Curs 14 imunologie

Reactii de HS
Pornind de la un RI cu anumite particularitati se paote ajunge la anumite leziuni
tisulare inadecvate datorita unui RI care nu emreu e cel ami potrivit.
Azi vom intra in imunopatologie.
Reactiile de HS(hipersensibilitate) - in geenral RIU si RIC au anumite
caracteristiici sinsunt adaptate lannatura sitim AG iar scopul lor, finalitatea aacestor
reactii de aprare este aprarea in sine si nu lezarea.
Si atunci ca sa putem discuta de imunopatologie- cand se produc lezari- sa
vedem cond de normalitate.
Cele ale RIU:
rasp fata de Ag declansator trb sa se faca printr-o clasa adecvata de Ig . In
cadrul RIU primar , clasa de Ig este Ig M , iar in cel secundar=> IgG. In aparea
locala la niv mucoaselor=> Ig A. In cea anti-parazitar (in special viermi) => Ig
E. n patologie=> se elaboreaza de multe ori o clasa inadecvata de Ig . Spre
exemplu in bolile alergice( HS 1) => avem Ig E care se elaboreaza in mod
inadecvat.
Rasp fata de Ag decl se realizeaza printr-o cantitate adecvat de Ac,deci prima
caract a fost legata de calitate, aici e cantitate. In patologie, in imunodef=>
scade cat de Ig, i timp ce in bolile autoimune=> cresteri inadecvate. In HS asazise umorale=> cant mari de Ig.
in evolutia sa , RIU nu genereaza complexe imune libere circulante. n atologie,
in HS de tip 3 (asa -zisa boala a C.I.) => C.I.L. mare.
RIC:
Ag decl e o substanta usor prelucrabila, procesabila de catre APC
APC nu sunt colonizate de catre microorganisme cu habitat Ic. Unele
microoraganisme pot fi preluate de APC si pot supravietui=> nu mai are loc un
RI normal.
Criterii comune de normalitate:
se desfasoara strict la poarta de intrare a Ag in organism. Odata ce agresorul a
strabatut barierele naturale si a decl RI, anumite parti Ag, epitopi, det un anumit
RI. Toate sunt acompaniate si de o reactie inflamatorie. In mod N => ele trb sa
mentina lupta la poarta de intrare.
exist un echilibru functional RIU-RIC si am putea adauga si functional cu reactia
inflamtorie acut. Intre LT cd4+ SI CELE cd8+ . dE asemenea inre Lt r ,
activatorii si inhibitorii, trebuie sa existe un echilibru cantitativ si functional si de
activare. Exista un echil foarte fin intre activari siinhbirair, intre anumite grupuri
de celule si alte. De aceea vaccinarile pot sa faca si ru.
att RIU , cat si RIC, nu se insotesc de leziuni tisulare semnificative. Ele sunt de
mica importanta si sunt nepersistente. Un pic de reactie inflamatorie la locul de
intrare si aceste leziuni nu trb sa se extinda si beneficiaza de reaparie tisulara,
nu peroista si se vindec.
Reactiile de HS = RI patologice care sunt lipsite total de efct de protecie si
evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare seveere ce au al baza derularae unor
procese inflamatorii acute si/sau cronice.
RI acum e inadecvat- nu realizeaza protectia- si ami mult=> produce lezini
semnificative si eprsistente.
Ele se clasific in 4 clase :
de tip 1- se caract prin elaborarea unor cantitati exagerate de Ac
inadecvati sub forma de Ig E. Deci se include in HS mediate umoral si

