Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Preparatele Cu Acţiune Lentă, Specifică În Artrita Reumatoidă
Preparatele Cu Acţiune Lentă, Specifică În Artrita Reumatoidă
Compui de aur
Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice.
Aurul este preluat de sistemul reticulo-endotelial i se concentreaz n
ganglionii limfatici i n macrofage, rmne timp ndelungat n sinoviale.
Aurul diminuiaz activitatea fagocitar a macrofagelor, leucocitelor,
sinovicitelor, mpiedic captarea de ctre ele a antigenilor i eliminarea interleikinei-
1, fapt ce contribuie la inhibarea transformrii i proliferrii limfocitelor, inhibarea
funciei limfocitelor T i B, inhibarea producerii de ctre B-limfocite a Ig (inclusiv a
factorului reumatoid) i a formrii complexelor imune.
Alte aciuni ce determin eficacitatea srurilor de aur:
- inhibarea complementului;
- inhibarea eliberrii de PgE2 din sinovicite i de leucotriene (B4, C2) din
leucocitele polimorfonucleare;
- inhibarea activitii enzimelor lizozomale;
- modificarea colagenului prin creterea numrului de legturi ncruciate.
n artrita reumatoid, preparatele ce conin aur diminuiaz durerile, redoarea
matinal, linitesc sinovita activ, contribuie la dispariia nodulilor reumatoizi
diminuiaz viteza de sedimentare a hematiilor i titrul factorului reumatoid.
Preparatele se administreaz timp ndelungat (ani de zile). Efectul se instaleaz
lent i este evident la 63-70% din pacieni peste 4-5 luni de tratament.
Dac tratamentul se ncepe la timp, cnd boala este evolutiv mai puin de 2 ani, se
obin cele mai bune rezultate. Se poate opri progresarea bolii, pot fi prevenite
eroziunile articulare.
Neajunsul principal al terapiei cu aur-incidena mare a necesitii de sistare a
tratamentului din cauza toxicitii mari a preparatelor. Peste 2 ani de zile pot continua
tratamentul mai puin de 60% din bolnavi, peste 7 ani mai puin de 10%.
Proprieti farmacocinetice
Aurotiomalatul de sodiu i aurotioglucoza se administreaz - i/m sub form de
sruri hidrosolubile care conin 50% aur. Aurotioprolul este o suspensie uleioas care
conine 33,6% aur i se administreaz de asemenea i/m. Aurotiosulfatul de sodiu
conine aur 37% i este un preparat injectabil intravenos. Auranofinul este un preparat
pentru administrare oral, conine 29% aur.
Dup administrarea i/m a preparatelor, concnetraia maximal n plasm se
realizeaz peste 2-6 ore. Auranofinul dup administrarea oral are o biodisponibilitate
de 25% i realizeaz concnetraia plasmatic maximal n 1,5-2,5 ore. Compuii
aurului se leag de proteinele plasmatice n proporie de 90-95%.
Distribuia aurului n organism este neuniform. Se acumuleaz n sistemul
reticuloendotelial, esutul limfoid, mduva hematopoetic, ficat, splin, rinichi. n
proporie de 19% se fixeaz n piele, n lichidul sinovial realizeaz concentraii de
50% din concentraia plasmatic. Trece ru bariera placentar, cantitile din lapte
sunt nensemnate.
Aurul se elimin foarte lent din organism - 20-50% dintr-o doz unic persist
n organism pn la 6 luni de la administrare.
Timpul de njumtire plasmatic este de 5,5 zile pentru doza de 50 mg.
Cantitatea total din organism se njumtete n 67 zile n cazul administrrii
auranofinului i n 250 zile n cazul administrrii aurotiomalatului de sodiu.
Eliminarea se face n proporie de 70% (60-90%) prin urin i 30% (10-40%) prin
scaun.
Penicilamina
Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice. Mecanismul de
aciune nu este cunoscut pn la capt. n artrita reumatoid provoac o scdere
important a factorului reumatoid datorit capacitii de a desface punile disulfidice
a macroglobulinelor i datorit aciunii principale a preparatului-influenrii
sistemului de imunitate (inhib sinteza imunoglobulinelor de ctre limfocitele B,
diminuiaz formarea complexelor imune, diminuiaz includerea sistemului
complementului n procesul patologic, diminuiaz sinteza colagenului inhibnd
sinteza mucopolisaharidelor i eliberarea lor din celulele mezenchimale).
Dup perioada de laten (3-4 luni) i dup efectul antiinflamator, penicilamina
este asemntoare compuilor de aur. Ca i aurul poate ncetini progresarea
destruciei osoase i cartilaginoase.
