Elaborare metodica

Pentru studenti f-tea Medicina Generala anul V Tema:

Sifilis

INTRODUCERE Sifilisul se clasific n dobndit i congenital. Sifilisul dobndit se divizeaz n sifilisul precoce i cel tardiv. Sifilisul precoce include sifilisul primar, secundar i latent recent (Centrele de Control al Maladiilor din SUA [CDC]: dobndit la <1 an precedent; Organizaia Mondial a Sntii [OMS]: dobndit la <2 ani precedeni). Sifilisul tardiv: latent tardiv (CDC: dobndit la 1 an precedent; OMS: dobndit la 2 ani precedeni), teriar, inclusiv gomos, cardiovascular i neurosifilisul (sifilisul cardiovascular i neurosifilisul uneori este clasificat drept sifilis cuaternar). Sifilisul congenital se divide n precoce (primii 2 ani de via) i tardiv (aparent mai trziu), care include stigmatele sifilisului congenital. DIAGNOSTIC Caracteristice clinice Perioada de incubaie: variaz ntre 10-90 zile, care preced apariia ancrului (sifilisul primar) n evoluia simptomatic. Sifilisul secundar se dezvolt peste 3-8 sptmni dup apariia ancrului. Sifilisul primar: o ulceraie sau eroziune (ancru), de obicei nsoit de limfadenopatie regional. Ulceraia (eroziunea) este solitar, indolor cu fundul curat i indurat, acoperit de o serozitate clar, fiind localizat n regiunea anogenital. Ocazional ancrul apare atipic: multiplu, dureros, purulent, distructiv, extragenital (inclusiv balanita sifilitic Follmann). Orice ulceraie anogenital se consider sifilitic dac nu s-a demonstrat orice alt origine. Sifilisul secundar: interesare multisistemic datorat bacteriemiei, cu posibil recurene n al doilea an dup infectare. Manifestrile clinice: erupie generalizat nepruriginoas, cu afectarea frecvent a palmelor i plantelor, condiloame late, leziuni cutaneo-mucoase, limfadenopatie generalizat. Mai rar: alopecia n placi; uveita anterioar (ex.: sifilis ocular, care de asemenea determin sclerita, irita, retinita, papilita, neurita optic); meningita; paralizia nervilor cranieni; hepatita; splenomegalia; periostita i glomerulonefrita. Erupiile pot fi pruriginoase, n particular la pacienii de ras neagr. Sifilisul latent: teste serologice pozitive n lipsa manifestrilor clinice de infecie treponemal. Se clasific arbitrar n recent, dac-i dobndit la <2 ani precedeni, i n tardiv, fiind dobndit la 2 ani precedeni (conform clasificrii OMS). Sifilisul tardiv include: Sifilisul gomos: noduli / plci sau ulcere tipice

Neurosifilisul: meningovascular, parenchimatos (pareza general, tabes dorsalis), asimptomatic (lichid cefalorahidian [LCR] modificat patologic) Sifilisul cardiovascular: aortita (asimptomatic), anghina, regurgitaia aortic, stenoza orificiului coronarian, aneurismul aortic (ndeosebi toracic).

Diagnosticul de laborator Treponema pallidum din leziuni sau nodulii limfatici afectai n sifilisul precoce, este depistat prin: Microscopia n cmp ntunecat Test de imunofluorescen direct n cazul leziunilor bucale sau altor leziuni unde e posibil contaminarea cu treponeme comensale Reacia de polimerizare n lan (PCR). Serodiagnosticul sifilisului include: Teste reaginice (teste cardiolipinice / netreponemice): Venereal Disease Research Laboratory test (VDRL), Rapid Plasma Reagin test (RPR) i variante ale acestora (inclusiv reacia de microprecipitare [RMP], reacia Wasserman [RW]). Teste specifice (teste treponemale): test de hemaglutinare pentru T. pallidum (TPHA T. pallidum haemagglutination assay), test de microhemaglutinare pentru T. pallidum (MHA-TP microhaemagglutination assay for T. pallidum), test de aglutinare corpuscular a T. pallidum (TPPA T. pallidum particle agglutination test), test de imunofluorescen indirect (FTA-abs test fluorescent treponemal antibody absorption test), reacia imunoenzimatic treponemal (EIA/IgG (e.g. Captia) treponemal enzyme immunoassay), test IgG imunoblot (IgG immunoblot test for T. pallidum) Teste specifice pentru anticorpii IgM anti-T. pallidum: 19S-IgM-FTA-abs test, IgM-immunoblot pentru T. pallidum, testul anti-T.pallidum IgManticorpi folosind metoda imunoenzimatic EIA (Captia EIA). Indicaiile pentru testarea anticorpilor IgM anti-T.pallidum sunt sifilisul congenital i infecia recent. Testele de screening preliminar (teste de triaj): n Republica Moldova testul screening este RMP TPHA, MHA-TP sau TPPA sunt cele mai utile teste pentru un screening solitar. Uneori adiional se efectueaz VDRL, RW i RPR. Testul EIA/IgG este un test alternativ de screening (triaj)

Testul FTA-abs sau EIA-IgM poate fi aplicat n calitate de primul test, atunci cnd este suspectat sifilisul primar, acesta fiind pozitiv n 70-90% cazuri.