imediate ptr ca reactiile apar rapid dupa contactul cu alergenul ,dar nu

chiar atat de rapid.
de tip 2 - const in expunerea Ag declansatoare direct pe mb celulelor
somatice sau sanguine si fata de aceste Ag se elaboreaza Ac cito-toxici.
Avadn aceasta proprietate=> se ajunge la distrugerea acestor celule. Deci
ele vor deveni celule tinta- prin Cp sau NK.Acest tip de HS ptr ca se dezv
destul de rapid,ptr ca este tot o HS mediata de Ac , e inclusa tot in grupa
HS mediate umoral si rapid.
de tip 3 - este dat de generarea unor cantitati foarte mari de C.I.L.
(circulante). Dat unui exces de Ag si ptr ca e mediata tot prin Ac, ea e
inclusa tot in HS mediate umoral si imediate si aici ar aparea reactiile
destul de repede.
de tip 4- estea cea intarziata, manifestarile se intalnesc tarziu dupa
contactul cu Ag declansator, sunt persistente in timp si au mediatie
celular.
Toate evol cu leziuni tisulare care devin severe prin proces inflamator acut(mai
ales in primele 3),dar in HS de tip 4 => caract de proces inflamator cronic.
Reactiile de HS de tip 1 - in 1967, un japonez a purificat Ig E.
Definitie: HS de tip 1 e un RIU secundar anormal,patologic,decl ca urmare
a contactului organismului cu Ag comune, obisnuite. ACESTE ag pot fi alimente,
medicamente, aerosoli. Fata de aceste Ag , populatia generala nu reactioneaza
si HS aceasta de tip 1 se datoreaza unei hiperproductii de Ig E , fenomen care e
conditionat genetic.
Caracteristici: Clinic=> manif de tip alergic,(numele<= de la allos= alt,
callos= raspuns). Ag in acest caz se numeste alergen. Alergenii sunt Ag
timodep(care decl RIU ce are la baza coop celulara in cadrul careia se activeaza
Th).
Ag acesta este in general slab imunogen - doar subiectii predispusi pot
rapsunde la el si fac acest tip de HS.
Este un Ag larg raspandit in mediu - cum e polenul sau anumite comp
proteice din ou sau anumite molecule- din fructe- in special cele precum
capsuni si zmeura.
Este Ag-exogen. Ca sa il consideram alergen, contactul treb sa fie facut de
toata populatia.
O alt caracteristica este cea a pacientului - el trb sa aib teren
atopic(predispozitie genetica)- hiperprod de Ig E fiind genetica.
Se realizeaza in etape:
cea a contactelor sensibilizante- e asimptomatica
contactelor declansatoare -ca re va fi clinic simptomatica si care se va
manif fie prin rinita altergica, crize de astm br, gastro-enterite atopice,
urticarie,etc. Ea se dat penetrarii de ctre alergenele declansatoare a
barierelor mediu-organism . El patr fie prin tesut cutanat, fie prin epit br,
fie prin cel digestiv.
Etapa contactelor sensibilizante- Ag ptr barierele naturale de aprare si
declanseaza un RIU anormal- ptr ca e un RI prin Ig E si ptr ca aceste Ig E sunt
elaborate in cantitati foarte mari.Acesti Ac in cantitai mari sunt lansati in
circulatie, difuzeaza extra-vascular si in lichidele extracelulare, Ig E nu raman in
stare fluida- se depoziteaza pe supraf celulare- sunt Ac citofili.
La paraziti spuneam ca lupta impotriva unor viermi se face prin citotox Ec.
Aceste Ig E au citofilie ptr anumite celule care au receptori ptr ele( Fc epsilon R)
si pto degranula niste mediatori toxici. Au predilecite sa se fixeze pe mastocite
si bazofile - sunt princ celule cu acei receptori.

