tumorale sunt fusiforme, cu nuclei alungii la capete i ascuii, cu dispoziie n vrtejuri, cuprinse ntr-o strom conjunctiv. Sunt descrise o serie de forme particulare, cum ar fi :

elastofibromul (la nivel toracic, ce conine fibre elastice identificabile cu orcein), dermatofibromul (n derm, care este o variant de histiocitom fibros benign)

81

fibromul cardiac.

Histiocitomul fibros benign Sinonime: fibroxantom, dermatofibrom Este compus din:

macrofage cu citoplasma spumoas (celule xantomatoase) celule gigante multinucleate, cu nuclei n coroan (celule Touton) i fibroblaste dispuse n benzi sau fascicule scurte, mprtiate printre histiocite, cu aspect n vrtej

Tumori dizembrioplazice (ale vestigiilor embrionare)

Tumorile disembrioplazice (ale vestigiilor embrionare) sunt tumori complexe ce conin fragmente de sac Yolk, trofoblast i esut nedifereniat embrionar. Pot secreta o serie de substane detectabile biochimic (alfa fetoproteina, hormonul coriogonadotrop). Teratomul este o tumor disembrioplazic (chistic n 95% din cazuri) cu punct de plecare n cele 3 foie embrionare i conine esuturi variate cu dispoziie dezorganizat. Celulele difereniaz spre variate structuri somatice, producnd esuturi ce pot fi identificate ca piele, muchi, grsime, epiteliu intestinal, dini, etc.

Teratomul histioid deriv dintr-o singur foi embrionar (ex.: chistul epidermoid, cordomul, rabdomiomul extramuscular). Teratomul organoid deriv din 2 foie embrionare (ex.: chistul branhial, adamantinomul). Teratomul organismoid deriv din toate cele 3 foie embrionare (ex.: chistul dermoid ovarian). Teratoamele testiculare sunt aproape ntotdeauna maligne

O forma particulara de teratom benign tridermic este chistul dermoid ovarian. Macroscopic are un aspect chistic unilocular de dimensiuni variabile care la seciune evideniaz n centru o mas de sebum, amestecat cu multiple fire de pr i uneori dini. Dup evacuarea coninutului chistic, peretele apare subire, opac, gri-alb cu zone calcificate, ce contine protuberanta cefalica a lui Rokitansky. Microscopic, peretele chistului este compus din elemente difereniate de origine ectodermic (epiteliu malpighian cu fire de pr i rare glande sebacee, uneori tesut neural), zone de origine endodermic (epiteliu cubic) i structuri mezodermale (muschi neted i insule cartilaginoase). Alte tumori disembrioplazice sunt hamartomul i coristomul.

82

Hamartomul reprezint o proliferare benign excesiv a unui esut ce se gsete normal n regiunea anatomic respectiv (ex.: condromul pulmonar, rabdomiomul cardiac). Coristomul reprezint o proliferare benign excesiv a unui esut ectopic (ex.: incluzii de suprarenal n rinichi, incluzii de pancreas heterotopic n peretele gastric, pe care se pot dezvolta adenocarcinoame).

Tumori neuroectodermale benigne

Schwannomul Schwannomul este o tumora benigna cu originea in celulele Schwann din teaca nervilor periferici. Este compus din celule fusiforme cu nuclei aezai n palisad (ca scndurile ntr-un gard), pe un fond lax, uneori mixoid, prin degenerescena tumorii (tipul Antoni A) sau cu dispoziie neregulat (tipul Antoni B), formnd structuri organoide numite corpi Verocay; pot exista vase hialinizate. Cnd apare pe traseul perechii a VIII-a de nervi cranieni se numete neurinom de nerv acustic. IHC schwannomul este pozitiv la S-100 si VIM. Corespondentul malign este tumora maligna de teaca de nerv periferic (neurofibrosarcom). Nevii sunt tumori benigne cu punct de plecare in celulele nevice aflate la jonctiunea dermepiderm. Microscopic se descriu nevi intradermici, jonctionali si micsti (compusi), putand fi pigmentari sau nu.

