Pdiatric Rheumatology

InterNational Trials
Organisation

SINDROAMELE PERIODICE ASOCIATE CRIOPIRINEI

(CAPS, CRYOPYRIN-ASSOCIATED PERIODIC SYNDROMES)
Ce sunt acestea?
CAPS sunt un grup de boli autoinflamatorii rare, care cuprinde: sindromul autoinflamator familial
la rece (FCAS), sindromul MuckleWells (MWS) i sindromul cronic infantil neurologic-cutanatarticular (CINCA), cunoscut i sub denumirea de boal inflamatorie multisistemic cu debut
neonatal (NOMID). Aceste sindroame au fost descrise iniial ca entiti clinice diferite, n ciuda
existenei anumitor similitudini: pacienii prezint frecvent simptome comune febr, erupii
tegumentare pseudo-urticariene i afectare articular de severitate variabil, asociate cu inflamaie
sistemic.
Aceste trei sindroame constituie de fapt trei trepte de severitate: FCAS este cea mai uoar boal,
CINCA (NOMID) este cea mai sever manifestare, iar pacienii cu MWS au o simptomatologie
intermediar.
Caracterizarea acestor afeciuni la nivel molecular a evideniat mutaii ale aceleiai gene n toate
cele trei sindroame.
Ct de frecvente sunt CAPS?
CAPS sunt boli foarte rare. Pot apare n toat lumea.
Care sunt cauzele bolii?
CAPS sunt boli genetice. Gena responsabil pentru apariia celor trei entiti clinice (FCAS, MWS,
CINCA/NOMID) se numete CIAS1 i codific o protein numit criopirin sau NLRP3. Aceast
protein joac un rol cheie n rspunsul inflamator al organismului. Dac gena sufer o mutaie,
confer un plus de funcie proteinei, ceea ce face ca rspunsurile inflamatorii s fie amplificate.
Aceste rspunsuri inflamatorii exagerate sunt cauza simptomelor observate la pacienii cu CAPS.
La 30% din pacienii cu CINCA/NOMID nu se descoper mutaii ale genei CIAS1.
Exist o oarecare corelare ntre genotip (tipul mutaiei) i fenotip (simptomatologie); mutaiile
identificate la pacienii cu forme uoare de CAPS nu au fost gsite i la pacienii cu forme severe, i
vice versa. i ali factori genetici sau de mediu ar putea influena severitatea i simptomele bolii.
CAPS se motenesc?
CAPS se motenesc ca o boal autozomal dominant. Aceasta nseamn c boala este transmis de
ctre unul din prini, care este bolnav i poart o copie anormal a genei CIAS1. Deoarece fiecare
persoan are 2 copii ale tuturor genelor, riscul ca un printe afectat s transmit copia mutant a
genei CIAS1 i, respectiv, s transmit boala copilului su, este de 50%. O mutaie de novo poate
de asemenea s apar, ceea ce nseamn c niciunul din prini nu are boala i niciunul nu este
purttor al mutaiei genei CIAS1; anomalia genetic se produce la conceperea copilului. n acest
caz, riscul ca un alt copil s dezvolte CAPS este acelai ca n populaia general.
Sunt boli contagioase?
CAPS nu sunt contagioase.
Care sunt principalele simptome?
Erupia cutanat un simptom cheie n toate cele trei sindroame este de obicei primul simptom
1

