Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
TEZ DE DOCTORAT
REZUMAT
CONDUCTOR TIINIFIC:
PROF.DR. ELENA MOLDOVEANU
DOCTORAND:
ERI ANDREI CRISTIAN
BUCURETI
- 2017 -
CUPRINS
INTRODUCERE.............................................................................................................................................. 3
PARTEA SPECIAL...................................................................................................................................... 13
Premizele studiului................................................................................................................................. 13
MATERIALE I METODE.......................................................................................................................... 14
REZULTATE ............................................................................................................................................. 16
DISCUII.................................................................................................................................................. 29
CONCLUZII.............................................................................................................................................. 41
Abrevieri................................................................................................................................................. 45
Bibliografie ............................................................................................................................................. 46
2
INTRODUCERE
PARTEA GENERAL
INFECIILE RESPIRATORII
Infeciile tractului respirator constituie una din cauzele cele mai frecvente de spitalizare
avnd ntr-un procent semnificativ statistic evoluie sever. OMS raporteaz infeciile
respiratorii ca a treia cauz important de deces n unitile de ngrijiri intensive (Ishiguro 2013,
Ciloniz 2015).
ntre entitile clinice frcvent ntlnite n patologia curent sunt pneumoniile (cu varianta
mai sever de bronhopneumonie) i exacerrile infecioase ale bronhopneumoniei cronice
obstructive
3
Pneumoniile. Pneumoniile sunt definite ca afeciuni pulmonare inflamatorii acute de
etiologie divers (infecioas i neinfecioas) caracterizate prin alveolit exsudativ sau
infiltrate inflamatorii interstiiale.
Clasificare n funcie de etiologie:
1.Pneumonii infecioase:bacteriene, virale, fungice i parazitare.
- Clasificare n funcie de modalitatea de dobndire: comunitare i nosocomiale.
2.Pneumonii neinfecioase.
Starea septic. Sepsisul reprezint rspunsul inflamator sistemic la infecii i este o
cauz important de morbiditate i mortalitate. Starea septic presupune: activarea coagulrii,
iniierea fibrinolizei, afectarea progresiv a microcirculaiei i disfuncii severe de organ.
Clasificarea sepsisului: sepsis sever i oc septic.
5
Adiponectina circulant este redus n fazele initiale ale strii septice, crescnd la
pacienii cu evoluie favorabil, nivele crescute meninndu-se pentru un interval de mai multe
luni. Aceast cretere a adiponectinei n perioada de recuperare sugereaz o activare important
a sistemului imunitar, ca parte a rspunsului la agresiune infecioas. Variaiile nivelului de
adiponectin, n funcie de agresivitatea rspunsului inflamator atest importana sistemului
adiponectinei ca modulator al inflamaiei.
7
Factorul de cretere al endoteliului vascular (VEGF), glicoprotein cu mas
molecular mic, este un reglator important al angiogenezei normale n cursul dezvoltrii
organismului. Sistemul VEGF conine VEGF A, C, D i receptorii mai cunoscui VEGFR-1,
VEGFR-2. Receptorii VEGF sunt proteine transmembranare cu domenii citoplasmice de
tirozin-kinaz (Karlson 2008, Canavese 2015).
VEGF A este implicat n angiogeneza la nivelul vasculaturii sanguine sistemice, VEGF
C i D regleaz angiogeneza limfatic. VEGF A favorizarea creterea celulelor endoteliale
arteriale i venoase. Este un factor de supravieuire al acestor celule i de reendotelizare, i un
reglator al permeabilitii endoteliale. VEGF se leag de VEGFR-1 i VEGFR-2 pe celulele
endoteliale i activeaz cascada de semnalizare subsecvent MAPK (mitogen activated protein
kinase), (Karlson 2008).
Scderea VEGF reflect un endoteliu disfuncional, supresia semnalizrii VEGF inhib
supravieuirea endotelial i crete apoptoza, care la rndul ei determin disfuncia de organ
sepsis indus. VEGF, independent de protecia endotelial, are un rol n mobilizarea
progenitorilor de celule endoteliale n condiii patologice (sepsis, maligniti). (Rodrigues 2015).
n sepsis VEGF scade, endoteliul fiind inta major a proceselor induse infecios, iar
prognosticul pacienilor cu stri septice depinde i de repararea endoteliului lezat.
n strile septice severe VEGF prezint un nivel crescut. VEGF sczut este asociat cu
disfuncii renale i hematologice mai severe la pacienii cu stare septic (Karlson 2008). Nivelul
VEGF este mai sczut la pacienii care nu supravieuiesc, fr a constitui un factor de predicie
absolut.
Un nivel sczut de VEGF a fost evideniat n lichidul de lavaj bronhoalveolar la pacienii
cu boal interstiial pulmonar, cauzat de apoptoza epiteliului bronic i degradarea proteolitic
a acestuia. Tie2/ angiopoietin i VEGFR/ VEGF sunt recunoscute a avea un rol important n
reglarea funciei endoteliului microvascular (Lin 2015).
8
activate i pe celulele endoteliale, pe leucocite fiind ligandul acesteia, P-selectin glycoprotein
ligand-1.
9
agoniti plachetari determin formarea unor capcane neutrofilicecare sunt suport pentru
stabilitatea trombusului i accentueaz starea de hipercoagulare la nivel de microcirculaie
(Carestia 2016). Prezena acestor capcane neutrofilice a fost evideniat i n trombii venoi din
TEP, iar disoluia capcanelor faciliteaz tromboliza.
Manifestrile trombotice severe pot fi una din cauzele evoluiei fatale n strile septice,
infeciile respiratorii fiind grevate de manifestri trombotice la nivel pulmonar.
Trombocitele favorizeaz recrutarea pulmonar de neutrofile, posibil prin CD40L derivat
din plachete, responsabil de activarea i acumularea neutrofilelor trombocit-mediat din sepsis
(Rahman 2013, Xie 2015). Complexele circulante plachete/ neutrofile sunt evideniate n
afeciuni inflamatorii i infecioase care afecteaz numeroase organe.Contactul de suprafa
plachete/ neutrofile crete funciile neutrofilelor (selectina P are un rol important): chemotaxia
pentru migrarea tisular, producia transcelular de eicosanoizi, fagocitoza, puseul respirator i
moduleaz apoptoza neutrofilelor (Page2013, Zarbock 2007).
10
semnificaie n condiii de normalitate clinic, dar important n condiii inflamatorii de etiologie
infecioas, n special bacterian
n condiii patologice- infecii- prezena lipoproteinelor, a microparticulelor i bacterilori
n contact cu peretele vascular sau n prezena unor disfuncii endoteliale, activarea sau absena
unor receptori, activeaz calea intrinsec.
n condiiile infeciilor respiratorii, majoritatea factorilor de coagulare sunt potentai prin
diferite macanisme care genereaz modificri importante la nivel de microcirculaie sau
macrocirculaie, sau amplific mecanismele inflamatorii.
Compui cu participare activ n modificrile de coagulare asociate proceselor
infecioase i pentru care s-au dezvoltat terapii intite:
Proteina C (PC): proteaz seric cu rol activ important n secvenele coagulrii i
n procesele infectioase.
PCa are funcii multiple, evideniate n context fiziologic sau patologic i care sunt
implicate n procesele inflamatorii vasculare. PCa se leag de receptorii specifici de pe celulele
endoteliale, determinnd activarea PAR-1, care conduce la efecte antiinflamatoare i
citoprotectoare n celulele endoteliale (van der Pall 2013).
PCa prezint proprieti profibrinolitice, antiinflamatoare, antiapoptotice, acionnd la
nivelul celulelor endoteliale ca un modulator al activitii acestora fa de trombin i citokinele
proinflamatorii. Receptorii proteinei C sunt prezeni pe celulele efectoare ale rspunsului imun
primar, sugernd un rol important n modularea inflamaiei. Multiplele aciuni la nivelul
celulelor endoteliale i celulelor circulante participante n procesul inflamator, a determinat ca
PCa s i fie atribuit un rol protector al endoteliului.
