Vol. 5, Nr.

3, 4 2005

JURNALUL ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE ROMANIAN JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medical Universitar Craiova 2005

CUPRINS / CONTENTS

Diabetul, tulburrile psihotice i terapia antipsihotic Declaraie prin consens .................................................................................................................................... 97 Protocol terapeutic n schizofrenie D. Marinescu, T. Udritoiu, I. Udritoiu, Anca Chiri ................................................................................. 107 Protocol terapeutic n tulburarea depresiv major T. Udritoiu, D. Marinescu, I. Udritoiu, Luiza Popa ................................................................................... 118 Este ziprasidona neurolepticul atipic electiv n tratamentul tulburrii schizo-afective ? Is ziprasidone the elective atypical antipsychotic in the treatment of schizoaffective disorder ? P. Boiteanu, Brndua Vornicu .................................................................................................................... 128 Evaluarea comparativ a efectului antipsihotic la olanzapin vs. Ziprasidon administrate parenteral n faza acut a schizofreniei Comparative evaluation of antipsychotic effect of olanzapine vs. Ziprasidone in parenteral administration in psychotic relapse of schizophrenia M.D. Gheorghe, Corina Tudor, Daniela Ungureanu, Gabriela Grigorescu ................................................ 138 Gena DRD2 n schizofrenie i aciunea antipsihoticelor Gene DRD2 in schizophrenia and antipsychotics effects D. Marinescu, V. Mixich, Anca Chiri ........................................................................................................ 148 Antipsihoticele de generaia a II-a n tulburrile nonpsihotice The second generation antipsyhotics in nonpsychotics disorders A. Tiugan, Claudia Rdu .............................................................................................................................. 159 Vulnerabilitate i rezisten terapeutic n tulburrile depresive Vulnerability and therapeutic resistance in depressive disorders T. Udritoiu, D. Marinescu, I. Udritoiu, Luiza Popa ................................................................................... 164 Interrelaii hipocamp axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian n tulburarea depresiv Hippocampus HPA axis interrelations in depressive disorder G. Talu, Lavinia Duic, D. Nicoar, R. D. Talu, A. Sntu, I. Bhnean ..................................................... 169 Convergene principale ntre psihodinamic i modelul informaional al psihicului Important convergences between psychodynamics and the informational model of the mind V. Entescu, V.R. Entescu ........................................................................................................................... 175

A R P F

Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD
T. Udritoiu M. D. Gheorghe D. Marinescu Editor fondator / FOUNDING EDITOR Redactor ef / EDITOR Redactor ef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD
M. D. Gheorghe (Bucureti) T. Udritoiu (Craiova) D. Marinescu (Craiova) P. Boiteanu (Iai) Pompilia Dehelean (Timioara) V. Entescu (Satu Mare) J. Grecu-Gabo (Trgu Mure) C. Fulga (Bucureti) A. Grigoriu (Braov) R. Mihilescu (Bucureti) G. Talu (Sibiu) V. Voicu (Bucureti)

INTERNATIONAL BOARD
M. Bourin (Nantes, France) M. Davidson (Tel Aviv, Israel) S. Kasper (Vienna, Austria) H.J. Mller (Munich, Germany) J. Zohar (Ramat Gan, Israel)

Asociaia Romn de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology

A R
- Nr. 0654/21.02.2005 -

ARPF este acreditat de Colegiul Medicilor din Romnia pe anul 2005

Clinica de Psihiatrie Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584 E-mail: office@psycv.ro M. D. Gheorghe preedinte / president T. Udritoiu vicepreedinte / vice-president D. Marinescu secretar / secretary Partener Principal ELI LILLY S.A.

DIABETUL, TULBURRILE PSIHOTICE I TERAPIA ANTIPSIHOTIC

Declaraie prin consens*
T. Udritoiu1, P. Boiteanu2, R. Lichiardopol3 1 UMF Craiova 2 UMF Gr. T. Popa Iai 3 Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Prof. Dr. N. Paulescu Bucureti

Rezumat Schizofrenia i tulburrile psihotice constituie o problem important de sntate public, att prin prevalena, ct i prin consecinele negative economice i sociale. n Romnia, pentru fiecare caz nregistrat putem aprecia, pe baza studiilor epidemiologice, existena a 1-2 cazuri nediagnosticate. Prezenta declaraie cuprinde principalele aspecte ale relaiei schizofrenie-diabet-antipsihotice cu algoritmul de monitorizare a pacienilor tratai cu antipsihotice. DIABETES, PSYCHOTIC DISORDERS AND ANTIPSYCHOTIC THERAPY Abstract Schizophrenia and psychotic disorders have a major impact on the public health because of their prevalence and their negative economical and social consequences. Based on epidemiological studies, we appreciate that, in Romania, for each new case there are one or two undiagnosed cases. The present declaration includes the main aspects of the relation between the axis schizophrenia-diabetes-antipsychotics and the monitoring algorithm of the patients treated with antipsychotics.

Introducere
Acest document se adreseaz problemelor legate de metabolismul anormal al glucozei la pacienii cu schizofrenie sau alte afeciuni psihotice. A fost luat n consideraie riscul de diabet n contextul larg al asistenei persoanelor cu tulburri psihotice, i nu ca o problem izolat, asociat cu medicaia antipsihotic. Tratamentul diabetului NU face obiectul principal al acestei declaraii. Tratamentul optim al tulburrii psihotice este prioritar. Apariia celei dea doua generaii de medicamente antipsihotice a permis tratamentul mai eficient i mai bine tolerat al tulburrilor psihotice i reprezint un progres considerabil. Se recomand un screening al pacienilor cu afeciuni psihotice, pentru riscul metabolic, la iniierea tratamentului i periodic, pe toat durata acestuia. Sugerm un algoritm care s asigure 97

clinicienii c pacienii respectivi beneficiaz de tratamentul adecvat al tulburrilor psihice i somatice, printr-o abordare multifactorial activ, ghidat de intele terapeutice. Riscul metabolic nu poate fi clar discriminat ntre efectele de fond ale bolii psihice i intervenia terapeutic.

Comorbiditatea somatic n tulburrile psihotice

Tulburrile psihotice, precum si alte afeciuni mintale, se asociaz cu morbiditate i mortalitate excesiv, dar exist puine cercetri sistematice n acest domeniu. Sperana de via a persoanelor cu tulburri psihotice este cu 912 ani mai redus dect n populaia general, dup excluderea sinuciderilor i accidentelor. Ca i tulburrile psihice, comorbiditatea somatic rmne adesea nediagnosticat i netratat. Este justificat atenia acordat diabetului asociat cu tulburrile psihotice i tratamentului acestora, n contextul asistenei bolilor somatice i mintale (Babidge et al, 2001; Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003; Lawrence et al, 2001).

Date de epidemiologie a diabetului la persoanele cu tulburri psihotice

Prevalena diabetului in lume a crescut an de an; ultimele estimri indic valori de 5% - 6%. Nu exist studii epidemiologice asupra prevalenei diabetului in Romnia. Conform datelor furnizate de CNAS, la 31.12.2003 erau nregistrate in Romnia 376.543 persoane cu diabet zaharat. Dup aceleai surse, un an mai trziu, in decembrie 2004, numrul bolnavilor de diabet a fost de 428.326, ceea ce reprezint 51.783 cazuri noi, adic o cretere cu 13,75% a numrului total de cazuri diagnosticate. Modificrile reglrii glicemiei au fost recunoscute n tulburrile psihotice, n particular n schizofrenie, nc de la sfritul secolului al XIXlea, nainte de introducerea medicaiei antipsihotice. Este posibil ca aceast asociere s fac parte din lanul fiziopatologic al schizofreniei. Legtura subiacent dintre schizofrenie i diabet ar putea s fie similara legturii binecunoscute dintre diskinezie i schizofrenie, care, de asemenea, a precedat utilizarea medicaiei antipsihotice (Lorenz, 1922; Braceland et al, 1945; Freeman, 1946; Langfeldt, 1952; Henderson i Ettinger, 2002). Un mare numr de raportri de cazuri individuale i de serii de cazuri, precum i cteva studii epidemiologice retrospective, au descris asocieri ntre tratamentul antipsihotic i debutul sau exacerbarea diabetului. Nu exist studii randomizate controlate, pe termen lung, care s confirme si sa orienteze practica in acest domeniu. Datele existente sugereaz c introducerea antipsihoticelor din prima generaie sa asociat cu creterea de dou pn la trei ori a prevalenei diabetului la pacienii tratai. Introducerea celei dea doua generaii de medicamente antipsihotice sa asociat cu o nou cretere, estimat variabil la 1050%. 98

ADA (American Diabetes Association) a publicat n Diabetes Care, (February 2004) rezultatele unei conferine de consens asupra medicamentelor antipsihotice, obezitate si diabet. Conferina a admis c medicaia antipsihotic se asociaz cu efecte adverse care includ obezitatea, diabetul i dislipidemia. A fost recomandat screening-ul iniial i urmrirea continu a creterilor semnificative ale greutii, a dislipidemiei i diabetului. n materialul ADA exist intenia de ierarhizare a antipsihoticelor atipice, n funcie de rezultatele studiilor epidemiologice, care a fost ulterior criticat att de endocrinologi, ct si de psihiatri. Se menioneaz ns necesitatea unei intervenii eficiente in tratamentul bolilor psihice, deoarece rspunsul favorabil poate s fac diferena dintre viaa comunitar angajat, mplinit i dizabilitatea sever. Food and Drug Administration (FDA) n septembrie 2003 FDA a trimis scrisori ctre toate companiile farmaceutice producatoare de antipsihotice cernd ca, in rezumatul caracteristicilor produsului [Abilify (aripiprazol, BristolMyers Squibb), Clozaril (clozapin, Novartis), Geodon (ziprasidon, Pfizer), Risperdal (risperidon, Janssen-Cilag), Seroquel (quetiapin, AstraZeneca) i Zyprexa (olanzapin, Eli Lilly and Company) s se includ o atenionare i informaii adiionale despre hiperglicemie i diabet i o recomandare de monitorizare regulat glicemiei. FDA a recunoscut c relaia dintre antipsihoticele atipice i anormalitile glicemice este complicat de riscul de fond crescut pentru diabet la persoanele cu schizofrenie i de incidena in cretere a diabetului n populaia general. Nu sunt disponibile estimri exacte ale riscului la persoanele tratate cu antipsihotice atipice, iar datele existente sunt insuficiente pentru a furniza estimri fiabile ale diferenelor dintre antipsihotice. Opinia DNDP (Division of Neuropharmacological Drug Products, US FDA), Diabetes Care, August 2004 NU se poate face o difereniere a antipsihoticelor atipice in ceea ce privete riscul pentru hiperglicemie si diabet. NU exista o legtur direct ntre creterea greutii si riscul pentru diabet, dei creterea greutii este un factor de risc binecunoscut in apariia diabetului zaharat. Rezultatele studiilor clinice si epidemiologice nu arat o legtur ntre cele 2 evenimente adverse la pacienii tratai cu antipsihotice atipice. Aproximativ 25% din raportrile de hiperglicemie / diabet la antipsihotice atipice primite de FDA nu includ creterea greutii.

Relaia dintre diabet i tulburrile psihotice

Obezitatea crete riscul diabetului tip 2 iar creterea n greutate se asociaz cu o serie de medicamente psihotrope, incluznd medicaia antipsihotic. n cadrul medicaiilor antipsihotice exist o ierarhie a potenialului de cretere n greutate pe termen scurt (Allison et al, 1999). 99

Pe termen lung obezitatea pare ns s fie mai puin legat de medicamente specifice i mai mult de factori comportamentali, mai ales dieta i exerciiul fizic (Lambert, 2002).
Factori legai de boal Obezitatea, prin diet deficitar i lipsa activitii fizice Apatia i lipsa motivaiei, care intensific izolarea social i neglijarea propriei persoane Fumatul, care poate s interfere cu metabolizarea glucozei Factori legai de tratament Efectul terapiei antipsihotice, antidepresive i de stabilizare a dispoziiei asupra greutii corporale i asupra metabolismului Efectul sedativ al unor terapii cu medicamente psihotrope, care accentueaza sedentarismul Absena suportului psihosocial, a dietei sanatoase si a exercitiilor fizice

A fost propus un mecanism al legturii dintre terapia antipsihotic i creterea n greutate, implicnd interaciunea direct dintre peptidele orexinice i sistemele dopaminice din cortexul prefrontal. Acest fapt sugereaz c, cel puin pentru unele medicamente, creterea greutii corpului ar putea fi un marker al ameliorrii simptomelor (Fadel et al, 2002). Un studiu recent a constatat c, n comparaie cu grupurile de control, persoanele cu schizofrenie au inciden mai mare a obezitii de tip central i niveluri mai ridicate ale cortizolului plasmatic. O serie de studii pe pacieni naivi sau tratai cu antipsihotice sugereaz faptul c nsi procesualitatea psihotic poate influena distribuia grsimii i riscurile asociate (Thakore et al, 2002).

Complicaiile diabetului
Complicaiile microvasculare ale diabetului includ in principal retinopatia, neuropatia i nefropatia. Diabetul este cauza cea mai frecvent de orbire la persoanele sub 60 ani i al doilea motiv ca frecven pentru nceperea dializei renale. Complicaiile macrovasculare ale diabetului includ cardiopatia ischemic, vasculopatia cerebral i vasculopatia periferic. Diabetul crete semnificativ riscul de cardiopatie ischemic, aceasta fiind cea mai frecvent cauz de deces la persoanele diabetice (Diabetes Research and Clinical Practice, 2003). Fumatul este frecvent la persoanele cu tulburri psihotice i contribuie marcat la riscul cardiovascular. ncetarea fumatului trebuie ncurajat i susinut. Nu exist dovezi c istoria natural a diabetului la persoanele cu tulburri psihotice i alte tulburri psihice ar fi diferit de cea de la persoanele fr astfel de tulburri (NHMRC, 2000; Diabetes Research and Clinical Practice, 2003) Consecine asupra sntii publice Conform creterii nevoilor de sntate somatic a persoanelor cu tulburri psihotice, sistemele de asisten a sntii trebuie sa furnizeze formele necesare de asisten integrat a sntii mintale i somatice sau continuitatea ngrijirii n diferitele servicii terapeutice primare i specializate. 100

Persoanele cu tulburri psihotice se confrunt cu accesul deficitar la examene somatice regulate si/ sau servicii de promovare a sntii. Principalele obstacole in depistarea si tratarea diabetului la pacienii cu tulburri psihotice sunt urmtoarele: Factori legai de sistemul medic / asistena sntii Absena monitorizrii somatice adecvate a pacienilor cu boli mintale si lipsa continuitii ngrijirilor; Reticena medicilor de alte specialiti de a trata persoane cu tulburri mintale; Timpul i resursele necesare pentru examinri fizice/medicale sunt insuficiente n cadrul serviciilor / seciilor actuale de sntate mintal (Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003); Accesul redus la investigaii moderne.

Factori legai de pacient / boal Compliana terapeutic deficitar; Adresabilitate redusa la medicii de familie si la serviciile generale de asisten medical; Neglijarea problemelor de sntate somatic, din cauza simptomatologiei bolii de baz; Dificultile generale de comunicare ale pacientului; Dificultile pacienilor de a nelege recomandrile medicale i de a reui schimbrile necesare ale stilului de via; Situaia material precar.

Prevenia diabetului si a complicaiilor sale

Obezitatea i diabetul continu s creasc n populaia general n pofida eforturilor sistemului de sntate de a modifica obiceiurile de diet i de exerciii, la nivel mondial. Identificarea precoce a metabolizrii anormale a glucozei poate s ajute la obinerea obiectivelor int. Dieta mbuntit i creterea activitii fizice la pacienii de vrst tnr si medie, suprapronderali, ai populaiei generale pot s reduc progresia ctre diabet a strilor prediabetice cu 58% (Diabetes Prevention Study in Finland; Diabetes Prevention Program in USA). Studii clinice importante, precum DCCT, UKPDS si STENO2 au demonstrat o reducere semnificativ a apariiei complicaiilor cronice ale bolii printr-un tratament corespunztor al diabetului. Exist puine dovezi legate de efectele interveniilor de acest fel la persoanele cu tulburri psihotice, dar studii pilot arat c programele de exerciii fizice i consilierea cu privire la diet pot ameliora starea de sntate (Aquila i Emanuel, 1999). Exerciiul fizic i modificrile dietei pot s amelioreze parametrii metabolici chiar i n absena scderii n greutate. n acest fel, prevenirea diabetului poate fi adoptat ca obiectiv independent de eforturile de prevenire sau tratare a obezitii. 101

Plan de urmrire a pacienilor cu tulburri psihotice pentru sindrom metabolic i diabet

ALGORITM DE MONITORIZARE A METABOLISMULUI GLUCOZEI LA PACIENII CU TULBURRI PSIHOTICE EVALUAREA FACTORILOR DE RISC Vrsta adult Istoric familial de diabet Afectare cardiovascular sau prezena altor factori de risc cardiovascular Istoric personal de diabet gestaional sau ovar polichistic Macrosomie fetal Stil de via sedentar Obiceiuri alimentare nesntoase Sindrom metabolic, inclusiv obezitate

INTENSIFICAREA MONITORIZRII DAC EXIST RISC CRESCUT

Msurarea circumferinei taliei i a greutii corporale

Msurarea glicemiei (a jeun sau random) nainte de iniierea sau la schimbarea tratamentului, apoi la 3-6 luni (ideal lunar n primele 6 luni) Ulterior, la fiecare 6 luni Msurarea TA i a profilului lipidic la 6 luni

< 100 mg/dl (a jeun)

100-125 mg/dl (a jeun) 140-200 mg/dl (random)

> 125 mg/dl (a jeun) > 200 mg/dl (random) n 2 ocazii sau 1 dat nsoit de simptome de diabet

NORMAL

Consult specialist diabet Testarea toleranei la glucoz (oGTT)

> 200 mg/dl la 2 ore

Diagnostic de diabet Tratament de specialitate

102

Tratamentul diabetului la pacienii cu tulburri psihotice

Respectnd principiul potrivit cruia obiectivul primar este tratamentul optim al tulburarii psihotice, trebuie evaluat riscul de diabet si/ sau altor afectiuni somatice coexistente. Principiile tratamentului diabetului la persoanele cu tulburri psihotice sunt asemntoare cu cele din populaia general, ns trebuie luate n considerare cteva aspecte particulare: exerciiile fizice amelioreaz metabolismul glucozei chiar i n absena scderii n greutate i pot, de asemenea, s amelioreze simptomele afective ale bolii psihotice. Se recomand activitate fizica zilnic progresiva. Trebuie luat n considerare inta minim a mersului pe jos timp de 30 minute n fiecare zi. este demonstrat c interveniile frecvente i repetate de ameliorare a dietei i cretere a exerciiilor fizice mbuntesc metabolismul glucozei, dar rezultatele la persoanele cu tulburri psihotice nu au fost evaluate sistematic. Terapia de grup i psihoeducaia pot fi mai eficiente dect abordrile individuale. compliana sczut la tratament este citat adesea drept cauz de eec al terapiei. Utilizarea unor metode auxiliare (ambalaje tip blister, psihoeducaia continu, cardurile de reamintire) trebuie luata n considerare att pentru medicaia antipsihotic ct i pentru cea antidiabetic. trebuie luat n considerare riscul supradozrii cu tratamentele antidiabetice, n special cu insulin. Managementul dietei i al exerciiului fizic OBIECTIVE (inte): Glicemie jeun : < 100 mg/dl; Glicemie preprandial (automonitorizare): 70-120 mg/dl (snge capilar); Glicemie postprandial (automonitorizare): <180 mg/dl (snge capilar); HbA1c: 6- 7% (ideal); Presiunea arterial: <130 mmHg (presiunea sistolica); < 85 mmHg (presiunea diastolic); Lipide: Colesterol total: < 175 mg/dl LDL colesterol: < 100 mg/dl Trigliceride: < 150 mg/dl HDL colesterol: > 40 mg/dl la brbai; > 50 mg/dl la femei.
Recomandri privind exerciiul fizic: Evitarea alimentelor cu densitate caloric mare de tip fast food, Se recomand exerciii de reducerea aportului de grsimi, evitarea alimentelor care conin zahr. intensitate uoar pn la Consum de ap n detrimentul altor buturi carbogazoase moderat, de exemplu 30 Se va ncuraja consumul de fructe si legume. minute mers pe jos zilnic Recomandri dietetice:

103

Dac exerciiile fizice i dieta nu dau rezultate se va lua n considerare comanagementul medical mpreun cu medicul specialist diabetolog. Beneficiile tratrii diabetului Fiecare punct procentual de reducere a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la persoanele cu diabet tip 2 se asociaz cu: reducerea cu 35 % a complicaiilor microvasculare; reducerea cu 25 % a deceselor legate de diabet; reducerea cu 7 % a mortalitii din orice cauz; o tendin ctre reducerea complicaiilor cardiovasculare, (p=0,052), cu scderea cu 16 % a punctului final combinat reprezentat de infarctele miocardice letale i neletale i de moartea subit cardiac. S-a demonstrat c intervenia pe termen lung adresat mai multor factori de risc, incluznd hiperglicemia, hipertensiunea, dislipidemia i micro albuminuria, reduce cu aproximativ 50% riscul de evenimente cardiovasculare i microvasculare (Gaede et al, 2003).

Beneficiile i riscurile tratamentului antipsihotic

Prescripia unui medicament antipsihotic va fi determinata de eficacitatea acestuia asupra simptomelor psihotice i nu de potenialul su diabetogen luat izolat (Koller, 2003). Diabetul preexistent poate fi o contraindicaie relativ a prescrierii antipsihoticelor ns nu este o contraindicaie absolut, dat fiind c scopul primar trebuie s fie tratarea eficient a psihozei.

Direcii viitoare de cercetare

Exist date insuficiente referitoare la legturile dintre tulburarea psihotic, terapia antipsihotic i tulburrile de metabolizare a glucozei. Dovezile cele mai solide sunt legate de epidemiologia diabetului la persoanele cu tulburri psihotice, existnd indicaii clare c prevalena este semnificativ mai mare n comparaie cu populaia general. Rmne incert dac psihoza n sine crete riscul de diabet sau dac medicamentele antipsihotice specifice au efecte difereniate asupra metabolizrii glucozei n cursul tratamentului pe termen lung. Dovezile cu privire la efectele diabetului, la beneficiile tratamentului i la beneficiile activitilor de prevenie deriv aproape n totalitate de la populaia general. Sunt necesare studii prospective, cu utilizarea unei cohorte de control. Farmacogenomica va asigura evidenierea unor posibile modificri genetice si in final va permite individualizarea tratamentului.

104

*Grup de lucru
Prof. Dr. Tudor Udritoiu UMF Craiova; Prof. Dr. Petru Boiteanu UMF Gr. T. Popa Iai; Prof. Dr. Radu Lichiardopol Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Prof. Dr. N. Paulescu, Bucureti; Prof. Dr. Vasile Chiri UMF Gr. T. Popa Iai; Dr. Irina Dan Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia Bucureti; Conf. Dr. Radu Mihilescu Universitatea Titu Maiorescu Bucureti; Prof. Dr. Aurel Niretean UMF Tg. Mure; Conf. Dr. Dan Prelipceanu UMF Carol Davila Bucureti.

Bibliografie
1. Allison DB, Mentore JL, Heo M et al, 1999 Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatr., 156, 1686-1696. 2. Babidge N, Buhrich N, Butler T., 2001 Mortality among homeless people with schizophrenia in Sydney, Australia: a 10-year follow-up. Acta Psychiat. Scand., 103, 105110. 3. Braceland RJ, Meduna LJ, Vaichulis JA, 1945 Delayed action of insulin in schizophrenia. Am. J. Psychiat., 102, 108-110. 4. Coghlan R, Lawrence D, Holman CDJ, Jablensky AV., 2001 Duty to Care: Physical Illness in People with Mental Illness. Perth: The University of Western Australia. 5. Fadel J, Bubser M, Deutch AY, 2002 Differential activation of orexin neurons by antipsychotic drugs associated with weight gain. J. Neurosci., 22, 6742-6746. 6. Freeman H., 1946 Resistance to insulin in mentally disturbed soldiers. Arch. Neurol. Psychiat., 56, 74-78. 7. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al, 2003 Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. New Engl. J. Med., 348, 383-393. 8. Henderson DC, Ettinger ER, 2002 Schizophrenia and diabetes. International Review of Neurobiology, 51, 484-501. 9. Lambert T., 2002 Hares and tortoises: long-term antipsychotic-associated weight gain. In: 7th Biennial Australian Schizophrenia Conference; Sydney, 24-26th October. 10. Lambert TJR, Velakoulis D, Pantelis C., 2003 Medical comorbidity in schizophrenia. Med. J. Austr., 178, S67-S70. 11. Langfeldt G., 1952 The insulin tolerance test in mental disorders. Acta Psychiat. Scand., 80 (Suppl.), 189-200. 105

12. Lawrence D, Holman C, Jablensky A., 2001 Preventable physical illness in people with mental illness. Perth: University of Western Australia. Available at http://www.meddent.uwa.edu.au/dph_new/research/docs/trstotal.pdf. 13. Lorenz WF., 1922 Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders. Arch. Neurol. Psychiat., 8, 184-196. 14. NHMRC. National Evidence Based Guidelines for the Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Primary Prevention, Case Detection and Diagnosis. 2001. Available at: http://www7.health.gov.au/nhmrc/publications/synopses/cp86syn.htm. 15. Thakore JH, Mann JN, Vlahos A et al., 2002 Increased visceral fat distribution in drugnave and drug-free patients with schizophrenia. International Journal of Obesity, 26, 137-141.

106

PROTOCOL TERAPEUTIC N SCHIZOFRENIE

D. Marinescu, T. Udritoiu, I. Udritoiu, Anca Chiri UMF Craiova

Prezenta lucrare propune un protocol de farmacoterapie a schizofreniei, care respect principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi, se aplic pacienilor peste 17 ani, i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului. Schizofrenia se constituie n paradigma maladiilor mentale, caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti, manifestat prin alterarea global a psihismului contient (gndire, percepie, afectivitate, voin, psihomotricitate). Prezint o mare heterogenitate simptomatologic, dar i evolutiv-prognostic, ceea ce explic parial eecurile terapeutice nregistrate. Apariia antipsihoticelor de a doua generaie a modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic. Alturi de acestea, terapiile nonbiologice sunt indicate i pot fi utilizate n funcie de posibilitile din teren.

Epidemiologie
Incidena global a schizofreniei este estimat la 0,03 % (Fallow, 1998), iar prevalena este unanim evaluat la minimum 1 %. Distribuia pe sexe este quasiegal, iar frecvena maxim a debutului se situeaz ntre 17 i 25 ani. Prevalena n Europa pe 12 luni 18-65 ani, a tulburrilor psihotice (schizofrenie, tulburare schizoafectiv, tulburri delirante, sindroame psihotice din alte boli) a fost de 2,6 %, fr diferen ntre sexe (Wittchen, 2005; Rssler, 2005). Studii recente remarc o cretere semnificativ a frecvenei comportamentului suicidar, de la 7 % n 1986 (Johnston) la 13 % n 1990 (Caldwell) i 18 % n 2001 (King).

