Curs 9

Fiziopatologia aterosclerozei

Def: Arterioscleroza cuprinde un grup mai mare de boli caracterizate prin ingrosarea si
indurarea peretilor arteriali cu diminuarea progresiva a lumenului si implicit aparitia unor
manifestari ischemice in teritoriile interesate.

Def: Ateroscleroza este cea mai frecventa afectiune din acest grup mai mare de boli,
intereseaza arterele de tip elastic si muscular, adica arterele mari si medii, si se
caracterizeaza prin depunerea focala sau diseminata in intima arteriala a unor diferite
lipoproteine, hidrocarbonate, celule proinflamatorii, tesut fibros, Ca2+, toate aceste
depuneri ingrosand peretele, diminuand lumenul si generand fenomene ischemice.
Prin complicatiile sale ischemice, mergand pana la fenomene necrotice, cardiace,
cerebrale, viscerale si periferice, ateroscleroza reprezinta principala cauza de mortalitate
mai ales in tarile dezvoltate.

Verigi in initierea aterosclerozei

A) Acumularea la nivelul intimei arteriale de diferite lipoproteine cu potential
aterogen.
Este bine cunoscut faptul ca hipercolesterolemia si in particular nivelul crescut de
LDL reprezinta un factor de risc major pt initierea aterosclerozei. LDL-ul este principalul
transportor plasmatic de colesterol catre tesuturi. Aceste lipoproteine, sintetizate mai ales
de ficat, sunt niste complexe macromoleculare formate dintr-un miez lipidic hidrofob,
deci nu poate fi transportat ca atare prin mediul plasmatic, invelit de un strat de proteine
hidrofile, numite apoproteine. In felul acesta diferitele fractiuni lipidice sunt mascate de
apoproteine si pot fi transportate catre tesuturi.
Colesterolul este un component structural de baza al oricarei celule (pt mb, pt
organitele celulare). Celulele au 2 surse de coelsterol: celulele isi pot sintetiza ele insele
mici cantitati de colesterol, dar sursa principala este LDL care aduce colesterol catre
tesuturi.
Intrarea LDL in celule, inclusiv in celulele endoteliale se face printr-un mecanism
receptorial. Celulele detin pe suprafata lor membranara receptori de tip apoB 100/E care
recunosc, leaga apoproteina B100/E din structura de suprafata LDL, si are loc captare si
endocitare. Colesterolul este folosit pt structura membranara, iar componentele proteice
sunt degradate pana la aminoacizi.
Nivelul de colesterol din celule in mod normal este controlat. Acesti receptori
celulari sunt niste receptori reglabili. Atunci cand nivelul de colesterol din celula este sub
cel necesar, creste expresia acestor receptori astfel incat celulele pot acum capta mai mult
LDL si implicit nivelul de colesterol se normalizeaza in interiorul lor. Cand in celula
exista un exces de colesterol scade expresia acestor receptori, deci captarea de LDL se va
reduce.
Pe de alta parte, un alt mijloc de control al nivelului de colesterol din tesuturi este
reprezentat de o alta clasa de lipoproteine HDL care au proprietatea de a prelua de la
tesuturi un eventual exces de colesterol si apoi aceste HDL-uri il descarca in ficat si la
nivelul glandelor suprarenale. In ficat colesterolul adus de HDL este folosit pt sinteza de
acizi biliari, respectiv saruri biliare, iar o alta parte se elimina ca atare prin bila. La
nivelul suprarenalelor este folosit pt sinteza tuturor hormonilor steroizi.
Acumularea de colesterol in tesuturi, inclusiv in endoteliul vascular este favorizata
ori de cate ori creste excesiv de mult nivelul de LDL din circulatie. Exista situatii destul
de frecvente intalnite in populatie cand, datorita unor anomalii genetice ereditare, nr de
receptori tisulari, inclusiv endoteliali pt LDL este foarte mic, astfel incat prin lipsa de
captare suficienta, LDL creste foarte mult in circulatie.
Chiar si in conditii normale, circa o treime din moleculele de LDL intra in celule
printr-un mecanism nereceptorial, prin niste vezicule de endocitoza; aceste mecanism este
nereglabil. Daca acest LDL este mare in sange, acest mecanism nereceptorial, nereglabil
va fi fortat si va duce la acumularea progresiva de LDL si colesterol in tesuturi, in
endoteliu.
O alta modalitate de crestere a LDL este alimentatia cronica foarte bogata in grasimi
saturate sau colesterol. Acest exces de colesterol alimentar face ca la nivelul ficatului sa
se sintetizeze cantitati mai mari de LDL care sunt exportate in circulatie. Tesuturile si
endoteliul incearca sa se adapteze. Cresterea LDL duce la scaderea nr de receptori
reglabili, dar aceasta scadere a expresiei de receptori va face ca nivelul de LDL sa creasca
si mai mult => se forteaza mecanismul nereceptorial cu acumulare de colesterol in
endoteliu. Riscul de aterogeneza nu este datorat de nr total de colesterol in circulatie, ci
de modul in care e distribuit lui LDL care duce colesterolul in tesuturi si lui HDL care il
preia de la tesuturi. Este importanta valoarea raportului LDL/HDL, care are o valoare
maxima normala de 0,9 la femei si pana in 1,1 la barbati.

