ANEXA 11

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL I

TRATAMENTUL FEOCROMOCITOMULUI

Feocromocitomul este o tumor secretant de catecolamine (epinefrina-adrenalin,

norepinefrin-noradrenalin, uneori dopamin) care se manifest paroxistic i poate duce
la deces. Tumorile secretante de catecolamine se gsesc n cele mai multe cazuri la
nivelul glandelor suprarenale (85% feocromocitoame) dar pot lua natere i din esutul
cromafin extraadrenal (pe lanul ganglionar simpatic) (15% din cazuri) i atunci poart
numele de paraganglioame. Majoritatea cazurilor sunt sporadice dar exist i cazuri
familiale. Este malign n circa 13 % din cazuri.

A. GHID DIAGNOSTIC

Criterii de diagnostic:
1. Catecolaminele i metaboliii lor n condiii bazale (efectuat de la nivelul de cabinet
medical individual):
- A. Metanefrine (MN) i normetanefrine (NMN) sunt metaboliii adrenalinei i
respectiv noradrenalinei, au concentraii plasmatice i urinare crescute n
feocromocitom i paragangliom, i aceast producie excesiv are un nivel
constant ridicat. Determinarea nivelelor plasmatice are capacitate de detecie mai
mare dect cea urinar (24 h). n cazul unor valori normale probabilitatea unui
feocromocitom este foarte mic i nu sunt necesare alte investigaii. Recoltarea de
MN i NMN plasmatice se va efectua dup cel puin 20 minute de clinostatism,
preferabil prin canul IV inserat naintea clinostatismului.
- B. Adrenalina si noradrenalina plasmatic i urinar. Au mari oscilaii de
concentraie i un timp de njumtire foarte scurt i de aceea nu sunt
recomandate pentru diagnostic.
- C. Dopamina i acidul homovanilic, metabolitul sau nu sunt recomandate pentru
diagnosticul iniial
- D. Acidul vanilil mandelic (AVM) n urina pe 24 h, este un test nespecific, orientativ,
tot mai puin utilizat. Valorile normale au valoare predictiv de excludere mai mare
dect o concentraie crescut, care apare adesea ca reacie fals-pozitiv. n cazul
unor valori crescute ale AVM se recomand dozare de MN i NMN dup eliminarea
cauzelor de rezultate fals-pozitive.
2. Teste de stimulare i inhibiie a secreiei de catecolamine.
- testul la clonidin
- testul la glucagon
- alte teste dinamice au valoare istoric i nu se mai folosesc
3. Evaluarea imagistic. Se recomand ca evaluarea imagistic s se fac de la nivel de
spital judeean.

1
 - Rezonana magnetic nuclear (RMN) a zonei suprarenalelor i a abdomenului.
Atunci cnd explorarea abdominal este negativ se recomand extinderea n
torace i plevis.
- Computer tomografia (CT) este o alternativ imagistic.
4. Imagistica funcional
- Scintigrafia cu metaiodobenzilguanidin (MIBG) evideniaz celulele cu granule
catecolaminice. Se efectueaz n centre de excelen aprovizionate cu
radionucleidul menionat.
- Scintigrafie cu radionucleizi care evideniaz receptorii de somatostatin (octreotid
(Octreoscanul)).
- PET cu [18F]fluorodeoxiglucoza (FDG) evideniaz tesutul activ metabolic. Are o
sensibilitate foarte bun dar o specificitate redus.
5. Teste genetice i pentru tumori adiionale. Se recomand n cazul suspicionrii unui
feocromocitom familial sau n cadrul unei neoplazii endocrine multiple.
- teste biochimice: calcitonin pentru carcinomul medular tiroidian, PTH pentru
adenomul de paratiroid, etc.
- Teste genetice (gena RET, gena Von Hippel-Lindau (VHL), gena neurofibromatozei
1(NF1), gena succinildehidrogenazei B, C si D (SDHB, SDHC, SDHD)). Se
efectueaz la nivel de centre de excelene (Instituiile Coordonatoare ale
Programului Naional de Tumori Endocrine din Romnia i centre europene).
6. Examenul histopatologic i imunocitochimic.