Testele ce confirm diagnosticul n cazul unui test de screening pozitiv: n Republica Moldova testul de confirmare este TPHA sau EIA De regul testul EIA treponemal sau testul FTA-abs (ex.: alt test treponemal, TPHA dac EIA e folosit pentru screening, EIA dac TPHA e folosit pentru screening) Testul IgG-immunoblot pentru T. pallidum dac testele: TPHA/MHA-TP i/sau testul FTA-abs se suspect a fi fals-pozitive ntotdeauna se vor repeta testele pozitive pentru a confirma rezultatele. Testele pentru estimarea activitii serologice a sifilisului i monitorizarea eficacitii tratamentului: n Republica Moldova testul de monitorizare este RMP sau RW cantitativ Testul VDRL sau testul RPR. Diagnosticul de laborator: serodiagnosticul fals-negativ n sifilis Testul reaginic (cardiolipinic) poate fi fals-negativ n sifilisul secundar datorit fenomenului de prozon din cauza utilizrii serului nediluat Testul reaginic (cardiolipinic) temporar negativ a fost raportat ocazional n sifilisul secundar i la pacienii cu HIV-infecie concomitent (devine pozitiv la testare succesiv). Diagnosticul de laborator: serodiagnosticul fals-pozitiv n sifilis Testele reaginice (cardiolipinice / netreponemice) fals-pozitive pot fi divizate n acute (<6 luni) i cronice (6 luni). Testele fals-pozitive acute pot fi ntlnite n sarcin, perioada post-vaccinal, infarct miocardic recent i n multe maladii infecioase febrile. Testele fals-pozitive cronice pot fi ntlnite la pacienii cu administrare parenteral de medicamente, cu maladii autoimune, lepr, patologie hepatic i vrst senil. Ocazional pot fi obinute teste treponemale fals-pozitive (testul FTA-abs mai frecvent dect TPHA/MHA-TP) ntlnite n bolile autoimune, infecia HIV i sarcin i pot fi excluse prin testul IgG immunoblot pentru T.pallidum Serodiagnosticul fals-pozitiv n sifilis (treponemal i cardiolipinic / netreponemal) poate fi prezent n treponematozele endemice i borelioz. Treponematozele sunt cauzate de bacterii din grupul spirochetelor, care

include Borrelia, Spirochaeta, Leptospira, Cristispira i Treponema, ca exemplu: T.pallidum (sifilisul veneric i sifilisul endemic) T.pertenue (framboesia / granulomul tropical) T.carateum (pinta). Anticorpii n treponematozele endemice cum ar fi sifilisul endemic, framboesia i pinta nu pot fi deosebii de anticorpii indui de ctre T.pallidum. O persoan cu reacii serologice pozitive pentru sifilis venit dintr-o ar cu treponematoze endemice ar fi cazul s fie investigat i tratat pentru sifilis n scop de precauie, dac nu a fost tratat adecvat de sifilis anterior Serodiagnosticul fals-pozitiv n sifilis cauzat de spirocheta Borrelia burgdorferi rezult din relaia antigenic dintre T.pallidum i B.burgdorferi, ntruct ambele sunt spirochete. Aceasta s-ar putea evita prin preincubaia de rutin cu T.phagedenis. Reaciile fals-pozitive treponemale frecvent apar totui n testul FTA-abs. n prezent, astfel nct genomul T.pallidum a fost reconstituit complet, un nou test mult mai specific pentru T.pallidum ar putea fi produs Serodiagnosticul fals-pozitiv n sifilis determinat de sarcin: Reaciile cardiolipinice / netreponemice i treponemice falspozitive pot aprea n sarcin; n cazul testelor treponemice doar FTAabs este singurul test cu aparen eventual fals-pozitiv Dac o gravid a fost adecvat tratat de sifilis anterior sarcinii curente, atunci nu exist argumente raionale n favoarea aanumitului tratament de siguran (profilactic). Dac exist posibilitatea unei noi infecii sifilitice i se impune controlul repetat al partenerului sexual sau n cazul nesiguranei n terapia adecvat precedent, nu ar fi cazul unei ezitri spre a iniia tratamentul profilactic.
-

Testele de laborator ce confirm sau exclud neurosifilisul Puncia lombar pentru examinarea LCR se indic pacienilor cu: - Manifestri clinice ce denot afectarea sistemului nervos - Sifilis ocular, cardiovascular sau gomos - Infecie HIV concomitent. Not: Puncia lombar pentru examinarea LCR este o opiune pentru pacienii HIV-negativi cu sifilis latent tardiv sau la care durata infeciei sifilitice latente este neprecizat. Aceast examinare are scopul de a exclude neurosifilisul asimptomatic, cu toate c beneficiul poate fi
5