Fibrinogenul nivelele crescute prezente la pacienii cu infecii respiratorii i
interaciunea acestuia cu componentele peretelui vascular i celulele circulante determin
amplificarea procesului lezional i creterea modificrilor de coagulare. Fibrinogenul, protein
de matrice rapid asamblabil poate funciona ca prim linie de aprare limitnd creterea
bacterian, diminund diseminarea bacterian la distan i mediind omorrea bacteriilor (Ko
2016).
Coagularea intravasculara diseminat (CID)- prezent n unele cazuri n evoluia
procesului infecios este asociat cu insuficiena multipl de organ i este fatal. Cauzele sunt
multiple, cele mai frecvente fiind infeciile, malignitile, SAFL.
Teste de coagulare uzuale utilizate: timpul de sngerare (TS), timpul de protrombina
(PT) i timpul partial de tromboplastin (PTT).
11
Interrelaii infecii- inflamaie- tulburri de coagulare. Procesul inflamator prezent n
cursul infeciilor, prin componentele celulare i produii proinflamatori declaneaz multiple
modificri n procesul de coagulare, determinnd dezechilibre importante. n evoluia afeciunii
infecioase se desfoar un spectu larg de stri clinice de la infecie simpl cu remisie, la stare
septic i oc septic. Evoluia procesului infecios este determinat de un echilibru ntre factorii
proinflamatori i antiinflamatori ai gazdei, dar i de factori care in de patogenul invadant.
Sepsisul sever este un sindrom clinic cu etape multiple, de la infecii cu stare inflamatorie
i disfuncie endotelial compensat, la stri severe de insuficien multipl de organ i
disfuncie endotelial sever, care apare ca rspuns al imunitii primare la infecii sau la o
complicaie survenit n condiiile unui traumatism, maligniti, boli metabolice, i care prezint
o mortalitate ridicat. Strile septice sunt asociate frecvent cu un spectru larg de tulburri
hemostatice, generate de componentele gazdei sau ale microrganismelor implicate, de la
activarae subclinic a coagulrii la CID sever, cu tromboze microvasculare difuze i consumul
trombocitelor i al proteinelor de coagulare. Infeciile i n evoluie starea septic reprezint un
potent activator al sistemului complementului. Iniial activarea complementului este benefic,
contribuind la mecanismele de aprare ale gazdei, activarea sistemic necontrolat a
complementului prin mecansime multiple, unul fiind proteina C reactiv, duce la leziuni tisulare
complexe, putnd determina multiple disfuncii imuno-inflamatoare.
Proteina C reactiv (PCR). Concentraia seric poate crete de peste 1000 de ori n
procesele inflamatorii. PCR crete la interval de 6-8 ore i ajunge la un maxim ntr-un interval
de 36-50 de ore de la debutul procesului infecios. n contact cu endoteliul aortic PCR determin
exprimarea unor gene pentru proteine proinflamatorii (IL-8, fibronectina, plasminogen activator
inhibitor). PCR constituie una din cile de legtur ntre inflamaie i coagulare n infecii. PCR
este considerat un indicator prognostic al afeciunilor cardiovasculare, aterotromboza coronar
i cerebral fiind considerat ca o afeciune determinat de inflamaie, imunitate primar i
dereglarea acumulrii lipidice.
12
PARTEA SPECIAL
Premizele studiului
Pacienii cu infecii respiratorii reprezint o proporie important din pacienii internai n
compartimentele de ngrijiri intensive, direct sau pe parcursul evoluiei bolii. Procesul inflamator
sistemic este corelat cu dereglri ale procesului de coagulare i fibrinoliz care evolueaz
frecvent spre o stare de hipercoagulare. Complicaiile vasculare asociate procesului infecios
afecteaz evoluia pacienilor, evenimentele trombotice fiind uneori fatale.
Ipoteza de lucru
Evaluarea n dinamic a parametrilor clinici, a unor teste biologice uzuale i a unor
molecule dovedit a fi implicate ca markeri inflamaie/ coagulare la pacienii cu infecii
respiratorii internai la Anestezie Terapie Intensiv (ATI), pacieni cu infecii respiratorii
bacteriene nsoite sau nu de complicaii vasculare trombotice.
Parametrii clinici, exceptnd parametrii specifici infeciilor respiratorii, au urmrit n
special prezena sau absena unor evenimente de afectare vascular acut (fr s urmrim la
distan evoluia disfunciei endoteliale iniiat de procesele inflamatorii proaterogene). S-a
urmrit exacerbarea comorbiditilor n cursul procesului infecios (HTA, diabet, afectare
renal) i gradul n care acestea au prezentat o participare la starea de hipercoagulabilitate.
ntre testele uzuale am urmrit n special glicemia, hemoglobina, creatinina, modificri ale
hemogramei- leucocite, trombocite- cu date de morfometrie, reactani de faz acut (VSH, PCR,
fibrinogen), teste uzuale de coagulare (TP, APTT).
Ca teste speciale care evideniaz o stare procoagulant am testat prezena anticorpilor
antifosfolipidici (APLA), n special anticoagulantul lupic (LA), la un grup de pacieni, cunoscut
fiind apariia sindromului antifosfolipidic postinfecios, uneori cu urmri fatale i activitatea
proteinei C a coagulrii, care este frecvent sczut n infecii severe.
Din multitudinea markerilor atestai ai inflamaiei au fost selectai cei care se
intersecteaz cu starea procoagulant. Am urmrit s constituim n funcie de teste uzuale
accesibile, un profil de risc vascular al pacientului cu infecii respiratorii, susinut i de teste
speciale, considernd util anticoagularea preventiv la pacienii cu risc vascular crescut.
Rezultate ateptate
Corelaie pozitiv ntre nivelul unor markeri proinflamatori i evenimentele vasculare
(stare de hipercoagulabilitate manifest clinic)
Evoluie sever a pacienilor cu afectare vascular concomitent
Comorbiditi evident exacerbate la pacienii cu tromboze vasculare
13
MATERIALE I METODE
Studiul a fost aprobat conform comitetului de etic local i a fost obinut acordul
pacienilor.n studiu au fost inclui pacieni cu vrste ntre 20 i 70 de ani, internai la Spitalul
Clinic Sfntul Pantelimon, care au fost mprii n dou loturi:
Lotul 1- infecii pulmonare fr complicaii vasculare trombotice (61 de pacieni).
Lotul 2- infecii pulmonare cu complicaii vasculare trombotice (50 de pacieni).
Criterii de includere: pacieni cu pneumonii (bronhopneumonii) bacteriene, pacieni cu
acutizri infecioase ale BPOC (diagnostic pozitiv conform cu ghidurile europene i ale SRP).
Criterii de excludere:-maligniti, boli autoimune, ciroz hepatic, insuficien renal,
tuberculoz, demen vascular, boala Alzheimer.
Pacienii au fost diagnosticai conform algoritmului n curs acceptat (SRP), a fost utilizat
scorul de severitate PORT, SOFA, CURB65.
Examenul microbiologic a fost efectuat din probele biologice (sput, sput indus, aspirat
bronic, hemoculturi).
Comorbiditile existente la internare au fost apreciate clinic, ECG, ecografic (ecografie
abdominal i cardiac), radiologic (radiografie standard, CT).
n cazul pacienilor cu BPOC cunoscut au fost luate n consideraie testele funcionale
pulmonare anterior exacerbrii infecioase (pentru ncadrarea GOLD).
Analize de laborator uzuale (hemograma complet, creatinina, transaminaze, glicemie,
enzime de necroz miocardic, reactani de faz acut, ionogram) i alte teste uzuale n funcie
de specificul pacientului).