Diagnosticul pozitiv.
A. Feocromocitomul se suspicioneaz pe baze clinice (hipertensiune arterial paroxistic,
orice crize vegetative paroxistice, etc).
B. n cazul descoperirii incidentale a unei formaiuni tumorale suprarenale se exploreaz
att corticosuprarenala ct i catecolaminele (medulosuprarenala) cu metode biochimice.
Imagistica RMN i CT este orientativ, dar nu permite diagnosticul pozitiv i nu se
recomand nainte de a se pune diagnosticul endocrin.
C. Diagnosticul pozitiv de feocromocitom sau paragangliom se pune biochimic. n formele
comune valorile MN i NMN plasmatice sau urinare sunt mult crescute (> 4 X valoarea
superioar a normalului). n aceast situaie explorrile ulterioare (imagistice) se vor face
ntr-un centru universitar de specialitate, pentru a evita riscurile crizei paroxistice
hipertensive. n cazul unor valori uor crescute ale MN i NMN plasmatice sau urinare (1-
4 X valoarea superioar a normalului) se recomand repetarea dozrilor dup eliminarea
medicaiei sau a altor cauze de rezultate fals-pozitive.
D. Studiile imagistice (RMN, CT) localizeaz tumora n vederea interveniei chirurgicale,
de cele mai multe ori la nivelul medulosuprarenalei. Explorarea lanului simpatic
abdominal poate localiza un paragangliom. Atunci cnd explorarea abdominal este
negativ se recomand extinderea n torace i plevis i utilizarea metodelor imagistice
funcionale.
E. Scintigrafia funcional cu MIBG se folosete n cazul n care dozrile repetate de
metabolii ai catecolaminelor au artat valori crescute iar explorarea imagistic de rutin
(RMN, CT) nu a putut localiza tumora n zonele cu esut cromafin sau n cazul suspiciunii
unor metastaze care secret catecolamine.

2
F. Scintigrama funcional cu radionucleizi care detecteaz receptorii de somatostatin se
efectueaz n aceleai cazuri ca i MIBG, n centre europene. n plus se mai efectueaz
preterapeutic n vederea evalurii expresiei tumorale de receptori de somatostatin.
G. n cazul suspiciunii unei forme familiale sau MEN exist teste genetice i teste pentru
tumori asociate (vezi mai sus). Probele se vor trimite la Institutul Naional de
Endocrinologie C. I. Parhon
H. Examenul histopatologic al tumorii combinat cu imunocitochimia catecolaminelor pune
diagnosticul de certitudine. Diagnosticul de malignitate se pune numai prin prezena
metastazelor n esuturi care nu produc catecolamine, i este rareori posibil prin
examinarea histologic exclusiv a tumorii primare. Imunocitochimia evideniaz i
markerii de tumor neuroendocrin (cromogranine, ENS, etc) ca i coexistena a variate
peptide.
I. Diagnosticul de feocromocitom sau paragangliom malign se stabilete doar n prezena
metastazelor.

Diagnosticul diferenial al feocromocitomului este clinic (se face cu alte forme de

hipertensiune (paroxistic sau continu) i cu crizele neurovegetative), biochimic (cu alte
cauze ce determin nivele ridicate de metabolii catecolaminici n snge i urin) sau
imagistic (orice tumor suprarenal poate fi un feocromocitom).
Avnd n vedere raritatea feocromocitoamelor i faptul c simptomele asociate acestora
sunt frecvente i nespecifice, scopul dozrilor de metabolii catacolaminici este excluderea
bolii.

B. PROTOCOL TERAPEUTIC

Obiective terapeutice
1. Tratamentul crizei hipertensive ca urgen.
2. ndeprtarea tumorii
3. Pregtirea medicamentoas preoperatorie.
4. Conservarea funciei corticosuprarenale.

Metode: chirurgia tumorii, medicaie pentru hipertensiunea catecolaminic, medicaie

pentru feocromocitoamele maligne, terapia cu radionucleizi pentru feocromocitoamele
maligne.
1. Tratamentul crizei hipertensive.
Este medicamentos i are ca obiectiv prevenia infarctului miocardic acut, a accidentului
vascular cerebral i a altor complicaii ale hipertensiunii arteriale nalte.
- A. Blocante alfa-adrenergice: fentolamina este agentul intravenos de elecie pentru
criza hipertensiv din feocromocitom. Nu este nregistrat n Romnia n prezent. n
absena fentolaminei se folosete nitroprusiatul de sodiu, nenregistrat n Romnia.
Utilizarea blocanilor beta-adrenergici se face dupa administrarea blocanilor alfa.
- B. Blocante de canale de calciu: Nifedipin cp 10 mg, 1 cp sublingual urmat de alfa-
blocante orale (prazosin 1 mg per os repetat pn la o doz maxim de 20 mg/zi).

3
 2. Chirurgia tumorii
ndeprtarea tumorii se face chirurgical. n cele mai multe cazuri intervenia chirurgical
este curativ iar nivelele serice ale metaboliilor catecolaminici revin la normal. Pentru
feocromocitoamele localizate n suprarenal cu diametru sub 5 cm (n unele servicii
chirurgicale sub 10 cm ceea ce reprezint majoritatea feocromocitoamelor) rezecia se
poate face laparoscopic. Avnd n vedere complicaiile perioperatorii se recomand ca
rezecia feocromocitomului sau a paragangliomului s fie fcut n centre universitare de
specialitate.

