Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
3 Receptorii-Cinetica Doc - MD
3 Receptorii-Cinetica Doc - MD
09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 1 / 12
Chiinu 2016
INTRODUCERE
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 2 / 12
Coninutul lucrrii
Pregtirea teoretic pentru efectuarea sarcinilor din scop.
Recapitulare.
MATERIAL INFORMATIV
n acest capitol este descris natura chimic a receptorilor ca macromolecule-inte ale
medicamentului, precum i procesele cinetice care au loc la interaciunea receptor - ligand.
Structura celular specializat n asigurarea interaciunii medicament - organism este
receptorul.
Din punct de vedere biochimic receptorii farmacodinamici sunt macromolecule, pri
ai macromoleculor sau complexe macromoleculare de natura proteic cu o structur flexibili
ce se leag o structur chimic cu apariia unui efect biologic. Ei sunt localizai n membrana
celular, organite celulare sau n citoplasm. Ctre aceste molecule se refer proteinele i
acizii nucleici.
Structura int structur macromolecular biologic, de regul legat de o funcie
biologic anumit, alterarea creia poate solda cu apariia unei boli i asupra creia trebuie
efectuat o anumit aciune.
Majoritatea receptorilor prezint lipo- sau glicoproteine, care se localizeaz pe
suprafaa membranei celulare sau pe membrana organitelor. Ei pot s traverseze toat
grosimea membranei citoplasmatice (proteine integrate) sau s fie localizate n parte
interioar. Dac liganzii din molecule hidrofile(ex. neuromediatori), atunci situsul de legare
trebuie s fie obligatoriu n partea exterioar a celulei. Receptorii moleculelor hidrofobe sunt
legate slab de membrana celulei, iar complexele formate cu liganzi pot s ias din membran
n citoplasm.
Farmacoreceptorii pot fi clasificai dup mai multe criterii (localizare, natura lor,
specificitate, repartiie n sinapse etc.). Diversitatea receptorilor poate fi convenional grupat
n 4 categorii:
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 3 / 12
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 4 / 12
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 5 / 12
independent- receptori orfani pentru care medicamentele sintetice sunt unicii liganzi
cunoscui. Cel mai elocvent exemplu este cel al receptorilor centrali ai benzendiazepinei (BZ)
prezeni n canalul ionic GABAA . Deoarece acesta este situsul de aciune a al celor mai
utilizate anxiolitice benzodiazepinice, este un receptor model cu relevan clinic. n ciuda
eforturilor considerabile i a numrului impuntor de compui activi, nici un ligand natural
endogen care ar modula anxietatea prin acest receptor nu a fost identificat. Alte exemple de
receptori ai medicamentelor sunt familia receptorilor opioizi (pentru morfin i derivaii ei) i
canabinoizi, compus din din 2 membri CB1 i CB2 prin care acioneaz urmtorii
componeni: 9-tetrahydrocannibol, component activ a marijuana (psihoactiv,analgezic,
antiemetic). Cuplarea receptorului VR-1 cu ligandul cunoscut capsaicin, aflat n ardei rou,
induce senzaia de cald.
Unele medicamente stimuleaz sau inhib activitatea enzimelor specifice. Spre
exemplu, galantamina i prozerina scad activitatea colinesterazei, ce distruge acetilcolina, i
provoac efecte similare excitrii sistemului nervos simpatic. Fenobarbital i ziscorin cresc
activitatea gluconiltransferazei n ficat, cu scderea nivelului de bilirubin n snge.
Substanele medicamentoase pot inhiba activitatea reductazelor acidului folic, chinazei,
plasminei, calicreinei, sintetaza oxidului de azot i astfel s schimbe procesele biochimice
dependente de acestea.
O serie de medicamente i manifest proprietile fizico-chimice ctre membranele
celulare. Aciunea celulelor n sistemul nervos i cel muscular depinde de fluxul de ioni, ce
determin potenialul electric transmembranar. Unele medicamente modific transportul
ionilor. Prin acest mecanism i manifest aciunea antiaritmicele, preparatele antiepileptice,
anestezicele generale, antihipertensivele (inhibarea ionilor de calciu). Blocanii canalelor K+
(amiodaron, ornid, sotalol) sunt antiaritmice efective. Blocarea canalelor K+dependente de
ATP(glibenclamid, glimepiridsamaril) induce secreia insulinei de ctre -celulele
pancreasului i sunt efective n tratamentul diabetului zaharat tip II.