Diagnostic i evaluare
n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament CIM 10, schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante (F20-F29). Se subliniaz n primul rnd faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale afectelor sunt fundamentale i caracteristice, astfel nct ele duc la pierderea sentimentului de identitate i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv. 107

Dei nu exist simptome patognomonice, manualul menioneaz anumite grupuri de importan special pentru diagnostic, cum ar fi: a. ecoul, rspndirea, inseria sau furtul gndirii; b. idei delirante de control i influen; c. halucinaii auditive comentative sau venind dintr-o anumit parte a corpului; d. idei delirante bizare; e. comportament catatonic; f. simptome negative (apatie, srcirea limbajului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoliie, lips de interes). Criteriul de timp impus de clasificarea internaional, mult mai puin restrictiv dect cel al manualului Asociaiei Americane de Psihiatrie DSM IV TR, este de 1 lun de prezen continu a cel puin unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus. Utilizarea scalelor (BPRS; PANS; SANS; etc. ) este binevenit n funcie de posibiliti. Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n CIM 10, am identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat: A. Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal i 1-2 ani de la debutul clinic; B. Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important i cu elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic; C. Forma cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv semnificativ i simptome afective sau elemente lezionale; D. Forma cronic, rezidual.

Antipsihoticele din prima generaie (FGA)

n cei peste 50 de ani de experien clinic i-au dovedit utilitatea i eficiena n schizofrenie n toate fazele evolutive (Melleril, 2002; Hilton, 1996). Se caracterizeaz prin aciunea de blocare predominent subcortical a receptorilor D2 i a receptorilor 1, avnd drept consecin: reducerea simptomatologiei psihotice; producerea sindromului extrapiramidal i a unor manifestri neurovegetative; crearea strii de indiferen psihomotorie (Delay i Denicker, 1957); diminuarea excitaiei i agitaiei motorii.

Preul pltit ns de pacieni pentru ameliorarea simptomatologiei pozitive i prevenirea recderilor este uneori prea mare: efecte adverse extrapiramidale (distonie acut, tremor parkinsonian, diskinezie tardiv) i sistemice (hiperprolactinemie, reducerea pragului convulsiv, hipotensiune ortostatic, manifestri anticolinergice) inacceptabile (Taylor, 2003), 108

lipsa de eficien asupra simptomatologiei negative i, poate cel mai important, deteriorare cognitiv cu substrat lezional (Kahn, 2002).

Clasificare

Reprezentani

Efecte adverse

Polul sedativ

Efecte vegetative

Neuroleptice sedative

Levomepromazina Clorpromazina, Droperidol

Hipotensiune ortostatic Sindrom neuroleptic malign

Neuroleptice medii

Clotiapina, Propericiazina, Pimozid

Tasikinezie

Neuroleptice polivalente

Haloperidol, Flufenazina, Flupentixol

Reacii extrapiramidale (distonii, parkinsonism)

Neuroleptice dezinhibitoare

Triperidol, Tiaprid

Sdr. hiperkinetic, acatisie

Polul dezinhibitor

Efecte extrapiramidale

Antipsihotice din prima generaie cu aciune prelungit

Denumire internaional Flufenazina enantat sau decanoat Flupentixol Zuclopentixol Haloperidol decanoat Denumire comercial Modecat Lyogen Fluanxol Clopixol Haldol Mod de prezentare Fiole 10 i 25 mg Fiole 2% - 40 mg Fiole 10% - 100 mg Fiole 50 mg Fiole 200 mg Fiole 50 mg Doza terapeutic 25 50 mg/ lun 20 40 mg/2-3 spt. 100 mg/3-4 spt. 200 mg/spt. 200-400 mg/2-4 spt. 50 mg/spt.

Antipsihotice din a doua generaie (SGA)

Studiile internaionale estimeaz c antipsihoticele moderne sunt superioare celor de prim generaie att n remisiunea simptomatologiei psihotice rat de responsivitate 71% vs. 47% 109

(Camere, 2000)i ameliorarea evoluiei reducerea duratei de spitalizare cu 38,7% (Olie, 2000) ct i n ceea ce privete raportul cost eficien (Oh, 2001; Remington, 2002).
DCI Olanzapinum Ziprasidonum Amisulpridum Aripiprazolum Clozapinum Quetiapinum Risperidonum Denumire comercial Zyprexa Zeldox Solian Abilify Leponex Seroquel Rispolept, Rispolept consta Prezentare Cp. 5, 10 mg, Fl. 10 mg Tb. 20, 40, 60 mg Fl. 20 mg Tb. 200 mg Tb. 5, 10, 15, 30 mg Tb. 25, 100 mg Tb. 25, 100, 200 mg Tb. 1, 2, 3, 4 mg, resp.f 25mg Doz (mg) 10-20 80-160 300-800 20-30 200-600 75-375 3-6, resp. 25-50 mg/2 spt. Aciune Antagonist D1/D2/D4/5HT2C/M3/M4 5-HT2/D2 antagonist D2/D3 5-HT2 antagonist i modulator al transmisiei dopaminergice D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4 D2/5-HT2 moderat 2 antagonist Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial)

Cel mai important ctig adus de antipsihoticele moderne const n eficiena dovedit (Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003) pe simptomatologia negativ i cogniie. n plus, profilul net superior al efectelor adverse asigur o tolerabilitate mai bun i o rat mai mic de discontinuitate (Pigot, 2003; Brook, 2000; Jeste, 1999). Principalele efecte adverse ale antipsihoticelor atipice, n mare parte prezente i n tratamentul cu antipsihotice convenionale, sunt: sindromul dismetabolic dislipidemie, hiperglicemie se apreciaz c exist un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat la pacienii tratai cu FGA i SGA fa de populaia general (Buse, 2002); creterea n greutate comparnd olanzapina cu haloperidolul ntr-un amplu studiu retrospectiv-prospectiv, Kinon 2001, au ajuns la urmtoarele concluzii: creterea n greutate nu depinde de doz i rmne n platou dup spt. 37; relaia ntre creterea n greutate i glicemie nu este semnificativ; asocierea ntre creterea n greutate i colesterol i ntre aceasta i presiunea sangvin diastolic sunt semnificative statistic, dar nerelevante clinic. disfuncia sexual datorat n primul rnd creterii prolactinei; modificarea intervalului QT;

Avnd n vedere cele de mai sus, opiunea pentru una dintre substane aparine medicului specialist dup o selecie corect i monitorizat bazat pe investigarea glicemiei provocate, lipidogramei, prolactinei, greutii corporale, circumferinei abdominale i electrocardiogramei. 110

n schema urmtoare (modificat dup Lieberman, 2000) sunt prezentate principalele antipsihotice din prima generaie, comparativ cu antipsihoticele atipice:

AP tipice
Haloperidol Flufenazin, Trifluoperazin Clopixol, Zuclopentixol Flupentixol Clorpromazin Tioridazin, Levomepromazin EPS

AP atipice
Clozapin Olanzapin Quetiapin, Aripiprazol Ziprasidon Risperidon Amisulprid

Hiperprolactinemie

Efic. pe simpt. pozitive

Efic. pe simpt. pozitive i negative

Deficit cognitiv, depresie, suicid

Ameliorare cogniie, control depresie

Clozapina, antipsihoticul atipic arhetipal, are un profil receptoral ce i asigur o rat neglijabil a EPS (este chiar recomandat n tratamentul diskineziei tardive Duncan, 1997) i o responsivitate foarte bun chiar n formele refractare la alte tratamente (Rosenhek, 1996). n plus, are o eficien bun pe simptomatologia negativ i scade riscul de suicid (Sernyak, 2001). Ea are ns risc de agranulocitoz (1% din pacienii tratai) i necesit monitorizarea hemoleucogramei sptmnal pn n sptmna 18 i o dat la 2-4 sptmni ulterior pe toat durata tratamentului. Majoritatea accidentelor se petrec ntre sptmnile 4-18, 2% din ele dovedindu-se letale (Mendelowitz, 1995). Olanzapina deine un profil receptoral care conduce la o eficien deosebit i pe simptomele afective ale schizofreniei ceea ce poate aduce beneficii importante n tratamentul pe termen scurt, mediu i lung (Tollefson, 1998; Ramacciotti, 2003); riscul de EPS i de hiperprolactinemie sunt minime, iar tolerabilitatea foarte bun. Risperidona, alturi de olanzapin, clozapin i amisulprid, are eficien dovedit mai mare dect antipsihoticele din prima generaie (Davis, 2003).Aciunea mai puternic de blocare a receptorilor D2 comparativ cu celelalte SGA poate genera EPS i hiperprolactinemie. 111

Amisulpridul, prin modalitatea special de aciune (blocarea selectiv a autoreceptorilor la doze mici i antagonizarea receptorilor D2 la doze mari), poate fi utilizat att n tratarea formelor cu simptomatologie predominant negativ (n doze mici), ct i al celor cu simptomatologie predominant pozitiv (la doze mari cu risc moderat de EPS i prolactinemie). Quetiapina are o selectivitate relativ pentru sistemul mezolimbic, ceea ce asigur un risc foarte mic de EPS sau hiperprolactinemie. Comparativ cu alte SGA exist relativ puine date, parial i datorit ratei mari de drop-out din studiile pe termen scurt. Ziprasidona are avantajul c nu d practic EPS, hiperprolactinemie sau cretere n greutate (Arato, OConnor i Meltzer, 2002) dar poate influena intervalul QT (Taylor, 2003). Aripiprazolul este un agonist parial al receptorilor D2, fiind un modulator al transmisiei dopaminergice. Tratamentul nu se nsoete de EPS i hiperprolactinemie (Kane, 2002) sau de prelungirea intervalului QT (Marder, 2003), avnd un profil de siguran remarcabil.

Alte medicamente in schizofrenie

1. Benzodiazepine poteneaz efectul sedativ al neurolepticelor, reduc fenomenele diskinetice i agresivitatea, amelioreaz calitatea somnului (Carpenter, 1999); 2. Antidepresive utile n schizofrenia cu simptome depresive, n strile defectuale postprocesuale, n depresiile post-schizofrenie i la pacienii cu comportament suicidar recurent (antidepresivele tri i tetraciclice pot interfera cu antipsihoticele la nivelul citocromului P 450 i de aceea se vor evita); 3. Timoreglatoare: Litiu poate ameliora relaiile sociale, manierismul i comportamentul agresiv n schizofrenia cronic (se contraindic asocierea cu haloperidolul sau fenotiazinele), dar necesit monitorizare strict; Carbamazepina se poate asocia n formele severe de schizofrenie (se contraindic asocierea cu clozapina din cauza riscului cumulat de agranulocitoz); Derivaii de acid valproic pot reduce cu pn la 30% dozele de neuroleptice necesare controlului strilor psihotice (Marinescu, 1999). 4. Antiparkinsoniene prin blocarea receptorilor postsinaptici colinergici, determin accentuarea dopaminergiei n corpii striai i corecteaz tulburrile de micare induse de antipsihoticele de prim generaie; n schimb accelereaz deteriorarea cognitiv. Pot fi asociate la apariia EPS, dar nu preventiv; cele mai utilizate sunt: biperidenul (Akineton), difenhidramina (Benadryl) i trihexifenidilul (Romparkin); 5. Agoniti dopaminergici utilizai pentru corecia manifestrilor generate de hiperprolactinemie; cel mai frecvent folosii ageni sunt amantadina i bromcriptina; administrarea lor trebuie fcut cu pruden, ei putnd agrava psihoza. 112

Strategii terapeutice A. Tratamentul n perioada de debut

Se vor utiliza antipsihoticele de a doua generaie. Prezena formelor injectabile de olanzapin i ziprasidon permite controlul situaiilor de urgen, indicaia de antipsihotice clasice injectabile ca prim alegere n primul episod de boal nemaifiind justificat (Wright, 2003). n tratamentul de stabilizare al primului episod se indic de prim alegere continuarea cu aceeai substan pe cale oral (Brook, 2000). La nevoie se pot asocia benzodiazepine i/sau ortotimizante.

B. Tratamentul formei de boal cu simptome predominant negative

Avnd n vedere eficiena superioar a antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative, afective i de prevenire a suicidului (Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003; Peuskens, 2002; Ramacciotti, 2003), acestea constituie prima opiune terapeutic pentru aceti pacieni. O meniune special trebuie fcut n ceea ce privete cazurile de schizofrenie rezidual (cazuri cronice, cu un istoric de peste 10-20 de ani, ce au urmat o perioad ndelungat tratament cu FGA i, uneori, terapie electroconvulsivant) la care sinapsele sunt displasticizate ntr-o msur ce nu mai permite aciunea multireceptoral a antipsihoticelor moderne. La aceti pacieni prima opiune terapeutic trebuie s o constituie formele depozit ale antipsihoticelor din prima generaie.

C. Tratamentul formei cu simptome predominant pozitive

La pacienii cu decompensri repetate n care predomin simptomele pozitive se pot administra ca prim alegere, antipsihotice din a doua generaie sau clasice (monitoriznd cu atenie efectele secundare). Se va opta pentru a doua generaie la pacienii ce au prezentat antecedente pozitive pentru traumatisme obstetricale la natere i fenomene extrapiramidale. Se va face corelaia cu numrul episoadelor psihotice pornind de la premisa displasticizrii sinaptice, direct proporional cu numrul episoadelor. n acest sens, utilizarea antipsihoticelor atipice poate fi fcut gradual de la antipsihoticele cu aciune selectiv (amisulprid) la cele cu aciune medie (risperidon, ziprasidon, aripiprazol) i cu aciune multireceptoral (olanzapin, quetiapin).

D. Tratamentul formelor refractare

Definirea noiunii de schizofrenie refractar este corelat cu rata de rspuns la tratamentul antipsihotic anterior, ca i a evalurii corecte a anomaliilor structurale cerebrale. Schizofrenia refractar poate fi considerat acea form de schizofrenie care la trei episoade psihotice acute nu a putut fi remis utiliznd antipsihotice din trei clase diferite n doze eficiente, ca i formele care au prezentat efecte secundare i adverse redutabile. Se consider c alternativa terapeutic de prim alegere la aceti pacieni o constituie clozapina. Un amplu studiu naturalistic efectuat de un colectiv de cercettori spanioli a comparat 113

eficiena olanzapinei i a antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu forme grave, refractare de schizofrenie, gsind o eficacitate cel puin egal n condiiile unei sigurane i tolerabiliti net superioare pentru olanzapin, aceasta trebuind s constituie tratamentul de prim alegere la aceti pacieni (Carrasco, 2002). Pacienii neresponsivi la olanzapin pot rspunde la clozapin (Conlez, 1999), aceasta din urm reducnd costurile globale la pacienii cu schizofrenie rezistent (Meltzer, 2003). O alternativ o constituie aa-numitele terapii eroice: asocierea antipsihotice atipice cu SSRI sau trazodon; asocierea clozapin cu amisulprid; asocierea a dou antipsihotice atipice complementare; doze ridicate de olanzapin (60 mg/zi) (Taylor, 2001).

n condiii de siguran i asisten adecvate, la pacienii neresponsivi la nici una din abordrile expuse, se poate ncerca i terapie electroconvulsivant.

E. Tratamentul de ntreinere
Trebuie s se bazeze pe rspunsul terapeutic din perioada acut i s dureze minimum 5 ani, n absena recderilor. Din pcate, cei mai muli pacieni, dup primul episod, ntrerup tratamentul de ntreinere dup cel mult 2 ani, iar 80% prezint o nou recdere n urmtorii 5 ani; nu se cunosc factori de predicie care s sugereze care pacieni pot susine remisiunea fr medicamente. Studii de metaanaliz (Davis, 2003) au comunicat o rat medie de recdere de 75% la 2 ani de la ntreruperea tratamentului, chiar dup remisiuni de 5 ani sub terapie antipsihotic. Aceste date pledeaz pentru tratament de lung durat.

F. Managementul efectelor adverse

Tratamentul parkinsonismului indus de neurolepticele clasice se face cu antiparkinsoniene n maniera expus mai sus. Avnd ns n vedere riscul deteriorrii cognitive indus de aceste medicamente, apariia EPS la un pacient tnr trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin, ziprasidon, aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000; Caroff, 2002).Dac apare akatisie, se pot asocia propranolol, benzodiazepine i/sau ciproheptadin. n caz de hiperprolactinemie, se poate trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cretere a prolactinemiei quetiapin, olanzapin (Turone, 2002), sau tratament cu agoniti dopaminergici. La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu clozapin (Daniel, 2002).

114

Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare ntr-o secie de terapie intensiv i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin) (Lemmens, 1999). n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint intoleran la glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon.

Precizri i observaii speciale

Medicamentele clasice joac nc un rol important n tratamentul schizofreniei i ofer o alternativ viabil n cazurile rare cu toleran redus la atipice (Taylor, 2003). Nu trebuie pierdute ns din vedere riscurile majore la administrarea pe termen lung, n special diskinezia tardiv i hiperprolactinemia, ce afecteaz serios funcionarea hipotalamusului i determin deteriorarea cognitiv ireversibil, inclusiv prin reducerea masei cerebrale (Kahn, 2002). Nu exist un antipsihotic ideal, cu eficacitate n toate cazurile i fr efecte adverse. Totui, comparnd n bloc antipsihoticele din noua generaie cu cele clasice, att n termeni de eficien pe simptomele negative i cogniie, ct i n ceea ce privete tolerabilitatea i sigurana n administrare pe termen lung, nu putem s nu recomandm ca prim opiune antipsihoticele de a doua generaie.

Bibliografie:
1. Arato, M., OConnor, R., Meltzer, H. Y., 2002 A 1-year, double-blind, placebocontrolled trial of ziprasidone 40,80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the ziprasidone extended use in schizophrenia (ZEUS) study. Int. Clin. Psychopharmacol., 17, 207-215. 2. Brook, S. et al, 2000 Intramuscular Ziprasidone Compared with Intramuscular Haloperidol in the Treatment of Acute Psychosis. J. Clin. Psychiat., 61, 933-941. 3. Buse, J.B. et al, 2002 A retrospective cohort study of diabetes mellitus and antipsychotic treatment in the United States. J. Clin. Epidemiol., 56, 164-170. 4. Carrasco, J. L., Gutierez, M., Gomez, J. C., Escobar, R. , Alvarez , E., Canas, F. , Bobes, J., Gascon J., 2002 Treatment of Severely Psychotic Inpatients with Schizophrenia: Olanzapine Versus other Antipsychotic Drugs. Int. Clin. Psychopharmacol., 17(6),287 295. 5. Cahn, W. et al, 2002 Brain volume changes in first-episode schizophrenia : A 1-year follow-up study. Am. J. Psychiat., 59, 1002-1010. 6. Chue, P. et al, 2002 One year hospitalization rates in patients with schizophrenia during long-term treatment with long-acting risperidone. Poster, 7th Annual ISPOR Meeting, 1922 May, Arlington VA, U.S. 115

7. Conley R., et al, 1999 Treatement Resistant Schizophrenic Patients Respond to Clozapine After Olanzapine Non-response. Biol. Psychiat., 46, 73-77. 8. Daniel, D. et al, 1999 Ziprasidone 80mg/day and 160mg/day in the Acute Exacerbation of Schizophrenia and Schizoaffective Disorder: A 6-week placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacol., 20(5), 491-505. 9. Davis, J. M., Chen N., Glick I.D., 2003 A Meta-analysis of the Efficacy of SecondGeneration Antipsychotics. Arch. Gen. Psychiat., 60, 553-564. 10. Geddes, J. Freemanth, N., Harrison, P., Bebbington P., 2000 Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ, 321, 1371-1376. 11. Hirsch, S. et al, 2002 A 28 Week Comparison of Ziprasidone and Haloperidol in Outpatients with Stable Schizophrenia. J. Clin. Psychiat., 63, 516-523. 12. ICD-10 Clasificarea tulburrilor mentale si de comportament. Editura All. 1998. pag. 105-115. 13. Jeste, D.V. et al, 1999 Lower incidence of tardive dyskinezia with risperidone compared with haloperidol in older patients. JAGS, 47, 716-719. 14. Kane, J. et al, 2002 Efficacy and Safety of Aripiprazole and Haloperidol versus Placebo in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. J. Clin. Psychiat., 63(9), 763-771. 15. Kasper, S. et al, 2003 Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int. J. Neuropsychiat., 6, 325-337. 16. Kinon, B.J., Bassou, B.R., Gilmore, J.A., Tollefson, G.G., 2001 Long Term Olanzapine Treatment: Weight Change and Weight Related Health Factors in Schizophrenia. J. Clin. Psychiat., 62, 92-100. 17. Marder, S. et al, 2003 Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: Safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr. Res., 61, 123-136. 18. Marinescu, D., Udristoiu, T., Chirita, V., 2002 Ghid Terapeutic Schizofrenie. Editura Medicala Universitaria Craiova, 48. 19. Meltzer H. Y. et al, 1993 Cost-Effectiveness of Clozapine in Neuroleptic-Resistant Schizophrenia. Am. J. Psychiat., 150(11), 1630-1638. 20. Meltzer H. Y. et al, 2003 Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia. 21. Oh, P.I. et al, 2001 Cost utility of risperidone compared with standard conventional antypsichotics in chronic schizophrenia. J. Med. Ec., 4, 137-156. 116

22. Peuskens, J. et al, 2002 Amisupride improves depresive symptoms in acute exacerbations of schizophrenia: comparison with haloperidole and risperidone. Eur. Neuropsychopharmacol., 12, 305-310. 23. Pigott, T. et al, 2003 Aripiprazole for the Prevention of Relapse in Stabilized Patients with Chronic Schizophrenia: A Placebo Controlled 26 Week Study. J. Clin. Psychiat., 64(9), 1048-1056. 24. Ramacciotti, F. et al, 2003 Traditional antipsychotics and olanzapine: retrospective study on drug treatement and reabilitation provided to psychotic pacients. It. J. Psychopathol., 9 (1), 40-50. 25. Remington G. et al, 2002 Treatment with long-acting risperidone injection reduces healthcare resource use. Poster 13th CINP Congress June 23-27 Montreal, Canada. Mendelowitz, A. et al, 1995 Clozapine Induced Agranulocytosis. CNS Drugs; 4 (6): 412-421. 26. Rssler, W., Salize, H.J., van Os, J., Riecher-Rssler, A., 2005 Size of burden of schizophrenia and psychotic disorders. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 399-409. 27. Tollefson, G. D. et al, 1998 Depressive Signs and Symptoms in Schizophrenia. Arch. Gen. Psychiat., 55, 250-258. 28. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 Size and burden of Mental Disorders in Europe a critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377.

117

PROTOCOL TERAPEUTIC N TULBURAREA DEPRESIV MAJOR

T. Udritoiu1, D. Marinescu1, I. Udritoiu1, Luiza Popa2 1 UMF Craiova 2 Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie Craiova

Prezenta lucrare propune un protocol farmacoterapeutic de tratament al depresiei majore, respectnd principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi. Protocolul se aplic n tratamentul pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului. Terapiile nonfarmacologice sunt binevenite i pot fi folosite n funcie de posibilitile din teren. Tulburarea depresiv major poate fi considerat att ca o chintesen a suferinei umane, ct i ca o msur a calitii vieii n societatea post-modern. Dac prevalena crescut, potenialul invalidant maxim i ameninarea suicidului i marcheaz gravitatea, aceast boal psihic primete puin i din ce n ce mai puin de la societate. Apariia antidepresivelor moderne a adus un plus de speran, prin ameliorarea rspunsului terapeutic, prin creterea toleranei i siguranei n administrare pe termen scurt, mediu i lung, ca i prin creterea complianei.

Epidemiologie
Prevalena tulburrii depresive majore (4,7% pentru brbai i 6% pentru femei) are o tendin cresctoare, mai ales pe seama populaiei tinere (< 45 de ani). Trebuie considerate rata mare a suicidului (15%) i recurenei (75%). n rile dezvoltate, tulburrile depresive sunt ntre primele cauze de invaliditate (Murray i Lopez, 1997). Prevalena pe 12 luni pentru populaia 18-65 ani, stabilit de experi pentru Comunitatea European, Islanda, Norvegia, Elveia (28 ri) este de 8,3 % (Wittchen, 2005).

Diagnostic i evaluare
mpreun cu tulburarea afectiv bipolar i cu tulburrile persistente ale dispoziiei i tulburarea depresiv recurent formeaz un capitol separat n Clasificarea Internaional a Maladiilor CIM 10 (F30-39). 118

Perturbarea fundamental din tulburarea depresiv major este schimbarea dispoziiei spre depresie, cu sau fr anxietate asociat nsoit, de obicei de o afectarea global a funcionrii. Criteriile de diagnostic cerute de CIM-10 pentru un episod depresiv sunt: dispoziie depresiv; pierderea intereselor i anhedonie; reducerea energiei ce duce la o fatigabilitate crescut i la o activitate diminuat. reducerea capacitii de concentrare i a ateniei; reducerea stimei i ncrederii de sine; idei de vinovie i lips de valoare; viziune pesimist asupra viitorului; idei sau acte de autovtmare sau de suicid; somn perturbat; apetit diminuat.

Alte simptome comune sunt:

Utilizarea scalelor de evaluare (HAM, MADRS) este binevenit, n funcie de posibiliti. Gradul de severitate al episodului (uor, mediu sau sever) crete o dat cu intensitatea simptomelor i afecteaz direct proporional nivelul de funcionare. n formele severe se pot aduga simptome psihotice (delir, halucinaii, stupor depresiv). Delirul sau halucinaiile pot fi congruente cu dispoziia (delir de culpabilitate, srcie sau ruin, voci defimtoare sau acuzatoare) sau incongruente, cel mai frecvent neutre afectiv (delir de relaie sau halucinaii auditive fr semnificaie afectiv). Evoluia tulburrii depresive se caracterizeaz prin recderi (sub 6 luni de la remisiune) i recurene (peste 6 luni de la remisiuni) ale unor episoade de intensitate diferit i durat de 3-12 luni (media 6 luni). Cu tratament corect, prognosticul episodului este n general bun: remisiune complet 50 %, remisiune parial 30 %, cronicizare 20 % (Sadock, 2002). Datele din ultimii ani au confirmat prin dovezi obiective o ipotez mai veche aceea c depresia scade imunitatea general, afectnd negativ evoluia sau chiar precipitnd apariia unor boli somatice (infecioase, neoplazice, autoimune, cardiovasculare).

Antidepresivele clasice (tri- i tetraciclice)

Au aciune de inhibare a recaptrii serotoninei i noradrenalinei (efectul antidepresiv propriuzis), dar i de blocare a receptorilor 1, H1 i M1, ceea ce determin numeroase efecte adverse. Efectul terapeutic apare dup cel puin dou sptmni, timp necesar scderii numrului receptorilor adrenergici (Zarifian i Loo, 1989). n acelai timp, au o serie de efecte adverse care scad tolerana i sigurana n administrare: anticolinergice uscciunea mucoaselor, constipaie, nceoarea vederii, retenie urinar; 119

hipotensiune ortostatic cu riscurile asociate de accidente (de exemplu fracturi); sedare diurn i cretere n greutate; confuzie la persoanele n vrst; hiponatremie foarte periculoas, mai ales la vrstnici cu diverse comorbiditi.

La acestea se adaug trei aspecte extrem de importante, susinute de ample studii catamnestice (Taylor, 2003): index terapeutic redus, cu risc letal important la supradoz; cardiotoxicitate remarcabil; deteriorare cognitiv ireversibil.
Preparate Amitriptilina Nortriptilina Clomipramina Doxepina Maprotilina Mianserina Doza terapeutic (mg/zi) 50-200 50-150 25-200 25-300 75-150 30-90

Monitorizarea atent a efectelor adverse permite totui administrarea lor pe termen scurt/mediu, dar trebuie avut n vedere c administrarea pe termen lung (peste un an) poate duce la afectare ireversibil, potenial letal, a cordului i la deteriorare cognitiv. n plus, au un risc mare de viraj maniacal sub tratament, ceea ce prelungete sensibil durata de spitalizare i influeneaz negativ prognosticul. Observaii: imipramina, primul antidepresiv descoperit, nu se mai fabric n Romnia; mianserina are mecanism aparte de aciune (inhibitor selectiv de autoreceptor 2, crescnd neurotransmisia serotoninergic i noradrenergic) i este mai bine tolerat; n categoria antidepresivelor clasice sunt inclui i inhibitorii monoaminoxidazelor, care, datorit problemelor deosebite de administrare, practic nu sunt utilizai n Romnia.