B) Supraincarcarea cu colesterol a endoteliului vascular

Incarcarea cu colesterol a endoeliului duce la scaderea elasticitatii si flexibilitatii
endoteliului, astfel incat pe acest endoteliu care si-a pierdut elasticitatea apar mult mai
usor leziuni induse la nivel arterial de presiuni mari, de forte de forfecare accentuate.
Aceste leziuni mai extinse, pe de o parte favorizeaza aderarea, activarea si agregarea
plachetara crescuta, favorizeaza si activarea de contact a sistemului de coagulare (deci
creste riscul trombogen, mai ales ca endoteliul devine disfunctional si cam isi pierde
proprietatile antitrombotice), iar pe de alta parte aceste leziuni endoteliale determina din
partea celulelor ramase intacte o retractie partiala ceea ce duce la cresterea spatiului de la
nivelul jonctiunilor endoteliale, care favorizeaza o data in plus patrunderea
lipoproteinelor aterogene.
Regiunile ramase intacte incep sa fie puternic stimulate de o serie de factori specifici
de crestere celulara, eliberati din celule endoteliale lezate: VEGF (vascular endotelial
growth factor) care stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale tocmai in scopul
reendotelizarii zonei lezionare, dar acest endoteliu tanar nu are proprietati antitrombotice
inca bine consitituite => se favorizeaza tromboza. Din aceste celule endoteliale activate si
proliferate se elibereaza si foarte multi factori chemotactici (ex: IL-8, produs de
endoteliu). Aceste zone de leziune endoteliala incep sa fie tapetate cu diferite tipuri de
celule proinflamatorii care se vor activa intens si vor incepe sa migreze catre spatiul
subendotelial, generand fenomene inflamatorii intense. Ateroscleroza este de fapt un
proces inflamator cronic si autointretinut al peretului arterial.
 C) Generarea la nivelul spatiului subendotelial a unor cantitati semnificative de
radicali liberi de oxigen (specii reactive de oxigen).
Celulele implicate in curatarea, epurarea spatiului subendotelial de aceste
lipoproteine (mai ales LDL) acumulate sunt Mf din structura peretelui vascular care
actioneaza ca niste celule gunoier = Mf de tip scavenger. Ele capteaza LDL, dar mai
ales vom vedea forme modificate de LDL printr-un receptor diferit de receptorul clasic pt
LDL, care poarta numele de receptorul acetil-LDL, pt ca s-a observat ca prin acest
receptor Mf capteaza foarte usor LDL acetilat. Aceste LDL-uri modificate vor deveni
mult mai aterogene decat LDL simplu.
Dupa captarea lipoproteinelor are loc activarea metabolica a Mf. Odata cu aceasta,
Mf isi activeaza si functia de citotoxicitate O2-dependenta si incepe sa produce: anionul
superoxid, peroxidul de hidrogen, anionul hidroxil.
Aceasta este principala sursa de specii reactive de oxigen in proc de ateroscleroza.
Sursa auxiliara: prin activarea metabolica a celulelor endoteliale se activeaza si
producerea de PG si LT pe calea ciclooxigenazei si lipooxigenazei. Pe calea acestor
enzime ce folosesc si oxigenul iau nastere si intermediari de genul peroxizilor care si ei
sunt asimilati si reactioneaza ca specii reactive de oxigen (peroxizi lipidici).