marginal i necesitatea minimal, aa nct riscul dezvoltrii neurosifilisului asimptomatic dup tratamentul standard parenteral este minim la aa pacieni Examinarea LCR: TPHA/MHA-TP/TPPA (calitativ), testul FTA-abs (calitativ), testul RMP/VDRL/RW (cantitativ), proteina total, nivelul albuminei, numrul de celule mononucleare. De asemenea poate fi efectuat testul TPHA/MHA-TP cantitativ i msurat nivelul IgG i IgM n LCR concomitent cu determinarea valorilor serice ale albuminei, IgG i IgM Extra-parametrii LCR: IgG-index, IgM-index, coeficientul albuminei. IgG-indexul se micoreaz dup terapia adecvat, dar poate persista anormal, la fel ca TPHA-indexul i coeficientul albuminei. IgM-indexul i numrul celulelor mononucleare din LCR trebuie s devin negativ sau s se normalizeze pe parcursul a 1-2 ani. Testul VDRL sau RW n LCR dup tratament se poate negativa sau persista pozitiv. Valoarea testului PCR n determinarea antigenilor T. pallidum n LCR i n diagnosticul neurosifilisului s-a dovedit a fi neimportant. IgG-indexul (parametru al sintezei intrarahidiene de IgG, valoarea normal: <0,70):
nivelul IgG (mg/l) n LCR nivelul albuminei (mg/l) n LCR -------------------------------- : --------------------------------------nivelul IgG (mg/l) n ser nivelul albuminei (mg/l) n ser - IgM-indexul (parametru al sintezei intrarahidiene de IgM, valoarea

normal: <0,07):
nivelul IgM (mg/l) n LCR nivelul albuminei (mg/l) n LCR -------------------------------- : --------------------------------------nivelul IgM (mg/l) n ser nivelul albuminei (mg/l) n ser

- Coeficientul albuminei (parametru al hematoencefalice, valoarea normal: <7,8):

nivelul albuminei (mg/l) n LCR --------------------------------------- 1000 nivelul albuminei (mg/l) n ser

disfunciei

barierei

TPHA-indexul, dup Luger (parametru al sintezei intrarahidiene de IgG specifice anti-T.pallidum). n cadrul unui studiu, ce a inclus 60 pacieni HIV- seronegativi cu neurosifilis simptomatic i grupul de control, acest TPHA-index s-a demonstrat a avea 100% specificitate i 98,3% sensibilitate. Totui, este menionat problema reproductivitii testului TPHA n LCR (pare a fi bun) i a sensibilitii indexului n neurosifilisul oligo- i asimptomatic, precum i a influenei infeciei

HIV. Aceste considerente limiteaz confirmarea constatrilor lui Luger.

Titrul TPHA n LCR -------------------------Coeficientul albuminei

Criteriile de diagnostic al neurosifilisului:

TPHA/MHA-TP i/sau testul FTA-abs pozitive (n LCR) i Cantitatea de celule mononucleare sporit (>10/mm3 n LCR) plus IgG-index 0,70 i/sau IgM-index 0,10 (n LCR) sau testul RMP, VDRL sau RW pozitiv (n LCR)

Criterii adugtoare pentru pacienii HIV-seronegativi suspeci pentru neurosifilisul simptomatic: TPHA-indexul (dup Luger, vezi mai sus) >70 i <500 este compatibil cu neurosifilisul; TPHA-indexul (dup Luger, vezi mai sus) >500 denot neurosifilisul cu certitudine Alte consideraii: Evidenierea n LCR a testului TPHA pozitiv, cantitile crescute de celule mononucleare i indexul IgG i/sau IgM majorat se prezint avnd o valoare diagnostic orientativ pentru neurosifilis. Testul VDRL/RMP/RW pozitiv se consider avnd o semnficaie mai direct pentru neurosifilis Numrul de celule mononucleare n neurosifilis poate fi normal, n special n neurosifilisul parenchimatos (tabes dorsalis, parez general) Testul VDRL/RMP/RW n LCR poate fi negativ n neurosifilis Testul TPHA/MHA-TP/TPPA sau FTA-abs pozitiv n LCR de sine nsui nu confirm diagnosticul de neurosifilis, dar un test treponemal negativ n LCR va exclude neurosifilisul Pot fi efectuate testele de identificare n LCR a HIV-ARN-ului sau a antigenului HIV-p24 la indivizii HIV-infectai, care indic HIVinfecia sistemului nervos central Criteriile evocate mai sus n-au fost validate la general pentru pacienii HIV-seropozitivi.

Screening testul (testul de cardiovascular simptomatic Radiografia cutiei toracice

triaj)

pentru

excluderea

sifilisului

Investigaie pentru sifilisul ocular

7

 Indicat dac sunt prezente acuze oftalmice Not: Asistena oftalmologic (lampa cu fant) poate fi util n diferenierea sifilisului ocular dobndit de cel congenital (cheratita interstiial) n caz de infecie latent de durat neprecizat. MANAGEMENTUL TERAPEUTIC Generaliti Nivelul treponemicid de antibiotic trebuie obinut n ser, precum i n LCR n caz de neurosifilis. Se consider treponemicid nivelul de penicilin >0,018 mg/l, care e substanial mai mic dect nivelul de concentraie maximal eficace in vitro, acesta fiind cu mult mai nalt (0,36 mg/l) Durata concentraiei treponemicide de antibiotic ar trebui s fie cel puin de 7-10 zile ca s cuprind un numr de cicluri de diviziune a treponemelor (30-33 ore) n sifilisul precoce cu un interval subtreponemicid de nu mai mare dect 24-30 ore. Durat mai lung de tratament se cere odat cu prelungirea duratei infeciei (mai multe recidive s-au observat dup cure scurte de tratament n stadiul respectiv), posibil din cauza vitezei mai mici de diviziune a treponemelor n sifilisul tardiv. S-a demonstrat c treponemele persist n ciuda tratamentului aparent reuit. Semnificaia acestei descoperiri nu este pe deplin elucidat Benzatin benzilpenicilina (benzilpenicilin cu aciune prelungit) n doza de 2,4 mln uniti asigur penicilinemia treponemicid pe parcurs a 3-4 sptmni (21-23 de zile). Prin tratamentul parenteral zilnic cu procain penicilin un hotar de siguran se obine administrndu-se cure cu durata de 10-14 de zile n sifilisul precoce i 10-21 de zile n sifilisul tardiv. Totui, studiile acumulate de supraveghere riguroas a manifestrilor clinice nu sunt suficiente pentru a determina doza i durata optim de tratament cu antibiotice de aciune prelungit, inclusiv i n cazul penicilinei, care a fost pe larg utilizat Recomandaiile se bazeaz preponderent pe rezultatele de laborator, receptivitatea biologic, considerentele practice, opinia experilor, studiile clinice i experiena clinic acumulat Penicilino-terapia parenteral comparativ cu administrarea oral n general este tratamentul de elecie, deoarece tratamentul parenteral ofer o biodisponibilitate garantat. Totui, o opiune este fenoximetilpenicilina (fenoxymethylpenicilline) i amoxicilina (amoxicillin) administrat oral n combinaie cu probenecid, rezultnd concentraii treponemicide ale penicilinei n LCR