Teste de coagulare: PT, PT%, APTT, fibrinogen, D-dimeri, teste pentru anticorpi
antifosfolipidici, proteina C a coagulrii.
Evenimentele vasculare trombotice urmrite au fost: tromboembolismul pulmonar,
tromboze venoase profunde sau superficiale, stroke, atacuri ischemice tranzitorii, sindroame
coronariene acute- apreciate clinic, ECG, enzimatic, ecografic(cord, vase, abdomen), CT
cerebral, teste de coagulare, fibrinogen, D- dimeri.
S-au evaluat markeri de inflamaie, evideniai de studii anterioare ca fiind modificai n
evoluia sindromului inflamator asociat infeciilor: mieloperoxidaza, VEGF, adiponectina,
osteopontina, P-selectina, MCP-1, fosfolipaza A-2 asociat LDL (LpPLA2). n acest caz au fost
evaluai i 30 de pacieni normali.
Metode de determinare a biomarkerilor inflamatori. Activitatea LpPLA2 a fost
determinat spectrofotometric utiliznd kitul Azwell Auto i exprimat n UI/l (Kosaka 2000).
14
Activitatea MPO s-a determinat spectrofotometric la 405 nm, utiliznd o-dianisidina ca substrat
i exprimat n UI/l (Buchmann 2002). Pentru evaluarea sCD40L, adiponectina,VEGF i MCP-1
s-a uilizat tehnica ELISA utiliznd urmtoarele kituri produse de R&D System.
Teste de coagulare utilizate: PT, PT%, APTT, anticorpi fosfolipidici (anticorpi
anticardiolipin, anti- beta 2 microglobulin, anticoagulantul lupic), Proteina C a coagulrii.
Recent a fost reevaluat definiia sepsisului, fiind introduse criterii clinice i biologice
care s previn evaluarea tardiv i inadecvat a acestuia (Singer 2016).
Sepsisul este definit ca disfuncie de organ determinat de un rspuns dereglat al gazdei la
infecie.Termenii i condiiile noi introduse:
1. Sepsis- disfuncie de organ (n grade variabile) determinat de un rspuns dereglat al
gazdei la infecie .
2. Disfuncia de organ ca o schimbare acut n scorul SOFA mai mare sau egal dect 2,
urmare a infeciei (scorul SOFA bazal este presupus 0, la un pacient la care nu este
specificat o disfuncie de organ anterioar). Un scor SOFA peste 2 reflect un risc de
mortalitate intraspitla de 10% la pacienii cu infecii. Starea pacienilor care prezint
disfuncii uoare se poate deterioara n evoluie, i luarea n consideraie a acestui fapt
implic msuri prompte i adecvate, dac nu au fost deja instituite.
3. Pentru pacienii cu infecii suspectate internai la ATI, trebuie fcut rapid scorul SOFA la
pat (alterarea statusului mental, modificarea TA, frecvena respiratorie peste sau egal cu
22 respiraii/ minut)
4. ocul septic reprezint un subset clinic al strii septice, cu dereglri circulatorii, celulare
i metabolice importante, determin o cretere semnificativ a mortalitatii Pentru
pacienii cu infecii respiratorii scorurile de severitate folosite au fost CURB 65 i SOFA.
Pacienii din studiu s-au ncadrat din punct de vedere al scorului Port n clasele III,IV i
peste IV, din punct de vedere al scorului CURB peste 2 (peste 70% din pacieni) i al
scorului SOFA -2 sau peste 2 au avut 75% din pacieni.
Din acest punct de vedere, dei nu toi pacienii au fost n stare septic (definit de criteriile
menionate), am convenit ca spre simplificarea notaile grupurile s fie definite ca sepsis fr
tromboze (grupul I), i sepsis cu tromboze (grup II).
Prelucrarea statistic a datelor s-a fcut folosind programul Microsoft Office 2007,
Excel 2007 i pachetele de produse specializate n biostatistic- MedCalc i statistic- SPSS 15.0
Pentru statistica descriptiv s-au folosit diveri indicatori statistici:frecvena, media,
deviaia grafic standard etc. Aceti indicatori au fost calculai foloisnd SPSS i EXCEL. n
reprezentarea grafic a acestora s-au folosit de asemenea EXCEL i SPSS.
15
Sig reprezint semnificaia statistic i se noteaz cu p. Coeficientul de corelaie
Pearson indic puterea (tria corelaiei) i se noteaz cu R i variaz ntre [-1, +1]. Pentru
analiza cantitativ i calitativ a datelor s-a folosit Medcalc pentru analiza ROC i SPSS pentru
diversele teste statistice: testul Fischer (pentru date numerice ), testul Chi ptrat (pentru date
nominale), testul t (Student), analiza variantei- ANOVA. Performana de diagnostic a unui test
sau acurateea unui test n a deosebi ntre cazurile de boal i cele normale se evalueaz folosind
curba analizei ROC.
REZULTATE
16
Distribuia n funcie de diagnostic. Pacienii luai n studiu, au avut diagnostic de pneumonie,
bronhopneumonie i BPCO exacerbat infecios, cu grade de stare septic moderate, moderat/
sever/ sever/ oc septic. Au predominat procentual pacienii cu pneumonie, n ambele grupuri.
Dintre evenimentele trombotice, care au grevat evoluia pacienilor au fost mai frecvente
accidentele vasculare cerebrale 24%, tromboembolismul pulmonar 16% (cu grade diferite de
severitate) i sindroamele coronariene acute 30% (infarct miocardic 20%; angina instabil 10%).
Distribuia pacienilor
n funcie de
diagnostic
2,00% 2,00%
4,00% n=1 n=1 10,00%
n=2 n=5 Diagnostic asociat
2,00%
6,00% AI AVC
n=1
Distribuia pacienilor
n=3 AIT AIT+OAP
IM AI+AVC
MIOCARD AI+TVS
in functie de
TEP-in situ AI+TVP
24,00% TVP
n=12
20,00%
n=10
Pies show counts
diagnostic asociat
6,00%
n=3 8,00%
n=4
16,00%
n=8
Distribuia n funcie
de germene, germenii
fiind identificai la 83
de pacieni
17
Se remarc predominena streptococului, pneumococului, chlamydia pneumoniae (n
tabel atipic), klebsiella pneumoniae. n grupul 2 au predomonat infeciilor cu pneumococ,
streptococ, klebsiella n grupul care asociaza tromboze
Unii pacieni au prezentat germeni multiplii, sau alt germene la intervale de evoluie
(posibil infecii secundare n etapa de susceptibilitate crescut).
Hemograma
Hemoglobina
CRP-
19
Creatinina test uzual, care se numr ntre criteriile scorurilor
de severitate, a nregistrat valori mai crescute n grupul II,
contribuind la posibila evoluie mai sever a pacienilor cu stare
septic i tromboze. n cursul evoluiei spre remisie a afeciunii
respiratorii, creatinina a revenit la valorile bazale. Exist o
legtur ntre prezena/ absena trombozei i valoarea
creatininei. (p<0,001, R=0,193).
20
BIOMARKERII INFLAMATORI INVESTIGAI
Adiponectina
LpPLA2
MCP-1
Mieloperoxidaza
21
Osteopontina
VEGF
sCD40L
P-selectina
Troponina
22
Anticorpii antifosfolipidici - Lupus anticoagulant
Trombocitele
Proteina C
S-a ncercat din datele anamnestice s se precizeze debutul afeciunii (febr, junghi
toracic, dispnee mai sever) fa de momentul internrii pentru pacienii ambelor grupuri.
n grupul II, pacienii nu au primit tratament specific aproximativ 48 ore (valoare medie),
grup cu criterii de evoluie mai sever, ceea ce arat importana unui diagnostic precoce i
terapie administrat ct mai devreme.