Penicilamina are i proprieti chelatoare importante, pentru care este utilizat
n tratamentul cu unele metale grele. Preparatul leag ionii de mercur, plumb, cupru,
fier, calciu, formnd complexe care se elimin prin rinichi.
n boala Wilson (degenerescena hepatolenticular) favorizeaz eliminarea
excesului de cupru. mpiedic formarea cistinei, fiind util la bolnavii cu cistinurie i
calculi cistinici.
Farmacocinetica. Dup administrare oral se absoarbe n proporie de
40-60% (n mediu 50%). Alimentele diminuiaz esenial biodisponibilitatea
penicilaminei. Se leag intens de proteinele plasmatice (80%). Concentraia
maximal n plasm se determin peste 4 ore. n ficat se transform n doi metabolii
hidrosolubili neactivi, care se elimin prin rinichi. Parial se elimin sub form
neschimbat cu masele fecale i cu urina. Timpul de njumtire plasmatic este de
54 ore.
Indicaii pentru administrare:
- Formele severe, evolutive, vechi de poliartrit reumatoid, care nu cedeaz la
tratamentul obinuit i la tratamentul cu compuii de aur.
- Unele forme de poliartrit reumatoid juvenil.
- Unele forme de sclerodermie.
- Intoxicaiile cu unele metale grele.
- Boala Wilson.
Contraindicaii:
Nefropatiile, hematopatiile, lupusul eritimatos diseminat, miastenia grav,
dermatozele severe, alergia la peniciline, sarcina, insuficiena renal.
Este necesar prudena n cazurile de administrare concomitent a altor
medicamente, deoarece penicilamina diminuiaz absorbia multor preparate,
ngreunnd atingerea concentraiei plasmatice terapeutice a lor.
Reacii adverse:
Penicilamina provoac frecvent efecte nedorite (la 50-80% bolnavi), n
majoritate de natur imunologic.
Cele mai frecvente sunt afectarea pielii i a mucoaselor erupii eritematoase
pruriginoase, stomatite care pot aprea indiferent de stadiul tratamentului i pot
diminua sau dispare la micorarea dozei.
Aproximativ la 20% din pacieni apare proteinurie, la 4-6% - nefrit. Bioptic la
aceti pacieni se constat o nefropatie prin complexe imune. Oprirea medicaiei
permite refacerea treptat n decurs de circa 1 an.
La orice etap a tratamentului pot aprea accidente hematologice:
trombocitopenie, leucopenie, chiar agranulocitoz i anemie aplastic. Majoritatea
complicaiilor letale n tratamentul cu penicilamin sunt cauzate de anemia aplastic.
Rareori, administrarea penicilaminei poate provoca sindroame care arat
tulburri imunologice grave: lupus eritematos sistemic, dermatomiozit, miastenie
grav, sindrom Goodpasture, pemfigus, anemie hemolitic, tireoidit. Fenomenele
sunt reversibile dac medicaia este ntrerupt la timp.
La administrarea penicilaminei sunt posibile i alte reacii adverse: pierderea
capacitii gustative sau gust metalic n gur, anorexie, greuri, vom, hiperplazia
glandei mamare, alopecie, dereglri psihice.
Efectele adverse care necesit ntreruperea tratamentului apar la 40% pacieni.
Pentru a evita reaciile adverse severe hematologice i renale este necesar
controlul hemogramei (inclusiv trombocitele) i al urinei de dou ori n lun.
Leucopenia sub 3.000/mm3 i trombocitopenia sub 100.000/mm3, proteinuria peste 2
g/24 ore impun oprirea administrrii preparatului.
Imunodepresivele citotoxice
Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice
n aceast grup sunt incluse preparate cu structur chimic divers, dar care au
o proprietate comun de a inhiba proliferarea celulelor influennd metabolismul
acizilor nucleici. Ele deregleaz sinteza acizilor nucleici i a proteinelor n diverse
esuturi, dar aciunea este mai evident n esuturile cu multiplicare intens (tumorilor
maligne, mduva hematopoetic, mucoasa gastrointestinal, gonadele).
Medicamentele citotoxice, administrate timp ndelungat, n doze mici, manifest
aciune imunodepresiv. Eficacitatea se datorete interferrii capacitii organismului
de a rspunde la agresiunea imunologic prin afectarea celulelor imunocompetente i
a altor tipuri de leucocite i celule conjunctive, prin deprimarea sintezei
imunoglobulinelor (inclusiv a factorului reumatood), a cititixinelor i a complexelor
imune.
