Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
receptorul pentru
insulina.
Iuliana Bujor
Grupa 23
Seria D
Insulina si receptorul pentru
insulina. Afectiuni.
Introducere :
Pancreasul este una din glandele mixte ale organismului uman, avand atat o secretie endocrina cat si
exocrina. Secretia exocrina a pancreasului este reprezentata de fermenti pancreatici indispensabili digestiei
intestinale printre care tripsina, amilaza, lipaza, etc. In afara functiei sale digestive care este majoritara,
pancreasul secreta doi hormoni extrem de importanti: insulina si glucagonul, care au un efect crucial in reglarea
metabolismelor glucidic, lipidic, proteic. Alaturi de acesti doi hormoni, glanda mai secreta o serie de alti
hormoni, precum amilina, somatostatina si polipeptidul pancreatic, dar functiile acestora nu au fost complet
elucidate. [1,2,5]
Antomia functionala a
pancreasului:
Insulina
Aceasta asociere pune in evidenta faptul ca atunci cand regimul alimentar furnizeaza un aport crescut de
alimente bogate in energie, in special exces de glucide, insulina este secretata in cantitati foarte mari. De
asemenea insulina joaca un rol important in depozitarea acestui exces de energie. In cazul unui aport masiv de
glucide, insulina produce depozitarea acestora sub forma de glicogen, in ficat si in muschi. Intreaga cantitate de
glucide ce nu poate fi transformata in glicogen este convertita, tot sub actiunea insulinei, in grasimi, si
depozitata in tesutul adipos. In cazul proteinelor, insulina are un efect direct de promovare a captarii
aminoacizilor in celule si de transformarea acestora in proteine. Pe langa toate acestea, insulina inhiba
catabolismul proteinelor prezente deja in interiorul celulelor. [2]
2. Structura chimica
si sinteza
Insulina este o proteina de
dimensiuni foarte mici, fiind alcatuita
din doua lanturi peptidice, unite intre
ele prin legaturi disulfidice. In
momentul in care cele doua lanturi de
aminoacizi din structura insulinei sunt
separate, activitatea functionala a
moleculei de insulina este anulata.
Asa cum am precizat, insulina
este sintetizata la nivelul celulelor
beta insulare, situate la nivelul
pancreasului, printr-un mecanism Figura 3 - Formula chimica a insulinei
celular tipic pentru sinteza
proteinelor si care debuteaza cu
translatia ARN-ului insulinei de catre ribozomii atasati reticulului endoplasmatic, cu formarea proinsulinei; cea
mai mare parte a proinsulinei este transferata la nivelul aparatului Golgi, unde este clivata in insulina si cateva
fragmente peptidice, inainte de a fi inglobata in granulele secretorii. Cu toate acestea, aproximativ 1/6 din
cantitatea finala de produs secretat ramane sub forma de proinsulina, care nu are practic efecte insulinice. [2]
4. Activarea de catre
insulina a receptorilor din
celulele tinta si caile de
semnalizare postreceptor
Odata ajunsa la nivelul
celulelor tinta,pentru a-si exercita
efectele, insulina leaga initial de o
proteina ce are rol de receptor
membranar, pe care o activeaza.
Efectele ce apar ulterior vor fi induse
de acest receptor activat si nu direct de
insulina.
Receptorul pentru insulina este
alcatuit din patru subunitati unite intre ele prin
legaturi disulfidice: doua subunitati alfa,
localizate in intregime in afara membranei
Calea de semnalizare
prin insulina regleaza expresia
genei specifice, implica o
cascada de proteinkinaze,
fiecare activand-o pe cealalata.
Receptorul insulinic este kinaza
Tyr-specifica, celelalte kinaze
fosforileaza resturile Ser sau
Thr. MEK este o kinaza
bispecifica, ce fosforileaza atat
Thr ca si Tyr in MAPK .
MAPK este uneori denumit
ERK [kinaza reglata
extracelular]. MEK este
mitogen-activa,ERK-kinaza
activatoare,SRF este factorul
seric de raspuns. Semnalizarea
prin receptorul insulinic este
reprezentata in figura 6. [1]
Grb2 nu este singura
proteina activata prin asocierea
cu IRS-1 fosforilat. PI-3 kinaza
[PI-3k] se asociaza cu IRS-1
prin domeniul SH2 [figura7].
