3/12/2017

Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde dou defecte

metabolice majore:
- deficiena betacelular;
- rezistena esuturilor - int la aciunea
insulinei.

Obezitatea i insulinorezistena
elemente definitorii pentru majoritatea cazurilor de DZ
tip 2 (peste 80%)

Condiia pentru trecerea din fazele preclinice n etapa

hiperglicemic este reprezentat de instalarea
deficitului secretor insulinic.

DZ tip 2 este o boal complex n a crei etiologie sunt

implicai att factori genetici ct i factori de mediu, dobndii.

Componenta genetic (demonstrat de concordana de

aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidat

Factorii de mediu/comportamentali includ

Alimentaia hipercaloric
Sedentarismul,
Stresul
Stilul modern de via
Obezitatea

Factorii de mediu au fost asociai de regul cu accentuarea
rezistenei la insulin.

1
 3/12/2017

Factorii genetici
Studii privind diferenele n prevalena
diabetului zaharat legate de amestecul
genetic
Ex: La populaiile cu o prevalen ridicat a DZ,
cum ar fi Micronezienii din insula Nauru sau
Mexicanii Americani, prevalena diabetului
scade n rndul descendenilor rezultai din
cstorii mixte din punct de vedere etnic.

Factorii genetici
Studii asupra gemenilor monozigoi, n care
unul din gemeni era afectat de DZ tip 2 au
artat o rat de concordan de peste 90%.
Rudele de gradul 1 ale unui subiect cu DZ tip
2 prezint un risc de 20-40% de a dezvolta, pe
parcursul vieii, diabet zaharat tip 2, risc
semnificativ crescut fa de 6% ct este apreciat
la populaia general neselecionat

Genele candidate
Gene asociate deficitului insulinosecretor: HLA,
Insulina, KATP-Kir6.2,glucokinaza,etc.

Gene asociate insulinorezistenei: GLUT1, GLUT2,

Hexokinaza,Glicogensintetaza,Fosfofructokinaza,G
LP-1,LPL,ApoAI,ApoB,PPAR,PPAR,IRS1si2etc.
(afectarea metabolism.)
Gene asociate obezitii: leptina, receptori
leptina, TNF,adiponectina, rezistina.

2
 3/12/2017

Factorii de mediu

Obezitatea
+ Creterea
Sedentarismul rezistenei la
insulin
+
Stressul

Factorii genetici
Deficien n secreia i aciunile insulinei

Diminuarea masei celulare

Distribuie particular a tesutului adipos
Obezitate

Transmitere poligenic, probabil multigenic- DZ 2

Obezitatea abdominal
esutul adipos visceral- mai rezistent la
aciunea insulineilipoliz accentuat cu
AGL
AGLin circ.portal - PHG
AGLin circ.general- competiie cu utilizarea
glucozei la nivelul muchiului scheletic
hiperglicemie

3
 3/12/2017

Defecte majore

REZISTENA LA INSULIN

DEFICIENA SECREIEI DE INSULIN

Cele dou defecte determin anomalii ale produciei

hepatice de glucoz (PHG), ale captrii tisulare,
insulinomediate, a glucozei i ale metabolismului
esutului adipos i al acizilor grai liberi.
Hiperglicemia poate fi rezultatul creterii produciei
hepatice de glucoz, al scderii captrii tisulare a
glucozei sau a combinaiei celor dou.

Suprastimularea celulelor beta-pancreatice

1.Suprastimularea celulelor beta-pancreatice este asociata cu

anomalii ale secretiei insulinei:
- cresterea raportului proinsulina/insulina circulanta.
- tulburari ale pattern-ului oscilator al secretiei insulinei.
2.In celulele beta-pancreatice cultivate, suprastimularea prin
niveluri crescute ale glucozei in mediu duce la cresterea [Ca2+ ] in
citozol. Persistenta nivelelor crescute ale Ca in citozol poate
declansa apoptoza.
3.Reducerea efortului insulinosecretor prin tratament cu insulina,
tiazolidindione, diazoxid (sau alti agenti care impiedica cresterea
[Ca2+ ] in citozol produce efecte benefice asupra secretiei reziduale
de insulina.