Antidepresivele moderne
Acioneaz intit asupra principalelor linii de neuromediatori: serotonin, noradrenalin, dopamin.
DCI Venlafaxin Mirtazapin Minalcipram Bupropion Trazodona Denumire comercial Efectin, Efectin ER Remeron SolTab Ixel Welbutrin Trittico ER Clasa SNRI NASSA SNRI NDRI SARI Mod de prezentare Tb. 37,5, 75 , 150 mg Tb. 30 mg Cps. 50 mg Tb. 100 mg Tb. 150 mg Doza (mg/zi) 75-375 30-60 50-100 100-200 75-300

120

DCI Tianeptina Fluoxetin Sertralin Escitalopram Fluvoxamin Paroxetin Reboxetin

Denumire comercial Coaxil Prozac, Prozac orodispersabil Zoloft Cipralex Fevarin Seroxat Edronax

Clasa SARI SSRI SSRI SSRI SSRI SSRI NARI

Mod de prezentare Tb. 12,5 mg Tb.20 mg Tb. 50 mg Tb. 10 mg Tb. 50, 100 mg Tb. 20 mg Tb. 4 mg

Doza (mg/zi) 25-37,5 20-60 50-150 10-20 50-40 20-60 4-8

Antidepresive cu mecanism de dual aciune Venlafaxina, primul antidepresiv inhibitor al recaptrii serotoninei i noradrenalinei (la doze mari i a dopaminei) s-a dovedit mai eficace dect SSRI ntr-o metaanaliz din 2002 ce a cuprins 32 de studii randomizate (Smith). Dup Thase (2001) superioritatea venlafaxinei se manifest chiar din a doua sptmn de tratament. La doze mici, venlafaxina are aceleai efecte adverse ca SSRI (grea, agitaie, disfuncie sexual, insomnie), dar la doze mari pot aprea hipertensiune, insomnie sever, cefalee. Mirtazapina are o molecul complex, cu aciune att n polul presinaptic (inhibarea recaptrii serotoninei i noradrenalinei i blocarea autoreceptorului 2) ct i n cel postsinaptic (blocarea receptorilor 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 i H1), ceea ce i asigur un profil excelent al eficienei (Ostacher i colab., 2003) i al efectelor adverse (sedare i cretere n greutate, uoare sau moderate). De asemenea, mirtazapina poate augmenta pe termen scurt (4 spt.) tratamentul cu alte antidepresive (Carpenter i colab., 2002). Bupropionul inhib recaptarea noradrenalinei i dopaminei. Acesta are o eficien similar SSRI (Croft, 1999; Coleman,001). Bupropionul prezint n plus avantajul c nu influeneaz funcia sexual, avnd o tolerabilitate excelent (Weihs, 2002). Ca efecte adverse, bupropionul poate da stimulare, nelinite, grea, insomnie i crize convulsive (4 ). Minalcipramul este inhibitor al recaptrii serotoninei i noradrenalinei chiar la doze mici, avnd spectru de aciune i efecte adverse similare cu venlafaxina. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) Dei nu sunt lipsii n totalitate de efecte adverse (anxietate, atacuri de panic, akatisie, disfuncie sexual, tulburri digestive, cu tendin la diminuare), SSRI sunt mult mai bine tolerate dect antidepresivele clasice, avnd n plus trei avantaje majore: nu au toxicitate cardio-vascular; nu prezint risc letal n supradoz; nu afecteaz negativ cogniia.

Avnd n vedere aceste avantaje, sigurana n administrare pe termen mediu i lung este net superioar antidepresivelor clasice. 121

Att studiile pe termen scurt (sub un an) ct i cele pe termen lung arat o superioritate a raportului cost/eficien pentru SSRI comparativ cu antidepresivele clasice (Frank, 2001). Toate studiile controlate placebo au demonstrat eficiena SSRI n tratarea depresiei (dar i a tulburrilor anxioase, obsesiv compulsive i a bulimiei) (Keller, 1998; Fabre, 1995; Thase, 2001). Comparnd eficiena SSRI cu cea a antidepresivelor clasice, majoritatea studiilor au gsit o eficien cel puin egal (Baca, 2003; Zohar, 2003; Hoehn-Saric, 2002). n plus, antidepresivele triciclice i, posibil IMAO, au probabilitate mai mare de a produce cretere n greutate (ca efect advers pe termen lung) dect SSRI (Fava, 2000). n ceea ce privete toxicitatea cardiac, un studiu efectuat n 2002 (Glassman) a gsit pentru sertralin o siguran comparabil cu placebo chiar la pacieni suferind de infarct miocardic acut sau angin instabil. Inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei (NARI) Singurul inhibitor din clasa NARI disponibil la ora actual este reboxetina, care se poate dovedi deosebit de util n formele inhibate de depresie, nsoite sau nu de deficit cognitiv (Montgomery, 1997). Ca efecte adverse, reboxetina poate da tulburri digestive, somnolen, tremor i hipotensiune. Alte antidepresive din noua generaie Trazodona are aciune de inhibare a recaptrii serotoninei, de antagonizare a receptorilor 1, 5-HT2 i H1, cu eficacitate comparabil cu cea a antidepresivelor triciclice i a venlafaxinei (Blacker, 1988; Cunningham, 1994) i cu o tolerabilitate excelent, mai ales la vrstnici. Ea are risc minim cardio-vascular, chiar n supradoz, i este lipsit de efecte anticolinergice (Gerner, 1987), putnd da n schimb hipotensiune ortostatic i sedare. Tianeptina are un mecanism specific de aciune, fiind un modulator al sinapsei serotoninergice. Are o eficien bun n depresie, asociat sau nu cu anxietate, nu interfer cu metabolismul celorlalte medicamente la nivelul citocromului P450 i are o siguran mare n administrare, fiind practic lipsit de cardiotoxicitate.

Alte medicamente utilizate n tratamentul depresiei

n formele severe sau rezistente ale depresiei, pot fi utilizate asocieri medicamentoase: ortotimizante (anticonvulsivante) acid valproic/valproat de sodiu (Convulex caps. 150 i 300 mg i Depakine chrono 500 mg), carbamazepin (Taver tb. 200 mg), lamotrigin (Lamictal, tb. 25, 50 mg), clonazepam (Rivotril tb. 2 mg); antipsihotice cel mai frecvent utilizate antipsihotice n tratamentul formelor severe cu elemente psihotice sunt olanzapina (Corya, 2002; Lam, 2002 ) i risperidona (Ostroff i Nelson, 1999; Stoll i Haura, 2000); 122

litiu dei creditat cu o bun aciune profilactic, necesit o monitorizare strict a litemiei (interval 0,6 1 mmol/l), are un index terapeutic mic i poate determina riscuri suplimentare, mai ales n combinaie cu SSRI; n administrarea pe termen lung poate induce hipotiroidie i nefrit interstiial, potenial ireversibil; la concentraii peste 1,5 mmol/l apar efecte gastrointestinale (vrsturi, diaree) i neurologice (somnolen, ataxie, mioclonii), iar la peste 2 mmol/l convulsii, com, deces; diureticele, antiinflamatoarele nesteroidiene i inhibitorii enzimei de conversie a aldosteronului cresc nivelul plasmatic al litiului. n aceste condiii administrarea lui ar trebui evitat;

stimulante agoniti sau stimulatori ai secreiei dopaminergice metilfenidat, bromcriptin, amfetamin (nu exist studii controlate care s le confirme eficiena i sigurana, au risc mare de a precipita ei nii fenomene psihotice i ar trebui evitai);

hormoni tiroidieni (triiodtironin 20-50 g/zi) bine tolerai n depresie, chiar acolo unde nu se poate documenta o hipofuncie a axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene (Joffe i Singer, 1990);

estrogeni n diverse dozaje (Stahl, 1998); triptofan (2-3 g/zi) se poate dovedi util n anumite forme de depresie rezistent (Smith, 2002); pindolol (15 g/zi) sau buspiron (10-15 mg/zi) pot grbi instalarea efectelor SSRI sau chiar le pot augmenta prin aciune la nivelul receptorilor 5-HT1 (Mc Askill, Mir i Taylor, 1998; Rsnen, 1999; Appelberg, 2001).

Strategii terapeutice
1. Managementul fazei acute n abordarea fazei acute de boal, considerm util stabilirea a dou grupe de pacieni: A. Deficit cognitiv, vrsta a doua sau comorbiditi somatice sau neurologice singura alternativ o constituie antidepresivele moderne pe principiul adecvanei terapeutice; dac sunt prezente fenomene psihotice sau se apreciaz un risc suicidar major, se vor asocia n schema terapeutic antipsihotice (olanzapin, amisulprid sau risperidon); B. Fr deficit cognitiv, fr comorbiditi somatice sau neurologice anamnestic, clinic sau paraclinic, sub 30 de ani alternativa terapeutic este reprezentat de ctre antidepresivele moderne sau cele clasice, sub monitorizare, dac efectele adverse sunt acceptabile. Se vor crete treptat dozele de antidepresiv pn la cele uzuale sau maxime terapeutice, n funcie de intensitatea tabloului clinic. Dac nu se obine efectul terapeutic dup o perioad de 4-6 sptmni, se va trece la un antidepresiv din alt clas (niciodat de la un antidepresiv modern la un tri- sau tetraciclic) sau se va apela la una din strategiile de asociere expuse mai sus. 123

2. Faza de stabilizare Dup obinerea remisiunii, aceast faz are drept scop prevenirea recderii i va menine doza care a adus remisiunea timp de 6 luni dup remisiunea complet. Se pot asocia ortotimizante la doze mici/medii dac exist date genetice, anmnestice sau clinice care s sugereze tendina de viraj (Kocsis, 1996). 3. Tratamentul de ntreinere Are drept scop prevenirea recurenelor i va continua cu doze mai mici de antidepresiv asociate cu ortotimizante (Dekker, 2000) pe o perioad ce depinde de numrul de episoade: dup primul episod: 9-12 luni; dup dou episoade: 2 ani; dup mai multe episoade: lung durat, peste 3 ani.

4. Tratamentul depresiei rezistente reevaluarea diagnosticului; reconsiderarea criteriilor de adecvan terapeutic; reevaluarea statusului cerebral i somatic; utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive moderne, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin, venlafaxin + mirtazapin, reboxetin + mirtazapin/venlafaxin, bupropion + SSRI); n cazul n care pacientul nu rspunde la nici una din asocierile de mai sus, prezint stupor sau se apreciaz ca iminent riscul suicidar, n condiii de siguran i asisten adecvat se poate apela la terapie electroconvulsivant. 5. Managementul efectelor adverse Se recunosc trei sindroame induse de medicaia antidepresiv: Sindromul deteriorativ asociat direct cu potena de inducie a efectelor anticolinergice; avnd n vedere potenialul de ireversibilitate al acestui sindrom, antidepresivele tri- i tetraciclice trebuie evitate la persoanele n vrst, sau cu elemente de organicitate; Sindromul serotoninergic (Sternbach, 1991) este apanajul activatorilor de tip serotoninic n special SSRI, mai ales asociai cu buspiron, olanzapin sau clozapin. Intensitatea tabloului clinic variaz de la mioclonii, uoar nelinite i accelerarea tranzitului intestinal pn la akatisie i comportament disruptiv, convulsii i chiar deces; se va opri in ritm rapid SSRI i se va administra Clonazepam 0,5-1mg de dou ori pe zi (Sternbach, 1999; Mir i Taylor, 1999); Sindromul de discontinuitate (Schatzberg, 1997) dup o administrare de cel puin 6 sptmni, orice medicaie antidepresiv trebuie oprit treptat n decurs de cteva 124

sptmni pentru evitarea apariiei unor simptome cum ar fi insomnii, sindrom pseudogripal, tulburri de micare, tulburri mnezico-prosexice; n general sunt uoare i autolimitate, dar uneori pot impune reluarea tratamentului la dozele anterioare; Disfuncia sexual (n special prin aciunea pe receptorii 5-HT2) cauz important de abandon al tratamentului cu SSRI. Apariia acestui efect advers este de obicei amendat prin trecerea la Mirtazapin, Trazodon sau Bupropion.

Precizri i observaii speciale

Prevalena majoritii maladiilor somatice crete cu vrsta, iar o parte din ele se asociaz cu risc mare de depresie (cardio-vasculare, Parkinson, durerea cronic). Pe de alt parte, pacienii vrstnici sunt mai predispui la autoneglijare i imobilism, dar i la efectele adverse ale medicaiei. Ei necesit tratamente mai ndelungate, dar la doze uor mai mici dect pentru aduli (Flint i Rifat, 1999). Dup prerea noastr, medicaia clasic ar trebui complet abandonat la aceast grup de pacieni, datorit efectelor cardiotoxice i a deteriorrii cognitive, mai ales avnd n vedere c depresia poate fi i o manifestare prodromal a demenei. Argumente pentru tratamentul de lung durat al depresiilor: rata nalt a recurenei n depresiile uni- sau bipolare; riscul pentru un viitor episod crete odat cu fiecare nou episod; durata intervalelor libere interepisodice se diminueaz progresiv; responsivitatea la tratament scade, conducnd la rezisten terapeutic; recderea i recurena cresc costurile ngrijirii.

Avnd n vedere necesitatea tratamentului pe termen lung, trebuie considerate la adevrata lor valoare caracteristicile de toleran i siguran n administrare ale medicamentelor, ca i meninerea complianei terapeutice.

Bibliografie:
1. Anderson, I. M., 2000 Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a metaanalysis of efficacy and tolerability. J. Affec. Dis., 58, 19-36. 2. Baca, E. et al, 2003 Sertraline is more effective than imipramine in the treatment of non-melancholic depression: results from a multicentre randomized study. Biol. Psychiat., 27, 493-500. 3. Carpenter, L. et al, 2002 A Double-blind , Placebo-controlled Study of Antidepressant Augmentation with Mirtazapine. J. Psychiat. Neurosci., 51(2), 183-188. 125

4. Coleman, C. et al, 2001 A Placebo-Controlled Comparison of the Effects on Sexual Functioning of Bupropion Sustained Release and Fluoxetine. Clin. Ther., 23(7), 1040-1058. 5. Croft, H. et al, 1999 A Placebo-Controlled Comparision of the Antidepressant Eficacy and Effects on Sexual Functioning of Sustained-Release Bupropion and Sertraline. Clin. Ther., 21(4), 643-658. 6. Edwards, J. G., Anderson, I., 1999 Systematic Review and Guide to Selection of SSRI. Drugs, 57(4), 507-533. 7. Fabre, L.F. et al, 1995 Sertraline Safety and Efficacy in Major Depression: A Doubleblind Fixed-dose Comparison with Placebo. Biol. Psychiat., 38, 592-602. 8. Fava, M. , 2000 Weight Gain and Antidepressants. J. Clin. Psychiat., 61, 37-41. 9. Frank L. et al , 2001 The Economics of SSRI in Depression. CNS Drugs, 15(1), 59-83. 10. Glassman, A. H., et al, 2002 Sertraline Traetment of Major Depression in Patients with Acute MI or Unstable Angina. JAMA, 288(6), 701-709. 11. Hoehn-Saric, R. et al, 2000 Multicentre Double-blind Comparison of Sertraline and Desipramine for Concurrent Obsessive-Compulsive and Major Depressive Disorders. Arch. Gen. Psychiat., 57, 76-82. 12. Keller, M. et al, 1998 Maintenance Phase Efficacy of Sertraline for Chronic Depression. JAMA, 280, 1665-1672. 13. Lepola, U. et al, 2003 Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depresion in primary care. Int. Clin. Psychopharmacol., 18(4), 211-217. 14. Mackay, F. J. et al, 1997 Pharmaco-epidemiology and Drug Safety, vol. 6, 235-246. 15. Mg/d Sustained-Release Bupropion Tablets Versus Placebo in Depressed Outpatients. Clin. Ther., 20(3), 505 516. 16. Murray, C., Lopez, A., 1997 Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet, 349, 1436-1442. 17. Ostacher, M. et al, 2003 Mirtazapine in the treatment of affective and anxiety disorders. Expert Review of Neurotherapeutics, 3(4), 425-433. 18. Pinder, R. M., Zivkov, M., 1997 Imipramine and mirtazapine are less effective than expected. Psychopharmacol., (Berl.), 129(3), 297-298. 19. Reinberr, F. et al, 1998 A Multiple Evaluation of the Efficacy and Safety of 150 and 300 20. Sadock, B., Sadock, V., 2002 Manual de buzunar de psihiatrie clinic. Editura Medical, 179-185. 21. Smith, D. et al, 2002 Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-anlysis. Brit. J. Psychiat., 180, 396-404. 126

22. Stahl, S., 1997 Psychopharmacology of Antidepressants. Martin Dunitz, 30-60. 23. Thase, M. et al, 2001 Remission rates during treatment with venlafaxine or serotonin reuptake inhibitors. Brit. J. Psychiat., 178, 234-241. 24. Weihs, K. et al, 2002 Continuation Phase Treatment with Bupropion SR Effectively Decreases The Risc for Relapse of Depression. Biol. Psychiat., 51, 736-761. 25. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 Size and burden of Mental Disorders in Europe a critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377. 26. Zohar, J. et al, 2003 Fluvoxamine as effective as clomipramine against symptoms of depression: results from a multicentre, double blind study. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 18, 113-119.

127

ESTE ZIPRASIDONA NEUROLEPTICUL ATIPIC ELECTIV N TRATAMENTUL TULBURRII SCHIZO-AFECTIVE ?

P. Boiteanu, Brndua Vornicu Spitalul Universitar de Psihiatrie Socola Iai

Rezumat Ziprasidona este un neuroleptic atipic cu proprieti farmacologice unice: este un receptor antagonist 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1D i autoreceptor agonist 5-HT1A, fiind n acelai timp receptor antagonist D2 cu afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici dect pentru cei dopaminici. Are o aciune antagonist moderat asupra receptorilor a2 i H i efect nesemnificativ asupra receptorilor M1 i M3. Ziprasidona este singurul antipsihotic atipic care inhib recaptarea serotoninei i norepinefrinei astfel determinnd efecte antidepresive i anxiolitice. Cu toate acestea, nu induce creterea nivelului glicemiei (implicnd receptorii M3), colesterolului sau lipidelor. Configuraia sa receptoral i activitatea funcional demonstreaz c ziprasidona reprezint un antipsihotic atipic de prim opiune n tulburarea schizoafectiv cu decompensri depresive. Cuvinte cheie: antipsihotic atipic; inhibitor al recaptrii serotoninei i noradrenalinei; afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici dect pentru cei dopaminici; tulburare schizoafectiv; ziprasidon. IS ZIPRASIDONE THE ELECTIVE ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC IN THE TREATMENT OF SCHIZOAFFECTIVE DISORDER ? Abstract Ziprasidone is an atypical neuroleptic with unique pharmacological properties: it is a 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D receptor antagonist and a 5HT1A auto receptor agonist, being at the same time a D2 receptor antagonist with a higher serotonin receptor affinity ratio than for the dopamine receptors. It has a moderate antagonistic action on the 2 and H receptors and an insignificant effect on the M1, M3 receptors. Ziprasidone is the only atypical antipsychotic that inhibits the serotonin and norepinephrine reuptake and thus has antidepressive and anxiolytic effects. However, it does not induce an increase in the levels of glycemia (involving the M3 receptors) cholesterol or lipids. Its receptor configuration and functional activity demonstrates that ziprasidone is a first intention atypical antipsychotic in the schizoaffective disorder with depressive decompensation. Key words: atypical antypsyhotic, inhibitor of the serotonin a noradrenaline reuptake; higher serotonin receptor affinity ratio than for the dopamine receptors; schizoaffective disorder; ziprasidone.

128

Antipsihoticele atipice (AA) reprezint o nou generaie de neuroleptice care, fr a elimina neurolepticele clasice (NC), ofer avantaje majore n tratamentul tulburrilor psihotice. Sintetizarea acestor noi molecule cu o mare selectivitate s-a impus printr-un mecanism de feed-back din perspectiva patofiziologic pentru fiecare dimensiune clinic (simptome pozitive, negative, cognitive, afective). n egal msur s-a urmrit eliminarea efectelor secundare att extrapiramidale (EPS: distonie, akatisie, parkinsonism, tasikinezie) ct i vasculare (hipertensiune) sau hormonale (hiper-prolactinemie). Expresia clinic a acestor manifestri nedorite rezid - dup cum se tie - n aciunea NC, predominant pe receptorii D2. Neurolepticele din noua generaie au aciune multi-receptoral, predominant pe receptorii de dopamin (Da) ct i serotonin (5HT2). nc din 1978 (1) i 1990 (2) studiile pe animale au furnizat date ce demonstreaz c stimularea receptorilor 5HT2A moduleaza sistemul dopaminergic. AA prin efectele secundare imediate induse preau s califice aceste neuroleptice ca fiind ideale n tratamentul tulburrilor psihotice. ns, administrarea pe termen lung a dus la obiectivarea unui set de efecte secundare, n special dismetabolice: cretere n greutate, obezitate, intoleran la glucoz cu instituirea DZ tip II, hipertrigliceridemie. Aceste efecte adverse reprezint un risc important pentru sntatea pacienilor tratai cu AA, n special a acelor cu o susceptibilitate crescut pentru disfuncionaliti metabolice. Hiperglicemia i diabetul zaharat tip II - subliniaz Citrome (2004) - sunt efectul negativ direct al tratamentului cu AA; aceste perturbri fiind total sau parial reversibile dup schimbarea tratamentului, dar pot reapare dup reintroducerea medicaiei. DZ tip II este cel mai frecvent tip de diabet (9095 % din populaia diabetic) caracterizat printr-o perturbare a homeostazei glucozei ducnd la hiperglicemie cu rezisten la insulin. Insulina cu o larg rat metabolic i aciune anabolic, stimuleaz recaptarea glucozei n esuturile periferice insulin-sensibile cum ar fi musculatura scheletic (miocite), esut adipos (adipocite) suprimnd recaptarea glucozei hepatice, fenomen ce se produce n urma interaciunii insulinei cu receptorii insulinici de pe suprafaa celulei. (4),(5) Totui, factorii etiologici primari care determin DZ tip II sunt nc neelucidai. Sugestiv pare s fie funcia defectiv a celulelor pancreatice (diminund secreia de insulin) i mpiedicarea insulinei de a aciona pe esuturile int (rezistena la insulin). Dup cum se tie, administrarea de AA poate duce la creteri n greutate (Alleson 1999). Rezultatele studiilor sunt contradictorii privind relaia directa intre creterea masei de adipocite i aparitia DZ tip II. (6),(7) Blocarea secreiei de insulin (8),(9) si a recaptarii glucozei (10),(11),(12), sunt considerate premise ce determin anomalii ale glucozei induse de A.A. 129

Exist i studii (13) care infirm aceast ipotez. Referitor la AA, acestea actioneaz pe numeroi receptori, unii dintre acetia jucnd rol n homeostazia glucozei: 5HT1A (14) (15), 5HT2A (16) (17), 5HT2C (18), adrenergici (19), histaminergici (20). Cu toate acestea nu exist evidene care s confirme relaia direct dintre aceti receptori, DZ tip II i administrarea de A.A. Au fost investigate 25 antipsihotice tipice i atipice cu afinitate de legare pentru 21 receptori, dintre care au fost studiai urmtorii: D1 D2 D3 D4, 5HT 1A, 2A, 2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, H, 1 2, M1 M2 M3 i transportatori de Da (SAT), serotonina, (SET) noradrenalin (NAT)(21). S-au obinut peste 4550 valori individuale din mai mult de 300 referine. Rezultatele studiului sugereaz o strns legtur ntre afinitatea AA i receptorii M3, receptori predictibili pentru DZ tip II. Aceste date au fost obinute folosind dou modaliti distincte i independente ce evalueaz riscul AP de a induce diabet: 1) regresia logistic odd-ratio 2) scala bazat pe risc discret. dOR adaptat pentru AP, a urmarit vrsta pacienilor, perioada de observaie i AP. Pe scala de evaluare a riscului, 19 din 22 compui au fost clasificai ca avnd risc echivalent de inducere a hiperglicemiei (prin afintate pentru receptarea M3 Henderson 2005), loxapina - risc nalt iar pferfenazina, pimozidum - risc sczut. Verspohl (22), Zawalich(23) au descris modularea de catre Ach dependent de glucoza a secreiei de insulin prin celulele -pancreatice. Cele 5 subtipuri de receptori muscarinici au caracteristici moleculare, biologice i psihologice distincte. Ca distribuie anatomic reamintim: receptori M1 - predominant n SNC, receptori M2 majoritari n miocard, receptorii M3 au reprezentare nesemnificativ n SNC, expresia crescut fiind n glandele endocrine i musculatura neted (Bymastel 2002, 2003). Stimularea secreiei de insulin prin Ach pare s fie strict dependent de glucoz, mediat prin activarea receptorilor muscarinici colinergici, n special M3 (24),(25) Creterea concentraiei glucozei n creier duce la creterea tonusului vagal. Ach este eliberat din terminaiile nervoase parasimpatice intrapancreatice, n timpul fazei digestive de preabsorbie i absorbie. n celulele pancreatice Ach acioneaz pe receptorii M3. Activeaz fosfolipaza C (PLC) genernd diacilglicerol (DAC) i inozitol fosfat (IP). DAC prin activarea proteinkinazei C (PKC) duce la creterea concentraiei Ca2+ citosolic liber. IP3 pe de alt parte mobilizeaz Ca2+ din reticulul endoplasmatic. Concentraia crescut de Ca2+ (att liber citosolic ct i din reticulul edoplasmatic) determin exocitoza granulelor de insulin i eliberarea acesteia n circulaie. (25) 130

Dei au fost identificate i alte subtipuri de receptori muscarinici (M1, M4, M5) n celulele pancreatice, receptorii M3 par s aib cea mai important expresie funcional la nivelul celulelor secretoare de insulin. (26) Studiile pe animale au artat c stimularea cu glucoz a receptorilor M3 la oareci scade cu 68% nivelulul bazal al insulinei (27),(28), n timp ce agonitii muscarinici (carbacol) cresc rspunsul secreiei de insulin att in-vivo (23), ct i in-vitro (28). Se pare c schizofrenia prin ea nsi poate constitui un factor de risc pentru anomaliiile dismetabolice (29),(30). Afirmaia a fost sustinut nc din 1922 de catre Lorenz (31), confirmat prin studii epidemiologice recente (10). Aadar schizofrenul este mai vulnerabil la efectul diabetogenic al blocadei receptorilor M3. Avram (32) a demonstrat c pacienii cu schizofrenie tratai cu clozapin care au dezvoltat DZ tip II aveau un deficit latent al secreiei de insulin. Aceste evidene sugereaz c blocada receptorilor M3 poate fi un factor crucial n inducerea hiperglicemiei i a diabetului, ca o predispoziie individual a celor care sunt diagnosticai cu schizofrenie. Reamintim ca diskinezia tardiv apare la schizofrenii tratai cu neuroleptice, nu i la afectivii bipolari. Sintetiznd: receptorii H1 sunt corelai cu creterea n greutate, receptorii D2 cu efectele extrapiramidale, blocada receptorilor M1 crete riscul de sedare, blocada receptorilor M3 - risc crescut de apariie a DZ tip II, iar blocada receptorilor 1 este corelat cu hipotensiunea arterial. Pe baza acestor rezultate s-a propus un model plauzibil care s explice relaia dintre AA receptorii M3 pancreatici i diabet. n prezena antipsihoticelor (care pot bloca receptorii M3) Ach glucozo-dependent nu poate activa eficient receptorii M3. Astfel, nivelul plasmatic al insulinei nu este suficient pentru a reduce glicemia postprandial. Aadar nivelul glicemiei rmne ridicat. Ach stimulat parasimpatic, continu s fie eliberat i cercul vicios se exacerbeaz. Dac aceast situaie se cronicizeaz se poate produce o normalizare a nivelului bazal al insulinei prin creterea sintezei de insulin. Aadar se ajunge la desensibilizarea receptorilor de insulin i la rezistena la insulin. ntr-adevr rezistena la insulin constituie un factor important n instituirea DZ tip II. (33) Creterea peste valoarea normal a nivelului de Ach este ineficient n cursul tratamentului cu AA care sunt antagoniti ai receptorilor M3 - determinnd scderea reglrii activitii receptorilor M3. Un numr crescut de receptori M3 pancreatici poate astfel induce creterea secreiei de insulin conducnd n ultim instan la rezistena la insulin. Pe de alt parte, hiperglicemia prelungit induce desensibilizarea transportorilor de glucoz, rezultnd intolerana la glucoz ce caracterizeaz DZ tip II. 131

Mai mult, hiperglicemia este asociat cu risc crescut de toxicitate a celulelor pancreatice (34), cu supresia secreiei de insulin. Avram (32) i Spoelstra (35) consider toxicitatea glucozei ca fiind mecanismul esenial prin care AA pot induce sau inruti un diabet preexistent. Aceste ipoteze sugereaz c blocada receptorilor M3 poate contribui la perturbarea homeostaziei insulin/glucoz determinnd n ultim instan apariia DZ tip II.