Activata ,PI-3k transforma Figura 6 - Reglarea expresiei genei prin insulina
fosfatidilinozitol lipidic membranar 4,5-
bifosfatul,numit si PIP2, in fosfatidil-
inozitol 3,4,5-trifosfat[PIP3], care indirect activeaza o alta kinaza, proteinkinaza B[PKB]. La legarea cu
PIP3,PKB este fosforilat si activat de o alta proteinkinaza,PDK1. [1,5]
In afara modului de actiune via recceptorii specifici si substratul receptorului pentru insulina[IRS],
insulina poate avea efecte si asupra altor proteine membranare sau citosolice. Astfel PP120 este o glicoproteica
hepatospecifica care actioneaza prin regleaza reciclarea receptorilor pentru insulina Receptorul pentru STH care
leaga proteine si insuina (GRB-IR) produce,sub actiune insulinei, o atenuare a rasunsului la stimularea e calea
clasica. Existenat acestor cai diferite de semnalizaree argumenteaza de asemene diveristatea actiunilor insulinei
in diferite tesuturi. [5]
6. Transportorii de glucoza
Una din cele mai importante functii ale insulinei este aceea de a facilita transportul transmembranar si
intraceular al glucozei iar aceasta functie este realizata prin intermediul unor proteine complexe atasate
membranelor celulare si membranelor organitelor celulare numite transportori de glucoza(GLUT). Acesta
familie de proteine GLUT este alcatuita din 8 membri . Prototipul folosit pentru descierea acetor proteine este
GLUT 4. Aceasta proteina este n lant polipetida cu 12 domenii transmembranare. Prima ansa extracelulara
contine locurile de legare iar capatul COOH-terminal, intracelular, contine situl de fosforilare si o secventa
aminoacidica carere faciliteaza endocitoza rapida a transportorului. [5]
GLUT 1 este implicat in transportul glucozei in conditii bazale, independent de insulina.in cele mai
multe celule,aceste cale este singura prin care se produce influxul de glucoza.
GLUT 2 este exprimat de celulele beta pancreatice si hepatocite. Are rolul de a asigura un flux
transmembranar constant de glucoza.
GLUT 3 intalnit preponderent la nivelul sistemuli nervos central si avand o afinitate mare pentru
glucoza asigura eficienta maxima pentru captarea glucoozei la acest nivel.
GLUT 4 este majoritar in celulele insulino sensibilie,adipocite, celule musculare netede si miocite. El
este depozitat in orgnite specifice numite veziculue GLUT 4 . Stimulul insulinic produce translocarea din aceste
locuri de depozitare spre membrana celulara.
GLUT 5 este transportorul pentru fructoza si se intalneste in celule membranei epiteliale ale intestinului
subtire si in rinichi .
GLUT 6 are o funcite nedescoperita
GLUT 7 reprezinta transportorul de glucoza la nivelul microzomilor
GLUT 8 este modulat de insulina insa cu functie neelucidata.
Efectul propriu-zis al insulinei este de a activa o serie de enzime si in acelasi timp de a inactiva o alta
serie. In acest mod, insulina directioneaza mecanismul metabolic intracelular catre efectele dorite in cadrul
metabolismului glucidic, lipidic si proteic. Consecintele stimularii insulinice sunt urmatoarele:
In cateva secunde de la formarea complexului receptor-hormon, capacitatea membranelor de captare
a glucozei creste la aproximaiv 80% dintre celule organismului. Acest lucru valabil in special la nivelul
celulelor musculare si a adipocitelor, dar nu si in cazul majoritatii celulelor nervoase cerebrale. O cantitate
ridicata de glucoza transportata in celule este rapid fosforilata si devine substrat pentru toate functiile uzuale ale
metabolismului glucidic. Se presupune ca amplificare transportului glucozei este determinata de o translocare a
mai multor vezicule din interiorul celulei catre membrana ceulara; aceste vezicule contin in interiorul propriilor
membrane multiple molecule de proteine de transport al glucozei , care se leaga de membrana celulara
facilitand captarea intracelulara a glucozei. In momentul in care cantitatea de insulina scade , veziculele se
separa de membrana celulara intr-un interval de aproximativ 3-5 minute si revin in spatiul intracelular pentru o
eventuala reutilizare in functie de necesitati.
Cresterea permeabilitatii membranei pentru o parte dintre aminoacizi, pentru ionii de potasiu si fosfat,
fapt care accelereaza transportul acestor substante in celula.
In urmatoarele 10-15 minute se instaleaza o serie de efecte, ce au loc intr-un ritm mai lent ,efecte de
modificare a nivelului functional al multor alte enzime metabolice intracelulare. Aceste efecte apar ca urmare a
modificarii stariii de fosforilare a acestor enzime.