23
Exist o legtur ntre prezena/ absena trombozei i valoarea
duratei de la momentul debutului pn la momentul internrii
(p<0,001; R=0,399) Valorile medii difer semnificativ statistic.
Durata de spitalizare
Vrsta pacienilor
24
Analiza ROC i ANOVA
Datele semnificative statistic ale parametrilor investigai n funcie de tria influenei
prezenei/absenei trombozei : MCP1-80,0%, APO-61,0%, OPN-35,2%, CRP-27,3%,
VEGF-22,4%, Creatinina-19,3%, P-Selectina-14,8%, MPO-14,7%, Glicemie-14,1%,
Troponina-12,9%. Restul au valori sub 10%, adic PLA2-9,3%, MVP-9,2%, WBC-8,4%,
LAC-6,2% i PLT-3,8%. Prin urmare parametrii cei mai sensibili la prezena trombozei
sunt MCP1 si APO.
Troponina i WBC au valori foarte mari ale deviaiei standard (SD), deci o mare mprtiere
a valorilor n lotul cu tromboz.
25
MCP-1 > 450 -semnificativ statistic (p=0,0001) MPO > 259 -semnificativ statistic (p=0,0023)
MVP > 11,8 -semnificativ statistic (P=0,0005) OPN > 113 -semnificativ statistic (P=0,0001)
LpPLA2 490 -semnificativ statistic (P=0,0223) Plachete / PLT 190000 semnificativ statistic
(P =0,0018).
26
VEGF 520 -semnificativ statistic (P=0,0001) WBC leucocite periferice > 12950
semnificativ statistic (P=0,0001)
Valoare
Criteriu Sig VAloare medie Sig Msura
Parametru medie
ROC (ROC) (SEPSIS+Tromb) (ANOVA) asocierii
(SEPSIS)
ACLA 22 0,9514 20,43 20,50 0,893 0,000
APO >10 0,0001 8,63 13,72 <0,001 0,610
APTT 33 0,5777 40,05 38,74 0,533 0,006
Creatinin >1,32 0,0001 1,18 1,65 <0,001 0,193
CRP >65 0,0001 64,18 157,84 <0,001 0,273
FBG 580 0,1300 503,57 448,88 0,055 0,038
Glicemie >160 0,0345 114,87 160,68 <0,001 0,141
Hb 12 0,6774 12,07 11,94 0,685 0,002
LAC >1,4 0,0470 1,56 1,73 0,036 0,062
MCP1 >450 0,0001 299,73 593,61 <0,001 0,800
MPO >259 0,0023 323,76 398,64 0,001 0,147
MVP >11,8 0,0005 11,526 12,720 0,001 0,092
OPN >113 0,0001 109,10 294,66 <0,001 0,352
PC >65 0,5839 66,62 68,25 0,454 0,009
PLA2 490 0,0223 534,15 401,34 0,002 0,093
PLT 190000 0,0015 254559,02 215180,00 0,041 0,038
P-Selectin >51 0,0073 56,48 70,10 <0,001 0,148
SCD40 6,35 0,5839 5,20 5,10 0,713 0,002
TP% 86 0,8494 85,90 87,94 0,467 0,005
Trombocite 4 0,3256 3,81 3,52 0,393 0,011
Troponina >0,67 0,0001 ,33 4,35 <0,001 0,129
VEGF 520 0,0001 657,85 433,18 <0,001 0,224
WBC >12950 0,0001 15561,84 45593,36 0,002 0,084
Din tabel sunt importante datele semnificative statistic n funcie de msura asocierii, adic
dup tria influenei prezenei/ absenei trombozei asupra parametrilor analizai.
Ordinea este: MCP1-80,0%, APO-61,0%, OPN-35,2%, CRP-27,3%, VEGF-22,4%,
Creatinina-19,3%, P-Selectina-14,8%, MPO-14,7%, Glicemie-14,1%, Troponina-12,9%.
27
CORELAII
SEPSIS SEPSIS+Tromboz
Parametrii Observaii
R Sig R Sig
VMP-Trombocite 0,087 0,709 0,278 0,051
VMP-MPO 0,068 0,771 0,171 0,261
VMP-Durata de spitalizare 0,122 0,347 0,423 0,002
VMP-Creatinin 0,174 0,118 0,005 0,973
VMP-FBG 0,083 0,570 0,130 0,367
VMP-LpPLA2 0,383 0,124 0,245 0,086
VMP-VEGF 0,509 0,008 -0,030 0,837 Schimbare semn la R
VMP-TP% 0,045 0,731 -0,182 0,206 Schimbare semn la R
MPO-Creatinin -0,085 0,714 -0,227 0,133
MPO-HTA 0,081 0,728 0,083 0,586
MPO-Durata de spitalizare -0,243 0,289 -0,065 0,672
MPO-Trombocite 0,346 0,124 -0,046 0,763 Schimbare semn la R
MPO-Troponin 0,306 0,178 -0,174 0,252 Schimbare semn la R
MPO-WBC 0,146 0,527 0,011 0,945
MPO-TP% 0,140 0,545 -0,140 0,359 Schimbare semn la R
MPO-APTT 0,110 0,635 -0,023 0,883 Schimbare semn la R
MPO-PLA2 0,654 0,003 -0,158 0,301 Schimbare semn la R
MPO-Glicemie -0,244 0,287 -0,078 0,612
Creatinin-HTA -0,121 0,362 -0,201 0,161
Trombocite-Durata de spitalizare 0,616 0,116 0,405 0,004
VEGF-Troponin 0,382 0,054 0,306 0,030
VEGF-Creatinin -0,519 0,007 -0,301 0,034
VEGF-APTT 0,146 0,543 0,356 0,011
VEGF-TP% -0,229 0,261 0,406 0,003 Schimbare semn la R
VEGF-MPO 0,471 0,105 -0,103 0,502 Schimbare semn la R
VEGF-Glicemie -0,249 0,220 0,144 0,318 Schimbare semn la R
Hb-Trombocite 0,481 0,027 0,015 0,917
Hb-MVP -0,241 0,062 -0,134 0,355
28
n cazul VEGF- Creatinin avem corelaii semnificative statistic pentru ambele loturi, dar
corelaia pentru lotul cu Tromboz este negativ
Exist comparaii la care chiar dac coeficientul de corelaie nu este semnificativ
statistic, el i schimb semnul. Acest lucru ne poate da o indicaie prin care putem presupune c
severitatea afeciunii pacienilor cu sepsis i tromboz poate justifica aceast stare.
DISCUII
29
Complicaiile vasculare asociate procesului infecios greveaz evoluia pacienilor,
evenimentele trombotice fiind uneori fatale.
n studiul prezent am urmrit n funcie de parametrii clinici, biologici i biomarkeri
inflamatori s constituim un profil de risc vascular al pacientului cu infecii respiratorii,
considernd util anticoagularea preventiv la pacienii cu risc vascular crescut. Am ncercat s
corelm testele uzuale i parametrii clinici cu valorile unor molecule cu rol de biomarkeri
proinflamatori, pentru a facilita evaluarea riscului vascular/ evolutiv al pacientului la nivelul
posibilitilor curente de investigaie clinic.
Rezultatele statistice oinute au evideniat corectitudinea alegerii unor parametri i au
fcut posibil alctuirea acestui profil de risc al pacientului cu infecii respiratorii bacteriene.
Din acest punct de vedere, dei nu toi pacienii au fost n stare septic (definit de
criteriile menionate) am convenit ca pentru simplificarea notaiei, grupurile s fie definite ca
sepsis fr tromboze (grup I) i sepsis cu tromboze (grup II).
Dei n lotul total au predominat pacienii de sex feminin, n grupul II a existat o
predominen net masculin (64%), fapt concordant cu criteriile de severitate ale grupului i
datele statistice, pacienii de sex masculin avnd un prognostic potenial mai sever. n grupul I
au predominat pacienii de sex feminin (60,7%).