* * *
Ideal, sub acest aspect, este realizarea unor compui antipsihotici cu aciune nul sau minim n special pe receptorii M3 pentru evitarea sau reducerea riscului apariiei DZ tip II sau a exacerbrii tulburrilor metabolice preexistente. Dintre AA, ziprasidona a demonstrat o afinitate neglijabil pentru receptorii muscarinici, nscriindu-se printre neurolepticele care nu determin hiperglicemie. Ziprasidona are o afinitate crescut pentru receptorii 5HT2A comparativ cu receptorii D2. Dup administrarea unei singure doze de 40mg de ziprasidon au fost blocai mai mult de 80% din receptorii 5HT2A i doar 50% receptorii D2 (studii PET) (38). n raport cu receptorii H1 i 1 Zeldox manifesta o moderat afinitate. Ziprasidona este singurul NL atipic antagonist 5HT2A, 5HT1C, 5HT1D i agonist 5HT1A. Este inhibitor al recaptrii de serotonin (SE) i noradrenalin (Na), cu efecte antidepresive i anxiolitice superioare celorlalte antipsihotice atipice. Aadar Zeldox este singurul AA care are efecte declarate antidepresive i anxiolitice (prin actiune pe receptorii 5HT), dar i antipsihotice (prin aciune pe receptorii D2). n conformitate cu activitatea receptoral a ziprasidonei, considerm ziprasidona ca AA electiv n tulburarea schizo-afectiv. Nu s-a statuat pna acum un tratament de prim intenie n tulburarea schizo-afectiv. Asocierea unui NL cu un antidepresiv (AD) constitue schema terapeutic uzual. Reconsidernd, Zeldox poate cupa manifestarile afectiv-psihotice caracteristice acestei forme clinice de schizofrenie. Dar, n fond, ce este ziprasidona? O BENZOTIAZOLILPIPERAZINE cu risc sczut de a produce EPS, hiperprolactinemie, hiperglicemie sau DZ tip II. Datorit profilului psihofarmacologic unic, ziprasidona are afinitate mai mare pentru receptorii 5HT2 dect pentru receptorii D2, spre deosebire de toate celelalte neuroleptice cunoscute pn acum. Comparativ, olanzapina i clozapina au afinitate sczut pentru receptorii 5HT1A i foarte sczut pentru receptorii 5HT1D, moderat afinitate pentru receptorii 5HT2C (36). Ziprasidona are afinitate de 5 ori mai mare dect clozapina i de 19 ori mai mare dect olanzapina pentru receptorii 5HT2C. Se consider c antagonismul potent fa de receptorii 5HT2C asigur eficiena clinic. 132

Agonismul potent pe autoreceptori presinaptici 5HT1A are efecte anxiolitice si antidepresive (37). Activitatea ziprasidonei pe receptorii 5HT1A, 5HT2C, 5HT1D cu inhibarea recaptrii de SE i NA distinge clar Zeldox de risperidon, olanzapin, clozapin i haloperidol. Sugestiv este valoarea raportului SE/Da privind afinitatea pentru receptorii 5HT2A/D2: ziprasidona 11, risperidona 6.9, clozapina 5.5, olanzapina 4.4, clorpromazina 0.3 i haloperidol 0.016 (38). Aadar Zeldox este cel mai potent inhibitor al receptorilor 5HT2 comparativ cu receptorii D2. Un studiu dublu-orb incluznd 269 pacieni (39), pe o durat de 6 sptmni (olanzapin vs. ziprasidon) confirm eficiena i sigurana ziprasidonei la pacienii cu tulburare schizo-afectiv i alte forme clinice de schizofrenie. S-au administrat doze de 80-160 mg/zi ziprasidon i 5-15 mg/zi de olanzapin. Eficiena pe simptomele negative apreciat pe scala PANSS i pozitive pe scala BPRS este echivalent pentru cele dou AA. Studiul nu menioneaz aciunea pe simptomele depresive, urmarindu-se doar parametrii enumerai mai sus. Rezultatele dup un an de experien cu ziprasidona (39) - observaie pe 150.000 pacieni nu menioneaz nici un caz de torsad a inimii, sau cretere a intervalului QTc (la doze mari). Una din modalitile de a aprecia severitatea efectelor asupra aparatului cardio-circulator este valoarea intervalului QTc n cazurilor de supradozare. Accidental sau intenional Zeldox nu a dus la mrirea intervalului QTc peste 500 mm/sec, aritmii sau torsada vrfului inimii. Privit de pe palierul metabolic, ziprasidona pare s aib cel mai bun profil comparativ cu alte AP. Astfel s-a estimat creterea n greutate dup 2 luni de tratament: olanzapina 4.4 Kg, risperidona 4.15 Kg, quetiapina 2.1 Kg, ziprasidona 0.04 Kg. (6) Normalizarea nivelului de prolactin (40) a fost inregistrat dup switch-ul de la neuroleptice clasice la ziprasidon. Neavnd efecte anticolinergice pe receptorii M3, nu duce la creterea glicemiei respectiv apariia DZ tip II. Avnd afinitate moderat pe receptorii 2 prezint risc sczut de hipotensiune postural. Nu s-au nregistrat creteri ale lipidelor, colesterol, trigliceridelor. Poate fi asociat cu SSRI fr a se semnala sindrom serotoninergic. Asocierea ziprasidon-carbamazepin duce la scderea cu 35% a concentraiei plasmatice a ziprasidonei, carbamazepina fiind inductor CYP-3A4. n strile de agitaie psihomotorie din schizofrenie, ziprasidona 20mg administrat IM are efect clinic dup 15 minute de la injectare, efect ce se menine minim 4 ore. Comparativ cu haloperidol, ziprasidona nu induce distonie acut, parkinsonism, akatisie, tremor, hipotensiune arterial (40). Brook (41) a publicat n 2000 rezultatele unui studiu cu durat de 7 zile pe 132 pacieni cu agitaie psihomotorie (ziprasidona IM vs. Haloperidol IM). n primele 3 zile la 90 pacieni s-a administrat ziprasidon IM 10-20mg, maxim 80mg/zi, iar la 42 pacieni li s-a administrat 2,5 10mg, maxim 40mg/zi haloperidol. n urmtoarele zile medicaia a fost continuat per-os. 133

Rezultatele studiului confirm eficiena crescut a ziprasidonei n reducerea simptomelor psihotice acute, fiind mai bine tolerat dect haloperidol. Mai mult, Daniel (42) compar doze diferite de Zeldox administrate pe 24 ore, urmrind efectele clinice n agitaia psiho-motorie. 38 pacieni au fost tratai cu 2mg/zi iar 41 cu 20mg/zi. mbuntirea scorului Behavior Activity Rating Scale (BARS) a fost maxim la 2 ore, cu o semnificativ cretere a procentajului la grupul tratat cu 20mg (90,2%) comparativ cu grupul tratat cu 2mg (34,2%). (rspunsul BARS este definit ca reducere a scorului BARS cu 2 puncte). O mbuntire semnificativ s-a nregistrat i pe scala PANSS (subscala de agitaie) la 4 ore, la pacienii tratai cu 20 mg IM vs. 2 mg IM de ziprasidon. Nu sunt publicate studii focalizate numai pe tulburarea schizoafectiv, iar referinele existente menioneaz eficiena n aceast afeciune fr a preciza tipul de decompensare (depresiv sau maniacal). Studii ce reflecta eficiena Zeldox n manie (dar din tulbrarea afectiv bipolara) aparin lui Ketler (43) i Potkin (44). Concluzionnd, plecnd de la profilul farmacologic unic, ziprasidona este antagonist pe receptorii 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D, agonist pe autoreceptori 5HT1A, antagonist pe receptorii D2, cu afinitate crescut pe receptorii de SE comparativ cu receptorii de Da; prezint moderat aciune antagonic pe receptorii 2, H1 i neglijabil pe receptorii M1,M3. Aadar Zeldox este singurul antipsihotic atipic inhibitor al recaptrii de SE i Na, cu efecte certe antidepresive i antipsihotice. Aceast configuraie receptoral i activitate funcional desemneaz ziprasidona ca antipsihoticul atipic de prim intenie n tulburarea schizo-afectiv cu decompensare depresiv.

Bibliografie
1. Dray A., Daries J., Oakley N.R., 1978 The dorsal and medial raphe projections to the substance nigra in the rat electrophysiological, biochemical and behavioural observations. Brain Res, 151, 431-42. 2. Freeman A.S., Kelland M.D., 1990 Serotoninergic afferent regulation of the basic physiology and pharmacological responsiveness of nigrostriatal dopamine neurons. J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 803-11. 3. Citrome L.L., 2004 The increase in risk of diabetes mellitus from exposure to second generation antipsychotic agents. Drugs today, 40(5), 445-64. 4. Taha C., Klip A., 1999 The insulin signalling pathway. J. M. Biol., 169(1), 1-12. 5. Parrisaz M., 2002 Molecular mechanisms leading to the development of diabetes. Drugs News Perspect., 15(6), 338-50. 134

6. Allison D.B., Mentore J.L., 1999 Antipsychotic induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiat., 156(11), 1686-96. 7. Howes O.D., Bhatnagar A., 2004 A prospective study of impairment in glucose control caused by clozapine without changes in insulin resistance. Am. J. Psychiat., 161(2), 361-363. 8. Newcomer J.W., Haupt D.W., 2002 Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiat., 59(4), 337-45. 9. Henderson D.C., Cagliero E., 2005 Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. Arch. Gen. Psychiat., 62(1), 19-28. 10. Buse J.B., 2002 Metabolic side effects of antipsychotics focus on hyperglycemia and diabetes. J. Clin. Psychiat., 63 (Suppl 4), 37-41. 11. Sowell M.O., 2002 Hyperglycemic clamp assessment of insulin secretory responses in normal subjects treated with olanzapine, risperidone or placebo. J. Clin. Endocrinol. Metab., 87(6), 2918-23. 12. Dwyer D.S., Bradley R.Y., 2003 Glucose metabolism in relation to schizophrenia and antipsychotic drug treatment. Am. Clin. Psychiat., (B.2), 103-13. 13. Tovey E., Rompes H., 2005 Clozapine induced type II diabetes mellitus possible mechanisms and implications for clinical practice. J. Psychopharmacol., 19(2), 207-10. 14. Chaouloff F., Jeanrenaud B., 1987 5HT1A and -2-adrenergic receptors mediate the hyperglycemic and hyperinsulinemic effects of 8-hydroxy-2(-di-n-prophylamino) tetralin in the conscious rat. J. Pharmacol. Exp. Pher., 243(3), 1159-66. 15. Price Y.C., Kelley D.E., 2002 Evidence of increased serotonin 1A receptor binding in type II diabetes a positron emission tomography study. Brain Res., 927(1), 97-103. 16. Chaouloff F., Laude D., 1990 Effects of the 5HT1C/5HT2 receptor agonists and alphamethyl-5-HT on plasma glucose and insulin levels in the rat. Eur. J. Pharmacol., 187(3), 435-43. 17. Sugimoto Y., Yamanda J., 1996 Effects of 5HT2C/5HT2B receptor agonist 1-(3chlorophenyl) piperazine on plasma glucose of rats. Eur. J. Pharmacol., 307(1), 75-80. 18. Giorgette M., Tecott L.M., 2004 Contributions of 5HT2C receptors to multiple actions of cerebral serotonin systems. Eur. J. Pharmacol., 488(1-3), 1-9. 19. Angel J., Bidet S., 1988 Pharmacological characterization of the hyperglycemia induced by alpha-2-adrenoreceptor agonists. J. Pharmacol. Exp. Ther., 246(3), 1098-103. 20. Nowogaki L., Iguski A., 1997 Role of central neural mechanisms in the regulation of hepatic glucose metabolism. Life Sci., 60(11), 799-807. 135

21. Silvestre J.S., Prous J., 2005 Research on adverse drug events. Muscarinic M3 receptor binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type II diabetes. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol., 27(5), 289-304. 22. Verspohl E.J., Tacke R., 1990 Muscarinic receptor subtypes in rat pancreatic islets: binding and functional studies. Eur. J. Pharmacol., 178(3), 303-11. 23. Zawalich W.S., Tesz G.I., 2004 Effects of muscarinic receptor type 3 knockout on mouse islet secretory responses. Biochem. Biophys. Res. Commun., 315(4), 872-6. 24. Lundquist Y., 1982 Cholinergic muscarinic effects on insulin release in mice. Pharmacol., 25(6), 338-47. 25. Gilon P., Henquin J.C., 2001 Mechanisms and physiological significance of the cholinergic control of pancreatic -cell function. Endocr. Res., 22(5), 565-604. 26. Niebergall M., Miyakowa T., 2003 Control of pancreatic exocrine secretion via muscarinic receptors: which subtype(s) are involved? A review. Pancreatology, 3(4), 284-92. 27. Gianfrancesco F., White R., 2003 Antipsychotic induced type 2 diabetes: evidence form a large health plan database. J. Clin. Psychopharmacol., 23(4), 338-35. 28. Duttaroy A., Zimliki C., 2004 Muscarinic stimulation of pancreatic insulin and glucogen release is abolished in M3 muscarinic acetylcholine receptor-deficient mice. Diabetes. 53(7), 1714-20. 29. Heiskanen T., Niskanen L., 2003 Metabolic syndrome in patients with schizophrenia. J. Clin. Psychiat., 64(5), 575-9. 30. Toalson P., Ahmed S., 2004 The metabolic syndrome in patients with severe mental illnesses. Pnn. Care. Companion J. Clin. Psychiat., 6(4), 152-8. 31. Lorenz W.F., 1922 Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders. Arch. Neurol. Psychiat., 8, 184-96. 32. Avram A.M., Patet V., 2001 Euglycemic clamp study in clozapine-induced diabetic ketoacidosis. Am. Pharmacotherapie, 35, 1381-1387. 33. Gilon P., Henquin J.C., 2001 Mechanisms and physiological significance of the cholinergic control of pancreatic -cell function. Endocr. Res., 22(5), 565-604. 34. Robertson P.R., 2004 Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta-cells in diabetes. J. Biol. Chem., 279(4), 4235-4. 35. Spoelstra J.A., Stolk R.P., 2004 Antipsychotic drugs may worsen metabolic control in type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Psychiat., 65(5), 674-8. 36. Harrigan E., Zorn S.H. Ziprasidone: a novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potential. J. Serotonin Res., 4, 159-77. 37. Richelson E., 1999 Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clamed effects. J. Clin. Psychiat., 60, 5-14. 136

38. Fischman A.J., Bonab A.A., 1996 Positron emission tomographic analysis of central 5hydroxytryptamine-2 receptor occupancy in healthy volunteers treated with the novel antipsychotic agent, ziprasidone. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279(2), 939-947. 39. Weiden P.J., Rajv. Tandon., 2002 Best clinical practice with ziprasidone: update after one year of experience. Journal of Psychiatry Practice vol.8, No. 2. 40. Daniel D.C., Zimbroff L.D., 1999 Ziprasidone 80mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6 week, placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacol., 20, 491-505. 41. Brook S., Lucey J., 2000 Intramuscular ziprasidone compared with intramuscular haloperidol in the treatment of acute psychosis. J. Clin. Psychiat., 61, 12. 42. Daniel D.G., Potkin S.G., 2001 Intramuscular ziprasidone 20mg is effective in reducing acute agitation associated with psychosis: a double-blind, randomized trial. Psychopharmacol., 155, 128-134. 43. Ketler T.A., Wang P.M., 2004 New medication treatment options for bipolar disorders. Beta Psychiat. Scand., 110 (Suppl. 422), 18-33. 44. Potkin S.S., Keck P.E., 2005 Ziprasidone in acute bipolar mania. J. Clin. Psychopharmacol., vol.25, No. 4.

137

EVALUAREA COMPARATIV A EFECTULUI ANTIPSIHOTIC LA OLANZAPIN VS. ZIPRASIDON ADMINISTRATE PARENTERAL N FAZA ACUT A SCHIZOFRENIEI
M.D. Gheorghe, Corina Tudor, Daniela Ungureanu, Gabriela Grigorescu Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Bucureti

Rezumat Instalarea rapid a aciunii antipsihotice dup administrarea medicaiei antipsihotice este un obiectiv important n faza acut a schizofreniei. Olanzapina (OLZ) i ziprasidona (ZIP) n administrare parenteral constituie o oportunitate terapeutic. Neam propus evaluarea comparativ a vitezei de instalare a efectului antipsihotic n administrarea i.m. a OLZ si ZIP n faza acut a schizofreniei (PANS-EC>25). Au fost evaluai 20 pacieni spitalizai: 11 brbai (55%) din care 6 (54,54%) tratai cu OLZ i 5(45,46%) cu ZIP, 9femei(45%) din care 4(44,44%) tratate cu OLZ i 5(55,56%) cu ZIP; vrsta medie 30,2 ani. Criterii de ncadrare n schizofrenie: DSM IV-TR. Anterior introducerii tratamentului parenteral, toi pacienii au beneficiat de tratament oral cu alte antipsihotice atipice. n timpul evalurii la toi pacienii s-au administrat OLZ sau ZIP i.m. pe o perioad de trei zile. Dup trei zile toi pacienii au continuat tratamentul cu acelai antipsihotic oral. Toi pacienii au fost evaluai prin interviu psihiatric i prin scala PANSS-EC cu 5 itemi: P4(excitaie), P7(ostilitate), G4(tensiune), G8(lipsa de cooperare), G14(control pulsional diminuat) naintea administrrii parenterale a antipsihoticelor atipice, apoi la 2 ore, 24 ore i 72 de ore. La grupul cu OLZ(doza medie 20mg/zi) itemii au sczut n urmtoarea ordine: excitaia, tensiunea, control pulsional diminuat, lipsa de cooperare, ostilitatea. n grupul cu ZIP(doza medie:40 mg/zi) itemii au sczut n urmtoarea ordine: excitaia, lipsa de cooperare, ostilitatea, control pulsional diminuat, tensiunea. Scderea valorii PANSS-EC la grupul cu OLZ a fost mai important n primele 2 ore, fr o mbuntire semnificativ la 24 de ore, dar cu o ameliorare important la 72 de ore; aceasta se explic probabil prin efectul sedativ al OLZ .Comparativ, la grupul tratat cu ZIP s-a remarcat o scdere constant, progresiv a PANS-EC la toate cele trei evaluri. n ambele grupuri excitaia a fost itemul cu cel mai rapid rspuns raportat la numrul pacienilor. Diferena dintre grupuri a fost observat numai n primele 24 de ore, cu valori egale ale PANS-EC la 72 de ore pentru ambele grupuri. De asemenea, la ambele grupuri, primul item care a sczut semnificativ a fost excitaia. Cuvinte cheie: schizofrenie, antipsihotice atipice, viteza de instalare a efectului antipsihotic. COMPARATIVE EVALUATION OF ANTIPSYCHOTIC EFFECT OF OLANZAPINE VS. ZIPRASIDONE IN PARENTERAL ADMINISTRATION IN PSYCHOTIC RELAPSE OF SCHIZOPHRENIA
Abstract

Early onset antipsychotic action is an important objective in acut exacerbation of schizophrenia. Olanzapine (OLZ) or Ziprasidone (ZIP) in parenteral administration is a therapeutical opportunity. 138

Comparative evaluation of onset antipsychotic effect in i.m. administration of OLZ and ZIP in psychotic relapse of schizophrenia (PANSS-EC > 25). 20 inpatients: 11 male(55%):6 (54,54%) with OLZ, 5(45,46%) with ZIP; 9(45%) female, 4(44,44%) with OLZ, 5(55,56%) with ZIP; mean age 30,2 years. Inclusion criteria for schizophrenia: DSM IV-TR. All patients have received oral atypical antipsychotic medication before the onset of psychotic episode. Through evaluation all patients received parenteral (i.m) atypical antipsychotic medication (OLZ or ZIP) for 3 days period; after 3 days all patients continued the treatment with the same oral atypical antipsychotic. All patients were evaluated by psychiatric interview and PANSS-EC (with 5 items: P4 excitement; P7hostility;G4 tension;G8uncooperativesness; G14 poor impulse control) before the parenteral administration of atypical antipsychotics, at 2hours, 24hours and 72hours. In OLZgroup (mean dose 20 mg/day), the items decrease in the following order: excitement; tension; poor impulse control; uncooperativesness; hostility. In ZIP-group (mean dose 40 mg/day), the items decrease in the following order: excitement; uncooperativeness; hostility; poor impulse control; tension. The decrease of PANSSEC value at the OLZ group was more important in the first 2h, without a significant improvement at 24h; a significant decrease of PANSS-EC was also at 72h; this is probably explained by the intense sedative effect of OLZ. Comparatively, in the group treated with ZIP, it was recorded a constant and progressive decrease of PANSS-EC, at all 3 evaluation. Globally reported to number of patients and PANSSEC the item with the fastest response in both groups was excitement. The difference between groups was observed only in the first 24 h, with equal values of PANSS-EC at 72 hours for both groups. In both groups, the first and most important decrease was of excitement, with almost equal values at 72 hours. Key words: schizophrenia, atypical antipsychotic, onset antipsichotic action.

Introducere
Schizofrenia este o condiie psihiatric cu mecanisme etiopatogenice incomplet elucidate i care se caracterizeaz printr-o simptomatologie divers i o modalitate evolutiv individual. Faza acut a schizofreniei const n existena de simptome caracteristice (pozitive, negative, mixte) pe o perioad semnificativ de timp, o lun (sau mai puin dac s-a instituit tratament) cu prezena unor simptome ale tulburrii pe o perioad de cel puin 6 luni. Aceste simptome se asociaz cu deteriorare n diverse domenii cum ar fi social, familial, profesional sau de autongrijire. n mod caracteristic, schizofrenia apare la vrste tinere i are o evoluie cronic ceea ce, determin costuri sociale substaniale, aspect care face ca aceast tulburare s reprezinte n momentul de fa o int important a asistenei psihiatrice. Argumentele sunt multiple: diagnosticul precoce i instituirea unui tratament rapid i eficient pot s asigure o remisiune bun a episodului de boal, pe cnd un diagnostic tardiv, lipsa continuitii terapeutice sau la doze suboptimale de antipsihotice, determin apariia formelor cronice sau rezistente terapeutic.

139

Un rol foarte important revine intervalului de timp optim necesar pentru obinerea i evaluarea unui rspuns terapeutic adecvat, acesta fiind de exemplu de 12 luni pentru primul episod de schizofrenie. O prioritate a psihiatriei actuale o reprezint iniierea precoce a tratamentului individualizat, personalizat, o dilem fiind alegerea celui mai bun antipsihotic. De exemplu, antipsihoticele atipice sunt substane cu eficacitate att pe simptomatologia pozitiv, dar i pe simptomele negative i cognitive, cu efecte extrapiramidale i neuroendocrine (prolactina) absente sau minime n administrare cronic. Aceste substane au fie o aciune selectiv asupra receptorilor D2 variani situai la nivel mezolimbic, hipotalamic i cortical, fie de tip multireceptoral, realizndu-se astfel un echilibru ntre aciunea DA-ergic si 5-HT-ergic, ceea ce explic eficacitatea pe simptomatologia negativ i profilul efectelor secundare. Tratamentul fazei acute de boal urmrete reducerea ostilitii, anxietii, agitaiei psihomotorii, diminuarea tulburrilor productive din sfera percepiei i a gndirii, dar i controlul tulburrilor de comportament cu diminuarea periculozitii pentru sine i pentru alii. n alegerea tratamentului se ine cont de rspunsul anterior, efectele secundare, calea de administrare a tratamentului dar i de viteza de instalare a efectului antipsihotic. Dou dintre antipsihoticele atipice (olanzapin i ziprasidon) sunt disponibile la ora actual n forma de administrare parenteral. Diferenele privind eficacitatea clinic i viteza de instalare a efectului antipsihotic pe termen scurt (72 de ore) a fost una din premizele acestui studiu. Olanzapina este un antipsihotic atipic care manifest o afinitate crescut pentru receptorii 5HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6, M1, 1 i H1. Toate evalurile farmaco-clinice au scos n eviden eficacitatea clinic a olanzapinei n tratamentul simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive din schizofrenie. Un progres semnificativ n tratamentul tulburrilor psihotice l reprezint utilizarea parenteral a olanzapinei n strile de agitaie psihomotorie, excitaie psihic i agresivitate. Se estimeaz c, dup administrarea acestui antipsihotic atipic n forma parenteral se obine o instalare rapid a efectului antipsihotic cu o inciden sczuta a efectelor secundare n special extrapiramidale. Ziprasidona este un antipsihotic atipic din clasa antagonitilor de serotonin i dopamin i care, n mod particular, manifest o afinitate deosebit pentru receptorii 5-HT1D, 5-HT2C i 5-HT2A, ceea ce se coreleaz i cu existena unor proprieti antidepresive deosebite. De asemenea este de specificat c acest antipsihotic atipic, este i un inhibitor al recaptrii de serotonin i noradrenalin fapt care asigur proprieti anxiolitice i antidepresive suplimentare. Acest mecanism particular de aciune, explic eficacitatea ziprasidonei pe simptomele negative i afective din schizofrenie. Utilizarea ziprasidonei n administrarea parenteral are drept consecin o scdere substanial i rapid a strilor de excitaie i a agitaiei psihomotorii frecvent ntlnite n fazele acute din schizofrenie. Un avantaj pentru acest antipsihotic este reprezentat de absena unei sedri excesive, 140

ceea ce, pentru evaluarea n dinamic a pacientului cu schizofrenie este un aspect clinic util, inclusiv n faza acut. Obiectivul studiului nostru a constat n evaluarea vitezei de instalare a efectului antipsihotic dup administrarea i.m. a dou antipsihotice atipice i anume olanzapina i ziprasidona n faza acut de schizofrenie ( PANSS EC 25).