Fiind Ac citofili, aceste Ig se vor depozita pe acele mb, le tapeteaza in

orice regiune a organismului. Tapetarea aceasta nu e patologica- in prazitoze=>
cantitati mici de Ig E. Daca nu e inf parazitara=> rasp prin Ig M si G. Chiar si in
parazitoze, rasp e si prin celelalte tipuri. Fiind in cant mici => dubllu proc de
dilutie- odata in torent sanguin si apoi si in lichidul Is ptr ca difuzeaza extravasc. Ig E se vor raspandi la normal si dufeza in toate lichidele Ec.
Cele care se pot depozita in normal - sunt rare si nu raman ipite de mb fiind inc ant mici si diluate , ramane un nr mic per celula si nu raman acolo tpr
ca de regula, celula e capabila sa le endociteze.
Atunci cand se prod o cant mare de Ig E care vor tapeta mb mast si bazof ,
e depasit efectul de dilutie si apar rapsunsuri sumative.
Grafic => o prima mare cant de Ig E care se difuzeaza si incep sa
tapeteze mb bazof si amstocitelor. O parte din celule intre timp sunt
distruse,deci incepe sa scada ,dar la al doilea contact Ag => un nou RIU => o
noua cant de Ig => din nou incepe sa scada , o mica parte pot fi endocitate,dar
apare al trilea contact si asa mai departe.Deci avem un rasp sumativ si
cresterea Ig in cotnacte repetate este exponential. Aceste fenom se intampla
in rpima etapa - cea a contactelro sensibilizante- momenta fara manif clinice.
In a doua etapa => la un nou contact Ag(sa zicem al 4-lea) se int altceva,
Ag patrunde si va fi recun de aceste Ig E deja prezente in cantitati mari pe
supraf mb mastocitelor + bazofilelor =>ele recun Ag declansator si fiind in nr
mare pe aceste mb , acest semnal va fi un semnal activator epntru aceste
celule. Ele se vor degranula si vor pune in libertate seturi de mediatori proinflamatori. Printre acesti mediatori , histamina ( bine cun vasodilatator si cu
efect de crestere a permeab), PAF, prostaglandine, leucotriene, tomboxani , fc
chemtocatici ptr neutrof,bazof,factori de crestere. Aceasta eliberare care va decl
si intreitine un proces inflam- va sta la baza formelor clinice- dif in fct de locul
patr Ag.
Elem implicate in HS de tip 1- alergenul, celulele (care genereaza reactie
inflam si va da semne clinice) si Ig E. In afara de aceste Ig E , celelalte sunt
elemente normale nepatologice, iar acestea sunt inadecvate calitativ si
cantitativ ptr acesta situatie.
Struct Ig E - ele au niste partic struct- seamana cu Ig G.- desen. Lantul
greu are domeniul variabil si cel constant la niv Fab ,dar la niv Fc => nu avem
doua domenii CH ,ci 3 (CH2->4) . Deci lantul heavy e mai lung ca la Ig G.Fata in
fata la niv reg variabile => VL si CL .
Ele sunt monomeri , lanturile heavy au 5 domenii, nu 4 ,au o durata de
viata foarte scurta de fapt - maxim 2-3 zile ptr ca se depun si apoi sunt
endocitate.Deci conc normala a lor e foarte mica( ng/ml). La pubertate creste
conc de Ig E , apoi scade in viata adult. Ele nu traverseaza placenta, nu
activeaza Cp,dar sunt Ac citofili .
Citofilia- depozitarea se face prin receptorii Fc epsilon R.Exista 2 tiprui de
receptori - 1 si 2. Cei 1- au inalta afinitate ptr Ig E, au o distributie extrem de
redus - ei se expr pe mb amstocitelor si bazofilelor. IN STRUCT lor=> 3 tipuri
de lanturi - alfa(are ambele capete carboxis i amino terminal sunt Ic), beta(cu
ambele capete Ic) si doua lanturi gama asociate acestor lanturi cu niste fragm Ic
mai mici. Celele mai lungi sunt imploicate in transm semnalelor actiatorii cand
Ig E deja legata de la fc epsi R1 recun Ag declansator.Deci cand se realizeaza
recun, semnalul activator se transm prin lantul greu si apoi prin alfa,beta,gamaa
in int celueli,deci gama sunt responsabile de acesasta transductie.
Aceasta trasnductie=> duce la degranulare si elib de mediatori.
Fc eps R2 => asa-numitul CD 23 este un receptor cu afinitate joasa ptr Ig
E . Acest CD23 e larg rapandit in organsim- monocite,macrofage,
eozinofile,avem si LB epsilon care sunt CD23+, pe trombocite. Este alc dintr-un