observat. Indiferent de tipul sindromului, erupia are aceleai caracteristici: are caracter maculopapular (seamn cu o urticarie), este migratorie i de obicei este nepruriginoas (nu exist
mncrime la nivelul pielii). Intensitatea erupiei poate varia de la un pacient la altul i n funcie de
activitatea bolii.
FCAS, cunoscut i sub numele de urticarie familial la rece, se caracterizeaz prin episoade
recurente, scurte, de febr, erupie i artralgie, precipitate de expunerea la temperaturi sczute. Alte
simptome frecvente sunt conjunctivita i durerea muscular. Simptomele debuteaz de obicei la 12
ore dup expunerea corpului la temperaturi sczute sau la variaii importante de temperatur, i
atacurile sunt n general scurte (mai puin de 24 ore). Aceste atacuri sunt auto-limitate (dispar fr
tratament). Pacienii relateaz adesea c s-au simit bine n cursul dimineii de dup o noapte cald,
dar s-au simit ru mai trziu, dup un stimul rece. Debutul precoce al bolii, la natere sau n
primele 6 luni de via, este frecvent. n timpul episoadelor inflamatorii se deceleaz i modificri
ale testelor inflamatorii din snge. Calitatea vieii pacienilor cu FCAS poate suferi, n mod variabil,
n funcie de frecvena i intensitatea simptomelor. Cu toate acestea, complicaii tardive (precum
surditatea sau amiloidoza) nu apar de obicei la aceast form.
MWS se caracterizeaz prin episoade recurente (repetitive) de febr i erupie cutanat, asociate cu
inflamaie articular i ocular; febra nu este totdeauna prezent. Oboseala cronic este foarte
frecvent.
Factorii precipitani nu sunt identificai, de obicei, i declanarea la frig este rareori observat.
Evoluia bolii variaz de la o persoan la alta, de la aspectul tipic cu atacuri inflamatorii recurente,
la simptome mai persistente. Ca i n FCAS, pacienii cu MWS descriu frecvent o agravare a
simptomelor n timpul serii. Primele simptome apar de obicei n prima copilrie, dar au fost
descrise i debuturi mai tardive.
Surditatea este frecvent (apare la aproximativ 70% din cazuri) i se instaleaz de obicei n
copilrie sau n tineree; amiloidoza este cea mai grav complicaie a MWS i apare la vrsta adult,
la circa 25% din cazuri. Aceast complicaie se datoreaz depunerii de amiloid, o protein special
care apare n cadrul inflamaiei, n anumite organe (precum rinichii, tractul gastrointestinal, pielea
i inima). Aceste depozite cauzeaz pierderea progresiv a funciei organului afectat, i mai ales a
rinichilor unde se manifest prin proteinurie (pierdere de proteine n urin) urmat de insuficien
renal. Amiloidoza nu este specific pentru CAPS, putnd apare i ca o complicaie a altor boli
cronice, inflamatorii.
Creterea valorilor testelor inflamatorii sanguine este observat n timpul episoadelor de acutizare,
sau aproape permanent n cazuri mai severe. Calitatea vieii acestor pacieni este variabil afectat.
CINCA (NOMID) se asociaz cu cea mai sever simptomatologie, din tot grupul CAPS. Erupia
cutanat este de obicei primul semn al bolii i apare la natere sau devreme n copilrie. O treime
din pacieni sunt prematuri sau au greutatea la natere mic pentru vrsta gestaional. Febra poate
fi intermitent, foarte uoar, sau chiar absent n unele cazuri. La vrste mai mari pacienii se
plng adesea se oboseal.
Inflamaia osoas i articular variaz ca severitate: n aproximativ dou treimi din cazuri,
manifestrile articulare se limiteaz la durere sau tumefiere articular tranzitorie n timpul activrii
bolii. La cealalt treime din cazuri, ns, se produce afectare articular sever i dizabilitant, n
urma creterii exagerate a cartilagiilor de cretere. Aceste artropatii datorate creterii accentuate pot
cauza deformare important a articulaiilor, cu durere i limitarea mobilitii, i apar de obicei
naintea vrsei de 3 ani. Genunchii, gleznele, ncheietura minii i coatele sunt articulaiile cel mai
adesea afectate, de manier simetric. Modificrile radiologice sunt sugestive.
Afectarea sistemului nervos central (SNC) apare la majoritatea pacienilor i este cauzat de
meningita cronic aseptic (o inflamaie neinfecioas a membranei care nvelete creierul i
mduva spinrii). Aceast inflamaie cronic genereaz hipertensiune intracranian. Simptomele
2