Grupul de vrst peste 60 ani este majoritar n ambele grupuri, explicabil prin riscul
crescut de boal prezent la vrsta a treia.
Diagnosticul clinic predominent a fost pneumonia n ambele grupuri (65% i 52% )
bronhopneumonia (32% i 20%) i n grupul II BPCO (20%), explicabil prin tendina la un
status hipercoagulant datorat prezenei unui sindrom inflamator continuu, prezent chiar n afara
exacerbrilor.
Dintre germenii implicai, exceptnd cazurile n care nu au putut fi identificai (28
cazuri), n grupul I au predominat streptococul grup A (11%), streptoccocus pneumoniae (14% )
i germenii atipici (Mycoplasma, Legionella, Chlamidia pneumoniae). n grupul II au
predominat streptococul de grup A (30%), pneumococul (22%), Klebsiella pneumoniae (10%),
i ca alt germen (sau germen de insoireinfecii polimicrobiene) E.Coli, germeni care prin
prezena lor au conferit caractere de severitate bolii, necesitnd o spitalizare prelungit.
Evoluia infeciei bacteriene depinde de interaciunile moleculare exercitate ntre
microorganismul invadant i gazd. Cu toate c este acceptat faptul c mediatorii inflamaiei
joac un rol central n apariia disfunciei de organ, microrganismele i derivatele acestora
(PAMPs) au capacitatea de a activa ci inflamatorii specifice determinnd leziuni
microvasculare. E. Coli prin lipopolizaharidul endotoxin induce activare leucocitar, adeziune
30
i migrare leucocitar n venulele postcapilare i creterea expresiei de adezine endotelial.
Stafilococus aureus prin intermediul peptidoglicanului determin prin legare de TLRs (TLR4)
un rspuns inflamator primar. Streptococcus pneumoniae interacioneaz direct cu endoteliul
transformnd patternul antiinflamator ntr-unul inflamator i procoagulant, sau prin exotoxina
pneumolizin s produc direct leziune endotelial i s declaneze apoptoza. Efectele
microvasculare ale pneumolizinei sunt asociate cu agresiunea vascular pulmonar, determinnd
hipertensiune pulmonar i tromboze in situ.
Streptolizina O, toxin solubil extracelular, are un rol important n determinarea
leziunilor vasculare prin coagregarea plachetelor cu neutrofilele mediat de selectina P
plachetar (Legrand 2010).
n grupul II, dintre afectrile vasculare trombotice au predominat sindroamele
coronariene acute (30%), accidentele vasculare cerebrale (26%), tromboembolismul pulmonar
(16%), evenimente trombotice severe care greveaz prognosticul pacientilor.
Prezena valorilor crescute ale TA anamnestic i a DZ tip II nu a fost semnificativ diferit
ntre cele dou grupuri, dei grupul II a nregistrat un procent mai mare de pacieni cu DZ tip II
i valori crescute ale TA n antecedente .
31
Modificri ale sistemului hematologic
Sistemul hematologic este afectat n sindromul inflamator asociat infeciilor. Profilul
hematologic (hematocrit, leucocite, trombocite) este utilizat n multiple scoruri de predicie. Se
acord o atenie deosebit indicilor plachetari, n mod particular volumului plachetar
(Tajarernmuang, 2016). Creterea VMP este sugestiv pentru creterea produciei plachetare i
activrii plachetelor, care au un coninut crescut de granule i material protrombotic. Studii
clinice asociaz un VMP crescut cu prezena evenimentelor tromboembolice (cardiovasculare i
cerebrovascuare), (Tajarernmuang 2016).
Trombocitele au un rol important n trombogenez. A fost stabilit corelaia ntre
activarea plachetar i afectarea vascular (CAD, stroke, tromboembolism venos).
La pacienii studiai, ntregul lot i n special pacienii din grupul II au prezentat o
corelaie pozitiv semnificativ statistic cu durata spitalizrii, fapt explicabil prin gradul crescut
de severitate al pacienilor din grupul II. De asemenea s-a observat o corelaie semnificativ
statistic (p <0,001) la pacienii din grupul II cu timpul de la debutul afeciunii i momentul
internrii i al administrrii terapiei specifice.
Mecanismul alterrii funciei plachetare n infecii este nc neclar. n cursul activrii
apar modificri ale plachetelor din forma discoid n forma sferic cu pseudopode. MVP reflect
dimensiunea medie a trombocitelor. Plachetele tinere sunt mai mari, iar un numr crescut de
plachete tinere indic producie crescut plachetar posibil determinat de consumarea
trombocitelor n periferie n procesele inflamatoare. Plachetele mai mari sunt funcional,
metabolic i enzimatic mai active, coninnd mai mult tromboxan A2 intracelular i proteine de
suprafa procoagulante (selectina P i glicoproteina IIb/IIIa). Interaciunile plachete /neutrofile
i plachete/endoteliu faciliteaz multiple activri imune .
Din punct de vedere al testelor uzuale se remarc faptul c hemoglobina nu variaz
semnificativ ntre grupuri, avnd valori normale (atest caracterul acut al procesului infecios),
dar trombocitele au fost mai sczute la pacienii din grupul II, prezentnd un grad de severitate,
fiind unul din criteriile de severitate i prognostic al scorului SOFA.
Leucocitoza periferic, cu predominena neutrofilic a fost semnificativ crescut n
grupul II (p<0,002).
VMP crescut fa de valorile normale n ambele grupuri i semnificativ crescut n grupul
II (p<0,001) i selectina P n grupul II (P<0,001) corespund unei activri trombocitare
importante la pacienii din grupul II, i reflect creterea strii procoagulante.
Importana utilizrii VMP ca factor de prognostic la pacienii studiai este sugerat i de
corelaia VMP-durata spitalizrii care este pozitiv, semnificativ statistic (R=0,423 i p<0,002).
32
Corelaia pozitiv MPO/ VMP a fost semnificativ statistic pentru pacienii din grupul II,
explicabil prin nivelul crescut de MPO la aceti pacieni.
Interesant este corelaia pozitiv semnificativ statistic ntre VMP i VEGF la pacienii
grupului I (pn la un punct endoteliul se apr i contracareaz aciunile moleculelor
proinflamatorii). Pacienii din grupul II au prezentat o corelaie negativ aproape de semnificaie
statistic ceea ce se poate interpreta c n evoluie endoteliul devine disfuncional .
33
(p=0,001), leucocitele periferice (p<0,002) la pacienii din grupul II, grup cu evoluie mai
sever.
Neutrofilele sunt factorii cheie n raspunsul imun primar i adaptativ, fiind efectorii
eliminrii rapide a bacteriilor invadante. Neutrofilele detecteaz microorganismele prin
receptorii de suprafa. PSLG-1 (receptorul pentru selectina P) este un ligand pentru selectinele
P, E i L, cu rol important n captarea, rularea i acumularea nainte de extravazare a leucocitelor
la nivelul endoteliului activat, el fiind considerat principalul receptor selectinic implicat n aceste
procese .
Migrarea direcionat a leucocitelor din vas pe suprafaa luminal a celulelor endoteliale
microvasculare spre locul leziunii este etapa necesar a unui rspuns imun eficient.