lant polipeptidic cu dispozitie inversat si acest lant are 3 segmente- unul e cel
lectinic- receptorul p-z ptr Ig E si se leaga cu aceasta la nivelul CH3-CH4 ale Ig E.
Urm un segm de clivaj care poate fi lizat de unele enzime prod de celule in mom
cand se activeaz si urm segm este un segm transmb .
CD23 poate exista in 2 stri diferite- poate fi receptor - poate fi transmb si
fct ca receptor- sau poate deveni solubil cand celula respectiva activata elib
enzimele care pot cliva/liza acel segment de clivaj , clivarea acestuia avadnd
drept uramrea puenerea lui in libertate- devine solubil - CD23 S-> in aceasta
nou stare, CD23 S nu mai fct ca rec ptr Ig E ,deci se despr din leg cu Ig E si
capata acum alt tip de proprietati IL-like=> ptr ca CD23 S impreuna cu IL4 =>
vor activa mecanismul de switch izotipic al LB miu a.i. LB miu nu va mai produce
Ig M, ci Ig E.
La acest lucru participa(acest tip de RIU=> Ig E) 3 clase de celule - APC
sunt celule dendirtice , pot fi amcrofage si chiar si monocite; Limf cu rol
imunoreglator- in acest grup intr urm categorii - LTh 2 epsilon - care produc
cantitati mari de IL4 si impreuna cu CD 23 S - in felul acesta participa la
stimularea de Ig E, iar alte limfocite imunoregl-> LB epsilon care sunt CD23+,
alt tip=> LT supresor alergen-specifice si foarte putine LTh 1 ; limfocite efectorii
- LB efectorii - ele sunt LB miu comune care produc normal Ig M,dar isi comut
acum rpoductia de Ig M in prod de Ig E .
Ag e preluat normal de APC si va fi prelucrat si expus prin MHC 2 si parti
din el vor fi expuse si prin MHC 1. Prin MHC2 -> e expus lui Th, iar prin MHC1->
e expus lui Ts. Deci APC preia Ag, il rpelucreaza, il expune, unii vor fi expusi la
Th 2 si la Th1 ,iar alti epitopi => Ts.
Limfocitele Th2 ,dintre astea epsilon vor coop cognitiv si non-cognitiv cu
LB eps.
Th2 eps coop cu LB eps,dar si cu LB miu. Aceste LB eps sunt CD23+,deci au pe
surpafete CD23 si acesta e un receptor mb. LB eps CD 23+
sunt primele
care rasp, Th2 coop si non-cogn prin IL 4 -> stimuleaza si eps si miu.
Acest CD23 elab enzime proteolitice, le elib si va scidna CD23 a.i. CD23 S
(solubil) e eliberat. Th 2 eps mai e capabil sa elibere in stare activata si un
factor de glicozilar GEF(glicozilation enhancoing factor) => va glicozial CD23
solubil acum => CD23 gly (glicozilat) si in aceasta stare CD23 gly si impreuna
cu IL4 , amandoi corobat stimuleaza mecanismul de comutare izotipica la niv lui
LB miu => nu mai prod Ig M ,ci prod Ig E.
In acelasi timp ,APC prez lui Ts=> fc inhibitori => GIF(glycozilation
inhibiting factor) => inhiba glicozilarea . Avem si putine Th 1 care se activeaza
cand recun Ag prezentat. Ele elib IFN gamma care are rol inhibitor asupra lui B
miu a.i. intre fc stimulatori si cei inhibitori ai acestui fenom => echilibru si Ig sa
nu se produca in exces, deci la normal prod de Ig E este mica.
Sa vedem cauzele hiperproducerii de Ig E. O cauza ar putea fi cresterea
exagerata a nr de limfocite Th2 epsilon- daca e un nr mare de astfel de limfocite
care se activeaza odata cu rpez Ag => cant mari de IL4 si de asemenea mai
produc si acest factor GEF,deci avem si glicozialre exagerata.O alta cauza=>
creste nr de LB epsilon( CD23+) => un astfel de amre nr de celule => odata cu
activarea lor , vor putea elib cant mari de CD 23 S. Un alt mecansim => scade
nr de Ts alergen-specifice si un nr mic=> daca se activeaza => cant mici de GIF.
O alt posibilitate este o scadere a nr de Th1- si asa putine sunt implicate,dar
ele sunt importante,deci daca sunt si ami putine => scade prod de IFN gamma .
O alta cauza ar fi expresia ep mb APC a unor haplotipuri de molecule MHC ce
pot crea dezechilibre fct intre Th si Ts.Deci o anumita config a exprimarii paote
crea un astfel de dezechilb ,deci molec de tip MHC2 supra activeze TH2 eps
(HLA DR2, DR3, DR5 - exemple de haplotipuri ale MHC2) si o alta cauza=>