Efecte cu instalare mult mai lenta devin evidente dupa cateva ore sau chiar zile. Acestea apar in urma
modificarilor in viteza de transcriptie a ARN-ului mesager la nivelul ribozomilor pentru formarea de noi
proteine, iar rezultatele si mai lente apar ca efect al alterarii ratelor de transcriptie a ADN-ului in nucleul
celular. In acest mod, insulina remodeleaza o mare parte a aparatului enzimatic celular pentru atingerea
obiectivelor sale metabolice. [2]
Unul din efectele insulinei asupa metabolismului proteic este acela de a stimula sinteza si depozitarea
proteinelor si de asemenea de a impiedica degradarea lor. Mecanismul prin care insulina induce formarea
rezervelor de proteine este unul mul mai complex decat cel al depozitarii glucidelor sau lipidelor. [5]
8. Patologii medicale
Insulinorezistenta periferica constituie un sindrom biochimic caracterizat prin cresterea
marcata a sintezei de insulina in pofida unui nivel normal al glicemiei. Acest sindrom apare datorita unor
mutatii ale genei care codifica receptorul de insulina, fapt ce duce la imposibilitatea transmiterii intracelulare a
mesajului hormonal. Din acesta categorire de afectiuni fac parte o serie de boli ereditare cum ar fi : diabetul
lipoatrofic infantil, anumite forme de obezitate, Sindromul Donahue[carecaterizat prin dismorfism facial,
casexie, retartd mental, hipotrofie staturala] sau diverse tulburari endocrine. [1]
Mutatiile care apra la nivelul genei pentru insulina se manifesta prin insulinodependenta in masura in
care este afectata recunosterea insulinei de catre receptorul sau specific. O mutatie la nivelul situsului de
scindare a precursorului insulinei genereaza cresterea marcata a proinsulinei in circulatie, in detrimentul
insulinei active.
Diabetul zaharat : este un sindrom caracterizat prin afectarea metabolismului glucidic,
lipidic, proteic, determinat fie de un deficit de secretie a insulinei, fie de o reducere a sensibilitatii tesuturilor la
actiunea insulinei. Exista doau tipuri principale de diabet: [1]
1. Diabet zaharat de tip 1 sau diabet zaharat insulino-dependent[DZID] care este cauzat de lipsa
secretiei de insulina. Leziunile celulelor beta pancreatice sau bolile care afecteaza productia de insulina pot duce
la aparitia acestui tip de diabet. Infectiile virale sau bolile autoimune pot fi implicate in distrugerea celulelor beta
in cazul multor pacienti cu diabet zaharat de tip 1, cu toate ca si ereditatea joaca un rol major in inducerea
susceptibilitatii celulelor beta la leziunile care apar in urma acestor agresiuni. In anumite cazuri poate exsita o
predispozitie ereditara pentru degenerarea celulelor beta chiar si in absenta infectiilor virale sau a bolilor
autoimune.
In general, diabetuld e ordin 1, debuteaza in jurul varstei de 14 ani, fiind numit diabet zaharat
juvenil. Diabetul zaharat de tip 1 se poate instala foarte rapid ,intr-un interval de saptamani sau luni, avand trei
consecinte majore:
- Cresterea glicemiei
- Amplificarea utilizarii lipidelor pentru producerea de energie si pentru formarea colesterolului la nivel
hepatic [2]
- Depletia de proteine a organismului.
2. Diabetul zaharat de ordin 2 sau diabet non-insulinodependent : este o afectiune
multifactoriala,relativ frecventa. Boala este cauzata de deficitul de insulina,asociat in cele mai multe cazuri cu
obezitatea, insulinorezistenta periferica si perturbarea metabolismului lipidic.
Acest tip de diabet este cel mai des intalnit , in aceasta categorie incadranduse 90% dintre pacientii
cu diabet. In cele mai multe cazuri debutul bolii are loc dupa varsta de 30 ani ,adesea intre 50 si 60 de ani,iar
boala se instaleaza treptat. Cu toate acestea, in ultimii ani s-a constatat ca numarul de pacienti tineri care sufera
de diabet este in continua crestere ,unii dintre ei avand varsat mai mica de 20 ani. Acesta tendinta se pare ca are
loc datorita obezitatii tot mai des intalnita in randul adolescentilor si persoanelor tinere, obezitatea fiind cel mai
important factor de risc pentru diabetul de tip 2 atat la copii cat si la adulti. [2]
Obezitatea, rezistenta la insulina si „sindromul metabolic” preced in cele mai multe cazuri
aparitia diabetului zaharat de ordin 2. Diabetul de tip 2, se asociaza cu o crestere a concentratiilor plasmatice
ale insulinei[hiperinsulinemie]. Aceasta apare ca un raspuns compensator al celulelor beta pancreatice la
diminuarea sensibilitatii celulelor tinta la efectele metabolice ale insulinei, conditie ce poarta numele de
rezistenta la insulina . Reducerea sensibilitatii la insulina afecteaza utilizarea si depozitarea glucidelor,
determinand cresterea glicemiei si stimuland o crestere compensatorie a secretiei de insulina. [2]
Asa cum am precizat dezvoltarea rezistentei la insulina si afectarea metabolismului glucidic este in
general un proces gradat, care incepe cu cresterea in greutate si aparitia obezitatii. Cu toate acestea, mecanismul
care leaga obezitatea de rezistenta la insulina nu este inca foarte clar. Exista studii care sustin faptul ca la
pacientii obezi ar exista mai multi receptori pentru insulina decat la cei normoponderali, in special la nivelul
muschilor scheletici , ficatului si tesutului adipos. Cu toate acestea , de cele mai multe ori, rezistenta la insulina
este determinata de anomalii ale cailor de semnalizare care leaga activarea receptorului de numeroasele efecte la
nivel celular. Afectarea cailor de semnalizare a insulinei pare a fi strans corelata cu efectele toxice induse de
acumularea de lipide in tesuturi precum muschi scheletici sau ficat, secundar cresterii excesive in greutate. [7,8]
Rezistenta la insulina este o componenta a unei cascade de afectiuni care este numita „ sindromul
metabolic” . Acest sindrom prezinta urmatoarele caracteristici:
- Obezitatea, in special depunerea de tesut adipos la nivel abdominal
- Rezistenta la insulina
- Hiperglicemie a jeun
- Dislipidemii cum ar fi cresterea nivelului sangvin al trigliceridelor si reducerea HDL-colesterolului
- Hipertensiune arteriala
Toate aceste componente ale sindromului sunt strans corelate cu cresterea excesiva in greutate , in
special daca aceasta se asociaza cu depunderea de tesut adipos in cavitatea abdominala, in jurul organelor.