D) Oxidarea/ fenomenele oxidative produse de speciile reactive de oxigen atat

asupra lipoproteinelor deja endocitate de celulele scavenger, cat si materialului
lipidic neendocitat.
Moleculele de LDL initial sunt protejate in timp de actiunea oxidanta a acestor specii
reactive de oxgien pt ca inca de la formarea lor hepatica in interiorul moleculei de LDL
exista si 2 antioxidanti naturali : vitamina E si vitamina A (vitamine liposolubile). Aceste
vitamine incep sa se cosnume in interiorul LDL in procesul de neutralizare a radicalilor
liberi si dupa ce s-au consumat acesti antioxidanti, moleculele de LDL nu mai sunt
protejate si sufera actiunea oxidanta a speciilor reactive de oxigen.
Primii sunt acizii grasi => peroxizi lipidici care au ei insisi capacitati oxidative
(amplificare), dar pe de alta parte din descompunerea acestor peroxizi lipidici rezulta 2
radicali liberi foarte citotoxici, respectiv radical peroxil si alkoxil, iar pe de alta parte din
descompunerea peroxizilor rezulta si aldehide (ex: aldehida malonica = produce
malonizarea LDL-ului din spatiul subendotelial, iar LDL-ul malonizat este mult mai usor
endocitat de Mf scavenger, prin acetil-LDL).
De asemenea, speciile reactive de oxigen produc oxidarea lui apo B100, generandu-
se LDL-ul oxidat care de asemenea este mult mai usor captat de Mf scavenger.
Colesterolul din LDL este oxidat la oxisteroli, foarte citotoxici, care stimuleaza local
si agregabilitatea trombocitarea => creste riscul trombogen.

E) Formarea celulelor spumoase

Acestea sunt de fapt Mf scavenger supraincarcate cu molecule de LDL, in special
molecule modificate de LDL si care la ME capata aspectul de spuma. Aceasta
supraincarcare cu material lipidic a celulelor scavenger apare deoarece receptorul acetil-
LDL nu este reglabil. Pe masura ce inglobeaza aceste LDL modificate, ele se
supraactiveaza, se hiperambaleaza dpdv metabolic si incep sa produca si sa descarce
cantitati foarte mari de citokine, factori chemotactici, factori de crestere celulara.
Astfel, aceste celule spumoase incep sa produca cantitati mari de proteina
chemoatractanta pt monocite (MCP-1) care atrage in zona de leziune ateromatoasa
cantitati mari de monocite care se vor transforma in Mf, care devin celule spumoase si
descarca CK etc.
Aceste celule spumoase produc si factorul stimulator al coloniilor de monocite
(MCSF). Este un factor care stimuleaza la nivel MH productia de monocite.
Aceste Mf hiperactivate produc si cantitati mari de IL-1 si TNF care vor creste
exprimarea pe endoteliu si celule proinflamatorii de integrine, selectine, ICAM-uri
(molec de adeziune intercelulara) => se amplifica fenomenul de chemotactism. IL-1 si
TNF stimuleaza la nivelul celulelor endoteliale productia de IL-8, PAF (activeaza in plus
plachetele aderate, dar e si un puternic agent hiperpermeabilizant endotelial; stimuleaza
intens toate functiile celulelor proinflamatorii).

F) Hipertrofia si hiperplazia tunicii musculare arteriale

Din aceste celule spumoase hiperactivate se elibereaza si TGF, PDGF, FGF etc. TGF
si PDGF stimuleaza celulele musculare netede vasculare, proliferarea acestora, si chiar
sunt atrase mult celulele musculare netede inspre zona subendoteliala. Prin aceasta
hipertrofie peretele se ingroasa si mai mult, lumenul diminua, se rigidizeaza si mai mult
peretele, aparand mai usor leziuni endoteliale care initiaza aceste fenomene.
FGF stimuleaza intens fibroblastii din structura peretilor arteriali si acestia incep sa
prolifereze si vor depune colagen, proteoglicani. Peretele arterial incepe sa se fibrozeze,
proces care contribuie si el la ingrosarea vasului, peretelui, dar si la rigidizarea lui
suplimentara.