Semnalizarea extensiv ntre leucocitele captate i endoteliu iniiaz fore de adeziune i
determin migrarea acestor celule n lungul microvasculaturii pentru cutarea locurilor de
extravazare. Ulterior leucocitele se insinueaz ntre celulele endoteliale adiacente, penetreaz
membrana bazal perivenular i jonciunile subendoteliale dintre pericite, de unde ajung la
esutul interstitial. Adeziunea i transmigrarea leucocitar se petrece la nivelul venulelor
microvasculare, n zona arterial presiunea fluxului circulant mpiedicnd procesul.
n procesul orientrii leucocitelor spre zonele de migrare transmembranar, plachetele au
un rol important. Plachetele ader la jonciunile endoteliale n venulele microvasculaturii i
capteaz neutrofilele prin interreacii CD40-CD40L/Cd154 dependente. Plachetele i
neutrofilele coopereaz pentru recrutarea monocitelor inflamatorii n aceste locuri prin CD40-
Cd40L/Cd154 i selectin L/selectina P. n aceast interaciune celular legarea selectinei P de
PSGL-1 induce prin semnalizare ERK1/2MAPK dependent modificri conformaionale ale
integrinelor exprimate pe suprafaa leucocitelor. Aceste integrine activate determin
extravazarea succesiv a neutrofilelor i monocitelor inflamatorii n esutul perivascular
(Zuchtriegel 2016).
Se remarc fenomenele complexe intercelulare, care nu pot fi disociate n cursul
proceselor inflamatoare. Leucocitoza cu predominen neutrofilic n infecii, n afara rolului
important n iniierea rspunsului gazdei la patogen, este implicat n modificrile complexe care
au loc la nivelul microcirculaiei i pot avea un rol favorizant al coagulrii. Neutrofilele
contribuie la formarea trombusului, capcanele neutrofilice constituind un suport pentru formarea
trombusului n zona venoas a microcirculaiei i agravarea hipoxiei tisulare la acest nivel.
Alt aspect al prezenei neutrofilice accentuate este reflectat de activitatea MPO, care este
crescut n ambele grupe comparativ cu normalii. Aceast activitate este semnificativ statistic
mai mare (p<0,001) la pacienii din grupul II comparativ cu normalii i cu pacienii din grupul I.
34
Mieloperoxidaza (MPO) eliberat de leucocitele activate, activeaz plachetele prin
reorganizarea citoscheletului, cu creterea elasticitii plachetare, crete concentraia Ca2+
intracelular, favoriznd agregabilitatea plachetar. Prin asociere cu integrinele activeaz
leucocitele neutrofile, permind prin expunerea de molecule de adeziune legarea fibrinogenului
din ser, care este principalul ligand al glicoproteinei IIb/IIIa de pe suprafaa trombocitelor. Se
formeaz astfel un agregat plachetar stabil, care reprezint una din cile de formare a trombilor
n microcirculaie i care reprezint o legtur ntre inflamaie i coagulare.
MPO mrete inflamaia i disfuncia endotelial prin inducerea apoptozei celulelor
endoteliale, care are ntre rezultate expunerea suprafeei subendoteliale (o cale de activare a
coagulrii) i diseminarea inflamaiei i a condiiilor procoagulante prin microparticule
endoteliale circulante. MPO a prezentat valori crescute la toi pacienii comparativ cu lotul
martor, cele mai mari valori la lotul II.
35
p=0,003) i o corelaie negativ, aproape semnificativ statistic la pacienii grupului II (R=-
0,158; p=0,301), ceea ce poate fi explicat prin disfuncia endotelial mai sever, prezent n
diferite grade de severitate la pacienii grupului II.
VEGF este crescut la toi pacienii comparativ cu normalii, cea mai crescut valoare
nregistndu-se la Grupa I.
37
mononucleare i producia de citokine cardiodepresante, cardiomiocitele exprimnd TLRs
pentru o multitudine de citokine inflamatorii.
38
n strile septice nivelul adiponectinei scade n evoluie, avnd un rol de marker de
prognostic sever (Leuwer 2009). Dei n limite normale, nivelul mai crescut al adiponectinei la
pacienii din grupul II, poate fi datorat afectrii funciei renale i disfunciei endoteliale mai
severe evideniat prin VEGF sczut (Gao 2015). Nu se poate preciza dac perturbarea
sistemului adiponectinic este rezultatul unei afeciuni inflamatorii severe sau dac nivelul sczut
al adiponectinei determin severitatea inflamaiei. Concentraia seric a APO este corelat invers
cu severitatea afeciunii.
39
neutrofilelor i macrofagelor. Moduleaz rspunsul imun n direcii diferite, putnd aciona
proinflamator i n unele condiii antiinflamator.
OPN este atestat ca marker pentru pacientul critic, nivele persistent crescute de OPN
asociindu-se cu un prognostic rezervat, corelndu-se cu nivelul markerilor inflamatori i
insuficien multipl de organ.
Valorile unor teste de coagulare uzuale (TP i APTT) au fost situate bazal n limite
normale. n condiiile prezenei trombozelor vasculare tratamentul anticoagulant administrat, n
general HGMM, nu a modificat aceste teste.
La pacienii din grupul II att TP% ct i VEGF au prezentat valori sczute, corelaia
dintre ele fiind semnificativ statistic (p=0,003; R=0,406 ), avnd ca semnificaie nceputul unei
disfuncii de organ (hepatic) +/- influena medicaiei (?) (antibiotice, statine).
CONCLUZII
41
germenilor i molecule speciale testate (MPO, LpPLA2, OPN, APO, VEGF, selectina P,
sCD40L), ceea ce sugereaz c n evoluia afeciunii factorii gazdei sunt mai importani
comparativ cu agresivitatea bacterian.
6. Vrsta pacientului este unul din factorii care pot influena evoluia procesului infectios, prin
dereglri ale proceselor imunomodulatoare i prin prezena unor comorbiditi, care sunt
exacerbate de rspunsul la stressul inflamator.
7. Scderea funciei renale (frecvent tranzitorie) este asociat cu markeri inflamatorii i markeri
ai disfunciei endoteliale, posibil i cu modificri microcirculatorii.
10. Trombocitele periferice pot fi modificate n ambele sensuri asociat sindromului inflamator,
dar este important predominena formelor tinere, cu volum crescut, active enzimatic i
metabolic, care posed numeroi receptori de suprafa implicai ntr-o multitudine de reacii
intercelulare. Rolul plachetelor nu este limitat doar la procesele coagulrii, ci i n orientarea
leucocitelor spre zonele de migrare transmembranar.
42
11. MVP crescut n cursul procesului infecios/ inflamator poate fi un predictor de evoluie i de
evenimente vasculare, corelndu-se cu evenimentele trombotice vasculare. MVP este
disponibil n metodele curente de determinare a profilului hematologic i este cost eficient
pentru a fi utilizat ca un marker de prognostic la pacientul critic.
12. ntre markerii inflamatori, valorile crescute ale MPO, OPN, MCP-1 sunt corelate cu
severitatea procesului infecios.
14. Comportamentul LpPLA2 este direct corelat cu nivelul VEGF, factor care exprim
integritatea endoteliului i funcionalitatea proceselor reparatorii ale acestuia, nivelul scazut
al VEGF i al receptorilor acestuia fiind considerai markeri de prognostic sever n procesele
infecioase .
15. PCR are importan nu doar ca predictor i factor de monitorizare a procesului inflamator, ea
reprezentnd legatur major ntre inflamaie i coagulare, sau ca predictor de evenimente
vasculare obstructive, fiind corelat cu agresivitatea rspunsului inflamator la patogen, dar i
n diseminarea procesului inflamator la distan, prin prezena pe microparticulele
endoteliale i plachetare .
16. Infeciile pulmonare sunt asociate cu afectare cardiac (miocardic i coronarian) prin
magnitudinea procesului inflamator, n particular prin nivelul crescut de MCP-1, n special la
categorii de vrst naintat, favoriznd producia de citokine cardiodepresante i prin
disfuncia endotelial progresiv sever, evideniat prin VEGF sczut.
18. BOPC, n special prin exacerbrile bacteriene constituie un proces inflamator continuu cu
grade variate de activitate, asociat cu procesul de remodelare a cilor respiratorii i a
structurilor vasculare pulmonare, i cu existena strii de hipercoagulabilitate.
