Analgezicele opioide i antagonitii

Analgezice opioide = medicamente care combat durerea i care se constituie ntr-o clas al crei cap de
serie este opiul i morfina.
CLASIFICAREA SUBSTANELOR CE ACIONEAZ PE RECEPTORII OPIOIZI
1. agoniti morfina, heroina, codeina, petidina, etc.
2. agoniti-antagoniti pentazocina, nalorfina
3. antagoniti naloxona, naltrexona
FARMACODINAMIA AGONITILOR OPIOIZI
Mecanismul de aciune al morfinei i al celorlali agonti opioizi const n acionarea unor receptori
specifici care au fost numii receptori opioizi: Iniial au fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notai cu ,
k i .
Ulterior s-a constatat c receptorii (sigma) nu sunt de fapt receptori opioizi ci receptori pentru
fenciclidin, un alt drog utilizat n toxicomania de strad, dar care nu este opioid. n schimb a fost descris
o nou categorie de receptori opioizi notat cu (delta).
Se consider c exist cel puin 3 tipuri de receptori opioizi: , k i

n ceea ce privete analgezia, opioizii intervin n controlul descendent al intensitii informaiei referitoare
la durere transmise prin intermediul sinapselor din mduva spinrii ctre creier:
La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin intermediul unor axoni descendeni ai unor neuroni
situai n principal n substana cenuie din jurul apeductului lui Silvius (substana cenuie
periapeductal), controleaz intensitatea informaiei referitoare la sensibilitatea dureroas.
Aceast intensitate poate fi diminuat:
- prin intermediul unor receptori opioizi de tip situai n sb cenuie periapeductal => aa-numita
analgezie supraspinal sau
- prin intermediul unor receptori opioizi de tip k situai la nivelul mduvei spinrii => analgezie spinal.
Alte substane endogene care exercit un astfel de control spinal asupra intensitii semnalului purttor al
informaiei dureroase sunt probabil serotonina i noradrenalina.
Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele Gi, acionarea lor
determinnd inhibarea activitii adenilatciclazei cu scderea consecutiv concentraiei
intracelulare de AMPc.
Subunitile desprinse de subunitatea a proteinei G n urma fixrii opioizilor de receptorii lor
specifici, pot determina de asemenea deschiderea unor canale de potasiu sau nchiderea
unor canale de calciu voltaj-dependente.
Referitor la scderea concentraiei intracelulare a AMPc exist autori care consider c administrarea
cronic de opioizi ar determina o cretere a sintezei de AMPc intracelular pe alte ci dect adenilatciclaza
inhibat de opioizi. Aceast cretere compensatorie de AMPc ar explica att fenomenele de
toleran ar fi necesare doze de opioizi din ce n ce mai mari pentru a scdea cantitatea de
AMPc ct i sindromul de abstinen la ntreruperea administrrii drogului celulele ar avea
n interiorul lor prea mult AMPc i ar desfura o activitate invers celei produse de opioid.

Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.

Pentru receptorii de tip au fost descrise 2 subtipuri notate 1 i 2. Dei unii autori descriu
posibilitatea existenei de substane care s acioneze selectiv asupra celor dou subtipuri de
receptori , datele obinute prin clonare arat c diferena de structur ntre cele dou subtipuri de
receptori nu este situat n zona n care se afl situsul receptor, ceea ce exclude posibilitatea
acionrii selective a subtipurilor de receptori .
Pentru receptorii de tip au fost descrise de asemenea dou tipuri de receptori notai 1 i 2.
Unele cercetri au artat c receptorii 2 sunt combinai, fie cu receptori fie cu receptori k, i mai
sunt numii i receptori complexai, notai cx, pe cnd receptorii 1 sunt distinci i mai sunt
numii receptori necomplexai, notai ncx. Este posibil ca tocmai aceast complexare s fie
responsabil de aa-numita cooperare - respectiv k-.
Pentru receptorii de tip k au fost descrise foarte multe subtipuri i sub-sub-tipuri. Se vorbete
despre subtipurile k1, k2 i k3. Subtipurile k1 i k2 pot fi de tip k1a i k1b, respectiv k2a i k2b.
Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 i k2a2 .a.m.d.

Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos de asemenea n eviden
faptul c, n afara receptorilor opioizi propriu-zii, exist unii receptori care se aseamn foarte mult
ca structur cu receptorii opioizi, dar de aceti receptori nu se fixa nici una din substanele opioide
cunoscute la vremea respectiv. Motivul const n faptul c diferenele de structur foarte mici sunt
situate chiar n zona situsului receptor. Aceti receptori sunt numii fie receptori orfani, deoarece la
vremea la care au fost descoperii nu se cunotea nici un agonist sau antagonist al lor, fie receptori
de tip opioid, notai ORL (opioid receptor like).
Receptorii opioizi corespund unor substane endogene cu structur peptidic numite opioizi endogeni
care sunt agonitii fiziologici ai acestor receptori.
Unele din aceste substane endogene sunt pentapeptide numite enkefaline i sunt formate din
succesiunea de aminoacizi tirozin, glicin, glicin, fenilalanin (tyrgly-gly-phe), al cincilea aminoacid fiind
fie metionin (met), situaie n care enkefalina respectiv se numete metenkefalin, fie leucin (leu),
situaie n care enkefalina respectiv se numete leuenkefalin. Enkefalinele acioneaz asupra
receptorilor i , dar foarte puin asupra receptorilor k.
n afar de enkefaline exist unele lanuri mai mari de aminoacizi care conin n structura lor secvena de
4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe i care pot aciona asupra receptorilor opioizi i fr s fie nevoie
s fie lizate la pentapeptidele numite enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.
Au fost descrise de asemenea unele peptide care acioneaz asupra receptorilor k i foarte puin
asupra receptorilor i . i aceste peptide au n structura lor pentapeptida tyr-glz-gly-phe i au fost
numite dinorfine.
n fine s-au descris i substane endogene cu structur peptidic care acioneaz asupra receptorilor
ORL, numii iniial orfani. Aceste substane au fost numite nociceptine i nu conin n structura lor
secvena tyr-gly-gly-phe.
Toate aceste peptide endogene care acioneaz asupra receptorilor opioizi se produc n organism sub
forma unor precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizate de enzime specifice genernd astfel
peptidele opioide.
Enkefalinele au ca precursori proenkefalinele, dinorfinele au ca precursori prodinorfinele, nociceptinele au
ca precursori pronociceptinele, iar endorfinele au ca precursor proopiomelanocortina (POMC).
POMC conine n structura sa i genereaz endorfin, hormonul adrenocorticotrop (ACTH) i hormonul
melanostimulant (MSH) astfel nct endorfina i ACTH se elibereaz n organism n cantiti
echimoleculare.