produse de aceast afectare variaz n intensitate i pot fi: dureri cronice de cap, vrsturi,
iritabilitate la copiii mici i edem papilar observat la examinarea fundului de ochi (o examinare
oftalmologic special). Epilepsia (manifestat prin convulsii) i alterarea funciilor cognitive pot
apare la pacienii sever afectai.
Ochii pot fi de asemenea afectai de boal: inflamaia poate apare n regiunea anterioar i/sau
posterioar a globului ocular, indiferent de prezena edemului papilar. Manifestrile oculare pot
progresa pn la pierderea vederii la vrsta adult. Surditatea de percepie este frecvent i apare n
copilria trzie sau chiar la vrsta de adult. Amiloidoza cu amiloid de tip A apare pe msura
naintrii n vrst, la 25% din pacieni. Retardul creterii i al instalrii pubertii pot fi observate,
ca o consecin a inflamaiei cronice. Creterea valorilor testelor inflamatorii sanguine este
permanent n majoritatea cazurilor.
Examinarea atent a pacienilor cu CAPS evideniaz, de obicei, o suprapunere important a
simptomatologiei. Pacienii cu MWS pot relata simptome caracteristice pentru FCAS, cum ar fi
sensibilitatea la frig (de exemplu atacuri mai frecvente n timpul iernii), sau simptome sugestive
pentru o uoar afectare a SNC (dureri de cap sau edem papilar asimptomatic), caracteristic
pacienilor cu CINCA (NOMID). n mod similar, simptomele produse de afectarea neurologic pot
deveni evidente odat cu naintarea n vrst. ntr-o familie n care exist mai muli membri afectai
de CAPS, simptomatologia acestora poate varia din punct de vedere al severitii; totui,
manifestri severe ale CINCA (NOMID) nu au fost niciodat raportate la membrii familiilor
afectate de forme uoare de CAPS (FCAS sau MWS uor).
Boala se manifest la fel la toi copiii?
CAPS prezint o foarte mare variabilitate a severitii. Pacienii cu FCAS au forme uoare de boal,
cu prognostic bun pe termen lung. Pacienii cu MWS sunt afectai mai sever, din cauza posibilitii
apariiei surditii i a amiloidozei. Pacienii cu CINCA/NOMID au cele mai severe forme de boal.
i n acest grup exist o variabilitate a simptomatologiei, n funcie de severitatea afectrii
neurologice i articulare.
Cum se stabilete diagnosticul?
Diagnosticul CAPS se bazeaz iniial pe simptomele clinice, fiind confirmat ulterior prin analiza
genetic. Distincia ntre FCAS i MWS sau MWS i CINCA/NOMID poate fi dificil din cauza
suprapunerii simptomelor. Diagnosticul diferenial se bazeaz pe simptome i pe istoricul medical
al pacientului. Evaluarea oftalmologic (n special examinarea fundului de ochi), analiza LCR
(lichidul cefalorahidian recoltat prin puncie lombar) i evaluarea radiologic sunt investigaii
utile pentru diferenierea celor trei entiti.
Pot fi tratate sau vindecate?
CAPS nu pot fi vindecate, deoarece sunt cauzate de o anomalie genetic. Totui, graie progreselor
nregistrate n nelegerea acestor boli, se afl n curs de investigare medicamente noi, cu rezultate
promitoare.
Ce tratamente exist?
Studii recente asupra cauzalitii genetice i a mecanismelor de producere a CAPS au artat c
interleukina (IL-1), o citokin (protein) puternic din cadul inflamaiei, este produs n exces n
aceste boli i joac un rol major n declanarea lor. La ora actual, un numr de medicamente care
inhib IL-1 se afl n diferite stadii de producie i testare. Primul medicament folosit n aceste
afeciuni a fost Anakinra (Kineret ) care a demonstrat o eficien prompt n controlul inflamaiei,
erupiei cutanate, durerii i oboselii n toate formele de CAPS. Aceast terapie este de asemenea
eficient n ameliorarea afectrii neurologice. n anumite cazuri, poate chiar mbunti deficienele
de auz i poate controla amiloidoza. Din pcate, nu pare a fi eficient n cazul artropatiei. Dozele
necesare depind de severitatea bolii. Tratamentul trebuie nceput precoce, nainte ca inflamaia
3

cronic s cauzeze leziuni ireversibile ale organelor, cum sunt surditatea i amiloidoza. Necesit
administrarea zilnic de injecii subcutanate. Reacii locale la locul injectrii sunt raportate frecvent.
Rilonacept (Arcalyst ) este un alt medicament anti-IL-1, aprobat de FDA (Food and Drug
Administration din SUA) pentru pacieni cu vrste peste 11 ani, diagnosticai cu FCAS sau MWS.
Injecii subcutanate sptmnale sunt necesare n cazul Rilonacept. Canakinumab (Ilaris ) este un
alt medicament anti-IL-1 recent aprobat de FDA i EMA (European Medicines Agency) pentru
pacienii cu CAPS, cu vrste peste 4 ani. La pacienii cu MWS, s-a demonstrat recent c acest
medicament reuete controlul eficient al manifestrilor, cu un regim de injecii subcutanate
administrate o dat la 8 sptmni. Datorit cauzei genetice a bolii, trebuie acceptat c blocarea
farmacologic a IL-1 trebuie realizat pentru perioade lungi de timp, dac nu chiar pentru toat
viaa.
Ct timp dureaz CAPS?
CAPS dureaz toat viaa.
Care este prognosticul pe termen lung al CAPS?
Prognosticul pe termen lung al FCAS este bun, dar calitatea vieii poate fi afectat de episoadele
recurente de febr. n MWS, prognosticul pe termen lung poate fi afectat de amiloidoz i
disfuncia renal. Instalarea surditii este de asemenea important pentru prognosticul pe termen
lung. Copiii cu CINCA pot avea tulburri ale creterii n timpul evoluiei bolii. n CINCA/ NOMID,
prognosticul pe termen lung depinde de severitatea afectrii neurologice, neurosenzoriale (auzul) i
articulare. Artropatiile hipertrofice pot cauza dizabiliti severe. Moartea prematur este posibil la
pacienii sever afectai.