 Antibioticele non-penicilinice care au fost evaluate sunt tetraciclinele, inclusiv doxiciclina, fiind cea mai preferabil tetraciclina datorit penetraiei n LCR, i eritromicina, toate administrate oral. Eritromicina este mai puin eficace i nu penetreaz bariera hematoencefalic, precum i cea placentar. Schemele moderne antitreponemale includ azitromicina oral i intramuscular sau ceftriaxona intravenoas. Ultima are o penetraie bun n LCR. i totui, mai multe date sunt necesare nainte de a fi recomandate general fiecare din ele, cu toate acestea ambele sunt de preferat fa de eritromicin i tetraciclin Este important rspunsul imun al gazdei, aa nct 60% din pacienii netratai nu mai dezvolt n continuare complicaii tardive. Implicarea LCR este frecvent n sifilisul precoce. Cu toate c att benzatin penicilina, ct i procain penicilina parenteral conform protocoalelor standard nu ating nivele treponemicide n LCR, prevalena sifilisului tardiv incluznd i neurosifilisul rmne joas, ceea ce indic eficacitatea tratamentului i sugereaz rolul esenial al rspunsului imun al gazdei n sifilisul precoce. Totodat, sunt date despre unele eecuri n tratamentul standard cu benzatin penicilin parenteral la gravide Benzatin penicilina (Penidural, Retarpen, Extencilline) este pe larg utilizat din cauza accesibilitii n ntrebuinare. Folosirea lidocainei ca parte a solventului reduce durerea la injecie i ar putea mbunti compliana. Compliana cu injeciile intramusculare zilnice de procain penicilin a fost recunoscut. Cu toate c ambele peniciline sunt n aparen eficace n scheme parenterale pentru tratamentul sifilisului precoce i tardiv, aceste scheme nc nu au fost studiate n mod comparativ. Nu au fost comparate nici penicilina intravenoas cu procain penicilina parenteral asociat cu probenecid oral n tratamentul neurosifilisului. Schema optim de tratament a sifilisului la gravide nu este nc stabilit. Valoarea exact a rspunsului titrului seric al testelor cardiolipinice / netreponemice niciodat n-a fost pe deplin elucidat; nu exist standarde universal acceptate de vindecare sau eec terapeutic sub aspectul rspunsului serologic. Oriicum, comparativ cu era prepenicilinic, controlul sifilisului este excelent n ultimii 50 de ani. Complicaiile tardive ale sifilisului i/sau eecurile n tratament sunt neobinuite, chiar i la pacienii cu HIV-infecie concomitent, fapt ce indic c schemele de tratament utilizate n prezent sunt cu adevrat adecvate Riscul unui bolnav de sifilis cu HIV-infecie concomitent de a suporta o evoluie mai agresiv cu neurosifilis (precoce), sifilis ocular, eec n tratament i recidiv pare s fie puin mai mare. De aici, consecinele: (a)
9