Desi este cert ca rezistenta la insulina este principala cauza a cresterii valorii glicemiei, contributia
rezistentei la insulina la aparitia unora dintre componentele sindromului metabolic nu este foarte clara. Principala
complicatie a sindromului metabolic este boala cardiovasculara, ce include arteroscleroza si afectarea
consecutiva a diferitelor organe din corp. O parte dintre tulburarile metabolice asociate acestui sindrom
constituie factori de risc pentru boala cardiovasculara , iar rezistena la insulina predispune la dezvoltarea
diabetului zaharat de tip 2, care este la randul sau o cauza majora de afectiuni cardiovasculare. [2]
Printre alti factori care pot detemrina rezistenta la insulina se numara :
- Afectiuni genetice sau dobandite, care afecteaza semnalizarea insulinica in tesuturile periferice
- Sindromul ovarelor polichistice care se asociaza cu o crestere marcata a sintezei ovariene de androgeni si
cu rezistena la insulina.
- Hipersecretia de glucocorticoizi[Sindromul Cushing] sau de hormon de crestere[acromegalia] care
determina reducerea sensibilitatii diferitelor tesuturi la afectele metabolice ale insulinei si poate induce
dezvoltarea diabetului zaharat. Cauzele genetice ale obezitatii si rezistentei la insulina pot determina la randul
lor, daca sunt suficient de severe, aparitia diabetului de tip 2, dar si a altor componente ale sindromului
metabolic, inclusiv a bolilor cardiovasculare. [1,2]
Mic rezumat al posibilelor defecte cauzatoare de insulino-rezistenta :
La nivel de prereceptor
• Insulina anormală
• Degradarea crescuta a insulinei
• Prezenta in sange a antagonistilor hormonali
La nivel de receptor
• Scaderea numarului de receptori
• Receptori anormali
• Alterarea unor functii ale receptorului (activitatii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)
La nivel postreceptor
• Alterari ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză)
• Defecte ale enzimelor. implicate in metabolisme Intermediare [6,9]
3. Diabetul de tip Mody-2 este o afectiune ereditara monogenetica ,provocata de deficitul
glucokinazei; ca urmare se observa diminuarea glicolizei si a gliconeogenezei in ficat, ceea ce determina
activarea reactionala a gluconeogenezei.
4. Diabetul zaharat secundar apare in pancreatitele cronice sau in alte afectiuni care lezeaza
integritatea functionala a pancreasului
5. Diabetul secundar cu exces de hormoni hiperglicemianti se intalneste in bolile endocrine
caracterizate prin hipersecretia de catecolamine[feocromocitom], cortizol[sindromul Cushing] sau somatotropina
[gigantism, acromegalie], aceste sindroame fiind insotite de insulinorezistenta periferica.
6. Diabetul gestational debuteaza pe parcursul sarcinii si poate evolua spre instalarea diabetului
zaharat, reducerea tolerantei la glucoza sau sper restabilirea homeostaziei. [1]
Defecte genetice
1. Defecte genetice ale celulor pancreatice
Defectele monogenetice ale functiilor celuleor pancreatice B sunt asociate diabetului zaharat. In
acesta forma de diabet intalnim hiperglicemie la varsta precoce, boale fiind dobandita printr-o dominta paterna
autozomala, cel mai des se intalneste mutatia cromozomala 12 care poarta numele de factor hepatic nuclear .
Site-urile sus mentionate le-am utilizat doar pentru copierea pozelor, informatiile din text fiind in totalitate
preluate din cartile precizate.