REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE

(sau complicaiile farmacoterapiei)

Terminologia n acest domeniu nu este definit i deseori sunt folosii termenii:
1) reacii adverse (RA)
2) efecte adverse (EA)
3) efecte nedorite
4) efecte secundare
5) efecte toxice
6) complicaiile farmacoterapiei.
Cel mai frecvent dar i mai corect ar fi:
1) reacia advers la un medicament
2) efect advers al unui medicament
Reaciile adverse (PA) la medicamente sunt reacii nocive care apar la dozele folosite
obinuit la om n scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic.
Efectele nedorite, efectele secundare sunt de ordin farmacodinamic prin
consecine directe sau indirecte care pot fi neplcute, alteori cutate n terapeutic,
adesea inevitabile i rar apar ca nocive.
Efectele toxice sunt tulburri funcionale sau morfologice, diferite de efectele
farmacologice, ntotdeauna nedorite, care apar la dozele mari, ce le depesc pe cele
utilizate n clinic.
Frecvena RA n condiii de spitalizare variaz de la 0.7% la 28% ( 15%).
Probabilitatea apariiei lor este mai mare la btrni, copii i femei.
Cele mai frecvente RA printre grupele farmacoterapeutice se ntlnesc la
(OMS):
1) cardiovasculare 20.7 59.2%;
2) neuropsihotrope 6.5% - 17.4%;
3) antiinflamatorii nesteroidiene i steroidiene 7.5% - 17.4%;
4) antibiotice 0.1 22.4%;
5) anticoagulante 8.7%.
Frecvent sunt incriminate n RA:
1) asociaiile estrogen progestative (ca anticoncepionale);
2) civa ageni microbieni,
3) unele deprimante centrale;
4) dou antiinflamatorii nesteroidiene (fenilbutazona i indometacina).
Dup simptomele declanate la nivelul organelor i esuturilor disting:
1) la nivelul pielii 14-43.5%;
2) tubul digestiv 7.9-29.1%;
3) SNC 8.6-26%;
4) sngelui 8.7-30.9%.
Dup cauzele ce sunt responsabile de RA deosebim:
1) compliana necorespunztoare a bolnavului 45%;
2) erorile de posologie i modului de administrare 42%;
3) folosirea de medicamente neadecvate 22%;
4) ntrzierea nejustificat a tratamentului 14%;
5) interaciunile medicamentoase 8%;
 6) lipsa de competena a personalului 5%.
Dup semnificaie RA se subdivizeaz n:
1) frecvent peste 10%
2) ocazional (uneori) 1-10%
3) rar 0.1%-1%
4) foarte rar 0.001%-0.1%
5) cazuri izolate necuantificabil (< 0.001%)
n afar de substanele medicamentoase de RA pot fi responsabile adjuvante. n
ultimii ani au fost semnalate RA pentru anumii excipieni:
1) propilenglicolul dizolvant universal pentru unele medicamente i/v colaps la
injectarea rapid;.
2) metabisulfit de Na substan conservant, responsabil de bronhospasm la
astamici;
3) tartrazine ageni colorani ce provoac erupii cutanate i bronhospasm;
4) reglisa excipient n formele orale ce induce retenia hidrosalin i creterea
presiunii arteriale.
CLASIFICAREA REACIILOR ADVERSE

I. de tip toxic II. de tip idiosincrazic III. de tip alergic

A. supradozare (intolerana)
B. organoselectivitate

IV. dependena V. Sindromul de sus- VI. Micorarea reacti-

medicamentoas pendare (contraman- vitii organismului
dare, lips)

VII. reacia de acutizare

STRI PATOLOGICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

RA ale medicamentelor care se pot comporta, releva printr-un sindrom sau boal, care
sunt greu de diagnosticat, difereniat cu alte stri patologice, inclusiv cea tratat.
I. cardiovasculare II. ale sngelui III. renale