19. Anticoagulantul lupic, prezent la un procent important din pacienii cu infecii respiratorii
reprezint un factor de risc pentru evenimentele severe vasculare imediate sau la distan de
momentul infecios.
43
20. Procesul infecios pulmonar, prin agresiunile endoteliale, intensitatea sindromului inflamator
i starea de hipercoagulabilitate, dup remisia procesului infecios, poate reprezenta n
evoluie rolul unui inductor al aterogenezei cu manifestri vasculare periferice, cerebrale i
coronariene.
21. APTT modificat poate semnifica activarea coagulrii pe cale intrinsec n condiiile unor
procese infecioase/ inflamatorii.
22. n funcie de datele obinute, n acord cu scorurile de severitate atestate, se poate alctui un
scor de risc vascular al pacietului cu infecii respiratorii: vrsta peste 60 ani, multiple
comorbiditti, infecii bacteriene cu germeni gram pozitiv/gram negativi sau polimicrobiene,
leucocitoz periferic, VMP crescut, PCR crescut (evaluare dinamic de preferin), MPO,
MCP-1, OPN crescute, i LpPLA2 i VEGF sczute, nsoite de prezena LAC.
23. n mod curent, avnd posibilitatea efecturii imediate de teste uzuale de laborator
prognosticul sever poate fi sugerat de neutrofilie periferic, variaii n ambele sensuri ale
plachetelor cu VMP crescut, PCR crescut, care sunt predictori de severitate crescut i devin
importani pentru msuri terapeutice imediate i complexe, astfel putnd scdea mortalitatea
i durata de spitalizare a pacienilor cu infecii respiratorii.
25. Testele uzuale efectuate n dinamic la interval de 3 zile i 7 zile de la internare pot
direciona ngrijirea pacientului n ATI sau n secia obinuit, scznd costurile spitalizrii.
26. Din analiza rezultatelor rezult importana tratamentului anticoagulant preventiv iniiat la
momentul internrii la categoria de pacieni cu risc vascular crescut, asociat terapiei
specifice i suportive.
44
Abrevieri
1. Aranda D, Wang Z, Yu B, Suresh MV, Notter RH, Raghavendran K. Increased phospholipase A2 and lyso
phospahtydilcholine levels are associated with surfactant dysfunction in lung contusion injury in mice. Acta
Pharmacol Sin 2003;24(12):1292-6.
2. Assad AN, Sood A. Leptin, adiponectin and pulmonary diseases. Biochimie 2012;94(10):2180-9.
3. Buchmann R, Hasilik A, van Dyke TE, Lange DE. Amplified crevicular leucocyte activity in aggresssive
periodontal disease. J Dent Res 2002;81:716-21.
4. Canavese M, Dottorini T, Crisanti A. VEGF and LPS synergistically silence inflammatory response to
Plasmodium berghei infection and protect against cerebral malaria- Pathol Glob Health 2015;109(6):255-
65.
5. Carestia A, Kaufman T, Rivadeneyra L, Landoni V, Pozner R, Negrotto S, D Atri LP,Gomez RM, Schattner
M. Mediators and molecular pathways involved in the regulation of neutrophil extracellular trap formation
mediated by activated paltelets. J Leukoc Biol 2016;99(1):153-62.
6. Cho WH, Yeo HJ, Yoon SH, Lee SE, Jeon DS, Kim YS, Lee SJ, Jo EJ, Mok JH, Kim MH, Kim KU, Lee
K, Park HK, Lee MK. Lysophosphatidylcholine as a prognostic marker in community acquired pneumonia
requiring hospitalization:a pilot study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34(2):309-15.
7. Chu X, Wei X, Lu S, He P. Autotaxin LPA receptor axis in the pathogenesis of lung disease. Int J Clin
Exp Med 2015;8(10):17117-22.
8. Cilloniz C, Civljak R, Nicolini A, Torres A. Polymicrobial community acquired pneumonia, an emerging
entity. Respirology 2015;21(1):65-75. doi:10.1111/resp.12663.
9. Deshmane SL, Sergey Kremlev, Shohreh Amini, Bassel E Sawaya- Monocyte chemoattractant protein-1
(MCP-1): an overview. J Interferon Cytokine Res 2009;29(6):313-26.
10. Fu X, Kassim SY, Parks WC, Heinecke JW. Hypochlorous acid generated by myeloperoxidase modifies
adjacent tryptophan and glycine residues in the catalytic domain of matrix metalloproteinase-7 (Matrilysin):
an oxidative mechanism for restraining proteolytic activity during inflammation. J Biol Chem
2003;278(31): 28403-9.
11. Gando S, Nazaki S, Sasaki S, Aoi K, Kemmotzu O. Activation of the extrinsec coagulation pathway in
patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 1998;26(12):2005-9.
12. Gao QR, Zheng JH, Yao, XD, Peng, B. Adiponectin inhibits VEGF-A in prostate cancer cells. Tumor
Biology 2015;36(6):4287-92.
13. Garcia P, Sood A. Adiponectin in pulmonary disease and critically ill patients. Curr Med Chem
2012;19(32);5493-500.
14. Goncalvez I, Edsfeldt A, Ko NY,Grufman H, Berg K, Bjorkbacka H, Nitulescu M, Persson A, Nillson M,
Prehn C, Adamski J, Milsso. Evidence supporting a key role of Lp-PLA2 generated lysophosphatidilcoline
in human atherosclerotic plaque inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32(6):1505-12.
15. Gorudko IV, Sokolov AV, Shamova EV, Grudinina NA, Drozd ES, Shishlo LM, Grigorieva DV, Bushuk
SB, Bushuk BA, Chiznik SA, Chherenkevich SN, Vasilyev VB, Panasenko OM. Myeloperoxidaze
modulates human platelet aggregation via actin cytoskeleton reorganization and store-operated calcium
entry. Biol open 2013;2(9):916-23.
16. Hall A, Leuwer M, Trayhurn P,Welters ID. Lipopolysaccharide induces a downregulation of adiponectin
receptors in vitro and in vivo. Peer J 2015;3:e1428. doi:10.7717/peerj.1428.
17. Hu Y, Shihab T, Zhou S, Wooding K, Mechref Y. LCMS/MS of permethylated N-glycans derived from
model and human blood serum glycoproteins. Electrophoresis- Glycomics and Glycoproteomics
2016;37(11):1498505.
18. Ishiguro T, Takayanagi N, Yamaguchi S, Yamakawa H, Nakamoto K, Takaku Y, Miyahara Y, Kagiyama
N, Kurashima K, Yanagisawa T, Sugiya Y. Etiology and factors contributing to the severity and mortality
of community-acquired pneumonia. Intern Med 2013;52(3);317-24
19. Karampitsakos T, Gourgoulianis KI. Asthma COPD Overlap syndrome (ACOS); Single disease entity or
not? Could exhaled nitric oxide be a useful biomarker for the differentiation of ACOS, asthma and COPD.
Med Hypotheses 2016;91:20-3.
20. Karlson S, Pettila V, Tenhunen J, Lund V,Hovilehto S, Ruokonen E. Vascular endothelial growth factor in
severe sepsis and septic shock. Anesth Analg 2008;106(6):1820-6.
21. Ko Yp, Flick MJ. Fibrinogen is at interface of host defense and pathogen virulence in staphylococcus
aureus infection. Semin Thromb Hemost 2016;42(4):408-21.
22. Kosaka T, Yamaguchi M, Soda Y, Kishimoto T, Tago A, Toyosato M, Mizuno K. Spectrophotometric
assay for serum platelet- activating factor acetylhidrolaze activity. Clin Chim Acta 2000;296(1-2):151-6.