testul la HIV-anticorpi trebuie propus ntotdeauna pacienilor cu sifilis la orice etap pn a fi tratai adecvat, deoarece starea de HIV-infecie poate afecta tactica de diagnostic, supraveghere i mai rar de tratament; (b) supravegherea minuioas post-tratament a bolnavilor de sifilis cu HIVinfecie concomitent i efectuarea examenului LCR la 2 ani dup tratamentul sifilisului precoce, precum i la etapa iniial de diagnostic a unui pacient HIV-infectat cu sifilis latent tardiv sau cu sifilis latent de durat neprecizat Federaia Rus a emis recomandaii de tratament care sunt rennoite regulat, ultimele fiind din 1999 (vezi Anexa). Aceste recomandaii frecvent difer de cele emise n alte ri europene i n SUA. De aceea, experiena vast a Federaiei Ruse nu asigur cu rspunsuri alte ri, existnd diferene n dozajul i durata de administrare a antibioticelor utilizate de obicei. Scheme de tratament recomandate n sifilisul precoce (primar, secundar i latent recent dobndit < 2 ani precedeni) Opiuni terapeutice de elecie: Benzatin benzilpenicilina (Retarpen, Extencilline) n 2 doze sptmnale a cte 2,4 mln uniti, intramuscular (IM), (cte 1,2 mln uniti n fiecare fes), fiind efectuate n ziua 1-a i a 8-a. n Ghidul European tratamentul sifilisului precoce se reduce la o singur doz de 2,4 mln uniti de benzatin penicilina (Penidural). Folosirea soluiei de lidocain ca solvent va reduce disconfortul produs la injectare Procain penicilina 600 000 uniti IM, doz zilnic, pe parcurs a 10-14 zile. Unii medici recomand o doz majorat de procain penicilin (1,2 mln uniti), la sigur pentru pacienii mai obezi (ex.: 80-100 kg) Benzilpenicilina 1 mln uniti, IM, 4 ori/zi, pe parcurs a 10-14 zile. n Ghidul European se recomand benzilpenicilina 1 mln uniti, IM, zilnic, 10-14 zile. Alergie la penicilin sau refuzul la tratamentul parenteral: Doxiciclina 200 mg zilnic (100 mg de dou ori pe zi sau 200 mg n doz unic) n decurs de 14 zile Tetraciclina 500 mg de patru ori pe zi n decurs de 14 zile Eritromicina 500 mg de patru ori pe zi n decurs de 14 zile Alte opiuni: azitromicina 500 mg o dat pe zi timp de 10 zile, ceftriaxona 250-500 mg IM o dat pe zi timp de 10 zile.

10

Scheme de tratament recomandate n sifilisul latent tardiv (dobndit 2 ani precedeni sau de durat neprecizat), cardiovascular i sifilisul gomos Opiuni terapeutice de elecie: Benzatin benzilpenicilina (Retarpen, Extencilline) n 3 doze sptmnale a cte 2,4 mln uniti, IM, (cte 1,2 mln uniti n fiecare fes), efectuate n zilele a 1-a, a 8-a i a 15-a. n Ghidul European Penidural n acelai dozaj. Folosirea soluiei de lidocain ca solvent va reduce disconfortul produs la injectare Procain penicilina 600 000 uniti IM, doz zilnic, pe parcurs a 17-21 zile. Unii medici recomand o doz majorat de procain penicilin (1,2 mln uniti), la sigur pentru pacienii mai obezi (ex.: 80-100 kg) Benzilpenicilina 1 mln uniti, IM, 4 ori/zi, pe parcurs a 21 zile. n Ghidul European se recomand benzilpenicilina 1 mln uniti, IM, zilnic, 21 zile. Alergie la penicilin sau refuzul la tratamentul parenteral: Doxiciclina 200 mg zilnic (100 mg de dou ori pe zi sau 200 mg n doz unic) n decurs de 21-28 de zile Tetraciclina 500 mg de patru ori pe zi n decurs de 28 de zile Eritromicina 500 mg de patru ori pe zi n decurs de 28 de zile. Scheme de tratament recomandate n neurosifilis i sifilisul ocular Tratamentul de elecie trebuie s reprezinte acele scheme de tratament care asigur nivele treponemicide a antibioticului n LCR. Opiunile existente sunt terapia intravenoas (IV), intramuscular (IM) sau oral cu probenecid. Date comparative cu privire la aceste modaliti lipsesc Sunt date controversate referitor la eficiena nivelului penicilinic treponemicid n LCR obinut prin administrarea combinat a procain penicilinei plus probenecid. Este discutabil afirmaia c nivelul penicilinei n LCR crete n detrimentul nivelului tisular al sistemului nervos central (SNC), deoarece att nivelul penicilinei n LCR, ct i n esutul SNC este, de fapt, mai nalt cu probenecid dect n lipsa acestuia, totui fiind maximal n LCR. Experiena obinut n Marea Britanie n tratamentul neurosifilisului prin administrarea combinat a procain penicilinei plus probenecid pn n prezent a fost pozitiv. Cu toate acestea disponibilitatea probenecidului rmne o problem n sifilisul ocular, inclusiv uveita sifilitic de scurt durat, tratamentul eficace poate fi realizat cu benzatin penicilina parenteral, dar la pacienii cu atingere ocular grav (sifilisul ocular este frecvent asociat cu neurosifilisul simptomatic / asimptomatic) sau de lung durat (cu
11