supraexp de MHC1 care substimuleaza TS (Exemplu HLA B8) . Deci iata ca posib
unei hiperprod de Ig E e di rpedispozitie genetica.
Daca s-a prod un exces=> se dep pe mb amst + bazof prin Fc eps R1.
Activare mast=> mecanisme nespecifice- odata CE iG s-A legat ,s e
transm semnalul si se activeaza=> degranulare.
Caile de transm la niv Ic => prin PLA 2 cu activarea cailor COX si lipooxigenazei=> lecutoriene , PG, PAF, apoi prin intermediul PLC=>calea fosfatidil
- inozitolilor . Cea pein PG si LT=> neoformarea de mediatori , iar prin PLC=>
degranularea si elab mediatorilor preformati.
Cel mai imp mediator preformat=> histamnia=> efcte vaso-dilatatorii,dar
in acelasi timp are efecte de bronhospasm si stim hipersecr de mcusu si edemul
mucoasei bronsice. Are de asemenea efecte spasmogene intestinale si poate
avea si efecte hemo-cardiodinamice daca e prod foarte mare=> soc anafilactic.
Alti mediatori neoformatie=> devierse enzime, hirolaze acide, triptaze,
kianze si mai avem foarte improtanti=> fc chemtoactici -> eozinofile , neutrofile
,deci elib lor atrage si alte celule proinflamatorii a.i. procesul inflam decurge in
toate cond cun.
Mediatori neofomramti - PAF => pe de o parte este vasomotor,
bronhomotor, dar mai are si efecte activatoare asupra celulelor proinflamatorii ,
activeaza si trb.
Alti mediatori neoformati pe COX=> Tx A2, Pg F sunt intens
bronhospastice, iar derivati pe calea Lipo-Oxigenazei=> SRSA (slow reacting
substances of anaphylaxis) -> LT C4,LT D4 SI LT E4- au efect vasomotor,
bronhomotor si inotrop negativ, iar LT B4 e un imp chemoatractant ptr
neutrofile.
Aceasta infalm nu are efect protector- la locul de patr al Ag intr-unnmod
difuz si prod leziuni tisulare. Ca exemplu de astfel de reactii=> astm bronsic
extrinsec- caract prin crize recurente de dispnee paroxisitica expritatorie care
sunt decl de contact cu Ag care se realizeaza la niv mucaosei bronscie.
Crizele de astm => 3 mec- bronhospasm, edem intens la mucaosei
brosnice si hiperproducatia de mucus. In timp ,evol bolii e cu efecte defvorabile
extensive,deci odata cu cesterea nr de apraititii=> agravare cesctua.
Avem 3 etape- una de crize de intensitate mica si rare, iar intercritic->
pacient normal.
A 2-a etapa e cea a crizelor mai numeraose, intense,iar intercritic=>
semne de hipereactivitate bronsica => VEMS 1 / FEV 1 afectat.
A 3-a etapa => crize foarte frecv, pot fi zilnice, sunt de durata si
intensitate mare, iar inter-critic=> avem disfct resp obstructiva,dar care devine
mixta si va genera insuf respiratorie.
La baza=> degr mast si abzof cu elib de fc care au efect
bronhoispastic,dar si cehmoatractant ptr cel pro-infalmatorii. Tonusul
bronhomotor erez unui echil intre 2 tipuri de nucletoide AMPs(bronhodil,
miorelaxant) si GMPc( mioconstrictor, bronhocstr). Acesti emdiatori sunt in
general stimulatori ai GC(guanilat ciclaza),deci rap AMPc/GMPc va fi in fav celui
de-al fdoilea si in aceasta situatie=> crize de bronhocstr si exist o scucesiune
de 2 bronhospasme.
Init VEMS la 2 ore de la contact Ag ,avem o scadere drastica a VEMS cu
reveinrea lui dup criz,deci un bronhospasm scurt si reversibil. El initial paote fi
det de elib rapida a mediatorilor preformati- in special de histamina. Ea este
rapid inactivat local de histaminza si nu rezista mult, dar si de enzimele elab
de eoz atrase aici in focar.
Dupa 3-4 ore=> o alta scadere a VEMS mai lenta, dar mai sustinuta in
timp. Deci acest al doilea bronhospasm lent,de durat lung -maxim 10 ore, cu

revenire la maxim 16 ore se va dat bronhospasmului produs de elib de mediatori

neoformati- PAF,grupul de LT care form SRSA
Deci pe masura ce boala evolueaza, e clar ca in primul stadiu rpedom
acest gen de crize(Activarea mast nu e atat de itnesnsa ca sa prod o neoformare
de mediatori) in timp ce pe masura ce se formeaza,se repeta crizele si creste
prod de Ig E, atunci predomin fenomenul de neofomrare a mediatorilor=>
mentin mai mult timp bronhospams.
Agravarea crizelor se bazeaza pe faptul ca al fiecare noau criza=> se elib
si mediatori chemoatractanti care atrag celuel pro-infl=> proce infalm cronic la
niv epit bronsic,deci init=> proces inflam acuta cu scurta durata- care revine
rapid, intercritic fara semne. Pe amsura ce avem iar si iar noi celuel care vnin
aici chemoatrase si activeaza=> rpocesul devine cronic.
Hsn si fc cehmoatrcatanti vor atrage eoz care init au inn un ef fav fiindca
elim Hsn prin elib de hjistaminaza si ii scad prod prin elib de PG ,dar in timp =>
efect defavorabil fiindca eoz activate elaboreaza MBP si acest MBP va leza
epiteliul bronsic.
LT in special b4, il8 - au efecte negative fiindca atrag neutrofilele si odata
atrase neutrofilele, ele nu vin aici si se plimba, fenom de chemotaxis implica
activarea celular,deci neutrof odata atras si ajuns aici, el e pregatit si va
produce Radicali liberi de oxigen , va elib enz proteolitice sdin lizozomi si va
activa si sist mieloperoxidazic. Ei vor ataca epit br si vor ataca si struct peretilor
bronsici.
PAF- activeaaza neutrofile , trombocite, deci in vasele din apropeire => se
vor produce mici trombi, cheaguri care fav microtromboze si din nou avem
leziuni .