23. Kuwashiro T, Ago T, Kamouchi M, Matsuo R, Hata J, Kuroda J, Fukuda K, Sugimori H, Fukuhara M,
Awano H, Ismoura T, Suzuki K, Yasaka M, Okada Y, Kiyohara Y, Kitazono T. Significance of plasma
adiponectin for diagnosis, neurological severity and functional outcome in ischemic stroke-research for
biomarkers in ischemic stroke. Metabolism 2014;63(9):1093-103.
24. Legrand M, Klijn E, Payen D, Ince C. The response of the host microcirculation to bacterial sepsis:does the
pathogen matter? Journal of Molecular Medicine 2010;88:127-33.
25. Leuwer M, Welters I, Marx G,Rushton A, Bao H, Hunter L, Trayhurn P. Endotoxaemia leads to major
increases in inflammatory adipokine gene expression in white adipose tissue of mice. European Journal of
Physiology 2009;457;731-41.
26. Lin SM, Chung FT, Kuo CH, Chou PC, Wang TY, Chang PJ, Lo YL, Huang CD, Lin HC, Wang CH,
Circulating angiopoietin-1 correlates with the clinical course of multiple organ dysfunction syndrome and
mortality in patients with severe sepsis. Medicine 2015;94(20):e878.doi:10.1097/MD.0000000000000878.
27. Mannino DM, Tal- Singer R, Lomas D, Vestibo J, Graham Barr R, Tetzlaff K, Lowings M, Rennard SI,
Snyder J, Goldman M, Martin UJ, Merrill D, Martin AL, Simeone JC, Fahrbach K, Murphy B, Leidy N,
Miller B. Plasma fibrinogen as a biomarker for mortality and hospitalized exacerbations in people with
COPD. Chronic Obstr Pulm Dis 2015;2(1);23-34.
28. Miller BE, Tal Singer R, Rennard SI, Furtwaengler A, Leidy N, Lowings M, Martin TR, Merril DD, Snyder
J, Walsh J, Mannino DM. Plasma fibrinogen qualification as a drug development tool in chronic obstructive
pulmonary disease biomarker qualification consortium. Am J Respir Crit Care Med 2016;193(6);607-13.
29. Pahlman L, Jogi A, Gram M, Mori M, Egesten A. Hypoxia down regulates expression of secretory
leucocyte protease inhibitor in bronchial epithelial cells via TGFbeta 1. BMC Pulm
Med.2015;15:19.doi:10.1186/s12890-015-0016-0.
30. Park JY, Park S, Park SY, Sim YS, Kim JH, Hwang YI, Jang SH, Jung KS. Day 3 versus day 1
disseminated intravascular coagulation score among sepsis patients:a prospective observational study.
Anaesth Intensive Care 2016;44(1);57-64.
31. Pokharel Y, Sun W, Polfus LM, Folsom AR, Heiss G, Sharett AR, Boerwinkle E, Ballantyne CM,
Hoogeveen RC. Lipoprotein associated phoshpholipase A2 activity, apolipoprotein C3 loss of function
variants and cardiovascular disease: the Atherosclerosis Risk In Communities Study. Atherosclerosis
2015;241(2):641-8.
32. Rahman M, Zhang S, Chew M, Syk I, Jeppson B, Thorlacius H. Platelet shedding of CD 40 L is regulated
by matrix metalloproteinase -9 in abdominal sepsis. J Thromb Haemost 2013;11(7):1385-98.
33. Robinson K, Prins J, Venkatesh B .Clinical review;Adiponectin Biology and its role in inflammation and
critical illness. Crit Care 2011;15(2):221
34. Rodriguez SF, Granger DN. Blood cells and endothelial barrier function. Tissue barriers 2015;3:1-2.
35. Roos AB, Sethi S, Nikota J,Wrona CT, Dorrington MG, Sanden C, Bauer CM, Shen P, Bowdish D,
Stevenson CS, Erjefalt JS, Stampfli MR. IL-17 and the promotion of neutrophilia in acute exacerbation of
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(4):428-37.
36. Semeraro N, Ammollo CT, Semeraro F, Colucci M. Sepsis, thrombosis and organ dysfunction. Thromb Res
2012;129(3):290-5.
37. Sharan H. Aerobic bacteriological study of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. J
Clin Diagn Res 2015;9(8). doi: 10.7860/JCDR/2015/14515.6367.
38. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR,
Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD,
47
van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The third international consensus definition for sepsis and septic
shock. JAMA 2016;315(8);801-10.
39. Slimani H, Zhai Y, Yousif NG, Ao L, Zeng Q, Fullerton DA, Meng X.Enhanced monocyte chemoattractant
protein-1 production in aging mice axagerates cardiac depression during endotoxemia. Crit Care
2014;18:527.doi:10.1186/s13054-014-0527-8.
40. Sonego F, Castanheira FV, Ferreira RG, Knashiro A, Leite CA, Nascimento DC, Colon DF, Borges F,
Alves J, Cunha F. Paradoxical role of neutrophil in sepsis:protective and deleterious. Front Immunol
2016;7:155. doi.org/10.3389/fimmu.2016.00155
41. Tajarernmuang P, Phrommintikul A, Limsukon A, Pothirat C, Chittawatanarat K. The role of mean platelet
volume as predictor of mortality in critically in patients: a systematic review and meta analysis. Critical
Care Res Pract 2016, article ID 4370834, doi:10.1155/2016/4370834
42. Tho NV, Park HY, Nakano Y. Asthma COPD overlap syndrome (ACOS), A diagnostic challenge.
Respirology 2016;21(3):410-8.
43. Thomas MR, Storey RF. The role of platelets in inflammation. Thromb Haemost 2015;114(3):449-5.
44. Touqui L,Wu YZ. Interactions of secreted phospholipase A2 and pulmonary surfactant and its
pathophysiological relevance in acute respiratory distress syndrome. Acta Pharmacol Sin
2003;24(12):1292-6.
45. Tsukamoto O, Fujita M, Kato M. Natriuretic peptides enhance the production of adiponectin in human
adipocytes and in patients with chronic heart failure. Journal of the American College of Cardiology
2009;53:20707.
46. Tym K. Critical role for oxidative stress, platelets, and coagulation in capillary blood flow impairment in
sepsis. Microcirculation 2011;18(2):152-62.
47. Van der Poll T, Levi M. Cross talk between inflammation and coagulation:the lessons of sepsis. Curr Vasc
Pharmacol 2012;10(5):623-8.
48. Walley KR. Aging and the intramyocardial inflammatory response. Crit Care 2014;18(6):638.
doi:10.1186/s13054-014-0638-2.
49. Wedzicha JA. Eosinophils as biomarkers of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation
risk.Maybe just for some? Am J Respir Crit Care Med 2016;193(9):937-8.
50. Welters ID, Bing C, Ding C, Leuwer M, Hall AM. Circulating anti-inflammatory adipokines High
Molecular weight adiponectin and zinc alpha-2 glycoprotein are inhibited in early sepsis, but increase with
clinical recoveery; a pilot study. BMC anesthesiology.2014;14:124.
51. Xie RF, Hu P, Wang Z, Yang J, Yang YM, Gao L, Fan HH, Zhu YM. Platelet derived microparticles
induce polymorphonuclear leukocyte mediated damage of human pulmonary microvascular endothelial
cells. Transfusion 2015;55(5):1051-7.
52. Yokota T, Oritani K, Takahashi I. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens,
negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood
2000;96(5):1723-32.
53. Zarbock A, Polanowska RK, Ley K. Platelet neutrophil interactions:linking hemostasis and inflammation.
Blood Rev 2007;21(2):99-11.
54. Zuchtriegel G, Uhl B, Puhr-westerheide D, Pornbacher M, Lauber K, Krombach F, Reichel CA. Platelets
guide leucocytes to their sites of extravasation. PloS Biol 2016;14(5):e1002459.
doi:10.1371/journal.pbio.1002459.eCollection.
48