Nevii jonctionali apar in copilarie (alunite) si sunt plani, pigmentati. Nevii intradermici apar la adulti, sunt elevati, fara pigment si recapituleaza structuri nervoase. Nevii compusi au o componenta jonctionala si una intradermica. Nevii displazici se prezinta macroscopic ca o leziune cu suprafata grunjoasa (pebbly), cu aspect targetoid: un centru intunecat, elevat si o periferie plana, neregulata, depigmentata; microscopic apar punti celulare intre cuiburile nevice (coalescenta cuiburilor nevice), fibroza liniara, lamelara in jurul cuiburilor nevice si prezenta melanofagelor.

Tumori maligne Tumori epiteliale maligne

Se numesc carcinoame indiferent de tipul epitelial.

83

Incidena poate varia funcie de regiune (ex.: carcinoamele gastrice sunt mai frecvente n Japonia, n timp ce carcinoamele pulmonare sunt mai frecvente n Scoia). Carcinoamele ce apar n organe solide (ex.: snul) se prezint ca o mas nodular, slab delimitat, ce invadeaz esuturile nconjurtoare. Tumorile de pe suprafeele mucoaselor pot fi vegetante, ulcerate sau infiltrative; cele vegetante pot suferi necroz central i hemoragie. Uneori caracterele macroscopice ale tumorilor reflect pe cele microscopice. In cancerul de sn, poate apare o proliferare fibroas masiv (reacie desmoplazic) i tumora este dur (carcinom schiros); alteori, tumora poate avea puin esut conjunctiv i este moale (carcinom medular). Carcinoamele scuamoase au originea n epiteliul pavimentos stratificat keratinizat (epiderm) sau nekeratinizat (mucoasa oral, faringe, esofag, exocol) sau n organe care au suferit metaplazie scuamoas (ex.: bronhii, vezica biliar, endocol). Tumorile pot fi bine difereniate (produc perle de keratin: orto- / para-keratozice) sau slab difereniate. Carcinoamele bazocelulare (ulcus rhodens) apar n piele, pe suprafee expuse la soare, n special pe fa i sunt compuse din celule bazale cubice aezate n plaje sau insule. Uneori ntre celulele tumorale pot apare spaii chistice. Cele mai frecvente tipuri sunt cel nodular, superficial si morpheiform. Carcinoamele bazocelulare nu metastazeaz, dar pot invada local i pot fi vindecate prin extirpare chirurgical. IHC (+): 34 E12, BerEp4, p63, CK17. Carcinoamele tranziionale deriv din uroteliul vezicii urinare i pot fi vegetante sau infiltrative. IHC (+): CK7 si CK20

Adenocarcinoamele (ADK) au punct de plecare n epiteliul glandular, acinar sau cilindric de pe mucoasa organelor cavitare. Pot fi bine difereniate, mediu sau slab difereniate. Tumorile bine difereniate pot produce mucus evideniabil prin coloraia PAS. Pot avea diferite aspecte histologice: unele ADK pot fi solide (la nivelul sanului), altele tubulare (ex.: cele colonice), infiltrative (carcinoame cu celule n inel cu pecete gastrice), chistice (chistadenocarcinoame ovariene seroase sau mucinoase); carcinoamele chistice sunt uneori papilare i conin structuri concentrice calcificate numite corpi psamomatoi sau calcosferite (ex.: carcinoamele tiroidiene).

ADK digestive: CK20, CEA, MUC2 ADK pulmonare: CK7, TTF1 ADK prostata: CK14, PAP, PSA ADK san: ER, PgR, c-erbB2

84

Tumori mezenchimale maligne

Se numesc sarcoame, sunt mai rare dect carcinoamele, dar au un comportament agresiv i sunt bine vascularizate. Dau metastaze pe cale sangvin, frecvent n plmn i invadeaz local, producnd hemoragii i necroze.

Leiomiosarcomul Rabdomiosarcomul Condrosarcomul Osteosarcomul Liposarcomul Histiocitomul fibros malign