Material i metod
n anul 2005 n Clinica Psihiatrie a Spitalului Clinic de Urgen Militar Central Bucureti au fost evaluai 20 pacieni (vezi tabelul nr.1) cu diagnosticul de schizofrenie conform criteriilor DSM IV-TR: 11 brbai (55%) i 9 femei (45%) cu vrsta medie de 30,2 ani. Lotul de pacieni a fost structurat astfel: 6 brbai (54,54%) i 4 femei (44,44%) au primit tratament cu olanzapin i.m.; 5 brbai (45,46%) i 5 femei (55,56%) au primit tratament cu ziprasidon i.m. Tabel nr. 1. Lotul de pacieni tratai cu olanzapin i ziprasidon
Numr pacieni Brbai Femei 6 (54,54%) 4 (44,44%) 5 (45,46%) 5 (55,56%) Antipsihotic olanzapina ziprasidona Doza medie i.m. / zi 20mg/zi 40mg/zi

Toi pacienii au beneficiat de medicaie antipsihotic atipic oral nainte de apariia episodului psihotic care a impus admisia n spital. Pe perioada internrii, n primele trei zile, la toi pacienii s-a iniiat tratament cu olanzapin sau ziprasidon n administrare parenteral (i.m.); ulterior s-a continuat tratamentul cu administrarea celor dou antipsihotice atipice, dar n forma oral, n doze individualizate. Pacienii au fost evaluai att prin interviu psihiatric ct i psihologic prin scala PANSS-EC cu 5 itemi: P4 (excitaia), P7 (ostilitatea), G4 (tensiune interioar), G8 (lipsa de cooperare), G14 (control pulsional diminuat) att nainte de administrarea tratamentului parenteral ct i la 2, 24 i 72 de ore dup administrarea antipsihoticelor.

Rezultate
La grupul cu olanzapin (vezi tab. nr.2) n administrare i.m. i n doza medie de 20 mg/zi, itemii evaluai au sczut n urmtoarea ordine: P4 (excitaia) ,G4 (tensiunea interioar), G14 (control pulsional diminuat) ,G8 (lipsa de cooperare), P7 (ostilitatea). Analiza acestor rezultate a permis obinerea urmtoarelor date: pentru itemul P4 (excitaia) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 39,34%, la 24 de ore cu 37,70% i la 72 de ore cu 44,26%; 141

pentru itemul G4 (tensiunea interioar) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 36,06%, la 24 de ore cu 32,78%, la 72 de ore cu 44,26%;

pentru itemul G14 (control pulsional diminuat) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 29,09%, la 24 de ore cu 29,09%, la 72 de ore cu 30,09%;

pentru itemul G8 (lipsa de cooperare) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 27,27%, la 24 de ore cu 18,18%, la 72 de ore cu 29,09%;

pentru itemul P7 (ostilitatea) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 23,07%, la 24 de ore cu 21,15%, la 72 de ore cu 25%. Tabel nr. 2. Evoluia itemilor PANSS-EC dup tratament cu olanzapin i.m.
PANSS-EC excitaia (P4) tensiune interioar (G4) control pulsional diminuat(G14) lips de cooperare (G8) ostilitatea (P7) Olanzapin 2 ore 39,34% 36,06% 29,09% 27,27% 23,07% 24 ore 37,70% 32,78% 29,09% 18,18% 21,15% 72 ore 44,26% 44,26% 30,09% 29,09% 25%

O analiz secvenial a pacienilor care au primit tratament cu olanzapin i.m. evideniaz c itemul P4 (excitaia) a fost cel mai rapid i constant ameliorat (Fig. 1).
50.00%
44.54% 44.26% 44.06% 39.34% 36.18% 32.20% 25.36% 37.70% 35.59%

40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 1/2 h 1h 2h

12.36%

olz zip

24h

72h

Fig. 1. Evoluia itemului P4 dup tratament cu olanzapin i ziprasidon administrate i.m. Interesant este c, la 24 de ore de la administrarea antipsihoticului atipic se remarc o aparent stagnare, iar la unii itemi (vezi G4,G8) chiar o scdere a eficacitii clinice, cuantificabile, a antipsihoticului (Fig. 2 i Fig. 4). 142

50%

45.86%

48.27% 44.26%

40%

36.06% 32.78%

30%
24.59%

20%
18.03%

22.95%

olz zip

10%
4.44%

11.85%

0%

1/2 h

1h

2h

24h

72h

Fig. 2. Evoluia itemului G4 dup tratament cu olanzapin i ziprasidon administrate i.m.

50%

40%
32.50% 38.18% 27.27% 30.90%

43.63%

30%
24%

29.09%

20%

18.18% 21.92%

olz zip

10%

11.53%

0% 1/2 h 1h 2h 24h 72h

Fig. 4. Evoluia itemului G8 dup tratament cu olanzapin i ziprasidon administrate i.m. Aceast observaie clinic, aparent paradoxal, vine s confirme ideea instalrii rapide a efectelor clinice, specifice unor antipsihotice (de ex. olanzapina). Aceasta poate explica de ce olanzapina, care n administrare i.m. atinge o concentraie plasmatic optim n circa 30 minute, este activ nc din primele 2 ore de la administrare i influeneaz manifestri clinice importante cum ar fi excitaia i agitaia. De asemenea este de semnalat n mod specific efectul intens sedativ al olanzapinei, ceea ce ar explica n parte influena mai scazut a substanei antipsihotice pe itemul G8 (Fig. 4). 143

La grupul cu ziprasidon administrat i.m. n doz medie de 40 mg/zi (vezi tab. nr.3), itemii au sczut n urmtoarea ordine: P4 (excitaia), G8 (lipsa de cooperare), P7 (ostilitatea), G14 (control pulsional diminuat), G4 (tensiune interioar), obinndu-se urmtoarele date: pentru itemul P4 (excitaia) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 32,20%, la 24 de ore cu 35,59%, la 72 de ore cu 44,06%; pentru itemul G8 (lipsa de cooperare) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 30,90%, la 24 de ore cu 38,18%, la 72 de ore cu 43,63%; pentru itemul P7 (ostilitatea) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 16,90%, la 24 de ore cu 21%, la 72 de ore cu 30,09%; pentru itemul G14 (control pulsional diminuat) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 18,18%, la 24 de ore cu 27,27%, la 72 de ore cu 29,09%; pentru itemul G4 (tensiune interioar) s-a obinut o scdere a scorului la 2 ore cu 18,03%, la 24 de ore cu 22,95%, la 72 de ore cu 24,59. Tabel nr. 3. Evoluia itemilor PANSS-EC dup tratament cu ziprasidon i.m.
Ziprasidon PANSS-EC excitaia (P4) lipsa de cooperare( G8) ostilitatea (P7) control pulsional diminuat (G14) tensiune interioar (G4) 2 ore 32,20% 30,90% 16,90% 18,18% 18,03% 24 ore 35,59% 38,18% 21% 27,27% 22,95% 72 ore 44,06% 43,63% 30,09% 29,09% 24,59%

Dup administrarea i.m. a ziprasidonei s-a remarcat o ameliorare lent progresiv, constant, pas cu pas, a tuturor itemilor studiai (Fig. 1, 2, 3, 4 i 5). De remarcat c antipsihoticul atipic a influenat de asemenea rapid i precoce itemul P4 (excitaia) i G8 (lipsa de cooperare) ceea ce, la cazurile responsive terapeutic, a permis o conversie facil la forma oral de administrare. Pe de alt parte, este de semnalat i un rspuns iniial mai slab observat la unii itemi (P7, G14, G4) n primele 2 ore de la administrarea antipsihoticului (Fig. 2, 3 i 5). Ca o particularitate clinic, dar nu i psihofarmacologic, dac ne referim strict la mecanismul de aciune al ziprasidonei, acest antipsihotic atipic nu determin sedare, ceea ce n examinarea clinic a cazurilor a permis o evaluare n dinamic mult mai facil. n grupul cu olanzapin i.m. (Tabel nr. 4) s-a evideniat o scdere a PANSS-EC cu 31,33% la 2 ore, 30,28% la 24 de ore i 35,21% la 72 de ore. La grupul cu ziprasidon i.m.(Tabel nr. 4) s-a evideniat o scdere a PANSS-EC cu 22,10% la 2 ore, 28,77% la 24 de ore i 34,38% la 72 de ore. 144

Tabel nr. 4. Evoluia PANSS-EC sub tratament cu olanzapin i ziprasidon i.m.

PANSS-EC olanzapin ziprasidon
50%
43.03%

2 ore 31,33% 22,10%

24 ore 39,28% 28,77%

72ore 35,21% 34,38%

40%
28.57% 29.09% 29.09% 30.09%

30%

27.27%

29.09%

olz zip

20%
18.18%

10%
7.35%

14.71%

0% 1/2 h 1h 2h 24h 72h

Fig. 3. Evoluia itemului G14 dup tratament cu olanzapin i ziprasidon administrate i.m.
50%

40%
33.14%

30%

26.29% 23.07% 21.15% 21% 16.90%

25% 30.09%

olz zip

20%

10%
5.19%

11.34%

0%

1/2 h

1h

2h

24h

72h

Fig. 5. Evoluia itemului P7 dup tratament cu olanzapin i ziprasidon administrate i.m. La grupul la care s-a administrat olanzapin i.m., la evaluarea PANSS-EC s-a constatat o scdere important a itemilor cotai, n primele 2 ore, fr o ameliorare semnificativ i la 24 de ore. La 72 de ore de la administrarea antipsihoticului, la reevaluarea PANSS-EC s-a remarcat o scdere 145

semnificativ a scorului la toi itemii, fapt probabil explicat prin efectul intens sedativ al olanzapinei. Comparativ, la grupul cu ziprasidon scorul PANSS-EC a prezentat o scdere constant, liniar la toi itemii i la toate cele trei evaluri secvenionale. Specificm c, n ambele grupuri, cel mai rapid i semnificativ item ameliorat a fost P4 (excitaia).

Discuii-comentarii
Un obiectiv important al tratamentului cu antipsihotice atipice este i evaluarea vitezei de instalare a efectului antipsihotic. n prezent, sunt suficient de multe dovezi n favoarea instalrii precoce a aciunii antipsihotice, i anume, nc din primele 24 de ore de la administrarea acestor substane (Agid O. i colab.2003, Kapur S.,2005). Din aceast perspectiv, ar fi interesant de stabilit dac de exemplu, ameliorarea unor simptome clinice cum sunt agitaia i excitaia dup administrarea unor antipsihotice, poate fi utilizat ca un predictor pentru evoluia psihozei mai ales pe termen scurt (n primele 24 de ore). Aceasta s-ar reflecta n oportunitatea unei conversii rapide la forma oral, ceea ce, ar permite o colaborare optim cu pacientul i ar favoriza ulterior meninerea unui nivel bun de complian terapeutic. Olanzapina i ziprasidona prin mecanisme specifice, difereniate de aciune, ct i prin rapiditatea cu care pot ameliora unele simptome psihotice la cazurile cu schizofrenie n faza acut, sunt un exemplu. Dei diferenele observate n studiul nostru, ntre cele dou antipsihotice atipice sunt minime, n intervalul de timp studiat, totui, modul oarecum diferit n care ele au influenat unii itemi de pe scala PANSS-EC permite o selecie mai judicioas a cazurilor la care s-ar recomanda unul sau altul dintre ele n situaiile de urgen.

Concluzii
La cele dou grupuri de pacieni la care s-a administrat olanzapin sau ziprasidon i.m., primul i cel mai rapid item ameliorat a fost P4 (excitaia), la 72 de ore evideniindu-se valori egale pentru ambele grupuri dup administrarea celor dou antipsihotice atipice. La grupul n tratament cu olanzapin, PANSS-EC a prezentat o scdere semnificativ la 2 ore dup administrare, fapt probabil explicat de efectul intens sedativ al antipsihoticului. n mod specific la acelai grup, nu s-a evideniat o scdere semnificativ a itemilor evaluai i la 24 de ore, ns la 72 de ore s-a produs o ameliorare evident a scorului PANSS-EC. Grupul cu Ziprasidon a prezentat o scdere constant i progresiv la toate cele trei evaluri ale PANSS-EC. Diferenele obinute la evalurile itemilor PANSS-EC dintre cele dou grupuri, au fost observate numai n primele 24 de ore, pentru ca la 72 de ore, scorurile obinute s fie similare. 146

Rezultatele studiului nostru, au scos n eviden oportunitatea administrrii parenterale a olanzapinei i ziprasidonei n fazele acute de schizofrenie, dar n acelai timp permit i stabilirea unei personalizari a profilului clinic, adecvat pentru unul sau altul dintre antipsihoticele atipice evaluate.

Bibliografie
1. Agid O, Kapur S, Arenovich T si colab., 2003 Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hyphotesis tested and rejected. Arch. Gen. Psychiat., 60, 12281235. 2. Kapur S, Arenovich T., Agid O si colab., 2005 Evidence for Onset of Antipsychotic Effects Within the First 24 Hours of Treatment. Am. J. Psychiat., 162, 5, 939-946.

147

GENA DRD2 N SCHIZOFRENIE I ACIUNEA ANTIPSIHOTICELOR

D. Marinescu, V. Mixich, Anca Chiri UMF Craiova
Rezumat Psihofarmacogenetica studiaz modalitile prin care polimorfismul genelor poate influena rspunsul clinic la tratament al unui individ referitor att la eficacitatea terapeutic ct i la apariia efectelor adverse. Existena unui important numr de pacieni schizofreni ce prezint efecte adverse sau rezisten la tratament impune dezvoltarea unei metode de predicie a responsivitii individuale la terapia cu antagoniti dopaminici. n acest scop este util cunoaterea neurobiologiei i neurobiochimiei receptorilor dopaminici precum i nelegerea structurii genei receptorului dopaminic D2 (DRD2). Acest articol trece n revist tendinele majore de cercetare privind asocierea polimorfismelor genei DRD2 cu eficacitatea terapeutic i efectele adverse n tratamentul cu antipsihotice. Cuvinte cheie: schizofrenie, gena DRD2, antipsihotice. GENE DRD2 IN SCHIZOPHRENIA AND ANTIPSYCHOTICS EFFECTS Abstract Psychopharmacogenetics analyses the way polymorphisms in genes can influence an individual's clinical response to the treatment, in terms of both therapeutic efficacy and adverse effects. The presence of an important number in patients with schizophrenia who are presenting adverse effects or treatment resistance requires the development of a prediction method for individual antipsychotic response. Therefore, it is necessary to know about the dopamine receptors and the "DRD2" gene structure. This article reviews the major research tendencies with regard to the association between dopamine D2 receptor polymorphisms and therapeutic efficacy and adverse effects in antipsychotic treatment. Key words: schizophrenia, genes DRD2, antipsychotics.

Introducere
Problema rezistenei la tratament n schizofrenie are o importan particular deoarece 1030% dintre pacieni prezint rspuns slab, iar cca. 30 % prezint rspuns parial la tratamentul cu antipsihotice (1). n pofida descoperirilor recente i a lrgirii paletei de opiuni terapeutice, muli pacieni cu schizofrenie rmn simptomatici chiar sub tratament. Diferenierea celor dou subfamilii de receptori pentru dopamin, subfamilia D2, cuprinznd receptorii D2 propriu-zii, D3 i D4 i respectiv, subfamilia receptorilor D1, au oferit, cel puin parial, explicaii la nivel molecular. Pe lng studiul dimensiunii neurohormonale a tratamentului 148

n schizofrenie, pentru stabilirea legturilor ntre medicaia antipsihotic i polimorfismul receptorilor dopaminici, n ultimii ani un numr considerabil de cercetri s-au orientat spre farmacogenetic, n special studiul polimorfismului genei DRD2 a receptorului dopaminic.

Receptorii dopaminici
Prima evideniere a existenei receptorilor dopaminici (DA) n sistemul nervos central provine din anul 1972 din studiile biochimice care au demonstrat c DA stimuleaz anenilil ciclaza (AC) (24). n 1978, receptorii DA au fost pentru prima dat clasificai n dou populaii discrete pe baza dovezilor biochimice i farmacologice. Prima populaie se cupleaz la AC, iar cealalt este independent de sistemul de producere al adenozin 3',5' ciclic monofosfat (AMPc) (24). n 1979, Kebabian i Calne rezum aceste observaii i sugereaz ca receptorii care stimuleaz AC s fie denumii D1, iar receptorii care nu se cupleaz la acest efector s fie denumii D2 (24). Studiile ulterioare au confirmat aceast schem de clasificare, receptorii de tip D1 i D2 fiind clar difereniai din punct de vedere farmacologic, biochimic, fiziologic i pe baza distribuiei anatomice. Pentru urmtorii zece ani, conceptul dual de receptori a fost folosit ca baz fundamental n studiul receptorilor DA. Totui, dup introducerea procedurilor de clonare a genelor, au mai fost caracterizate nc trei subtipuri noi de receptori DA. Aceste subtipuri au fost denumite D3 (41), D4 (46) i D5/D1b (42, 43). Studii structurale, farmacologice i biochimice detaliate au stabilit c toate subtipurile de receptori DA aparin de fapt uneia din cele dou categorii stabilite iniial. Astfel, receptorii D1 i D5/D1b prezint o foarte ridicat omologie la nivelul domeniilor transmembranare. De asemenea, secvenele transmembranare sunt nalt conservate la D2, D3 i D4. Conceptul de clasificare D1/D2 descoperit n anii 1970 este i astzi valid, cu specificarea c receptorii de subtip D1 cuprind receptorii D1 i D5/D1b, iar receptorii din subtipul D2 cuprind receptorii D2, D3 i D4. De amintit c receptorul D1b prezent la mamifere, denumit iniial aa datorit naltei sale omologii cu receptorul D1, este astzi mai frecvent denumit receptorul D5 (34). n ceea ce privete distribuia receptorilor DA n sistemul nervos central, aceasta a putut fi determinat doar prin hibridizare in situ a distribuiei ARNm n creier, deoarece nu exist liganzi specifici pentru fiecare subtip de receptor DA. Receptorul D1 este cel mai rspndit receptor DA, fiind cel mai puternic exprimat fa de toi ceilali receptori DA (9, 13, 47). ARNm pentru D1 a fost identificat n "striatum", "nucleul accumbens" i "tuberculul olfactiv". De asemenea, receptorii D1 au fost detectai i n sistemul limbic, hipotalamus i talamus. Descoperirea anticorpilor specifici pentru subtipurile de receptori DA, a permis evidenierea coexpresiei receptorilor D1 i D5 n neuronii piramidali din cortexul prefrontal, premotor, cingulat i entorhinal, n hipocampus i n girusul dentat (2, 3, 19, 40). 149

Receptorul D2 a fost detectat mai ales n "striatum", "tuberculul olfactiv" i n "miezul nucleului accumbens" (5, 21) unde este exprimat n neuronii GABAergici ce coexprim enkefaline (31), precum i n "polul septal al nveliului nucleului accumbens", unde este exprimat de neuronii ce conin neurotensin (10). Analizele imunohistochimice au relevat i alte localizri, iar colocalizarea cu receptorii D1 este foarte rar (34). Receptorul D3 are o distribuie specific n ariile limbice (27, 28), iar un nivel sczut de ARNm pentru receptorul D4 a fost identificat n ganglionii bazali. Acest din urm receptor este ns puternic exprimat n cortexul frontal, amigdal, hipocampus, hipotalamus i mezencefal (38, 46). n ceea ce privete profilul farmacologic, receptorii din subtipul D1 difer substanial de cei din subtipul D2, iar diferenele n cadrul fiecrui subtip se manifest doar prin afinitatea variabil pentru anumii agoniti i antagoniti (Tabel 1). Tabel 1. Profilul farmacologic al receptorilor dopaminici (modificat dup 34)
Subtip Receptori Butaclamol Clopromazina Clozapina Eticlopride Haloperidol Nafadotride Nemonapride Raclopride SCH-23390 Sulfiride Spiperone Apomorphine Bromocriptine Dopamine Fenoldopam 7-OH-DPAT Quinpirole SKF-38393 D1 D1 +++ + + + ND ND ++++ + +/+ +/+++ +/+++ D5 Antagoniti ++ + + + ND ND ND ++++ +/Agoniti + + + +++ ND ND ++++ D2 +++ +++ + ++++ ++++ +++ ++++ +++ +/++ ++++ +++ +++ + ++ ++ +/+ D2 D3 ND ++ + ND ++ ++++ ++++ +++ +/++ +++ ++ +++ ++ ND +++ ++ +/D4 ++ ++ ++ +++ +++ +/++++ +/+/++ ++++ +++ + ++ + +/++ +/-

++++, Constanta de inhibiie (Ki) < 0,5 nM; +++, 0,5 nM < Ki < 5 nM; ++, 5 nM < Ki < 50 nM; +, 50 nM < Ki < 500 nM; +/-, 500 nM < Ki < 5 M; ND, nedeterminat; 7-OH-DPAT, 7-hidroxidipropilaminotetralina.

Nu a fost posibil diferenierea farmacologic dintre receptorii D1 i D5, sensibilitatea la antagoniti fiind similar, la fel i afinitatea pentru agoniti. n privina profilului farmacologic al receptorilor din subtipul D2, se poate vedea din tabelul 1 c nu exist compui care s asigure o discriminare clar dintre cele trei variante ale receptorilor D2.

150

Gena receptorului dopaminic D2 (DRD2)

ADNc al receptorului D2 a fost prima dat izolat n 1988 (6), iar ulterior, n 1989 a fost demonstrat existena variantelor de "splicing" ale receptorului (9, 16, 35). Organizarea genei receptorilor DA a fost explicat pe baza conceptului c variantele sale deriv prin divergen din dou familii de gene care difer n special prin absena sau prezena intronilor n secvena lor de codificare. Astfel, genele din subtipul D1 de receptori nu conin introni n secvenele lor de codificare, pe cnd cele din subtipul D2 sunt ntrerupte de introni (7, 15, 37). Prezena intronilor n interiorul regiunilor de codificare ale genei receptorilor D2 (DRD2) determin generarea de variante de receptori ale acestui subtip. Gena DRD2 uman este localizat pe cromozomul 11 q22-23 (4). Ea conine 8 exoni de 270 kb i 7 introni dintre primul are aproximativ 250 kb i separ primul exon de ceilali 7 exoni (11). Exonii 2-8 cuprind 14 kb. Produsul transcris al genei sufer dou procesri ("splicing") alternative ale exonului 6, producnd dou tipuri de molecule de ARNm. Astfel, produii de translaie difer prin 29 de aminoacizi (14). Gena DRD2 prezint o serie de polimorfisme. O serie de cercetri au cutat corelaii dintre o anume variant polimorfic a DRD2 si schizofrenie (Tabel 2). Polimorfismul TaqIA, al DRD2 rezult din polimorfismul C/T ("single nucleotide polymorphism SNP"), localizat la 10 541 bp n "aval" de codonul terminal de la captul 3' al genei DRD2 (17). Exist doi markeri alelici ai acestui situs: alela A1 care poate fi evideniat prin prezena unui singur fragment de 6,6 kb n urma digestiei cu TaqI i alela A2, digerat cu TaqI n dou fragmente, de 2,9 kb i 3,7 kb. Trebuie subliniat c cele dou alele nu se afl n regiunea de codificare a DRD2. Pentru a avea efect polimorfismul trebuie s se afle n dezechilibru de linkage cu o mutaie n DRD2 sau cu alt gen nvecinat necunoscut care poate avea efecte asupra susceptibilitii la antipsihotice ale receptorului pentru dopamin. Pe de alt parte, acest situs se poate afla n regiunea n "amonte" a unei gene care ar avea un rol reglator; oricum, mecanismul real nu este cunoscut (45). Polimorfismul "141C Ins/Del" este determinat de o inserie/deleie a unui singur nucleotid la 141 bp n "amonte" de startul transcripiei genei DRD2. Alela de "inserie" corespunde unui situs de restricie pentru enzima BstNI; alela de "deleie" nu conine acest situs. Polimorfismul "Ser311Cys", are ca rezultat substituia serinei cu cisteina n receptorul pentru dopamin, ca rezultat al nlocuirii n codonul 311 a C cu G. Acest fapt altereaz fiziologia i funciile receptorului D2 (21). De exemplu, varianta cu cistein a receptorului D2 are o afinitate cu 50% mai mic pentru dopamin dect varianta de tip normal (cu serin) (21). Polimorfismul Ser311Cys este reprezentat de un locus situat la nivelul exonului 7, codonul 311, prezentnd 2 alele: alela C, cu codonul pentru cistein i alela S, cu codonul 311 pentru serin. Din cauz c un anume polimorfism n gena DRD2 poate afecta expresia sau funcia proteinei codificate, este foarte util identificarea polimorfismelor, precum i modul n care aceste 151

polimorfisme se combin n diferite copii ale genei. Asemenea informaii devin foarte utile pentru studiul funciilor biologice ale DRD2, precum i pentru identificarea medicamentelor care au ca int receptorul dopaminei. Tabel 2. Studiile de asociere ale polimorfismului DRD2 cu schizofrenia Dup Lawford i col., 2005 ( 30)
Markerul polimorf Taq 1A Bibliografie Dubertret i col., 2001 Dubertret i col., 2004 Ser311Cys Itokawa i col., 1993 Arinami i col., 1994 Laurent i col., 1994 Hattori i col., 1994 Kaneshima i col., 1997 Hori i col., 2001 -141C Ins/Del Arinami i col., 1997 Stober i col., 1998 Ohara i col., 1998 Tallerico i col., 1999 Breen i col., 1999 Jonsson i col., 1999 Hori i col., 2001 Pacieni analizai 50 pacieni 50 control 103 pacieni 83 control 50 pacieni 110 control 156 pacieni 300 control 113 pacieni 184 control 100 pacieni 100 control 78 pacieni 112 control 241 pacieni 201 control 260 pacieni 312 control 260 pacieni 290 control 170 pacieni 120 control 50 pacieni 51 control 439 pacieni 437 control 129 pacieni 179 control 241 pacieni 241 control Asocierea polimorfismului cu schizofrenia Alela A2 semnificativ Alela A2 semnificativ Nesemnificativ Semnificativ Nesemnificativ Nesemnificativ Nesemnificativ Nesemnificativ Semnificativ Nesemnificativ Semnificativ Nesemnificativ Semnificativ Semnificativ Nesemnificativ

Polimorfismele genei DRD2 i eficacitatea terapeutic a antipsihoticelor n tratamentul schizofreniei

Variaiile genetice individuale exprimate cel puin prin aceste 3 polimorfisme ale genei DRD2 par a fi corelate cu variabilitatea mare a rspunsului la tratamentul cu antipsihoticele uzual folosite in psihiatrie. Psihofarmacogenetica este acel domeniu de studiu relativ nou care se ocup cu studierea modalitilor prin care polimorfismul genelor influeneaz rspunsul individual la tratament att ca eficacitate, ct i ca efecte adverse. Capacitatea antipsihoticelor clasice de a reduce simptomele psihotice i apariia efectelor lor adverse este n corelaie direct cu gradul de ocupare a receptorilor dopaminici D2. Acelai lucru nu 152

este valabil ns i pentru clasa antipsihoticelor atipice care, pe lng diferite grade de ocupare a receptorilor dopaminici, acioneaz i la nivelul altor receptori. Cnd vorbim de antipsihoticele atipice nu trebuie s scpm din vedere c fiecare agent al acestei clase posed o combinaie unic de afiniti pentru receptori diferii i c interaciunile dintre fiecare receptor i efectele clinice sunt nc necunoscute (23). Dei receptorii dopaminici D2 sunt o int major de aciune a antipsihoticelor, studiile privind asocierea dintre polimorfismele genei DRD2 i rspunsul clinic la tratamentul cu antipsihotice ofer rezultate contradictorii. ntr-un rezumat publicat n 2004 privitor la relevana clinic a descoperirilor n farmacogenetic, Evangelia M. Tsapakis et al. arat c nu s-a demonstrat o asociere ntre rspunsul clinic la tratamentul cu clozapin sau antipsihotice clasice i expresia polimorfismului "-141C Ins/Del" al genei DRD2 (12). Totui n 2005, o serie de studii asupra corelaiilor dintre gena DRD2 i efectul Risperidonei asupra simptomelor pozitive, negative i cognitive din schizofrenie stabilesc c polimorfismul "Ser311Cys" al genei DRD2 poate juca un rol n determinarea eficacitii tratamentului cu Risperidon (18) (26). Wu S. et al. ntr-un studiu al 135 pacieni diagnosticai cu schizofrenie, arat c genotipul "141C Ins/Del" poate ajuta n predicia eficacitii tratamentului cu Clorpromazin; pacienii fr allela "Del" prezint o ameliorare superioar a simptomelor evaluate prin Brief Psychiatry Rating Scale(BPRS), fa de pacienii ce au allela "Del" (48). Aceast asociere dintre lipsa allelei "Del" i un rspuns pozitiv la tratament este susinut i de un studiu ce folosete combinaia celor dou polimorfisme ale genei DRD2 "TaqI A" i "-141C Ins/Del" ca factor de predicie al rspunsului la tratamentul cu Bromperidol i Nemonapride, doi antagoniti selectivi ai DRD2 (25). Conform Schafer M. et al., exist o posibil asociere ntre polimorfismul Taq1 A al genei DRD2 i rspunsul la tratamentul pe termen scurt cu Haloperidol (39). Astfel, pacienii heterozigoi au artat o mbuntire mai mare a simptomelor pozitive dect cei homozigoi pentru allela A2. Rezultate asemntoare au fost obinute pe un lot de pacieni aflai sub tratament cu Nemonapride, la care prezena allelei A1 s-a dovedit a fi asociat cu un rspuns mai bun la tratament (43). Este aadar evident necesitatea efecturii unor noi studii care s confirme sau s infirme valabilitatea ipotezei conform creia variaii genetice n gena DRD2 pot influena rspunsul individual la tratamentul cu antipsihotice.