pronostic de orbire), este de preferat schema de tratament pentru neurosifilis. Terapia de elecie: Benzilpenicilina 12-24 mln uniti, IV, zilnic, a cte 2-4 mln uniti fiecare 4 ore, timp de 10-21 zile Benzilpenicilina 0,15 mln uniti/kg/zi, IV, divizat n 6 doze (fiecare 4 ore), timp de 10-14 zile Procain penicilina 1,2-2,4 mln uniti, IM, zilnic, plus probenecid 500 mg, per os, de 4 ori pe zi, ambele timp de 10-21 zile. Alergie la penicilin sau refuzul la tratament parenteral: Doxiciclina 200 mg de 2 ori pe zi timp de 28-30 zile. Monitorizarea post-terapeutic Examinarea repetat a LCR va fi efectuat nu mai devreme de 1-2 ani dup tratamentul neurosifilisului, nu i dac survin perturbri clinice. Dac se va efectua mai devreme, spre exemplu la a 3-a sau a 6-a lun, modificrile neimportante ale LCR sau chiar sugestive pentru o agravare, datorit aanumitului rspuns paradoxal, pot determina o confuzie nedorit. n neurosifilisul meningovascular numrul de celule mononucleare n LCR la general se normalizeaz mai rapid (n 6-12 luni) dect n neurosifilisul parenchimatos (n 1-2 ani). Cum a fost menionat mai sus, numrul de celule mononucleare n LCR i IgM-indexul trebuie s se normalizeze n termenul de 1-2 ani, n timp ce coeficientul albuminei, IgG-indexul i TPHA-indexul poate persista patologic deviat, iar testele VDRL sau RW s rmn pozitive n LCR. SITUAII SPECIALE Sarcina La gravidele cu sifilis precoce netratat n 70-100% cazuri va fi infectat i ftul, naterea de ft mort survenind n 1/3 din cazuri. Opiunile terapeutice de elecie n tratamentul sifilisului precoce (dobndit n <2 ani precedeni): Benzatin penicilina (Retarpen, Extencilline) n 2 doze sptmnale a cte 2,4 mln uniti IM (n fiecare fes cte 1,2 mln uniti) n zilele a 1-a i a 8-a. n Ghidul European Penidural n acelai dozaj. Procain penicilina 600 000 sau 1,2 mln uniti IM zilnic timp de 10-14 zile. Alergie la penicilin: Hiposensibilizarea la penicilin, urmat de tratamentul de elecie (cnd procedura antioc este disponibil n volum deplin)

12

 Opiuni alternative: Azitromicina, 500 mg, per os, o dat pe zi timp de 10 zile (raportat n analiza Cochrane pentru tratamentul infeciei chlamidiene la gravide). Cu toate acestea publicaii cu privire la inofensivitatea administrrii n sarcin nu exist Ceftriaxona, 250-500 mg, IM, zilnic timp de 10 zile (poate fi administrat n sarcin). Cu toate c publicaii cu privire la inofensivitatea administrrii n sarcin nu exist Sunt consideraii cu privire la tratamentul repetat a mamelor cu doxiciclin dup natere. Profilaxia sifilisului congenital prin monitorizare serologic pe parcursul sarcinii i tratamentul neo-natal profilactic: n Republica Moldova sunt recomandate cel puin 3 examinri de monitorizare serologic n prima jumtate (12-14 sptmni), n a doua jumtate a perioadei de sarcin (20-24 sptmni), precum i nemijlocit la natere n SUA monitorizarea serologic se recomand astfel: (a) controlul iniial n sarcin; (b) la 28 sptmni de gestaie; (c) la natere, dac exist riscul nalt pentru sifilisul congenital. n Federaia Rus aceast monitorizare se recomand la: (a) controlul iniial n sarcin; (b) la 21 sptmni de gestaie; (c) la 36 sptmni de gestaie. Toi nou-nscuii de la mame sero-pozitive trebuie tratai cu o singur doz de benzatin penicilin de 50 000 uniti/kg IM, indiferent dac mama a fost sau nu tratat pe parcursul sarcinii. Sifilisul congenital Diagnosticul Infecia congenital confirmat: T. pallidum evideniat prin microscopia n cmp ntunecat, microscopia imuno-fluorescent, PCR sau prepararea specific a mostrelor pentru examinarea histopatologic, de exemplu, din leziunile cutanate, ombilic, placent sau material de la autopsie. Infecia congenital presupus: Nou-nscut mort cu testul treponemal pozitiv pentru sifilis Copiii care au testul treponemal pentru sifilis pozitiv n combinaie cu cel puin unul din criteriile: - Rinit persistent, condiloame late, osteit, periostit, osteocondrit, ascit, leziuni cutaneo-mucoase, hepatit, hepatosplenomegalie, glomerulonefrit, anemie hemolitic

13

- Devieri radiologice ale oaselor tubulare, sugestive pentru sifilis congenital - Test VDRL sau RW pozitiv n LCR - Majorare de 4 ori i mai mult a titrului testelor TPHA/MHA-TP n serul copilului fa de cel al mamei (ambele colectate simultan la natere) Majorare de 4 ori i mai mult a titrului testelor cardiolipinice / netreponemice pe parcursul a 3 luni dup natere Teste pozitive 19S-IgM-FTA-abs, EIA-IgM i/sau IgMimunoblot pentru T. pallidum n serul copilului Mam cu sifilis confirmat pe parcursul sarcinii, dar care n-a fost tratat adecvat att pn la, ct i n timpul sarcinii. Copil >12 luni cu testul serologic treponemal pozitiv pentru sifilis. Sifilis congenital tardiv cu stigmate: Cheratit interstiial, articulaiile Clutton, incisivii Hutchinson, molari n form de dud, palatul dur nalt, ragade, surditate, bosse frontale, protuberana mandibulei, nas n a, ngroarea articulaiei sternoclaviculare, hemoglobinurie paroxismal la frig, manifestri neurologice sau gomoase Testele serologice pot fi negative la feii infectai n ultimul trimestru de sarcin i ar trebui repetate. Cnd mama este tratat pe parcursul trimestrului trei de sarcin, tratamentul poate fi inadecvat pentru ft i atunci posibilitatea evoluiei sifilisului congenital se va pstra. Investigaii Testul VDRL, TPHA/MHA-TP (cantitativ), IgM antitreponemal (testul 19S-IgM-FTA-abs i/sau IgM-imunoblot ori EIA-IgM) din sngele ftului, preluat nu din cordonul ombilical, deoarece pot rezulta teste falspozitive i fals-negative Sngele: hemo-leucograma complet, probele hepatice, electroliii, albumina, IgG, IgM LCR: celulele, albumina, IgG, IgM, testul TPHA, testul VDRL, RMP sau RW Radiografia oaselor tubulare lungi Investigaia oftalmologic n caz de indicaii. Opiuni terapeutice Benzilpenicilina 150 000 uniti/kg, IV zilnic (administrat n 6 doze, fiecare 4 ore) timp de 10-14 zile Procain penicilina 50 000 uniti/kg IM zilnic timp de 10-14 zile