IV. gastrointestinale V. hepatice VI. respiratorii

VII. endocrinopatii VIII. psihice i IX. oftalmice

neurologice ORL
X. pielii (cutanate) XI. muchilor
oaselor, arti-
culaiilor

RA de tip toxic
 1) Supradozarea 2) asupra reproducerii
(dismorfogene)
absolut relativ a) gametogenezei
b) blastogenezei
c) embriogenezei
d) fetogenezei
e) naterii i nou-nscutului

3) mutagene
RA cauzate de supradozare
A. Absolut
1) greala medicului;
2) utilizarea ntmpltoare;
3) cu scop suicidal;
4) cu scop de tentativ.
4) cancerigene
B. Relativ
1) reducerea funciei antitoxice a ficatului;
2) dereglarea funciilor renale;
3) enzimopatii genetice;
4) reactivitate individual;
5) interaciuni medicamentoase de tip
farmacocinetic sau farmacodinamic;
6) toxititate intrinsec mare sau indice tera-
peutic mic;
7) erori de posologie i de administrare.

RA asupra procesului reproducerii

(medicamente dismorfogene)
1) RA asupra celulelor sexuale (gamatogenezei) cu dezvoltarea sterilitii sau
hipofertilitii, gonadupatiilor (citostaticele, imunodepresivele);
2) RA asupra blastocitului (blastogenezei) blastopatii cu efect letal urmat de
expulzie (substanele cu aciune toxic marcat);
3) RA asupra embrionului (embriogenezei) efect teratogen (embriopatii) cu
malformaii sau moartea embrionului i expulzia lui.

Dup riscul teratogen i embriotoxic

A. cu risc nalt
a) citostaticele
b) antibioticele antican-
ceroase i antimicotice
c) imunodepresivele
C. cu risc moderat
a) sulfanidele, co-trimoxazolul; f) antiinflamatoriile steroidiene i nesteroidiene;
b) metronidazol etc.;
c) antidepresivele triciclice;
d) tranchilizantele;
e) estrogenii;
f) androgenii;
B. cu risc considerabil
a) antibioticele (aminoglicozide, tetracicline, cloram-
fenicol, rimfampicine);
b) antiprotozoicele (hidroxiclorochina, clorochina, etc);
c) antiepilepticele (fenitoina, carbamazepina);
d) antiparkinsonienele;
e) preparatele de litiu;
g) antidiabeticele orale;
h) neurolepticele;
k) anticoagulantele idirecte;
e) antitiroidienele;
m) alcoolul etilic.
 4) RA asupra ftului (fetogenezei) aciune fetotoxic care se poate manifesta
prin:
- moartea ftului (foarte rar);
- malformaii minore;
- tulburri n histogeneza sistemului nervos cu encefalopatii;
- perturbri n dezvoltarea organelor aprute n embriogenez;
- instalarea unor disarmonii cu anomalii funcionale.
5) RA ale medicamentelor n perioada prenatal i obstetrical (n timpul sau
dup natere).
- pot fi multiple i importante deoarece produc unele suferine cauzate de
dezadaptarea la condiiile noi n care a nimerit nou-nscutul cu manifestri
precoce sau tardive, deseori cu consecine grave;
- sindromul de abstinen (alcool, opioide etc.);
- nchiderea precoce a ductului Botalov;
- hipoglicemia (la utilizarea 2-adrenomimeticelor);
- reacii alergice (la sulfamide etc.).

Efecte cancerigene
Unele substane chimice (hidrocarburi policiclice din gudronul de crbune,
fumul de igar; amine aromatice; azocolorani; nitrozamine etc.) i medicamente
(uretanul, agenii alkilani, citotoxici etc) pot iniia sau provoca transformarea
canceroas a celulelor cu dezvoltarea cancerului n anumite condiii.