Leiomiosarcomul Este compus din celule alungite, eozinofile, cu citoplasm fibrilar, dispuse n benzi i fascicule, care uneori se intersecteaz n unghi drept. Se descriu mai multe tipuri histologice : bine difereniat, epitelioid, mixoid, pleomorf sau dedifereniat. D frecvent metastaze sangvine n plmn i ficat; prognosticul este defavorabil cnd diametrul tumorii este > 6 cm, cnd exist hemoragii i necroze sau > 5 mitoze / HPF (cmp cu obiectiv mare - 40x). Imunohistochimic este pozitiv la alfa actina muchiului neted i desmin, calponina, caldesmona. Rabdomiosarcomul Se caracterizeaz prin proliferarea unor celule numite rabdomioblati: celule rotund ovalare, cu nucleu alungit, cu citoplasm eozinofil, cu miofibrile (striaii) abundente, alungit, ca o coad = celul mormoloc (tad-pole cell). Se descriu cteva tipuri histologice :

tipul embrionar (sarcom botrioid) alctuit din plaje de celule mici, rotunde, uniforme, cu localizare frecvent n vezica urinar sau vagin; are o evoluie favorabil comparativ cu alte tipuri tipul alveolar cu celule dispuse n cuiburi, separate de septuri conjunctive dense tipul pleomorf, cu celule nedifereniate, cu localizare frecvent la coaps (~ 75%)

Histochimic celulele sunt PAS (+).

85

IHC sunt pozitive: mioglobina citoplasmatic, nefilamentos, desmina citoplasmic, filamentos (sensibilitate mare), Myo-D1 i miogenina nuclear (specificitate mare), actina sarcomerica. In RMS embrionar, citogenetic apare trisomia 8 i LOH 11p ~ 75% Condrosarcomul Este o tumor cartilaginoas malign, cu localizare metafizar, n axul scheletului (coloan vertebral, pelvis, centur scapular), frecvent > 30 ani. Poate fi central, periferic sau juxtacortical, funcie de localizare, iar histologic se caracterizeaz prin proliferarea unor condrocite mari, binucleate, pleomorfe, aezate cte 2 n lacune (diade) sau cte 4 (tetrade), fr pstrarea structurii lobulare a cartilajului hialin. Se urmresc 3 elemente : densitatea celular, atipiile celulare i mitozele, funcie de care se descrie gradul de malignitate. Histopatologic se descriu cteva tipuri :

condrosarcomul bine difereniat (diagnostic diferenial cu condromul dens celular) condrosarcomul cu celule clare (citoplasma cu aspect de sticl sfrmat) condrosarcomul mixoid grad II (diagnostic diferenial cu fibromul condromixoid) condrosarcomul dedifereniat (conine o zon sarcomatoas diferit) condrosarcomul mezenchimatos.

Condrosarcomul dedifereniat are 2 zone : o zon de condrosarcom nedifereniat (highgrade) i o zon cu alt sarcom bine difereniat (low-grade) de tip histiocitom fibros malign sau osteosarcom; ntre cele 2 zone limita este distinct i brusc. Osteosarcomul Osteosarcomul este o tumor osoas malign primitiv, ce apare frecvent la sexul masculin (~ 10-30 ani), cu localizare metafizar, la nivelul oaselor lungi; respect regula : fuge de cot i se apropie de genunchi. Osteosarcomul secundar apare n boala Paget, post-iradiere (n maxil) sau pe focare de displazie osoas; osteosarcomul din boala Paget este multicentric i apare dup vrsta de 50 de ani. Funcie de localizare poate fi : central, periferic sau juxtacortical (are malignitate joas). Histopatologic se caracterizeaz prin plaje de celule fusiforme (osteoblaste maligne), cu pleomorfism i mitoze atipice, care produc matrice osteoid; se necrozeaz spontan n ~ 2/3 din cazuri i d metastaze pulmonare. In formele bine diferentiate se pot observa osteoblasti maligni in matricea osteoida (normal se gasesc la periferie)

86

Histologic se descriu 4 tipuri :