Comunicarea celular
Transferul informaiei ntre celule i multitudinea de surse informaionale necesare
pentru meninerea homeostazei celulare i viabilitii esuturilor, presupune o varietate larg
a modalitilor de semnalare. Aceasta include temperatura, potenialul de membran, distensia
mecanic i stressul, alterarea concentraiei de ioni (H+/K+), odorizanii i feromonii, precum
i mai multe clase tradiionale a neurotransmitorilor, neuromodulatorilor i hormonilor.
Aceti stimulatori fizici i compui endogeni i exercit funcia prin interaciuni cu suprafaa
celular a structurilor int, de regul proteine, care sunt clasificate ca receptori. Astfel,
neurotransitorii, neuromodulatorii i hormonii pot produce o cretere tranzitorie a
mesagerilor celulari secunzi ca AMPciclic sau inozitol trifosfat (IP3) sau de lung durat care
urmeaz cu schimbri n expresia genelor prin activarea factorilor de transcripie.
Alterarea funciei receptorului poate fi rezultatul urmtoarelor fenomene:
Suprastimularea receptorilor cu desensibilizarea ulterioar, datorit disponibilitii
excesive a ligandului sau cuplrii puternice a receptorului activat cu sistemul
mesagerului secundar.
Reducerea stimulrii la descreterii accesibilitii ligandului sau compromiterea
procesului de cuplare ligand-receptor.
Medicamentele care trateaz efectiv maladiile prin restabilirea defectelor asociate strii
patologice n transmiterea semnalului pot aciona prin:
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 6 / 12
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 7 / 12
Legtura covalent apare ntre doi atomi, dac este atracia electrostatic
dintre o pereche de electroni pus n comun de doi atomi i nucleele atomilor.
Aceast legtur este realizat la o distan mic 1-2A, iar energie este 10150kcal mol-1. Aceste legturi se formeaz ntre preparatele de arseniu, mercur
i enzime care au grupe sullfhidrice ntre alchilfosfai i colinesteraze;
dibenamin i receptorii adrenergici.
Legturile ionice sunt destul de stabile. Energia legturii constitue 5 kcal mol -1.
Aceasta are o anumit importan pentru asocierea preparatelor farmacologice
cu receptorii.
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 8 / 12
Agonitii:
Amplific rspunsul celular.
Medicamentele care se leag de receptori induc o schimbare conformaional efectiv.
Legtura cu agonist este efectiv. Agonistul poate fi att un neurotranmitor endogen
sau hormon, ca i ligandului sintetic. Dac la interaciunea receptorului cu substana
activ se produce un efect biologic maxim, atunci este numit agonist puternic.
Agonitii pariali sunt substane ce se leag cu aceeai receptori ca i agonitii puternici,
dar n pofida dozei adecvate nu poate asigura un rspuns biologic maxim, chiar la o eventual
cretere a concentraiei medicamentului.
Agonitii neutrali se leag cu receptorul, dar nu schimb rspunsul celular n comparaie
cu nivelul bazal.
Agonitii inveri ( antagoniti)
o Micoreaz rspunsul celular
o Inhib efectul agonistului
o Legarea este inefectiv, iar activitatea intrinsec este aproape nul
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 9 / 12
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 10 / 12
Valoarea IC50 pentru un compus dat este dependent de: concentraia radioligandului
utilizat, densitatea receptorului, afinitatea pentru receptor, Kd pentru radioligand.
Compararea activitii liganzilor ntre diferite teste de legtur se realizeaz prin ecuaia
Cheng-Prusoff, unde obinem valoarea Ki:
Unde L este concentraia radioligandului utilizat i Kd este constanta de disociere a
radioligandului la receptor. Aceast relaie corecteaz diferenele asociate condiiilor testului .
Testele de legare pot fi folosite pentru evaluarea rapid a caracteristicilor, dar sunt n
general limitate n abilitatea lor de a delimita agonitii de antagoniti, n special prin tehnica
high-throughput.
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 11 / 12
RED.:
DATA:
01
06.07.2009
Pag. 12 / 12
rezonan magnetic nuclear, s-au furnizat informaii noi privind structura medicamentelor
selectate care pot fi utilizate n design-ul noilor liganzi.
Bibliografie:
1. Abraham D.J. Bourghers medicinal chemistry and drug discovery sixth edition,
volume 1, ed. Wiley Interscience, England.
2. Ghicavi V., Bacinschi N., Guuil Gh. Farmacologie, ed. Chiinu, 2012.
3. Thomas G. Medicinal chemistry, an introduction second edition, ed. Wiley
Interscience, England, 2007.