Efectul incretinic demonstreaz

rspunsul la glucoza administrat oral n
comparaie cu administrarea sa
intravenoas
Efectul incretinic este redus la pacienii
cu DZtip2

4
 3/12/2017

Deficiena beta celular

Reducerea masei beta-celulare prin

acumulare de ,,amiloid
Diminuarea rspunsului
insulinosecretor

Istoria natural

DZ tip 2 este o afeciune PROGRESIV

Disfuncia beta celular duce mai nti la apariia fazelor

incipiente de prediabet (toleran alterat la glucoz i
glicemie a jeun alterat).

Disfuncia beta celular apare cu mult timp naintea

diagnosticului bolii.

Progresia disfunciei celulelor beta i moartea lor

progresiv (apoptoz) va duce ca n final toi pacienii cu
DZ tip 2 s aibe nevoie de tratament cu insulin

5
 3/12/2017

Distrugere masiv i specific a celulelor beta

pancreatice secretante de insulin, cu prezervarea
celulelor alfa secretante de glucagon.
Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun
mediat de limfocitele T la subiecii predispui genetic.
Procesul autoimun este ndreptat mpotriva unor
antigene beta celulare (autoantigene) parial
identificate
mpotriva acestor antigene apar auto-anticorpi
specifici - marker al autoimunitii
mpotriva acestor antigene se dezvolt rspunsuri
imune de tip celular

EVENIMENT AGENT sau RASPUNS

Susceptibilitate genetica
Actiunea factorului din mediu
Insulita
Activarea autoimunitatii
Atac imun asupra celulelor beta
Diabet zaharat
Gene HLA
Virus (?), hrana (?)
Infiltratie cu limfocite T
activate
Tranzitie self nonself
Anticorpi anticelule insulare,
imunitate mediata celular
> 90% celule beta distruse

HLA - DR3 i sau DR4

Peste 90-95% din diabetici purttori ai DR3 sau DR4
comparativ cu 50% n populaia general

HLA-DQ2

HLA-DQ8

Riscul maxim la heterozigoii HLA DR3-DQ2 /

DR4-DQ8
Pn la 30-35% din pacienii DZ tip 1 comparativ cu 2.5%
din populaia general

6
 3/12/2017

Factori Virali
Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)
Retrovirusurile
Rotavirusurile
Virusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatit C, etc.

Factori Alimentari/Nutriionali
Introducerea precoce a alimentaiei artificiale cu lapte de
vac
Carena de Vitamina D
Coninutul crescut de Nitrai Nitrii Nitrozamine
Carena de Zinc

Numr redus de celule pancreatice, lipsite de

granule insulinice.

Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice

CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule
mononucleare i celule K

ICA (Islet Cell Antibodies)

70-80% din pacieni la debut; cei mai
predictivi

Anti-insulinici IAA (Insulin Autoantibodies)

50-70% din pacieni la debut; mai frecvent la
copii

Anti GAD65 GADA (GAD Autoantibodies)

70-80% din pacieni la debut

Anti Tirozin Fosfataz - IA2A (IA2 Autoantibodies)

55-75% din pacieni la debut; mai frecvent la
copii

7
 3/12/2017

Evoluia natural a DZ tip 1

TRIGGER
DIN MEDIU
DECLANATOR

AUTOIMMUNITATE
AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE
(CELULE T)

AUTOANTICORPI (ICA,
(ICA, IAA, GADA
GADA, IA2A)
IA2A)
CELULAR

PIERDEREA PRIMEI FAZE A

INSULINOSECREIEI (IVGTT)
MAS BETA CELU

TOLERAN ALTERAT
PREDISPOZIIE
PREDISPOZIIE INSULIT
INSULIT LA GLUCOZ (OGTT)
GENETIC
GENETIC DISTRUGEREA
CELULELOR DEBUT
PRE--
PRE
BETA DIABET
CLINIC
DIABET

TIMP
TIM P
ani luni, ani luni ani