tipul osteoblastic tipul condroblastic tipul fibroblastic tipul telangiectazic

Imunohistochimic poate fi pozitiv la vimentin, osteonectin, fosfataz alcalin, colagen I. De remarcat c un indice de necroza post-iradiere n osteosarcom > 90%, arat un prognostic relativ favorabil. Liposarcomul (LPS) Apare la extremiti, mediastinal, retroperitoneal sau n glanda mamar. Sunt descrise histologic cteva tipuri : bine difereniat, pleomorf, mixoid / rotundo-celular i dedifereniat. Forma bine difereniat are potenial local distructiv i poate fi de 3 tipuri : lipoma-like, sclerogen, sau tip inflamator. Tipul pleomorf este compus din lipoblati maligni asemntori cu celulele adipoase embrionare nedifereniate. Tipul dedifereniat poate avea difereniere fibroblastic, rabdomioblastic sau de tip histiocitom fibros malign. Liposarcomul mixoid / rotundo celular reprezint ~ 50% din totalul liposarcoamelor, cu localizare la coaps i regiunea poplitee (~ 75%); macroscopic prezint mase cu aspect gelatinos sau opac. Are prognostic relativ favorabil, cu potential recidivant local si uneori fara metastaze ! LPS mixoid / LPS rotundo-celular reprezint o entitate anatomo-clinic; scderea gradului de difereniere duce la tranziia : LPS mixoid -> LPS rotundo-celular.Histochimic reacia Alcian blue poate fi +/- dup digestie cu hialuronidaz n matrixul extracelular. Imunohistochimic se poate constata: vimentina (+), S-100 (+), aP2 = adipocyte lipid binding protein (+) n lipoblaste. Molecular apare translocaia t (12;16) cu formarea proteinei de fuziune CHOP / TLS. Histiocitomul fibros malign Este o tumor fibro-histiocitara, cu localizare frecvent retro-peritoneal, de obicei la aduli de sex masculin.

87

Are aspect macroscopic de carne de pete fiert, alb-cenuie, cu hemoragii i necroze. Sunt descrise 4 tipuri histopatologice :

storiform-pleomorf tipul mixoid tipul angiomatoid tipul inflamator.

Cel mai frecvent este tipul storiform-pleomorf cu urmtoarele caractere histologice :

celule fusiforme dispuse n fascicule i vrtejuri scurte intersectate (model storiform = pin-wheel pattern) pleomorfism celular (caracteristic) format din histiocite, miofibroblaste, celule maligne cu nuclei hipercromi, mitoze atipice, celule gigante bizare, uneori multinucleare.

IHC : Vim, mdm-2 (inhibitorul lui p53), uneori CD68 zonal

Tumori neuroectodermale
Glioamele deriv din astrocite, oligodendroglii sau celule ependimare. Sunt tumori cerebrale, ce nu metastazeaz, dar pot provoca moartea prin creterea presiunii intracraniene (sindromul de hipertensiune intracranian : cefalee, vom, edem papilar). IHC: GFAP, Vim, S-100 Melanoamele apar din melanocitele de la jonciunea dermo-epidermic; sunt extrem de agresive, cu metastaze timpurii. Tipuri: superficial-extensiv, lentiginos, acral, nodular. Au melanina evidentiabila cu col. Masson-Fontana. IHC: Vim, S-100, HMB-45, Melan A. Comportamentul poate fi prezis funcie de nivelul invaziei (Clark) i indicele Breslow. Sarcomul Ewing tumora cu celule mici, rotunde si albastre, PAS (+), bine vascularizata, la copil (IHC: MIC-2 / CD99) Cordomul punct de plecare in notocord; are caracteristic celulele physalifere, evidentiabile cu albastru de toluidina.

Tumori ale liniei germinale, tumori (neuro)endocrine si ale sistemului limfatic

Coriocarcinomul are punct de plecare n placent. IHC: -HCG (+) Seminomul apare din celulele germinale ale tubilor seminiferi, sunt agresive, dar foarte radiosensibile; echivalentul su la femeie este disgerminomul ovarian. IHC este pozitiv la PLAP. 88

Tumorile hematopoietice se numesc leucemii i pot fi pe linie mieloid sau limfoid. Sunt sensibile la chimioterapie. Limfoamele sunt un grup de tumori heterogene ce apar din celulele limfoide ale ganglionilor limfatici. Exist 2 categorii majore:

limfoame Hodgkin (caracteristic: celula Reed-Sternberg, pozitiva IHC la CD15, CD30) i limfoame non-Hodgkin (cu celule B CD20/L26+ sau celule T UCHL1+). Sunt chimio- i radiosensibile.

Tumorile endocrine produc hormoni i se prezint clinic cu sindroame paraneoplazice de tip neuroendocrin. Tumorile derivate din sistemul neuroendocrin difuz APUD secret hormoni polipeptidici. Ele se numesc carcinoide i sunt compuse din celule mici, rotunde aezate n insule, ce conin granule neuroendocrine vizibile electrono-microscopic sau cu coloraie Grimelius. IHC: CD57 (Leu-7), chromogranina, synaptofizina. Unele tumori produc hormoni, ce nu sunt asociai cu celulele de origine (ex.: carcinomul pulmonar cu celule mici produce ACTH i ADH).

89