REACIILE ADVERSE IDIOSINCRAZICE

(intolerana sau enzimopatiile)
Sunt reacii adverse independente de doz i constau n reacii neobinuite, fie
diferite calitativ de efectele produse de medicamente la populaia majoritar, fie
determinate de doze lipsite de nocivitate.
Se cunosc comparativ multe reacii idiosincrazice determinate genetic:
1. Deficitul hematiilor n glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (G-6-PD) se
caracterizeaz prin scderea coninutului glutationului redus n hematii cu
hemoliza lor ulterioar. Se ntlnete mai frecvent (8-10%) la populaia neagr
african i populaiile mediteraniene. Se transmite ereditar, legat de sex-gena care
este localizat pe cromozomul X, ceea ce explic frecvena mare la brbai. Se
presupune c numrul persoanelor, purttoare ale acestei gene responsabile, este
de circa 200 mln.
Hemoliza se poate manifesta la doze obinuite de:
1) antimalarice (primachin, chinin, clorochina, etc);
2) sulfamide antibacteriene (inclusiv co-trimaxazol);
3) nitrofurani (furazolidon, nifuroxazid);
4) nitroxolin;
5) derivaii denaftiridin i fluorchinolone (acid nalidixic, nefloxacin, norfloxacin,
etc.),
6) sulfone (dapson);
7) analgezice antipiretice (salicilaii, metamizol, paracetamol, fenacetin, baralgina);
8) acid 5-aminosalicilic (meselasin);
9) cloramfenicol.

2. Anomalia acetiltransferazei. S-a stabilit ca unele medicamente ca: derivaii

acidului hidrazin izonicotinic (izoniazida etc); procainamid; salazosulfapiridin;
dapson; hidralazin; fenelzina etc. se poate constata apariia de efecte toxice sau
neeficacitatea lor cu recidivul maladiei.
Cauza acesor reacii este determinat de variaia gradului de inactivarea
(acetilatori rapizi sau leni) prin intermediul acetiltransferazei, ce se transmite
ereditar, autosomal recisiv. Frecvena poate fi de 5-60% cu cifre mai mari la populaia
alb i neagr (prin o acetiltransferaz atipic)
Raportul ntre acetilatorii rapizi i leni constituie n Europa 51 : 49; Africa 46 :
64; India 41 : 59; Japonia, China i eschimoi 85 : 15.

3. Deficit particular de citocromul P-450 are o frecven de 5-9% la albi, 23-30% -

la orientali i se poate ntlni la utilizarea: debrizochinei, sparteinei, nortriptilinei,
metoprololului i altor -adrenoblocantele, fenacetin, mefenitoin,
metilfenobarbital, fenitoin (foarte rar). Se caracterizeaz printr-o toxicitate
crescut i este determinat autosomal recisiv.

4. Deficit de alcooldehidrogenaz manifestat prin congestia feei i alte tulburri

circulatorii la utilizarea alcoolului etilic. Se ntlnete la 30-50% din orientali i
este transmis autosomal codominant.
5. Colinesteraza plasmatic (pseudocolinesteraz) atipic este responsabil de
apnee toxic la doze mici de suxametoniu cu o frecven de 1 : 2500 la albi i
foarte rar la alte populaii. Se transmite autosomal simplu.
6. Deficitul hematiilor n NADH-methemoglobin reductaz care se manifest prin
methemoglobinemie i hemoliz. Are o frecven de 1% (purttori heterozigoi)
i se transmite autosomal recisiv. Deficitul de peste 50% de enzim se poate
manifesta clinic la utilizarea medicamentelor cu proprieti oxidante:
primachin, chinin, nitrofurani, sulfamide, sulfone, nitrai, PASC, cloramfenicol,
fenacetin, paracetamol.
7. Deficit de hipoxantin-guanin-fosforibozif-transferaz care se manifeste prin:
a) calculoz urinar xantinic la bolnavii cu gut, tratai cu alopurinol
(frecvena 0.5%).
b) reducerea eficacitii mercaptopurinei i altor analogi ai purinelor.
8. Hemoliz, hemoglobinopatii n cazul unor hemoglobine instabile motenite
autosomal dominant cu producerea methemoglobinemiei i hemolizei la utilizarea
medicamentelor oxidante (sulfonamide, plumb, oxidani din mediu, etc.). Se
ntlnete foarte rar.
9. Hipertermia malign sindrom grav provocat uneori de anestezicele generale,
curarizante i, posibil, este cauzat de modificarea capacitii de legare a ionilor de
Ca+1 la nivelul membranei reticolului sarcoplasmatic al celulelor musculaturii
 striate. Se transmite autosomal dominant i poate avea o frecven de 1:20000 la
populaia alb.
10.Exces de ALA-sintetaz poate fi indus de unele medicamente ca:
barbiturice, alcool etilic, estrogeni, sulfamide, grizeofulvin.