14

 Dac LCR este normal: benzatin penicilina 50 000 uniti/kg IM (doz unic). Pacienii HIV-infectai Consideraii generale Testele serologice pentru sifilis la pacienii cu co-infecie HIV sunt n general demonstrative pentru stabilirea diagnosticului de sifilis i pentru evaluarea rspunsului terapeutic Au fost raportate teste fals-negative i fals-pozitive, precum i apariia ntrziat a seroreactivitii la aceti bolnavi La indivizii HIV-infectai cu clinic suspect pentru sifilis i serologie repetat negativ la sifilis, se recomand s se efectueze alte teste diagnostice, aparte de cele de triaj preliminar sau screening, de exemplu: examenul histologic, imuno-fluorescent sau PCR a bioptatului dintr-o leziune clinic suspect i microscopia direct n cmp ntunecat a exsudatului din leziuni sifilitice recente pentru depistarea spirochetelor Pacienii HIV-infectai cu sifilis precoce prezint risc crescut de atingere neurologic i ocular i o rat mai mare de eec terapeutic cu benzatin penicilin, manifestnd mai frecvent i recidiva serologic. n acest context, este important supravegherea atent a acestor bolnavi Se recomand examinarea LCR: Ca component esenial al programului diagnostic la pacienii HIV-infectai cu sifilis latent tardiv sau sifilis latent de durat neprecizat (vezi mai sus n text) Peste 2 ani dup tratamentul sifilisului precoce (pacienilor nonHIV nu se recomand). Tratamentul sifilisului la pacienii cu HIV-infecie concomitent Tratamentul se va indica asemeni celui pentru pacienii neinfectai cu HIV Not (1): Supravegherea documentat este esenial (vezi mai sus i la monitorizare post-terapeutic). Not (2): n Marea Britanie, unde neurosifilisul este de obicei tratat ambulator cu procain penicilin IM plus probenecid oral, s-a propus ca pacienii HIV-infectai cu sifilis s fie tratai conform schemei menionate pentru prevenirea dezvoltrii neurosifilisului. Cu toate acestea, date convingtoare pentru aceast tactic terapeutic nu exist. Reaciile la tratament

15

Pacienii trebuie avertizai despre posibilele reacii la tratament. n sala de proceduri se vor asigura condiiile necesare resuscitrii. Reacia Iarisch-Herxheimer Un puseu acut febril cu cefalee, mialgii, frisoane, care se reduce n 24 ore Frecvent n sifilisul precoce, dar de obicei lipsit de importan doar dac nu se produce la etapa neurosifilisului, sifilisului ocular sau n sarcin, cnd poate cauza distress sindromul ftului i natere prematur Neobinuit pentru sifilisul tardiv, dar poate fi deosebit de grav, punnd viaa n pericol, n cazul cnd sunt afectate structurile de importan vital (de exemplu: vasele coronariene, laringele, sistemul nervos) Episodul febril poate fi anihilat cu prednisolon, administrarea acestuia ns fiind neraional pentru ameliorarea inflamaiei locale. Totodat, acest tratament a fost raportat n cazul deteriorrii clinice severe n sifilisul precoce cu neurit optic i uveit. Deoarece sub acestea condiii steroidul este folosit n conduita terapeutic per se, plauzibilitatea biologic ar sugera c poate fi de folos Tratamentul sistemic cu un blocator al factorului de necroz tumoral (TNF) poate fi mult mai eficient dect tratamentul sistemic cu un corticosteroid Conduita terapeutic: Se recomand regimul de staionar, dac exist afectarea cardiovascular sau neurologic (inclusiv neurita optic) Prednisolon 10-20 mg de 3 ori pe zi timp de 3 zile, ncepnd tratamentul anti-treponemal peste 24 ore dup startul prednisolonului Antipiretice. Reacia la procain (procain-psihoza, procain-mania, sindromul Hoign) Apare n cazul injeciei intravenoase accidentale de procain penicilin; poate fi minimizat prin tehnica de aspiraie a injeciei Caracterizat prin fric de eminena morii, poate cauza halucinaii sau convulsii imediat dup injecie. Dureaz mai puin de 20 de minute Conduita terapeutic: Excluderea anafilaxiei Calmarea verbal, la necesitate imobilizarea Diazepam per rectum/IV/IM n caz de convulsii. ocul anafilactic: Trebuie asigurate condiiile de resuscitare n caz de oc anafilactic, penicilina fiind una dintre cele mai frecvente cauze ale anafilaxiei Conduita terapeutic: Epinefrin (adrenalin) 1:1000 IM 0,5 ml, urmat de:
16

Antihistaminice IM/IV, de exemplu: clorfeniramin 10 mg Hidrocortizon IM/IV 100 mg.