Polimorfismele genei DRD2 i efectele adverse induse de antipsihotice

Prezena unor redutabile efecte adverse, n special neurologice, n urma tratamentului cu antagoniti dopaminici a orientat cercettorii ctre studierea asocierii acestora cu variate polimorfisme ale genei DRD2. Efectele adverse neurologice comune induse de tratamentul cu neuroleptice sunt akatizia i simptomele extrapiramidale, iar cele severe sunt diskinezia tardiv i sindromul neuroleptic malign (23). 153

Asocierea dintre efectele adverse extrapiramidale i polimorfismele genei DRD2 este controversat. n 2005 Nakazono Y. et al recomand, n urma unui studiu ce a urmrit asocierea dintre polimorfisme ale genei DRD2 (Taq1A, Taq1B i -141C Ins/Del) i riscul prezenei efectelor adverse extrapiramidale, ca la pacienii ce prezint allela "-141C Del" s se administreze cu precauie medicaie antipsihotic (36). Acest studiu contrazice rezultate anterioare obinute n urma analizei corelaiei dintre 9 polimorfisme ale genei DRD2 i 665 pacieni schizofrenici ce prezentau simptome extrapiramidale induse neuroleptic, care concluzioneaz c variaiile genetice ale genei DRD2 nu sunt factori predictivi majori ai efectelor adverse induse de tratamentul cu antipsihotice (22). Diskinezia tardiv indus de neuroleptice este un efect ntrziat al antipsihoticelor i a fost asociat cu toi antagonitii dopaminici. Nu exist ns asocieri semnificative ntre polimorfismele genei DRD2 i instalarea diskineziei tardive (29). Sindromul neuroleptic malign e o complicaie grav ce poate apare n orice moment al tratamentului cu antagoniti dopaminici. Rata mortalitii poate atinge 30 % sau chiar mai mult, dac sunt implicai antagoniti dopaminici n formul depot i s-au raportat asocieri cu Clozapina i Risperidona (23). Un studiu efectuat n 2001 afirm c ar exista un mecanism genetic implicat n predispoziia la acest sindrom, legat de polimorfismul TaqI A al genei DRD2 (32). Cea mai solid asociere dintre polimorfismele genei DRD2 i efectele adverse ale tratamentului cu antipsihotice se refer la hiperprolactinemia indus de antipsihotice. Asocierea ntre polimorfismul TaqI A al genei DRD2 i hiperprolactinemia indus de antipsihotice a fost demonstrat printr-o serie consistent de rezultate privind predispoziia femeilor ce prezint allela A1 la apariia acestui efect (32) (49) (33). O asociere semnificativ ntre polimorfismul -141C al DRD2 i hiperprolactinemie a fost demonstrat in vitro (12).

Bibliografie
1. American Psychiatric Association, 2004 Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Second Ed., Am. J. Psychiat., 161, 1-56. 2. Bergson, C., Mrzljak L., Lidow M. S., Goldman-Rakic P. S., Levenson R., 1995 Characterization of subtype-specific antibodies to the human D5 dopamine receptor: studies in primate brain and transfected mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 3468-3472. 3. Bergson, C., Mrzljak L., Smiley J. F., Pappy M., Levenson R., Goldman-Rakic P. S., 1995 Regional, cellular, and subcellular variations in the distribution of D1 and D5 dopamine receptors in primate brain. J. Neurosci., 15, 7821-7836. 4. Blum, K., Noble, E.P., Sheridan, P.J., Montgomery, A., Ritchie, T., Jagadeeswaran, P., Nogami, H., Briggs, A.H., Cohn, J.B., 1990 Alleleic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism. JAMA 263(15), 2055-2060. 154

5. Bouthenet, M. L., Souil E., Martres M. P., Sokoloff P., Giros B., Schwartz J. C., 1991 Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res., 564, 203-219. 6. Bunzow, J. R., Van Tol H. H. M., Grandy D. K., Albert P., Salon A., Christie M. D., Machida C. A., Neve K. A., Civelli O., 1988 Cloning and expression of a rat D2 dopamine receptor cDNA. Nature, 336, 783-787. 7. Civelli, O., Bunzow J. R., Grandy D. K., 1993 Molecular diversity of the dopamine receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32, 281-307. 8. Dal Toso, R., Sommer B., Ewart M., Herb A., Pritchett D. B., Bach A., Shivers B. D., Seeburg P. H., 1989 The dopamine receptor: two molecular forms generated by alternative splicing. EMBO J., 8, 4025-4030. 9. Dal Toso, R., Sommer B., Ewart M., Herb A., Pritchett D. B., Bach A., Shivers B. D., Seeburg P. H., 1989 The dopamine receptor: two molecular forms generated by alternative splicing. EMBO J., 8, 4031-4034. 10. Diaz, J., Levesque D., Griffon N., Lammers C. H., Martres M. P., Sokoloff P., Schwartz J. C., 1994 Opposing roles for dopamine D2 and D3 receptors on neurotensin mRNA expression in nucleus accumbens. Eur. J. Neurosci., 6, 1384-1387. 11. Eubanks, J.H., Djabali, M., Selleri, L., Grandy, D.K., Civelli, O., McElligott, D.L. and Evans, G.A., 1992 Structure and linkage of the D2 dopamine receptor and neural cell adhesion molecule genes on human chromosome 11q23. Genomics 14, 1010-1018. 12. Evangelia M. Tsapakis, Amlan Basu and Katherine J. Aitchison, 2004 Clinical relevance of discoveries in psychopharmacogenetics. Advances in Psychiatric Treatment, 10, 455-465. 13. Fremeau, R. J., Duncan G. E., Fornaretto M. G., Dearry A., Gingrich J. A., Breese G. R., Caron M. G., 1991 Localization of D1 dopamine receptor mRNA in brain supports a role in cognitive, affective and neuroendocrine aspects of dopaminergic neurotransmission. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12564-12568. 14. Gandelman, K.-Y., Harmon, S., Todd, R.D. and O'Malley, K.L., 1991 Analysis of the structure and expression of the human dopamine D2A receptor gene. Journal of Neurochemistry, 56(3), 1024-1029. 15. Gingrich, J. A., Caron M. G., 1993 Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors. Annu. Rev. Neurosci., 16, 299-321. 16. Giros, B., Sokoloff P., Martres M. P., Riou J. F., Emorine L. J., Schwartz J. C., 1989 Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms. Nature, 342, 923-926. 155

17. Grandy DK, Litt M, Allen L, Bunzow JR, Marchionni M & Makam H et al, 1989 The human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22q23 and identifies a TaqI RFLP. Am. J. Hum. Genet., 45, 778785. 18. Hsien-Yuan Lane, Cheng-Chun Lee, Yi-Ching Liu, Wen-Ho Chang, 2005 Pharmacogenetic studies of response to risperidone and other newer atypical antipsychotics. Pharmacogenomics, 6, 2, 139-149. 19. Huang, Q., Zhou D., Chase K., Gusella J. F., Aronin N., Difiglia M., 1992 Immunohistochemical localization of the D1 dopamine receptor in rat brain reveals its axonal transport, pre- and post-synaptic localization, and prevalence in the basal ganglia, limbic system and thalamic reticular nucleus. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 89, 11988-11992. 20. Jackson, D. M., Westlind-Danielsson A., 1994 Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioral aspects. Pharmacol. Ther., 64, 291-369. 21. Itokawa M, Arinami T, Futamura N, Hamaguchi H, Toru M., 1993 A structural polymorphism of human dopamine D2 receptor, D2(Ser311->Cys). Biochem. Biophys. Res. Commun., 196, 1369-1375. 22. Kaiser R, Tremblay PB, Klufmoller F, Roots I, Brockmoller J, 2002 Relationship between adverse effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients with schizophrenia. Mol. Psychiat., 7(7), 695-705. 23. Kaplan H., Sadock B. Synopsis of Psychiatry, Eighth Edition, 35.3.25 24. Kebabian, J. W., Calne, D. B., 1979 Multiple receptors for dopamine. Nature 277, 93-96. 25. Kondo T, Mihara K, Suzuki A, Yasui-Furukori N, Kaneko S, 2003 Combination of dopamine D2 receptor gene polymorphisms as a possible predictor of treatmentresistance to dopamine antagonists in schizophrenic patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat., 27(6), 921-6. 26. Lane HY, Lee CC, Chang YC, Lu CT, Huang CH, Chang WH, 2005 Effects of dopamine D2 receptor Ser311Cys polymorphism and clinical factors on risperidone efficacy for positive and negative symptoms and social function. Int J Neuropsychopharmacol, 7(4), 461-70. 27. Landwehrmeyer, B., Mengod G., Palacios J. M., 1993 Dopamine D3 receptor mRNA and binding sites in human brain. Mol. Brain Res., 18, 187-192. 28. Landwehrmeyer, B., Mengod G., Palacios J. M., 1993 Differential visualization of dopamine D2 and D3 receptor sites in rat brain. A comparative study using in situ hybridization histochemistry and ligand binding autoradiography. Eur. J. Neurosci., 5, 145-153. 29. Lattuada E, Cavallaro R, Serretti A, Lorenzi C, Smeraldi E, 2005 Tardive dyskinesia and DRD2, DRD3, DRD4, 5-HT2A variants in schizophrenia: an association study with repeated assessment. Int. J. Neuropsychopharmacol., 7(4), 489-93. 156

30. Lawford, B.R., Young, R., Swagell, C.D., Barnes, M., Burton, S.C., Ward, W.K., Heslop, K.R., Shadforth, S., vanDaal, A., Morris, C.P., 2005 The C/C genotype of the C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor (DRD2) is associated with schizophrenia. Schizophr. Res., 73, 1, 31-37. 31. Le Moine, C., Bloch B., 1995 D1 and D2 dopamine receptor gene expression in the rat striatum: sensitive cRNA probes demonstrate prominent segregation of D1 and D2 mRNAs in distinct neuronal populations of the dorsal and ventral striatum. J. Comp. Neurol., 355, 418-426. 32. Mihara K, Suzuki A, Kondo T, Yasui-Furukori N, Ono S, Otani K, Kaneko S, Inoue Y., 2001 Relationship between Taq1 A dopamine D2 receptor (DRD2) polymorphism and prolactin response to bromperidol. Am. J. Med. Genet., 8, 105(3), 271-4. 33. Mihara K, Kondo T, Suzuki A, Yasui N, Nagashima U, Ono S, Otani K, Kaneko S, 2000 Prolactin response to nemonapride, a selective antagonist for D2 like dopamine receptors, in schizophrenic patients in relation to Taq1A polymorphism of DRD2 gene. Psychopharmacology (Berl), 149(3), 246-50. 34. Missale, C., Russel N.S., Robinson S. W., Jaber, M., Caron M.G., 1998 Dopamine Receptors: From Structure to Function. Physiol. Rev., Vol. 78, No. 1, 189-225. 35. Monsma, F. J., Mcvittie L. D., Gerfen C. R., Mahan L. C., Sibley D. R., 1989 Multiple D2 dopamine receptors produced by alternative RNA splicing. Nature, 342, 926-929. 36. Nakazono Y, Abe H, Murakami H, Koyabu N, Isaka Y, Nemoto Y, Murata S, Tsutsumi Y, Ohtani H, Sawada Y, 2005 Association between neuroleptic drug-induced extrapyramidal symptoms and dopamine D2-receptor polymorphisms in Japanese schizophrenic patients. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 43(4), 163-71. 37. O'Dowd, B. F., 1993 Structure of dopamine receptors. J. Neurochem., 60, 804-816. 38. O'Malley, K. L., Harmon S., Tang L., Todd R. D., 1992 The rat dopamine D4 receptor: sequence, gene structure, and demonstration of expression in the cardiovascular system. New Biologist, 4, 137-146. 39. Schafer M, Rujescu D, Giegling I, Guntermann A, Erfurth A, Bondy B, Moller HJ, 2001 Association of short-term response to haloperidol treatment with a polymorphism in the dopamine D(2) receptor gene. Am. J. Psychiat., 158(5), 802-4. 40. Smiley, J. F., Levey A. I., Ciliax B. J., Goldman-Rakic P. S., 1994 D1 dopamine receptor immunoreactivity in human and monkey cerebral cortex: predominant and extrasynaptic localization in dendritic spines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 5720-5724. 41. Sokoloff, P., Giros, B., Martres, M. P., Barthenet, M. L., Schwartz, C., 1990 Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D-3) as a target for neuroleptics. Nature, 347, 146-151. 157

42. Sunahara, R. K., Guan H. C., O'Dowd B. F., Seeman P., Laurier L. G., Ng G., George S. R., Torchia J., Van Tol H. H. M., Niznik H. B., 1991 Cloning of the gene for a human dopamine D5 receptor with higher affinity for dopamine than D1 . Nature, 350, 614-619. 43. Suzuki A, Mihara K, Kondo T, Tanaka O, Nagashima U, Otani K, Kaneko S, 2000 The relationship between dopamine D2 receptor polymorphism at the Taq1 A locus and therapeutic response to nemonapride, a selective dopamine antagonist, in schizophrenic patients. Pharmacogenetics, 10(4), 335-41. 44. Tiberi, M., Jarvie K. R., Silvia C., Falardeau P., Gingrich J. A., Godinot N., Bertrand L., Yang-Feng T. L., Fremeau R. T., Caron M. G., 1991 Cloning, molecular characterization, and chromosomal assignment of a gene encoding a second D1 dopamine receptor subtype: differential expression pattern in rat brain compared with the D1a receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7491-7495. 45. Turner, E., Ewing, J., Shilling, P., Smith, T.L., Irwin, M., Schuckit, M., Kelsoe, J.R., 1992 Lack of association between an RFLP near the D2 dopamine receptor gene and severe alcoholism. Biol. Psychiat., 31, 285-290. 46. Van Tol, H. H. M., Bunzow, J. R., Guan, H.C., Sunahara, R. K., Seeman, P., Niznik H. B., Civelli, O., 1991 Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature, 350, 610-614. 47. Weiner, D. M., Levey A. I., Sunahara R. K., Niznik H. H., O'Dowd B. F., Brann M. R., 1991 Dopamine D1 and D2 receptor mRNA expression in rat brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 1859-1863. 48. Wu S, Xing Q, Gao R, Li X, Gu N, Feng G, He L, 2005 Response to chlorpromazine treatment may be associated with polymorphisms of the DRD2 gene in Chinese schizophrenic patients. Neurosci. Lett., 376(1), 1-4. 49. Young RM, Lawford BR, Barnes M, Burton SC, Ritchie T, Ward WK, Noble EP., 2004 Prolactin levels in antipsychotic treatment of patients with schizophrenia carrying the DRD2*A1 allele. Brit. J. Psychiat., 185, 147-51.

158

ANTIPSIHOTICELE DE GENERAIA A II-A N TULBURRILE NONPSIHOTICE

A. Tiugan, Claudia Rdu Spitalul Clinic Militar de Urgen Dr. tefan Odobleja Craiova, Secia Psihiatrie

Rezumat Psihofarmacologia actual recunoate utilizarea antipsihoticelor n cvasi totalitatea entitilor nozologice. Acest lucru este n corelaie cu mecanismul etiopatogenic al tulburrilor psihiatrice. Substratul biochimic, cu disfuncionalitate pe multiple linii de neuro transmitori, alturi de interaciunile joncionale n cadrul balanelor de mediatori chimici face din antipsihoticul din generaia a II-a o posibil alternativ terapeutic, n special n cazul nonresponsiviti. Aceast alegere este n concordan cu adecvana terapeutic, dezideratul tratamentului psihiatric fiind cel al adresabilitii pe cauz. Lucrarea face o trecere n revist a tulburrilor din sfera dispoziiei, anxietii, impulsurilor care n lumina studiilor de specialitate obiectivizeaz oportunitatea utilizrii antipsihoticului din generaia a II-a n abordarea psihofarmaceutic a acestor tulburri. Cuvinte cheie: antipsihotic de generaia a II-a, adecvana terapeutic, entiti nozologice.

THE SECOND GENERATION ANTIPSYHOTICS

IN NONPSYCHOTICS DISORDERS Abstract Current psychopharmacology gives credit to the use of antipsychotics in all nosologic entities. This relates with the etiopathogenic mechanism of psychiatric disorders. The biochemical layer, with disfuntionality on multiple lines of neurotransmitters, together with the connecting interactions within the balances of chemical mediators, makes the second-generation antipsychotics a possible therapeutical alternative, especially for nonresponsiveness. This choice is in accordance with the therapeutical adequacy, as the challenge for the psychiatric treatment is the cause addressability. The presentation reviews the disorders in the area of mood, anxiety and impulses, which proves, in the light of specialized studies, the opportunity of using the secondgeneration antipsychotics in the psychopharmaceutical approach of these disorders. Key words: second-generation antipsychotic, therapeutical adequacy; nosologic entities.

159

Substanele active utilizate n practica psihiatric prezint multiple modele de aciune, acestea fiind dictate tocmai de mecanismele etiopatogenice ale tulburrilor psihice. Psihofarmacologia este ramura care a cunoscut o ampl dezvoltare, cu apariia n ultimul timp a unui numr mare de medicamente psihotrope, pliate ca i aciune pe mecanismul biopatogenic. Dezideratele unei substane active puncteaz pe de o parte realizarea adecvanei terapeutice iar pe alt parte minimalizarea efectelor secundare. Toate acestea se vor reflecta n rspunsul terapeutic i implicit n compliana terapeutic care se asociaz cu meninerea remisiunii. Apariia antipsihoticelor din a II-a generaie, iniial Clozapina, urmat de Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Ziprazidona, i de curnd Aripiprazol, a schimbat percepia fat de terapia n psihiatrie. S-a conferit astfel confort, s-au eliminat dizabilitatile i a fost posibil integrarea socio profesional a pacienilor psihotici, n spea schizofrenici. Mecanismul de aciune (agonist 5HT1, antagonist 5HT2, antagonist D2, D3 la nivel mezocortical i frontal i agonist partial pentru D2- Aripiprazol) determin potenarea activitii serotoninice i modularea activitii dopaminergice. S-au eliminat astfel simptomatologia de tip extrapiramidal (rezultatul blocarii receptorilor D2 la nivelul ganglionilor bazali) i fenomenul de hipofrontalietate, evitndu-se astfel deteriorarea cognitiv. Psihofarmacologia actual recunoate utilizarea antipsihoticului n cvasitotalitatea entitilor nozologice psihiatrice, calitate determinat de efectul antipsihotic, anxiolitic, antidepresiv i dezinhibant al substanelor antipsihotice. Lrgirea spectrului de utilizare, de la tulburarea psihotic la tablourile psihopatologice legate de dispoziie, impulsuri, personalitate sau anxietate este n concordan cu complexitatea biochimic a acestor tulburri. Sunt cunoscute interaciunile funcionale la nivel joncional dintre diferitele linii de neurotransmitori cu impact direct n farmacocinetica tulburrilor psihiatrice. Evideniem n acest sens interaciunea : 5-HT/NA (cu rol n modelul biochimic al depresiei): la nivel presinaptic noradrenalina inhib eliberarea serotoninei, la nivel postsinaptic noradrenalina stimuleaz eliberarea serotoninei ; 5-HT/GABA; 5-HT/DA: la nivelul ganglionilor bazali serotonina inhib eliberarea dopaminei cu creterea eliberrii acesteia la nivel frontal. Episoadele depresive cu elemente psihotice, cu tentativ suicidar repetat i nu n ultimul rnd formele clinice de depresie nonresponsive beneficiaz n prezent de efectul psihofarmaceutic al antipsihoticului. Substanele antipsihotice din generaia a II-a au valoare recunoscut n tratamentul depresiei refractare (Martening, 2001; Stahl, 2001). Substratul biochimic al depresiei, pe lang deficitul serotoninergic i/sau noradrenergic implic i disfuncionalitate pe linia dopaminergic la nivel mezolimbic, cu hipoactivitate receptoral D1, D2, D3. Prezena de episoade multiple n 160

antecedente i utilizarea unui numr mare de substane antidepresive determin modificri dezadaptative ale sinapsei constituind factori predictivi pentru nonresponsivitatea terapeutic. Modificrile biologice situate la nivelul lobului frontal i nucleului caudat reprezint modele citoarhitecturale care se coreleaz cu prognosticul negativ al afeciunii. n aceste condiii (prezena factorilor predictivi) utilizarea antipsihoticului alturi de un antidepresiv (exemplificm SSRIs) reprezint o posibil cale de abordare a acestui tip de depresie. Se potenteaz astfel odat n plus, efectele antagonist 5HT2 i agonist 5HT1 cu impact terapeutic asupra ideatiilor suicidare i tentativelor de suicid. Tulburarea afectiv bipolar, cu fundament biochimic de tip hiperactivitate dopaminergic n timpul episoadelor maniacale, mixte i hipomaniacale beneficiaz n prezent de terapie cu antipsihotic din a II-a generaie. Substana psihotrop este utilizat atat n contextul decompensrii cat i n meninerea eutimiei, comportandu-se ca i ortotimizant. Studiile de specialitate au concluzionat efectul sensibil superior al antipsihoticului fa de ortotimizant n tulburarea bipolar cu ciclare rapid, cu meninerea de lung durat a compensrii terapeutice. Tulburrile anxioase prin prevalen i dizabilitatile create (inclusiv act suicidar) impun opiunea unei scheme terapeutice care s se asocieze cu un rezultat rapid. Etiopatogenia fobiei sociale, tulburrii de panic i tulburrii obsesiv compulsive recunoate disfuncionaliti n sisteme multiple de neurotransmitatori (5HT, DA, GABA, ACH) i nivele diferite neurobiologice. Activitatea serotoninei este modificat primar la nivelul sistemului limbic, nucleului caudat, girusului cingular i cortexului prefrontal. Deficitul serotoninergic perturb echilibrul joncional 5HT/DA conducnd la o alterare a neurotransmisiei DA cortico-subcorticala prin disconectivitate ntre nucleul caudat i cortexul frontal inferior (Luce 1997). Modificrile biologice, evideniate prin imagistica cerebral, sunt factori de prognostic negativ (nonresponsivitate) la terapia obinuit cu SSRIs, eventual benzodiazepine. Alturi de comorbiditatea uzului de substant i a altor condiii patologice psihiatrice (tulburri de personalitate, depresie, etc) ele reprezint un indicator pentru utilizarea antipsihoticului n psihofarmacologia acestor tulburri. Studiile clinice au evideniat rezultate net superioare ale folosirii asocierii de Olanzapina cu SSRIs, Clozapina sau Quetiapina cu SSRIs n tratamentul tulburrii obsesiv compulsive rezistente la monoterapia cu SSRIs. Patologia impulsului alimentar (bulimie nervoas, anorexie nervoas) uneori cu potenial letal (5-18%), de obicei rezistent la terapia IMAO sau SSRIs ii poate gsi rezultatul terapeutic n utilizarea antipsihoticului din a II-a generaie; studii de specialitate au fost realizate cu Olanzapina 20mg/zi, Risperidona 6mg/zi, Olanzapina 10mg + SSRIs (paroxetina 40mg/zi). Concluziile au desprins legatura direct a utilizrii antipsihoticului cu responsivitate terapeutic (80% din cazuri) i mai ales reducerea ratei recderilor. 161

Tulburrile de personalitate reprezint un alt spectru al patologiei psihiatrice n care s-a ncercat n ultimul timp folosirea antipsihoticului de generatia a II-a. Tulburarea schizotipal, tulburarea personalitii de tip dissocial sau borderline sunt corelate biochimic cu disfuncionaliti ale mediatorului pe liniile 5HT, DA, GABA. Se desprinde astfel, n contextul adecvanei terapeutice, obiectivitatea utilizrii antipsihoticului. Acesta acioneaz i prin efect sedativ asupra simptomelor de tip impulsivitate/ agresivitate care se regasesc uneori n tabloul psihopatologic. Sunt citate cazuri de abordare terapeutic a tulburrii de personalitate de tip borderline cu Olanzapina, Risperidona, Ziprazidona. Experiena clinic evideniaz un prag sczut pentru efectele secundare ale antipsihoticului la tulburrile de personalitate, motiv pentru care opiniem pentru doze minime terapeutice. Tulburrile somatoforme, cu substrat biochimic n deficitul pe linia serotoninergic, reprezint tablouri psihopatologice n care utilizarea antipsihoticului neconvenional este corelat cu rspuns terapeutic, dupa ce iniial utilizarea antidepresivului din clasa SSRIs sau inhibitorului de monoaminooxidaza (IMAO) nu a remis simptomatologia.Exemplificam n special tulburarea de conversie cu componen motorie i/sau alterri senzoriale n care administrarea n doze mici de Risperidona (1 mg), Olanzapina (5 mg), Clozapina (12,5 mg-25 mg) amelioreaz n timp scurt simptomatologia i tulburarea corporal dismorfic ce impune asocierea SSRIs +Olanzapina (10 mg). Efectul sedativ i noile forme de administrare pentru Olanzapina i Ziprazidona (injectabil) fac din antipsihoticul de generaia a II-a alternativa de prima intenie n tratamentul agitaiei psihomotorii, apanajul urgenelor psihiatrice. Din acest punct de vedere menionm i efectul comparabil al administrrii de Haloperidol (forma injectabil) cu cea a asocierii medicamentoase dintre Lorazepam i Risperidona (comprimate). Far a avea pretenia de exemplificare a tuturor condiiilor psihiatrice n care efectul antipsihoticului i-a dovedit eficacitatea i uneori superioritatea fa de terapia medicamentoas specific (antidepresiv, ortotimizant, anxiolitic), trecerea n revist a studiilor de specialitate, a mecanismelor neuro biochimice ale tulburrilor particularizate, justific oportunitatea alegerii antipsihoticului de generaia a II-a n formele de rezisten terapeutic dar i ca prima alegere n tulburrile nonpsihotice menionate.