n acest caz se pot declana crize de porfirie. Acestea se pot dezvolta i de unele
medicamente cu risc la bolnavii cu porfirie hepatic acut ca:
antiinflamatoriile nesteroidiene (ac.flufenamic, diclofenac);
analgezice antipiretice i opioide (metamizol, aminofenazon, fenilbutazon,
(pentazocin, pirimetamin);
barbiturice;
antiepileptice (ac.valproic, etosuximid, fensuximid, mesuximid, clonazepam,
diazepam, fenitoin, trimetadion, clordiazepoxid);
antihipertensive (clonidin, metildop, hidralazin, etc.);
anticoncepionale orale;
estrogenii, progestativele;
diuretice (spironolactona);
sulfonamide;
anbiotice (rifompicin, cloromfenicol, griseofulvin), ac.nalidixin, etc.
Se transmite autosomal dominant cu frecvena 1-2:100000 (n Europa).

11.Hipertensiune intraocular provocat de glucocorticoizi la administrarea local

ndelungat i este mai evident cnd presiunea este normal.
Frecvena este de 34% din populaia alb. Se transmite autosomal recisiv.
12.Rezistena la anticoagulatele cumarinice datorit unui defect al receptorului. Se
transmite autosomal dominant cu o frecven foarte rar.

REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

Tipul de Caracteristici Manifestare clinic Medicamentele
alergie provocatoare
Tip I, Reacia antigen- - oc anafilactic; Peniciline, dextrani,
anafilactic IgE cu - urticrie, antiinflamatorii
eliberarea de - edem Quincke; nesteroidiene etc.
substane - astm bronic;
biologic active - rinit alergic.
Tip II, Citotoxicitate Anemie hemolitic Peniciline, cefalotin,
citotoxic prin reacia imun i autoimun rifampicin, sulfamide, PAS,
dintre celulele fenacetin, metildop,
purttoare de chinidin
haptene Trombocitopenie Sulfanide, rifampicine,
medicamentoase imun chinidin, diuretice tiazidce,
i IgG sau IgM tioamide antitiroidiene
 Granulocitopenie
Aminofenazon,
imun fenilbutazon, tioamide
antitiroidiene,
clorpropamid, sulfamide
Hepatit cronic Oxifenisatin, metildop,
activ autoimun fenilbutazon, sulfonamide,
izoniazide
Lupus Propiltiouracilul, -AB,
chinidin, litiu,
sulfasalazin, penicilamin
Tip III Inflamaie prin Boala serului Penciline, sulfamide,
prin complexe tioamide antitiroidiene,
complexe antigen-IgG ioduri, antiepileptice
imune circulante Urticrie, edem Acid acetilsalicilic,
depuse n vasele Quincke peniciline
mici Vascularite Peniciline, sulfamide,
tioamide antitiroidiene
Pneumonie, alveolit Nitrofurantoin, PAS,
sulfonamide
Manifestri renale Peniciline (mai ales
meticilina)
Eritem polimorf, Peniciline, sulfamide,
sindrom Stevens- sulfone, barbiturice,
Johnson. Lyell fenitoin, fenilbutazon,
sulindacul, fenolftalein.
Tip IV Infiltrate Dermatite de contact Neomicin local etc.
alergie monocelulare,
mediat determinate de Exanteme Barbiturice, sulfamide
celular limfokinele maculopapulare
eliberate de
limfocitele
sensibilizate