3. Pregtirea medicamentoas preoperatorie i intraoperatorie este de importan

capital pentru a diminua riscurile in timpul rezeciei feocromocitoamelor i
paraganglioamelor.
- A. de elecie pregtirea preoperatorie se face cu blocante alfa-adrenergice sau cu
blocante de canale de calciu cu asigurarea hidratrii corecte.
- B. Fenoxibenzamina (cp 10 mg) - n prezent fenoxibenzamina nu este nregistrat
n Romnia - se administreaz imediat dup confirmarea diagnosticului. Doza se
titreaz n funcie de rspunsul tensiunii arteriale i apariia hipotensiunii posturale
simptomatice pn la doza maxim suportat de pacient (n medie 30 mg/zi). Dup
cel puin 1 sptmn de tratament se adaug propranolol pentru controlul
frecvenei cardiace. Propranololul nu trebuie niciodat folosit n absena unui alfa-
blocant. Intervenia chirurgical trebuie efectuat dup minim 6 sptmni de
tratament. Cu patru zile preoperator se recomand intensificarea alfa-blocrii i
trecerea la preparate injectabile. Fenoxibenzamina se administreaz n perfuzie
intravenoas 0.5 mg/kg/zi cu ritm lent (2 h). Pe perioada administrrii parenterale a
tratamentului tensiunea arterial in clino i ortostatism va fi determinat la 15-30
min. Fenoxibenzamina injectabil trebuie administrat inclusiv n ziua interveniei
chirurgicale. Se recomand un consum crecut de lichide iar la nevoie se pot
administra lichide intravenos. Tratamentul cu propranolol va fi continuat pe durata
terapiei parenterale n funcie de frecvena cardiac. Valorile preoperatorii int
pentru TA i frecvena cardiac sunt 100-150 mmHg i respectiv 50-70 b/min
- C. Alternativ pregtirea preoperatorie se poate face cu alfa-blocante (prazosin 1-5
mg/zi pn la maxim 20 mg/zi) care se titreaz n funcie de rspunsul tensiunii
arteriale i apariia hipotensiunii posturale simptomatice pn la doza maxim
suportat de pacient. Dup cel puin 1 sptmn de tratament se adaug
propranolol pentru controlul frecvenei cardiace. Propranololul nu trebuie niciodat
folosit n absena unui alfa-blocant. Intervenia chirurgical trebuie efectuat dup
minim 6 sptmni de tratament.
Urmrirea postchirurgical (criterii de eficien)
Se face o evaluare obligatorie la 3 luni postoperator:
- Examenul clinic (normalizarea tensiunii arteriale, absena crizelor vegetative).
- Normalizarea concentraiei metaboliilor catecolaminici (MN, NMN).
- explorri imagistice negative (optional).

4. Conservarea funciei suprarenale.

n majoritatea cazurilor feocromocitoamele sunt unilaterale iar ndeprtarea chirurgical
mpreun cu gland suprarenal ipsilateral nu afecteaz funciei suprarenalei

4
contralaterale. Exist cazuri foarte rare de feocromocitoame bilaterale dup ndeprtarea
crora trebuie instituit tratamentul specific insuficienei suprarenale primare.

Feocromocitomul malign

- A. chirurgia. Tumora complet rezecabil local. are ca scop ndeprtarea n

ntregime a tumorii suprarenale i a metastazelor rezecabile. Dac aceasta nu este
posibil rezecia parial este i ea benefic.
Tumora parial rezecabil local
- Metastaze
- B. tratamentul medical: presupune alfa-blocad continu (fenoxibenzamin,
prazosin). n funcie de evoluia clinic poate fi necesar asocierea la alfa-blocante
a beta-blocantelor (propranolol, n funcie de frecvena cardiac)
- tratamentul ce metyrozin se asociaz pentru blocarea sintezei catecolaminelor.
Metirozina nu este nregistrat n Romania. Se administreaza de 4 ori pe zi, cu
cretere treptat pn se ajunge la o doz total zilnic de 2-3 g/zi
- C. tratamentul radioizotopic: se face cu 131I-MIBG. Metoda este n investigaie. De
obicei se administreaz doze de 200 mCi la interval de 3-6 luni. Este posibil n
centre de excelen din Europa.
- D. Chimioterapia sistemic: schema care s-a dovedit uneori eficient este
ciclofosfamid plus vincristin i dacarbazin. Schema de chimioterapie se menine
pn la apariia de noi metastaze sau pn la cretere cu 25% a unei leziuni vechi
- E. Radioterapia local extern: se folosete ca tratament paleativ. Eficiena sa nu a
fost demonstrat.

Prognostic
qv: n formele benigne rezecia total duce la vindecare dei pot prezenta unele
complicaii. n formele maligne supravieuirea este de circa 2 ani dupa apariia
metastazelor hepatice sau pulmonare i este de 20 de ani dac sunt numai metastaze
osoase.
qi: rezecia chirurgical presupune i rezecia suprarenalei
qf: depinde de gravitatea complicaiilor