Bibliografie
1. Battaglia, J., 2005 Pharmacological management of acute agitation, Drugs, 65(9), 1207-22. 2. Beato, Fernandez, L., Rodriguez, Cano, T., 2005 Antipsychotics in treatment of eating disorders patient : a study with risperidone, Actas Esp Psychiatr., 33(1), 33-40. 3. Carey, PD, Vythilingum,B., Seedat, S., Muller, JE, van Ameringen, M., Stein, DJ, 2005 Quetiapine augmentation of SRIs in treatment refractory obsessive-compulsive disorder, BMC Psychiatry, 5(1), 5. 162

4. Ishak, WW, Rappaport, MH, Gotto, JG, 2004 The effectiveness of atypical antipsychotics medications in depressive disorders, Curr Psychiat. Rep., (6), 422-424. 5. Reznik, I., Yavin, I., Stryjer, R., Spivak, B., Gonen, N., Strous, R., Mester, R., Weizmen, A., Kotler, M., 2004 Clozapine in the treatment of obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia patients. Pharmacopsychiat., 37(2), 52,6. 6. Sourey et all, 1999 Treatment resistant depression: Methodologocal overview and operational criterial, Eur Neuropsychopharmacol, 9. 7. Stahl, S., 1997 Psychopharmacology of antidepressnants.

163

VULNERABILITATE I REZISTEN TERAPEUTIC N TULBURRILE DEPRESIVE

T. Udritoiu1, D. Marinescu1, I. Udritoiu1, Luiza Popa2 1 UMF Craiova 2 Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie Craiova

Rezumat
Augmentarea cantitii de date de neurobiochimie i diversificarea oportunitilor terapeutice nu au adus nc o ameliorare pe termen lung a evoluiei i prognosticului depresiilor. O redefinire complex a rezistenei terapeutice, bazat pe epidemiologie i vulnerabilitate, ar putea produce o ameliorare a strategiilor terapeutice n domeniu. Sunt discutate relaiile complexe ntre vulnerabilitatea genetic (anomalii enzimatice, factori neuroendocrini), vulnerabilitatea neurobiologic (alterrile cortexului cingulat, amigdalei cerebrale, cortexului prefrontal) i vulnerabilitatea neurobiochimic (anomaliile principalelor linii de neurotransmisie, displasticizarea sinapsei, intervenia glicocorticoizilor). n sfrit se ncearc delimitarea bazelor rezistenei terapeutice primare i secundare, cu implicarea lor n managementul terapeutic. Cuvinte cheie: depresie, rezisten terapeutic, vulnerabilitate. VULNERABILITY AND THERAPEUTIC RESISTANCE IN DEPRESSIVE DISORDERS Abstract The increasing amount of neuro-biochemical data and the diversification of therapeutic opportunities have not generated a long-term improvement of depressions course and prognosis yet. A complex re-definition of therapeutic resistance, based on epidemiology and vulnerability, could lead to an improvement of therapeutic strategies in the field. We discuss the complex relations between genetic vulnerability (enzymes abnormalities, neuroendocrine factors), neurobiological vulnerability (alterations of cingulate cortex, amygdala and prefrontal cortex) and neuro-biochemical vulnerability (abnormalities of the main neurotransmission pathways, displasticity of synapses, action of glicocorticoids). Finally, we try to shape the basis of primary and secondary therapeutic resistance, as well as their implications in therapeutic management. Key words: depression, therapeutic resistance, vulnerability.

n contrast cu progresul descifrrii mecanismelor neurobiochimice fundamentale ale tulburrilor depresive, datele epidemiologice sugereaz faptul c aproximativ 20 % din pacieni, la doi ani dup instituirea tratamentului medicamentos, au o evoluie de proast calitate cu persistena 164

simptomelor i accentuarea disfuncionalitii cognitive (Paykel, 2000). Mai mult, dup multiple intervenii terapeutice medicamentoase, 10 % din pacienii depresivi nu prezint ameliorri semnificative din punct de vedere psihopatologic (Amsterdam, 1996). Evoluia defavorabil a depresiei este corelat cu creterea semnificativ a frecvenei suicidului i a costurilor necesare ngrijirilor medicale, cu invaliditate, scderea calitii vieii pacienilor i aparintorilor. n aceste condiii, este de continu actualitate reevaluarea noiunii de depresie rezistent la tratament, ca i de depresie refractar (Thase, 2000). n aprecierea corect a potenialului de manifestare a rezistenei terapeutice n tulburarea depresiv este necesar o abordare multifactorial, bazat pe factorii multipli de vulnerabilitate implicai n modelul etiopatogenic complex al depresiei rezistente, cu att mai mult cu ct nc nu exist o definire cuprinztoare a noiunii de rezisten. Clasic noiunea de depresie rezistent este definit ca i o tulburare depresiv major ce nu rspunde ntr-o manier suficient la dou familii de substane antidepresive administrate succesiv, pe o durat de timp adecvat (minimum ase sptmni), ntr-o doz terapeutic suficient i cu o bun complian la tratament. Vulnerabilitatea genetic, argumentat de studiul antecedentelor familiale ale pacientului, poate furniza date concludente. Astfel, existena n antecedentele familiale ale pacientului, situate n afara spectrului tulburrilor depresive (Winokur, 1997), a unor tulburri din spectrul schizofreniei sau tulburrii bipolare constituie un semnal de alarm ce poate anticipa fie rspunsul slab la antidepresive, fie rezistena terapeutic. Modificrile genetice, axate n general pe markerii ce sugereaz disfuncia serotoninergic, scot n eviden, n cazurile de rezisten terapeutic, implicarea transporterilor pentru dopamin i noradrenalin (Jones, 2001), ct i anomalii ale unor markeri enzimatici ce includ tirozinhidroxilaza i catecol-oximetiltransferaza (Collier, 1996). De un interes deosebit se bucur studiile de imunologie, care au evideniat implicarea interferonului i a citokinelor n depleia accentuat a triptofanului, modificarea capacitii de legare a receptorilor postsinaptici serotoninergici (Abe, 1998) i creterea activitii transporterilor serotoninergici. Modelul imunologic al interferonului, implicat n depresie, este susinut de frecvena tulburrilor depresive n boli somatice sau sistemice (hepatita B i C, leucemii sau melanomul malign), care ajunge la 50 % (Sluzewska, 1996). n acest sens, evaluarea premorbid a funciei hepatice, ca i a formulei leucocitare poate evidenia o subpopulaie de pacieni depresivi cu potenial de rezisten terapeutic i invers, depresia la asemenea categorie de pacieni ar putea constitui un factor de vulnerabilitate pentru evoluia bolilor respective. Plecnd de la modelul depresiei post-partum, cu implicarea deficitului dopaminergic fiziologic i al factorilor neuroendocrini, Nemeroff (2002) evideniaz modificri ale nivelului de ocitocin i vasopresin, ceea ce sugereaz asocierea ntre perturbarea biochimic fundamental a neurohormonilor i neuropeptidelor, cu att mai mult cu ct cele dou grupe de substane stimuleaz semnificativ neuronii hipotalamici i exercit o aciune excitatoare general asupra sistemului nervos 165

central. Interesant este faptul c ele au un rol semnificativ n procesul nvrii i memorrii, acionnd ns disjunct, vasopresina ca facilitator, iar ocitocina ca antagonist. Componenta hipotalamic are o importan particular, prin implicarea axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenal, a crei hiperactivitate n depresie este semnificativ corelat cu activarea liniei cortizolice, cu stimulare de tip firing la nivelul sistemului limbic, favorizat de diminuarea raportului GABA-glutamat. Reacia de firing la nivel limbic poate explica rezistena simptomelor depresive sau chiar accentuarea lor n condiiile unor substane antidepresive activatoare serotoninergic. Se poate afirma c factorii primari ai rezistenei terapeutice din depresie sunt situai la nivelul polului presinaptic, n timp ce factorii de vulnerabilitate secundar predomin la nivelul polului postsinaptic. Pornind de la ipoteza constanei de neurotransmisie, sugerm faptul c ntre momentul modificrilor neurobiochimice iniiale (debutul real al depresiei) i prima internare sau prima abordare terapeutic exist o variabil temporal care cuprinde ncercrile de adaptare sinaptic. Cu ct aceast perioad este mai lung, cu att sinapsa este mai displastic, iar rspunsul terapeutic mai slab. Studii imagistice recente au evideniat, de altfel, variaii de ocupare a transportorilor serotoninergici la diferite substane SSRI, confirmnd ipoteza modificrii difereniate a raporturilor de neurotransmisie dintre polul pre- i postsinaptic (Meyer, 2003). Vulnerabilitatea neurobiologic se refer la alterrile primare sau secundare ale principalelor structuri neuroanatomice implicate n mecanismele depresiei: cortexul cingulat, amigdala cerebral, hipocampul i cortexul prefrontal. Cortexul cingulat reprezint o structur cu nalt potenial de conectivitate corticosubcortical ce reacioneaz ntr-o manier important la factorii de psihostres (este de notorietate atrofia cortical cingular n sindromul de stres post-traumatic). Se poate presupune c pacienii depresivi care au prezentat n antecedente unul sau mai multe evenimente intens psihostresante, prezint o vulnerabilitate particular a acestei structuri, cu modificri neurostructurale evideniabile prin studiile de neuroimagistic. Alterarea structurilor cingulate modific structurile serotoninergice i colinergice, ca i dopaminergice, n sensul scderii eficienei acestora. Putem sugera c o depresie aparent reactiv conine un deficit dopaminergic i o disfuncie colinergic ce favorizeaz rezistena terapeutic i disfuncia cognitiv. Amigdala cerebral prezint, la pacienii cu rezisten primar, o atrofie confirmat de studiile SPECT, predominent la nivelul emisferului nondominant (Charles, 1994). Atrofia bilateral a amigdalei cerebrale sugereaz potenialul de viraj dispoziional maniacal (Renshaw, 1996). Dezaferentarea structurilor amigdaliene activeaz structurile ganglionilor bazali cu creterea semnificativ a activitii dopaminergice ceea ce determin, pe lng riscul virajului dispoziional i apariia unor elemente psihotice, care pot antrena frecvente confuzii diagnostice sau intervenii 166

terapeutice bazate pe substane antipsihotice; acestea pot accentua blocarea transmisiei dopaminergice i a componentei dopamino-dependente din cadrul depresiei. Cortexul prefrontal prezint modificri metabolice care pot mima un sindrom de tip hipofrontal, n care anhedonia, apato-abulia i alterrile cognitive pot constitui elemente clinice de rezisten terapeutic. Persistena acestor simptome pe parcursul tratamentului antidepresiv sugereaz implicarea structurilor prefrontale i impun reevaluarea strategiilor terapeutice. Vulnerabilitatea neurobiochimic este dominat de alterarea transmisiei serotoninergice. La nivelul serotoninei pot fi implicai factorii presinaptici ce asigur nivelul de semnalizare, dar i polul postsinaptic dominat de modificrile receptorilor 5HT2, 5HT3, 5HT4. Cea mai frecvent form biochimic n depresie este reprezentat de depresia prin deficit serotoninergic, dar se recunoate c pe parcursul dinamicii evolutive a tulburrii depresive, mai ales dup tratamentul cu substane antidepresive serotoninergice presinaptice (SSRI), mecanismele de adaptare neurobiochimic adaug deficitului serotoninergic pe cele noradrenergic i mai ales dopaminic. Deficitul de dopamin este responsabil de rezistena terapeutic pentru majoritatea formelor de depresie, tiut fiind c rezultatele pe termen lung, mai ales n depresia recurent, au fost obinute cu antidepresivele cu aciune presinaptic modulatoare dopaminergice (sertralina, venlafaxina, bupropion). Un rol important, cu interferene multiple la nivel biochimic, neurohormonal, dar i neurobiologic i revine acetilcolinei, mai ales efectului blocant, indus de medicaia antidepresiv de tip tri- sau tetraciclic. Constatarea corelaiilor ntre blocarea colinergic, predominent la nivel hipocampal n zona CA1-CA3, cu antrenarea unor deficite cognitive i a unei displasticizri sinaptice, a readus n discuie implicarea acetilcolinei n evoluia depresiilor. Mai mult, jonciunea dopamin-acetilcolin ar putea interveni n raporturile discognitive existente ntre hipocamp, amigdala cerebral i cortexul prefrontal. Teoria cognitiv a depresiei i gsete susinerea i prin importana hipercortizolemiei n tulburarea depresiv major; prin intermediul receptorilor glicorticoizi hipocampali, se exercit un efect agresiv discognitiv n zonele CA1-CA3, iar sumarea acestui efect de tip neuroendocrin cu blocada colinergic a nucleului Meynert, indus de antidepresivele triciclice i tetraciclice, favorizeaz transformarea disfunciei n leziune. Datele trecute n revist sugereaz faptul c n prezent se poate discuta despre prezena unei rezistene terapeutice fa de substanele antidepresive. Rezistena primar este legat de antecedentele familiale, istoricul amnunit al debutului bolii i persistena hiperactivitii axei hipotalamo-cortico-suprarenale. Rezistena secundar pare a fi corelat semnificativ cu utilizarea unei substane antidepresive n afara criteriului de adecvan terapeutic, iar persistena unor simptome de tip rezidual i accentuarea disfunciei cognitive pot constitui elementele psihopatologice ce anticipeaz instalarea rezistenei la tratament. 167

Bibliografie
1. Abe, M., Nakai, H., Tabata, R., Saito, K. & Egawa, M., 1998 Effects of 5-{3-[((2S)-1, 4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino]propoxy}-1, 3benzodioxole HC1 (MK-242), a novel 5-HT1A-receptor agonist, on aggressive behaviour and marble burying in mice. Jpn. J. Pharmacol., 76, 297 304. 2. Amsterdam, J.D. & Hornig-Rohan, M., 1996 Treatment algorithms in treatmentresistant depression. Psychiat. Clin. of North America, 19(2), 371 85. 3. Charles, H.C., Lazeyras, F., Krishnan, K.R. et al, 1994 Brain choline in depression: in vivo detection of potential pharmacodynamic effects of antidepressant therapy using hydrogen localizated spectroscopy. Progress in Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat., 18(7), 1121 7. 4. Collier, D.A., Stober, G., Li, T. et al, 1996 A novel functional polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene: possible role in susceptibility to affective disorder. Mol. Psychiat., 1, 453 460. 5. Jones, I., Kent, L., Craddock, N., 2001 Clinical implications of psychiatric genetics in the new millennium nightmare or nirvana? Psychiat. Bull., 25, 129 131. 6. Meyer, J.H., McMain, S., Kennedz, S.H. et al, 2003 Dysfunctional attitudes and 5HT2 receptors during depression and self-harm. Am. J. Psychiat., 160, 90 99. 7. Nemeroff, C.B., Schatzberg, A.F., Goldstein, D.J. et al, 2002 Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Int. Clin. Psychopharmacol., 12, 99-103. 8. Paykel, E.S., 2000 Not an age of depression after all? Incidence rates may be stable over time. Psychol. Med., 30, 489-490. 9. Renshaw, P.F., Stoll, A.L., Sachs, G.S. et al, 1996 A choline deficit hypothesis for the progression of bipolar disorder with age. 35th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico, December 9 -13. Abstract, p.85. 10. Sluzewska, A., Rybakowski, J., Bosmans, E. et al, 1996 Indicators of immune activation in major depression. Psychiat. Res., 63(3), 161-167. 11. Thase, M.E., Frank, E., Kornstein, S., Zonkers, K.A., 2000 Gender differences in response to treatments of depression. In: Frank E, ed. Gender and its effects on Pscyopathology. Washington DC, American Psychiatric Press, Inc, 103-129. 12. Winokur, G., 1997 All roads lead to depression: clinically homogenous, etiologically heterogeneous. J. Affect. Disord., 45, 97-108.

168

INTERRELAII HIPOCAMP - AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZOCORTICOSUPRARENALIAN N TULBURAREA DEPRESIV

G. Talu, Lavinia Duic, D. Nicoar, R. D. Talu, A. Sntu, I. Bhnean Universitatea Lucian Blaga Sibiu

Rezumat Intervenia stresului n etiopatogenia tulburrii depresive a fost remarcat cu mult timp n urm, stimulii stresani fiind implicai n apariia tulburrii depresive sub mai multe forme, fie ca factori vulnerabilizani, fie ca factori de tip trigger ai fenomenului depresiv. Stresul provoac o cretere n exces a hormonilor axei hipotalamo - hipofizo corticosuprarenaliene, fapt demonstrat prin prezena, n multe cazuri de depresie, a modificrilor de laborator (hiperactivitea axei HHC) care sunt nsoite, deseori, de modificri imagistice (atrofia hipocampal). n lumina acestor date a luat natere ideea utilizrii de noi terapii menite s produc o reechilibrare a hormonilor axei HHC prin interesarea mecanismelor biochimice ce stau la baza anomaliilor de la nivelul structurilor menionate (hipocamp, axa HHC). Aceste terapii sunt de tipul agenilor blocani ai receptorilor CRH1, antiglucocorticoizi (ketoconazol, aminoglutetimid), antagoniti ai receptorilor NMDA, blocani ai canalelor de Ca, activatori ai expresiei genei ce codeaz BDNF, etc. Cuvinte cheie: tulburarea depresiv, hipocamp, axa hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalin.

HIPPOCAMPUS HPA AXIS INTERRELATIONS

IN DEPRESSIVE DISORDER Abstract Interfering of stress in the etiopathogenesis of depressive disorder was noticeable for a long time ago, the stressors were involved in the appearance of depressia in many ways, either like vulnerability factors, or like trigger factors of depressive phenomenon. Stress induces an excess of the hormones of the hypothalamic - pituitary - adrenal axis, proven by the presence, in many cases, of laboratory disturbances (the hiperactivity of HPA axis), which is often accompanied by imagistic anomalies (hippocampus atrophy). In the light of this data arose the idea of the use of new therapies that was ment to produce a balance of the HPA axis through the biochemical mechanisms characteristic of the anomalies of the mentioned structures (hippocampus, HPA axis). These therapies are the type of the antagonists of CRH1 receptors, antiglucocorticoids (ketoconazol, aminogluthetimid), antagonists of NMDA receptors, antagonists of the Ca channels, activators of the genes that codes for BDNF, etc. Key words: depressive disorder, hippocampus, hypothalamic-pituitary- adrenal axis.

169

Tema acestei lucrri reprezint o tem de cercetare actual deoarece ea vizeaz studiul unor aspecte etiopatogenetice ce privesc una din tulburrile psihice majore i anume tulburarea depresiv. n final, discuiile relevate de aceast abordare conduc la gsirea unor noi terapii care, n anumite condiii se pot dovedi mult mai eficiente dect cele exploatate n prezent. Punctul de plecare al acestei lucrri pornete de la datele epidemiologice cunoscute care consider stresul a fi un factor de risc care favorizeaz instalarea bolii sau care acioneaz ca un factor trigger, fiind ns aproape ntotdeauna implicat n dezvoltarea tulburrii depresive. n mod adiional, trebuie menionat relaia ntre depresie i sindromul Cushing explicat prin existena unui exces de corticosteroizi ce determin apariia unei simptomatologii depresive sau numai a tulburrilor cognitive. Aceste observaii clinice au constituit preambulul efecturii unor investigaii biochimice i imagistice ale structurilor cerebrale implicate cu deosebire n patogenia tulburrilor psihice, n special hipotalamusul i sistemul limbic care au relevat existena unor legturi ntre alterrile organice i tulburrile psihiatrice. Astfel, lucrarea evideniaz interrelaiile dintre axa HHC i hipocamp i, consecutiv, implicarea corticosteroizilor n atrofia hipocampal. Prin prisma studiilor pe animale, corticosteroizii acioneaz prin reducerea numrului de terminaii dendritice, ct i prin reducerea lungimii dendritelor de la nivelul hipocampului (Watanabe et al, 1992), ceea ce duce la atrofia dendritic i chiar la pierderea neuronilor de la nivelul regiunilor CA3 i CA4 din hipocamp (Mizoguchi et al, 1992). Aceast situaie intervine n prezena unui exces de corticosteroizi, aa cum se ntmpl n tulburarea depresiv, PTSD, boala Alzheimer, unde se poate ntlni acelai tip de anomalii - tulburrile de memorie. Hipocampul, structura cerebral care contribuie n mod dominant la nregistrarea i procesarea informaiilor, realiznd astfel procesul de nvare - procesul de adaptare constant la condiiile mereu schimbtoare ale mediului prin intermediul fenomenului de plasticitate neuronal. Astfel, fenomenul de plasticitate neuronal, observabil la nivel citoarhitectural este urmat de emergena de noi dendrite i, implicit, de noi sinapse (Eriksson, P. S., E. Perfilieva, T. BjorkEriksson, A. M. Alborn, C. Nordberg, D. A. Peterson and F. H. Gage. 1998). La nivel infrastructural, sistemul limbic este caracterizat prin fenomenul de potenare pe termen lung (LTP). LTP presupune prezena de descrcri repetate ale neuronilor presinaptici ceea ce induce o cretere a sensibilitii la nivel postsinaptic. Transmisia sinaptic este realizat prin intermediul glutamatului care activeaz receptorii NMDA, conducnd la o excitabilitate crescut a receptorilor postsinaptici (Pavlides, C., Watanabe, Y., and McEwen, B. 1993). n final, are loc activarea protein-kinazelor, cu creterea AMPc, amplificarea transcripiei i sinteza de proteine (de ex, sinteza de dendrite), proces ce st la baza plasticitii neuronale. 170

De asemenea, alt fenomen caracteristic al hipocampului este procesul de neurogenez. Acest proces are loc la nivelul girusului dentat, locul unde sunt procesate n mod continuu informaiile. La acest nivel celulele stem se divid pn la stadiul de celule specializate (neuroni). Apoi, neuronii nou formai ajung la stratul granular unde i ndeplinesc funciile lor specifice. nc nu se cunoate modalitatea de activare a celulelor stem, dar probabil se datoreaz fie mecanismelor genice, fie factorilor neurotrofici, ceea ce poate sta la baza apariiei de noi terapii. Astfel, aceste caracteristici morfologice i neurofiziologice ale hipocampului indic gradul de complexitate ale acestei structuri cerebrale i, n mod consecutiv, tipul de manifestri clinice care apar n cazul diverselor injurii care influeneaz funcionalitatea i chiar morfologia hipocampului. O funcie important a hipocampului este reprezentat de reglarea axei HHC n condiii de hiperactivitate. Acest lucru este posibil prin exercitarea unui feed-back negativ asupra hipotalamusului. Exist dou tipuri de mecanisme de reglare asupra axei HHC. Unul din ele este mai cunoscut dect cellalt i se refer la exercitarea, de ctre corticosteroizi a unui feed-back la nivelul hipotalamusului. Al doilea mecanism de reglare const n legarea corticosteroizilor de receptorii mineralocorticoizi i glucocorticoizi din hipocamp. Aceste aciuni conduc la reducerea activitii axei HHC n condiii de stres (Sapolsky, R., Romero, M., and Munck, A. 2000). n condiii de stres, corticosteroizii acioneaz asupra receptorilor glucocorticoizi de la nivelul hipocampului. n hipocamp exist dou tipuri de receptori: receptorii mineralocorticoizi (MR) i receptorii glucocorticoizi (GR). Corticosteroizii se leag de receptorii mineralocorticoizi n condiii bazale, n timp ce n condiii de stres acetia se leag de receptorii glucocorticoizi i aceast din urm situaie presupune creterea conductanei pentru Ca (Zhou, J., Zheng, J., Zhang, Y., Zhou, J. 2000) i, n paralel, creterea conductanei pentru K, urmat de o scdere a excitabilitii ce caracterizeaz funcionalitatea hipocampului n condiii de stres (Joels, M. and deKloet, E. 1992). Anumite cazuri de tulburri depresive prezint anomalii morfologice (de ex, atrofia hipocampal). Acest proces const n retracia terminaiilor dendritice, att prin scderea lungimii dendritelor apicale, ct i prin pierderea terminaiilor dendritice. Prima situaie poate fi considerat ca un mecanism protectiv care reduce riscul morii neuronale. Se presupune c atrofia hipocampal se datoreaz urmtoarelor cauze: scderea utilizrii glucozei urmate de o vulnerabilitate neuronal (Sapolski R, 2000); supresia neurogenezei (Gould. et al., 1999); neurotoxicitate (prin creterea transmisiei glutamatului); inhibiia transmisiei GABA-ergice; interferarea sintezei BDNF. 171

n ceea ce privete cercetarea clinic se poate spune c exist o coresponden ntre tulburarea depresiv i atrofia hipocampal. De exemplu, studiul efectuat de Sheline et al. (1996, 1999) arat o corelaie pozitiv ntre durata tulburrii depresive i atrofia hipocampal. n plus, investigaiile biochimice evideniaz hiperactivitatea axei HHC prin intermediul urmtoarelor teste: creterea cortizolului liber urinar; pozitivitatea testului de supresie la dexametazon; un rspuns sczut al nivelului de ACTH dup administrarea CRH; creterea nivelului CRH n LCR.

Terapiile farmacologice ale tulburrii depresive sunt centrate asupra amplificrii cantitii unor neurotransmitori, cum ar fi noradrenalina, serotonina, dopamina, etc. Aceast lucrare afirm o nou teorie a depresiei ce implic existena unor interrelaii complexe ntre sistemul nervos i sistemul neuroendocrin i acest lucru genereaz iniierea altor tentative terapeutice, n special atunci cnd se identific o hiperactivitate a axei HHC. Lund n considerare aceste informaii, unii cercettori au propus o serie de substane care pot fi eficiente n terapia tulburrii depresive. antagoniti CRH1 (Zobel et al., 2000) - administrarea trebuie s se fac n doze reduse pentru a nu influena secreia bazal a ACTH sau a glucocorticoizilor. antiglucocorticoizi - ketoconazol, aminoglutethimid (Murphy at al, 1991) -inhib secreia de glucocorticoizi i, adiional a enzimelor necesare sintezei cortizolului. Se acumuleaz muli metabolii activi care scad eliberarea de CRH i, consecutiv, nu se produce un feed-back negativ al CRH. antagoniti NMDA (Watanabe et al., 1992) i agoniti GABA (Magarinos at al, 1999) blocheaz intrarea Ca n celul. amplificatori ai recaptrii serotoninei - tianeptin (Watanabe et al, 1992) -favorizeaz plasticitatea neuronal. activatori ai genelor care codific BDNF. inhibitori ai canalelor de Ca (Magarinos and Mc Ewen 1995, Watanabe et al., 1992) mpiedic depolimerizarea citoscheletonului i chiar moartea neuronal (efect neuroprotectiv). Se poate spune c n unele cazuri de depresie n care se remarc prezena unei hipercortizolemii se constat i o atrofie hipocampal. Cea din urm situaie se datoreaz creterii nivelului de corticosteroizi, sau altor cauze, cum ar fi hipersensibilitatea GR, etc. n plus, studiile clinice indic o corelaie pozitiv care asociaz durata unei tulburri depresive cu existena atrofiei hipocampale. Probabil, atrofia nu este permanent, ea poate fi reversibil ca urmare a existenei procesului opus, neurogeneza. 172

De-a lungul timpului au aprut multiple ipoteze ale genezei tulburrii depresive. Ipoteza actual se refer la existena a dou tipuri de factori: factori biologici (de ex, factori genetici) i factori psihologici (stresul). n lumina datelor la care se face referire n prezenta lucrare, stresul prelungit induce creterea de glucocorticoizi urmat de numeroase consecine biochimice i morfologice i, desigur, de tulburri psihice (de ex, depresia). n prezent exist posibilitatea penetrrii mult mai profunde a substratului biologic care st la baza proceselor psihologice. ns nu fiecare persoan care se confrunt cu o situaie stresant va dezvolta o tulburare depresiv sau alt tulburare psihic. Pentru a ajunge la o asemenea stare psihic patologic este nevoie s existe o vulnerabilitate biologic. Studii recente consider c o astfel de vulnerabilitate este exprimat prin scderea transcripiei receptorilor glucocorticoizi prin existena unor cantiti sczute de ARNm care codific receptorii glucocorticoizi. Astfel, n aceste cazuri se profileaz perspectiva reuitei terapeutice prin intermediul substanelor cu tropism genic.