Ciclofosfamida, clorambucilul sunt ageni alchilani care prin alchilarea
bazelor purinice i pirimidinice din cadrul acizilor nucleici n special a ADN. La
aciunea preparatului ndeosebi sunt sensibile celulele proliferative. Ciclofosfamida
inhib imunitatea umoral i celular. Indicele terapeutic este mai nalt ca la alte
citostatice datorit eliminrii mai rapide din organism.
Metotrexatul este un antimetabolit, analog al acidului folic. Se fixeaz de
centrul activ al dehidrofolat reductazei pe care o inhib competitiv mpiedicnd
reducerea acidului dhihidrofolic n acid tetrahidrofolic. Ineficiena acidului
tetrahidrofolic ntrerupe sinteza timidilatului, nucleotizilor purinici, pirimidinici i
respectiv formarea ADN, ARN i a proteinelor. Preparatul posed aciune cititixic,
imunosupresiv i aciune antiinflamatorie n procesele inflamatorii cu proliferare
celular intens.
Azatioprina n organism, mai precis n peretele intestinal i n esutul limfoid se
transform n mercaptopurin care este un antimetabolit, antagonist purinic.
Blocheaz sinteza ADN. Azatioprina, ca i ciclofosfamida i manifest aciunea n
timpul proliferrii T- i B-limfocitelor, inhibnd imunitatea celular i umoral.
Preparatul mpiedic i formarea receptorilor celulari n limfocite, mpiedicnd
recunoaterea antigenilor de ctre limfocite.
Azatioprina i ciclofosfamida, mai intensiv ca metotrexatul, inhib
transformarea blastic a limfocitelor, sinteza anticorpilor, diminuiaz cantitatea -
globulinelor, inhib reaciile de hipersensibilitate ntrziat.
Farmacocinetica.
Ciclofosfamida se absoarbe bine din intestin, are o biodisponibilitatea de 745.
Ajuns n ficat, se transform sub influena sistemului citocrom P-450, formnd un
metabolit activ aldofosfamida i ali metabolii practic inactivi. Aldofosfamida, ajuns
n diferite esuturi, se desface la nivelul celulelor sensibile n fosforamid-iperit i
acrolein, metabolii activi i toxici. Timpul de njumtire mediu al ciclofosfamidei
n plasm este de 4-7 ore.
Se elimin cu urina sub form de metabolii activi, inactivi i sub form
neschimbat (20% din doza administrat). n insuficien renal intensitatea
efectelor, inclusiv a celor toxice, crete.
Azatioprina se absoarbe bine la administrare oral. Trece repede din plasm n
esuturi unde are loc biotransformarea n organism (preponderent n esutul limfoid)
se transform ntr-un metabolit activ-G-mercaptopurin. T al azatioprinei este de
2% ore. Se elimin cu urina sub form neschimbat i sub form de metabolii.
Metotrexatul se absoarbe din intestin n proporie de 25-100% (n mediu 60-70%).
Biodisponibilitatea variaz n limite largi (28-94%). Se leag de proteinele plasmatice
n proporie de 50-90%. Parial se metabolizeaz n ficat 35% la administrarea oral
i doar 6% la administrarea i/v. se elimin prin rinichi, 10% se exercit cu bila, T-2-
6 ore, dar aproximativ 10% din preparat se cumuleaz n organism, preponderent n
ficat i n rinichi.
Indicaii pentru administrare:
- poliartrita reumatoid;
- lupus eritematos disemninat;
- sclerodermia;
- vasculitele sistemice;
- polimiozita / dermatomiozita;
- alte afeciuni imunopatologice i proliferative.
Din cauza severitii reaciilor adverse, n special a celor oncogene, hepatotoxice,
de inhibare a hematopoezei, imunodepresivele se indic numai atunci cnd
tratamentul cu alte preparate este ineficient.
Preparatele citotoxice sunt incompabile cu sarcina.
Reacii adverse
Imunodepresia are uneori consecine defavorabile.
Imunodepresia favorizeaz apariia i rspndirea infeciilor (virale, bacteriene,
micotice) datorit deprimrii mecanismelor de aprare imune.
Aciunea supresiv asupra mduvei hematogene poate fi nsoit de leucopenie,
trombocitopenie, anemie.
Toxicitatea gastric a citotoxicelor se poate manifesta prin dereglri dispeptice,
stomatit, gastrit, ulcer gastric. Afectarea gonadelor se poate complica cu sterilitate,
mutaii. La administrarea citotoxicelor persist riscul cancerigen datorit perturbrii
aparatului genetic al celulelor i deprimrii imunitii.