G) Necroza celulelor spumoase

Treptat aceste celule supraincarcate cu material endocitat incep sa se necrozeze.
Necroza celulelor spumoase apare pe 2 cai: o necroza directa pornita din interior, din
cauza acumularii excesive de compusi puternic citotoxici, cum ar fi oxisteroli, aldehida
malonica, peroxil, alkoxil etc .
Exista si o cale indirecta: ischemia acestor celule legata de ischemia generala care
apare in zona ateromatoasa. Ischemia generala a acelei zone este data de ingustarea
lumenului prin ingrosarea de perete (prin acumularea de lipoproteine in spatiul
subendotelial, prin fibroza peretelui, hipertrofiei), dar si prin dezvoltarea de tip
trombogen pe suprafata acestor leziuni ateromatoase. Riscul la tromboza este deosebit de
mare, deoarece leziunile insele determina aderare si agregare plachetara, determina
activarea de contact, endoteliul disfunctional nu mai are propr antitrombotice??????? au
si proprietatea de a scadea productia endoteliala de activatori tisulari de plasminogen (t-
PA), scad productia endoteliala de PGI2 si NO (factori antiagreganti).
LDL glicozilat este o forma de LDL modificat pe care receptorul celulei scavenger il
poate capta foarte usor care apare mai ales la bolnavii cu diabet zaharat, la care procesul
aterogen este mult mai grav (glicozilare = reactie intre glucoza si resturile amino ale
proteinelor). In DZ, datorita nivelului mare de glucoza se produc fenomene de glicozilare
inclusiv asupra LDL => creste aterogeneza. LDL glicozilat are proprietatea de a se lega
cu usurinta la colagenul vascular, marind densitatea retelei de coalgen a vasului a.i. isi
aduce o contributie la ingrosarea si rigidizarea peretelui vascular. Riscul trombogen este f
crescut si pt ca CK de tip IL-1 si TNF duc si la cresterea expresiei pe celulele endoteliale
de factori tisulari si de factor 5 (cale extrinseca) => stare de hipercoagulabilitate.
 H. Ruptura placii de aterom
Prin placa de aterom se intelege leziunea ateromatoasa avansata. Placa de aterom este
formata dintr-o componenta celulara foarte bine exprimata (celule de tip scavanger, celule
proinflamatorii sanguine chemoatrase, fibroblasti proliferati,dar si celule musculare atrase
in spatiul subendotelial. Aceasta zona celulara este invelita spre mediul exterior de un
strat de tesut fibros care da si o consistenta mai ferma a acestei placi de aterom catre
lumenul arterial. Dedesubtul acestei zone hipercelulare, se gaseste o zona de consistenta
mult mai mica unde se gasesc celule spumoase, in mare parte necrozate, detritusuri
celulare, cristale de colesterol deversate din celulele spumaose, zone de calcifiere.
Atunci cand procesele de necroza avanseaza se poate produce un proces de
ramolisment la nivelul placii de aterom si sa apara diferite complicatii grave. De ex:
peretele arterial poate sa capete o rezistenta slaba, sa se formeze un anevrism, care are un
risc foarte mare de a se rupe si sa provoace hemoragii foarte grave, uneori fatale. Din
procesul de ramolisment se pot si desprinde diferite fragmente producandu-se embolii
(ex: cerebrala - foarte grave: moarte, deficiente neurologice).
De asemenea, placa se poate fisura si pe zonele de fisura se dezvolta rapid
trombusuri prin hiperactivarea procesului de hemostaza, putandu-se ajunge la obstructia
totala a vasului arterial urmata de necroza. Chiar si in lipsa fisurii, trombusul creste
progresiv la nivelul coronarelor (IMA) si la nivel cerebral.