Bibliografie
1. Eriksson, P. S., E. Perfilieva, T. Bjork-Eriksson, A. M. Alborn, C. Nordberg, D. A. Peterson and F. H. Gage, 1998 Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Medicine, 4, 1313-1317. 2. Gould E, Tanapat P, 1999 Stress and hippocampal neurogenesis. Biol Psychiat, 46, 1472-1479. 3. Joels, M., de Kloet, E. 1992 Control of neuronal excitability by corticosteroid hormones. Trends Neurosci., 15, 2530. 4. Magarinos and Mc Ewen 1995, Watanabe et al., 1992 Stress induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 neurons: involvement of glucocorticoid secretion and excitatory amino acid receptors. Neuroscience, 69, 89-98. 5. Murphy BE, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R, 1991 Response to steroid suppresion in major depression resistant to antidepressant therapy. Clin Psychopharmacol, 11, 121-126. 6. Mizoguchi K, Kunishita T, Chui DH, Tabira T, 1992 Stress induces neuronal death in the hippocampal of castrated rats. Neurosci Left, 138, 157-160. 7. Pavlides, C., Watanabe, Y., McEwen, B. 1993 Effects of glucocorticoids on hippocampal long-term potentiation. Hippocampus, 3, 183192. 8. Sapolski RM, 2000 Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorder. Arch Gen Psychiat, 57, 925-935. 173

9. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW, 1996 Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Sci USA, 93, 3908-3913. 10. Sapolsky, R., Romero, M., and Munck, A. 2000 How do glucocorticoids influence the stress-response? Integrating permissive suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr Rev., 21, 5571. 11. Watanabe et al, 1992 Tianeptine attenuates stress induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol, 222, 157-162. 12. Zhou, J., Zheng, J., Zhang, Y., Zhou, J. 2000 Corticosterone impairs cultured hippocampal neurons and facilitates Ca2_ influx hrough voltage-dependent Ca2_ channel. Acta Pharmacol. Sinica, 21, 156163. 13. Zobel et al., 2000 Effects of the high affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated. J Psychiatr Res 34, 171-181.

174

CONVERGENE PRINCIPALE NTRE PSIHODINAMIC I MODELUL INFORMAIONAL AL PSIHICULUI

V. Entescu1, V.R. Entescu2 1 Spitalul Judeean Satu Mare, Secia Psihiatrie Acui 2 Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara

Rezumat Cercetrile noastre, privind un model al nivelelor de prelucrare a informaiei n psihicul uman, converg spre principalele principii ale psihanalizei. Aceast confirmare vine dintr-o direcie total diferit de abordare a fenomenelor psihice si informaionale, fapt ce ntrete convingerea noastr n realitatea obiectiv a fenomenelor. Este vorba de nivelele: structurilor logice nereflectate, filtrului verbalizrii i al reprezentrilor figurative, structurilor logice reflectate, toate cuplate si integrate la noosfera microgrupului. Munca noastr, pe aceast tem, se desfoar de 32 de ani. Cuvinte cheie: neurotiine, bioinformatic, psihanaliz, model, informaie, psihic. PRINCIPLED CONVERGENCES BETWEEN PSYCHODYNAMICS AND THE INFORMATIONAL MODEL OF THE PSYCHIC LEVELS Abstract Our researches regarding a model of the information processing levels in the human psychic converge towards the main principles of psychoanalysis. This confirmation resulted from a totally different trend of approaching of the psychic and informational phenomena, which strengthens our belief in the objective reality of the phenomena. It is about the logical non-reflected structures, the verbalization and the figurative representation filter, the level of the reflected logical structures, all of them interconnected and integrated in the noosphere of the microgroup. Our work regarding this topic has been carried out since 32 years. Key words: neurosciences, bioinformatics, psyhanalysis, model, information, psychic.

Abordarea tiinific a psihicului se impune din considerente de necesitate practic, att n nelegerea patologiei i normalitii ct i n dezvoltarea sau recuperarea acestora. Orice argument tiinific nu vine ns n contradicie cu convingerile culturale sau religioase privind psihicul. Abordarea materialist nu este posibil, pentru c ea se limiteaz la calitile de substan i de energie ale materiei, caliti ce nu pot defini funciile psihice. Acestea din urm prezint un specific de prelucrare a semnificaiilor de luare a deciziilor i de desfurare a comportamentelor ceea ce este specific domeniului funciilor informaionale sau de prelucrare a informaiei. 175

Considernd realitatea obiectiv independent de noi, ca un fenomen abordabil prin cunoaterea uman, trebuie s observm c exist trei mari direcii sau domenii de abordare, care pot fi definite ca i concepte filosofice interdisciplinare: al substanei, al energiei i al informaiei (Fig. 1).

Fig. 1. Proieciile realitii n planul cunoaterii (V. Entescu, 1981) Substana poate fi ierarhizat pe nivele de complexitate de la amorf anorganic pn la substan vie inteligent. i informaia poate fi ierarhizat n raport de complexitatea ei pe nivelele: statistic, semantic, gnozic i euristic (Fig. 2).

Pragmatic

Euristic Gnozic Semantic Statistic

Fig. 2. Nivelele de complexitate a informaiei (V. Entescu, 2004) Important de semnalat, este faptul c, n tehnic, s-a putut ajunge pn la nivelul gnozic inferior, al inteligenei artificiale, al sistemelor expert i al roboilor. Nivelul euristic este specific uman, fiind vorba de un nivel cu autoreflectare realizat prin conceptualizare verbal i reprezentri figurative. Acest lucru ne-a permis s pornim cercetarea noastr pentru realizarea unui model al nivelelor funciilor psihice. 176

Din punct de vedere al structurilor modelului cibernetic al psihicului, realizat de ali autori, se poate vorbi de blocurile analizatorilor senzoriali, percepiei, memoriei, afectivitii, gndirii, voinei, comportamentului, limbajului etc. (Fig. 3).

Fig. 3. Modelul clasic al funciilor psihice Din alt inciden pot fi abordate nivelele de complexitate ale prelucrrii informaiei n structurile psihicului. Din acest punct de vedere n momentul de fa avem urmtoarele nivele: biofizic, biochimic, neuronal sinaptic, circuitelor neuronale, reelelor neuronale complexe, circuitelor logice nereflectate, filtrului verbalizrii i reprezentrii figurative, gndirii reflectate, interindividual al comunicrii interumane i noosfera grupului socio-cultural (Fig. 4).

Fig. 4. Schema nivelelor informaionale ale psihicului (V. Entescu, 1975) Nivelul biofizic este un nivel bazal n care informaia se constituie ntr-un grad de complexitate predominant statistic. El constituie interfaa sistemului cu universul nconjurtor. Este un nivel subcelular al biopotenialelor.

177

Nivelul biochimic integreaz nivelul anterior, aducnd n plus fenomenele biochimice ca suport al semnalului. Ceea ce este esenial, n cadrul genetic i imunologic putem vorbi chiar de un nivel semantic, specific biochimic, posibil ntr-o analogie cu mecanismele biochimice ale memoriei. Aici, s-ar putea vorbi despre o plac turnant comun a mecanismelor informaionale, biologice i psihice, pornind dinspre unicelulare pn la fiina uman. Integrarea celor dou niveluri n nivelul neuronal sinaptic i al celulelor senzoriale aduce noi legiti specifice fiziologiei celulare. Aici se produce o permanent conversie a semnalului din plan fizic n plan chimic (i invers din biopoteniale n mediatori chimici) ca fenomene transsinaptice. n lumea animal este cunoscut faptul c exist neuroni de recunoatere pentru anumite imagini, pattern-uri (neuronul final cu recunoaterea berbecului la oaie). Ne abinem s facem astfel de comentarii pentru sistemul neuropsihic uman, ns nu ar fi exclus ca n prima copilrie sau, cel puin dup natere, s existe astfel de structuri ce ulterior i pierd valoarea. La nivel biochimic ar mai putea exista intrri de modelul feromonilor, fapt nc discutabil. Nivelul circuitelor neuronale este deja un model mult mai complex, explicabil prin neurocibernetic, neurofiziologie, psihoneurofiziologie, i astzi, studiat n sistemele de inteligen artificial. Acest nivel s-a mbogit n ultimele decenii, iar informaia poate ajunge pn la calitatea de nivel gnozic. Nivelul reelelor neuronale propus de noi, interfereaz, n terminologie, azi, cu un domeniu al inteligenei artificiale cu care nu corespunde dect ntr-o mic msur, aceast coresponden existnd la nivelul anterior. Pentru a evita confuziile terminologice posibile, completm termenul cu reele neuronale complexe. La acest nivel se poate vorbi, cu siguran, de ultima treapt de structurare biologic, a inteligenei sau ultima treapt de interdependen direct dintre structurile anatomo fiziologice, structurile neuronale i psihicul uman. Aceast zon a cunoaterii s-a dezvoltat foarte mult, acoperind o parte din ceea ce noi lsasem ca spaiu liber n modelul iniial conceput de noi, definit sub termenul de nivel noogen. E posibil ca acest nivel noogen, treptat, s dispar pe msur ce se dezvolt din jos cunoaterea nivelului reelelor neuronale complexe, iar din sens superior, spre el coboar structurile logice nereflectate. La nivelul reelelor complexe, n cadrul proceselor psihice informaionale, se integreaz arii mari neuronale i multiple funcii psihice, fapt evideniabil prin activrile metabolice ce se produc i pot fi urmrite cu sistemele de tomografie prin rezonan magnetic. Aici, chiar se poate vorbi de anumite pattern-uri specifice unor activiti (calculat, scris, citit, ascultat muzic etc.). Nivelul circuitelor logice nereflectate este nivelul cu cel mai mare volum de operaii informaionale, ce ar putea s aib un determinism deosebit de rigid. Aici se produc i activiti automate, nsuite voluntar cum ar fi topica frazelor. Doar o parte restrns a informaiilor produse la acest nivel 178

ptrund mai departe prin filtrul verbalizrii i al reprezentrilor figurative n nivelul operaiilor logice reflectate. Deci, pn la acest nivel se poate vorbi de o complexitate gnozic a informaiei i germenii incipieni ai nivelului de complexitate euristic. Un astfel de exemplu ar fi intuiia. Filtrul verbalizrii i al reprezentrilor figurative permite apariia gndirii eidetice n imagini sau a vorbirii interioare, deci a gndirii reflectate. Considerm acest nivel deosebit de important pentru gndirea abstract, conceptualizat n cuvinte. Filtrul constituie un nivel specific uman, ctigat n primii ani de via i doar n prezena bii de limbaj n care se dezvolt copilul. Lipsa bii de limbaj i a afectivitii n primii apte ani de via duce la imposibilitatea organizrii acestui nivel, cu imposibilitatea umanizrii persoanei (vezi exemplul copiilor lup). Mecanismul filtrului este cel al operrii cu programele terminale de recunoatere ale sistemelor senzoriale la comenzi subliminare trimise efectorilor comunicrii. Cu alte cuvinte, este vorba de proiectare a unor impulsuri sau biopoteniale pe periferia organismului, n special a sistemelor de percepie motorie i senzorial, cu autoperceperea pe cile senzoriale ca i senzaii imaginare interne. Acest feedback apare, se genereaz i se ntrete pe parcursul primilor ani ai comunicrii umane, cnd copiii nc mai gndesc cu voce tare i cnd i aud propria voce, pe care, treptat, i-o interiorizeaz sub forma specific a silence speach-ului vorbire interioar. Cuplarea vorbirii interioare simultane cu alte sfere de percepie, deci motoriu, auditiv plus imagine, eventual gest, crete complexitatea filtrului i a autocontrolului gndirii reflectate (Fig. 5 i 6).

Fig. 5. Perioada copilriei naintea internalizrii vorbirii interioare (V. Entescu, 1997)

179

Fig. 6. Schema de principiu a filtrului verbalizrii dup internalizarea vorbirii interioare (V. Entescu, 1997) Experienele, care au demonstrat existena, la periferia organelor fonatorii, a pattern-urilor de impulsuri motorii n timpul vorbirii interioare, constituie unul din argumentele acestui model. n plus, existena unor fibre senzoriale, ce vin dinspre organele efectoare fonatorii i a unor modificri n tensiunea timpanelor n timpul visului n care se poart dialoguri sunt de asemenea argumente n favoarea unui astfel de feedback subliminar centru-periferie-centru ce st la baza perceperii gndirii. Considerm c aici se produc o serie de modificri, nu numai n afazie, dar i n ntreaga patologie halucinatorie. Nivelul gndirii reflectate este nivelul cel mai nalt de operaii psihice n care apar autoperceperea fenomenelor informaionale, autocontrolul, dirijarea voluntar a acestora i discernmntul (aprecierea propriilor judeci). La acest nivel putem vorbi de calitatea euristic i pragmatic a informaiei. Totui, dac modelul vechi se oprea aici, noi nu am putut neglija valoarea deosebit a limbajului i a comunicrii interumane. Ea intervine ca un nivel aparte, extraindividual, dar esenial n psihogenez i, pe parcursul ntregii viei, n sanogeneza psihic. n aceste condiii, se poate vorbi de nc un nivel interindividual al comunicrii umane, prin care ns, indivizii sunt interconectai, dar, ceea ce este mult mai important, sunt conectai la un nivel comun supraiacent, denumit de noi noosfera grupului socio-cultural. Acest nivel al noosferei tezaurizeaz experiena i cunoaterea uman, normele axiologice, normele de conduit etc. Deci, dac exist un pol biologic al structurii psihice, exist i un pol socio cultural supraindividual. Bineneles, nu este vorba de o standardizare socio-cultural ci de o variabilitate infinit a personalitii, fiecare fiind un unicat n individualitatea sa, dar avnd linii majore comune, fie ca i concomitene biologice, fie ca trsturi de for major, specifice unei tipologii socio culturale. 180

Individualizarea i diversificarea este fcut prin istoricul biografic al fiecrui individ. Structurarea calitativ a informaiei, pe nivele de complexitate, vine ca o confirmare a principiului nivelelor definite de psihanaliz: incontient, precontient i contient. Astfel nivelul statistic, cel mai general i bazal sistem, este comun att tehnicilor de calcul, fenomenelor biologice a echilibrelor de membran, biopotenialelor etc. Acest nivel se situeaz sub limita la care are acces psihanaliza i se constituie n suportul biologic al fenomenelor psihice de codificare bazal a informaiei. Nivelul urmtor semantic este la fel de general att n lumea tehnic ct i n suportul biologic i probabil poate fi definit ca incipient odat cu codul genetic i suportul proteic al memoriei. Aici psihanaliza vorbete de nite strfunduri ale incontientului inaccesibile sau oricum foarte greu accesibile investigaiei cotidiene i care nu pot fi mobilizate numai prin tehnici de psihanaliz specializat. Nivelul gnozic care presupune cunoatere, dar nu i contientizare sau autoreflectare a cunoaterii, este nivelul actual al inteligenei artificiale. Noi considerm c acest nivel are un corespondent n precontient ca instan psihic definit de psihanaliz. Nivelul urmtor cel euristic este specific uman, definete verbalizarea i reflectarea realitii n concepte verbalizate sau de reprezentri figurative. Un astfel de nivel nu exist dect n psihicul uman. Comparativ cu modelul nostru dm alturat o reprezentare grafic a instanelor psihice dup psihanaliz (Fig. 7).

Fig. 7 Ceea ce este important de subliniat este c psihanaliza a ajuns la aceste concluzii cu multe decenii naintea bioinformaticii. 181

n continuare, ca idee esenial considerm faptul c formarea personalitii i geneza conflictelor este realizat n principal pe parcursul primilor ani de via. n modelul nostru geneza filtrului verbalizrii, cu structurarea gndirii reflectate se realizeaz n baia de limbaj prin interiorizarea feedbackului extern al vorbirii, al limbajului n aceeai perioad de via. Dac n psihanaliz se vorbete despre cenzur i despre instanele care dirijeaz verbalizarea noi vorbim numai de mecanisme de genez a acestui filtru pn n momentul de fa. Oricum factorii sociali, morali i culturali apar n nivelul comun inter-individual al psihicului definit de noi ca noosfera microgrupului, opernd att la nivelul logic reflectat (discernmnt) ct i la nivelul filtrului. Acest nivel duce la modelarea subcontientului colectiv, a principiilor de cenzur moral n verbalizare i a aspiraiilor sentimentelor i ideilor supra-eului. Faptul c nu exist genez uman fr impactul noosferei (vezi copii lup) ne face s considerm c acest supra-eu al psihanalizei este esenial att n psihogeneza normal ct i n patologie. Dac vrem s facem o extensie a tehnicilor psihoterapice pe nivelele informaionale ale psihicului uman, vom obine ca esenial strpungerea filtrului verbalizrii fie pentru contientizare i rezolvare a conflictelor fie pentru autocontrol. Cea mai simpl tehnic fiind biofeedbackul care aduce n percepia contientizat parametrii fiziologici de suport vegetativ al tririlor psihice. Controlul unor astfel de parametri poate duce la controlul anxietii. Verbalizarea i reprezentarea mintal este important att n psihoterapia comportamental ct i n cea cognitivist. Dar, dup prerea noastr, partea de structuri logice nereflectate cuprinde cea mai mare mas de operaii, programe informaionale, algoritmi cu un determinism rigid din care doar o mic parte de rezultate finale au acces prin verbalizare spre zona proceselor logice reflectate i a contientizrii. n aceste condiii putem nelege de ce attea tehnici diferite de psihoterapie dau rezultate excepionale dei privesc din incidene total diferite fenomenele abordate. ndrznim chiar s afirmm c rezultatele obinute depind n mai mare msur de calitatea empatic a psihoterapeutului, de rigurozitatea respectrii tehnicii dect de modelul teoretic abordat. Bineneles, nivelele culturale diferite ale populaiei cer sau prefer tehnici diferite. Modelul nostru dei a pornit pe o cale absolut independent de psihanaliz i psihodinamic, a ajuns, n foarte multe puncte, la adevruri definite de psihanaliz. Astfel, dac noi plecm de la o baz fizic biologic a codificrilor i a prelucrrii informaiei ajungem, la un moment dat, n structurile subcontiente unde determinismul este foarte puternic i unde se produce volumul cel mai mare de operaii de prelucrare a informaiei ori asta aparine incontientului i subcontientului. Pe de alt parte, doar verbalizarea i reprezentarea figurativ duce la gndirea reflectat dar i la posibilitatea de corecie a operaiilor logice nereflectate. Cu alte cuvinte, mecanismele utilizate n tehnicile psihodinamice sunt reconfirmate i din aceast inciden de abordare informaional. 182

Mai mult, pentru a se produce verbalizarea, conceptualizarea verbalizat n cuvinte a vorbirii n silent speech-ul propriu e nevoie de participarea unor zone foarte largi i complexe din sistemul neuropsihic, cu multiple mecanisme de recunoatere i sintez. Aceasta impune un efort de reordonare a activitilor neuropsihice. Polul cultural al modelului, respectiv limbajul i noosfera, sunt foarte bine analizate n psihanaliz, ncepnd de la Freud, Jung i Adler. Este firesc, s vedem psihicul la jonciunea dintre cultura microgrupului i biologicul individului cu un specific aparte definit de biografia persoanei. Oprirea modelului doar la structura individului nu ar putea explica geneza filtrului verbalizrii care se realizeaz ntr-o cultur ntr-o baie de limbaj i care este esenial n definirea psihicului uman dar i n pstrarea sntii mentale. Ceea ce lipsete modelului nostru se refer la mecanismele de generare a conflictelor, tensiunilor psihice, suferinelor psihice a bolilor psihice. n acest domeniu, noi facem nc studii necesare pentru a putea completa i din acest punct de vedere o viziune informaional asupra patologiei psihiatrice. Suntem contieni c un fenomen poate fi abordat i descris din mai multe incidene, iar faptul c acelai fenomen prezint puncte comune, n descrieri diferite, ne ncurajeaz s continum cercetrile noastre. Desfurarea terapiilor utilizate n recuperarea psihic poate fi fcut pe ntregul palier al nivelelor psihice. Acest lucru aduce o confirmare pragmatic a modelului nostru demonstrnd complementaritatea tehnicilor de psihoterapie. De asemenea, afectarea diferitelor nivele poate duce la suferin psihic dup mai multe modele. Astfel ncepnd de la nivelul ionizrii negative ori pozitive ale atmosferei sau variaiei cmpului geomagnetic, cu influene asupra dispoziiei afective (creterea sinuciderilor n perioadele cu explozii solare intense) pn la factorii culturali ce influeneaz modelele de comportament. Fiecrui nivel i putem ataa un grup de cauze sau de determinisme patogenetice. Alcoolul, alimentaia, toxicele i gsesc la fel de bine o cauzalitate alturi de conflicte sociale, modificri ale scrilor de valori, de privri lingvistice etc. Pe de alt parte se pot defini i momente sau nivele n care se produc erori de codificare, erori de operare n prelucrarea informaiei. nsi ruperea de modelul cultural are efect asupra sanogenezei psihice la fel ca o deprivare cultural. Deci, trebuie s nelegem, n final, c informaia este structurat pe mai multe nivele de complexitate i nu poate fi redus la informaia tehnic sau statistic. Alt idee esenial este c psihanaliza a precedat bioinformatica n afirmaiile fcute privind psihicul uman, crend un limbaj propriu mult diferit de celorlalte tiine, mai apropiat de cultur dect de tiinele experimentale. Diferenele de limbaj pot constitui o piedic n nelegere, dar numai o piedic subiectiv ce poate fi depit de cei ce sunt dispui s fac un efort pentru cunoatere. 183

Bibliografie
1. Davies, D., Bhugra, D., 2004 Models of Psychopathology. Open University Press. Printed in UK by Bell and Bain Ltd, Glasgow. 2. Enchescu, C., 1998 Tratat de psihanaliz i psihoterapie. Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti. 3. Entescu, V., Pamfil, Ed., Stoinescu, R., 1977 Extraverbal Communication in Psychiatry, pp.1185-1204. Modern Trends in Cybernetics and Systems, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, vol.3. 4. Entescu, V., 1981 Dialogul medic bolnav. Editura Dacia, Cluj-Napoca. 5. Entescu, V., 1987 Comunicarea extraverbal. Editura Dacia, Cluj-Napoca. 6. Entescu, V., Entescu, V.R., 2002 A Model of the Psychics Levels, XIIth World Congress of Psychiatry, Yokohama, Japan, 25 28 August 2002. 7. Entescu, V., 1997 Informaia, realitate obiectiv (natura ontic a informaiei), pp.5666. Academia Romn Filiala Cluj-Napoca. Institutul de Cercetri Socio-Umane. Studii i cercetri din domeniul tiinelor socio-umane. Editura Argonaut, Cluj-Napoca. 8. Entescu, V., Entescu, V.R., 2003 A Model of the Psychics Level, pp.4-13. Trends in Romania e-Health. Proceedings of MEDINF 2002. Eurobit Publishing House, Timioara. 9. Entescu, V., Entescu, V.R., 2004 Psychopharmacology from the Point of View of the Informational Levels of Psychic, pp.100-109. Romanian Journal of Psychopharmacology, vol. 4, no.1,2, Editura Medical Universitar Craiova. 10. Ionescu, ., 1995 Quatorze approches de la psychopathologie. Editions Nathan, Paris, 2e edition.

184

Instruciuni pentru autori

Textul trebuie s fie redactat n MS Word, la 1,5 rnduri, cu margini de 2 cm. Se vor folosi obligatoriu caracterele romneti (, , , , ). Se va utiliza fontul Times New Roman din Windows. Fiierul text va purta numele autorului i un element definitor din titlu (Ex. Popescu_Schizofrenie.doc). Materialele vor fi expediate prin E-mail sub form de attachment. n lipsa accesului la internet, va fi trimis o disket 3,5 mpreun cu un exemplar listat; v rugm a verifica integritatea disketelor i efectuarea mai multor copii ale fiierului (fiierelor). Putei folosi un program obinuit de comprimare (RAR, ZIP, ARJ). Utilizai ct mai puine comenzi de formatare posibil: - numai tasta Enter pentru a indica sfritul paragrafelor, titlurilor, listelor etc; - numai tasta Tab pentru a indica paragrafele; - evideniere numai Bold sau Italic, fr alte tipuri de caractere. Tabelele i figurile vor fi redactate n MS Word i vor fi numerotate n ordine, cu cifre arabe, fiind nsoite de un text explicativ minim. V rugm s inserai tabelele i figurile la sfritul fiierului sau n fiier separat. Fotografiile scanate vor fi salvate n format .jpg. Articolele vor avea maxim 15 pagini (exclusiv bibliografia i rezumatele). Se accept numai abrevierile unanim recunoscute (ex. SNC); celelalte abrevieri vor fi precedate de termenul ntreg la prima apariie n text. Indicai n text locul tabelelor i figurilor, specificnd numrul acestora. Prima pagin va cuprinde: titlul articolului (maximum 80 caractere), numele autorului (autorilor), denumirea i adresa locului unde i desfoar activitatea, adresa complet (telefon / fax / E-mail) a unuia dintre autori. A doua pagin va cuprinde: rezumatul n limba romn (maximum 150 cuvinte) + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5); titlul i rezumatul n limba englez + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5). Bibliografia va fi grupat n ordine alfabetic. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citat Torrey, E.F., 1995 Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. Lucrrile i corespondena pentru revist vor fi trimise pe adresa: Asociaia Romn de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova Str. Nicolae Romanescu, 41 200317 Craiova E-mail: office@psycv.ro.

185

Instructions to authors

The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). The papers will be sent by E-mail as attachments. You may use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ). Use as little as possible of the formatting commands: - Enter to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. - Use only Tab key to indicate paragraph. - For highlighting use only Bold and Italic. Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg. The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts). Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures, mentioning their numbers. The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors. The second page will include: title and abstract in English + keywords. The bibliography will be organised alphabetically. Example of quoted article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Example of quoted book Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Example of chapter quoted from a book File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address: Romanian Association for Psychopharmacology Clinica de Psihiatrie Craiova 41 Nicolae Romanescu Street 200317 Craiova E-mail: office@psycv.ro

186

ASOCIAIA ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE

A R P F

ADEZIUNE

Subsemnatul ..., domiciliat n ., posesor al actului de identitate ...., doresc s devin membru al ASOCIAIEI ROMNE DE PSIHOFARMACOLOGIE. respecta statutul ARPF i voi plti o cotizaie anual de 10 USD (la cursul BNR al zilei). Aceasta este voina mea, pentru care semnez. Voi

Semntura i parafa

Cei care doresc s devin membri ai ARPF vor completa i expedia aceast adeziune, mpreun cu copia documentului de plat a cotizaiei, la adresa Asociaiei. n cotizaia de membru este inclus i abonamentul la Jurnalul Romn de Psihofarmacologie. Contul ARPF: RO76 RNCB 2600 0001 0089 0002, Banca Comercial Romn, Filiala Craiova, Olte nr. 4, Dolj

187

Foto copert:

ION UCULESCU (1910-1962)

Peisaj nocturn Nocturnal Landscape

188