TRATAMENTUL INTOXICAIILOR ACUTE MEDICAMENTOASE

La cercetarea aciunii toxice sau letale a unui medicament asupra unui lot de
animale, se observ c rspunsurile individuale se ncadreaz n curba normal de
distribuie a variabilitii ntr-o populaie. Curba cuantat doz efect are forma unui
clopot, al crui vrf arat doza la care rspund 50% dintre animale respectiv DT 50
sau DL 50.
Clopotul este mai plat sau mai ascuit n funcie de dispersia mai mare sau mai
mic a rezultatelor individuale exprimate prin deviaia standard (d). Se consider a
avea o reactivitate obinuit animalele care rspund la doze situate ntre 2 d n jurul
DT 50 sau DL 50 ceea ce reprezint 95% din animale, restul reprezentnd excepii.
 Stabilirea relaiilor cantitative doz-efect furnizeaz informaii asupra
securitii unui medicament. Sunt importani urmtorii parametri:
DL 50; DL 1 i DL 99.
DL 50 definitorie pentru toxicitatea unui medicament poate varia, iar
medicamentele pot fi subdivizate dup DL 50 la administrarea per os, astfel:
DL 50 < 0.1 mg/kg toxicitate foarte mare
DL 50 = 1-50 mg/kg - toxicitate mare
DL 50 = 50-500 mg/kg toxicitate moderat
DL 50 = 0.5-5 g/kg toxicitate mic
DL 50 > 5 g/kg toxicitate foarte mic
Toxicitatea n sine este mai puin important dect riscul terapeutic riscul
fenomenelor toxice n condiiile folosirii de doze obinuite.
n condiii experimentale se poate da indicaii asupra acestui risc prin
raportarea DL i DT la dozele (DE).
Sunt importani pentru determinarea securitii unui medicament:
1) indicele terapeutic DL 50 / DE 50
2) factorul de securitate cert DL 1 / DE 99
DL1 x DE 99
3) limita de securitate standard - x 100
DE 99

ANTIDOTURILE SPECIFICE
(chimice, biochimice, farmacologice)

Toxicul Antidotul Toxicul Antidotul

Barbirurice, Bemegrid, Digoxin Antidigoxin
anestezice generale fenamin, (Fab fragmente)
pimaclon
Opioide Nalorfin, naloxon Izoniazid Piridoxin
Convulsivante Fenobarbital, Methemogloliniz Albastru de
diazepam ante metilen
Analeptice Fenobarbital, Floruri, oxalai Gluconat de Ca
diazepam
Fenotiazine, Trihexifenidil, MgSO4 CaCl2
butirofenone, benzatropin,
metoclopramid difenhidramin Metotrexat Folinat de Ca
Excitantele SNC Barbiturice, Insulin Glucoz,
cloropromazin glucagon,
epinefrin
Benzodiazepine Flumazenil Fe Deferoxamin
Compui orfano- Atropin Metalele grele EDTA, succimer
fosforici pralidoxim, dimercaprol
obidoxim penicilamin
Colinergice Atropin Cianide Amilnitrit, nitrit
 de Na, tiosulfat
Da
Anticolinergice Fizostigmina, M- Oxid de carbon O2, baroterapia
colinomimetice
Paracetamol Acetilcistein
adrenoblocante Atropin, Etilenglicolul, Alcool etilic
izoprenalin acool metilic
colinomimetice adrenoblocante Alcool etilic Tiamin
Heparin Protamin
Anticoagulante Fitomenadion
indirecte