MANAGEMENTUL PARTENERILOR Toi pacienii cu sifilis vor fi informai despre necesitatea identificrii partenerilor si, educaia pentru sntate, profilaxia ITS i anunarea oricrui tratament n anamnez Cu toate c diviziunea sifilisului latent n precoce i tardiv este util pentru tratament i identificarea partenerului, folosirea acestei clasificri va fi problematic pentru supraveghere, aa nct, conform unui studiu, un numr substanial de pacieni cu sifilis tardiv (incluznd sifilisul latent cu durat neconcretizat) considerai ipotetic necontagiosi, s-au dovedit a fi cazuri de sifilis latent precoce considerate contagioase Recidiva sifilisului secundar poate survine n decurs de 2 ani de la infectare, astfel sifilisul se consider a fi contagios pe parcursul a 2 ani de la contracararea acestei infecii Identificarea partenerilor necesit eforturi din partea societii pentru a reduce incidena maladiei, ridicnd responsabilitatea etic pentru combaterea reelelor cu risc de contaminare. n ciuda programelor de identificare a partenerilor, rezultatele pot fi insuficiente i sifilisul rmne o problem de sntate public avnd o morbiditate important n cazul pacienilor cu sifilis primar, vor fi notificai partenerii sexuali pe parcursul a ultimelor 3 luni, deoarece perioada de incubaie poate dura pn la 90 de zile. n cazul pacienilor cu sifilis secundar cu recidive clinice sau cu sifilis latent precoce, notificarea partenerilor va acoperi perioada a 2 ani precedeni Pacienii cu sifilis precoce vor infecta estimativ 46-60% dintre partenerii si sexuali, inclusiv i partenerele gravide Trebuie iniiat tratamentul epidemiologic imediat pentru partenerii sexuali (n special pentru gravide) fr manifestri clinice i serologie pozitiv, n cazul cnd din momentul contactului au trecut mai puin de 3 luni (Ghidul CDC din SUA; Ghidul Britanic; Ghidul Federaiei Ruse) cu excepia partenerilor api s se prezinte regulat pentru excluderea sifilisului prin intermediul examinrilor clinice i serologice: Benzatin benzilpenicilin, doz unic de 2,4 mln uniti, IM, divizat a cte 1,2 mln uniti n fiecare fes, sau Doxiciclin 200 mg, doz zilnic, n decurs de 14 zile, sau Azitromicin 1 g, doz unic

17

 Testele serologice pentru sifilis trebuie efectuate la prima vizit i repetate la 6 sptmni i 3 luni Cazurile de sifilis vor fi declarate conform actelor normative n vigoare ale Ministerului Sntii. MONITORIZAREA POST-TERAPEUTIC Controlul post-terapeutic pentru a verifica nsntoirea i a descoperi reinfectarea sau recidiva se obine prin evaluarea rspunsului clinic i serologic. n cazul sifilisului precoce, investigaiile clinice i serologice (testele cardiolipinice / netreponemice: RMP, VDRL, RPR sau RW) se vor efectua conform schemei: lunar pe parcursul urmtoarelor 3 luni dup tratament, apoi la 6 i 12 luni. Examinarea post-terapeutic a pacienilor HIV-pozitivi tratai pentru sifilis precoce va fi mai frecvent: la 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 i 24 luni; se va finisa cu examinarea LCR: Dup un tratament adecvat al sifilisului precoce, titrul testelor cardiolipinice / netreponemice ar trebui s se micoreze cu 2 trepte de diluie (de 4 ori) timp de 6 luni (timp de 1 an pentru pacienii HIVinfectai) Dac nu se obin rezultatele ateptate, se administreaz tratamentul adugtor: benzatin penicilin (Retarpen, Extencilline) n 3 doze sptmnale a cte 2,4 mln uniti, IM, n zilele 1, 8 i 15. n cazul unei eficaciti clinice adecvate este admis decizia unei abineri de la tratamentul adiional. Dac ns rspunsul clinic a fost inadecvat sau imposibil de monitorizat, cum ar fi n sifilisul latent, se va decide n favoarea tratamentului adiional. n cazul sifilisului tardiv (inclusiv cel latent) rspunsul serologic al testelor cardiolipinice / netreponemice este frecvent absent. La pacienii cu sifilis latent tardiv imunocompeteni (non-HIV infectai) cu testele cardiolipinice / netreponemice reactive, care rmn stabile n cel mai mic titru, monitorizarea ulterioar a tratamentului nu este n general indicat Recidiva clinic precoce are tendina de apariie la nivelul oral i anal O majorare cu mai mult de 2 trepte de diluie (de 4 ori) a unui test cardiolipinic / netreponemic sugereaz reinfecia sau reactivarea Examinarea post-terapeutic a LCR trebuie efectuat peste 1-2 ani dup tratamentul neurosifilisului Testele treponemale specifice pot rmnea pozitive pentru toat viaa chiar i dup tratamentul adecvat; documentaia corespunztoare trebuie ntocmit pentru a preveni tratamentul inutil

18

 Reinfecia sau recidiva vor fi tratate repetat, preferabil n condiii de supervizare (staionar) pentru asigurarea complianei terapeutice, iar partenerii sexuali vor fi remonitorizai.

19