ASPECTE CLINICE

ASPERGILOZA PULMONARĂ - COMPLICAŢIE SILENŢIOASĂ ŞI

SEVERĂ A TRATAMENTULUI IMUNOSUPRESIV
ÎN PEMFIGUSUL VULGAR

MARIA ROTARU1, FLORINA POPA2, MIOARA MUNTEANU3, MIHAELA STANCIU4

1,2,4
Universitatea „Lucian Blaga” din Sibiu, 3Spitalul de Boli Pulmonare Sibiu

Cuvinte cheie: Rezumat: Dintre bolile buloase autoimune, pemfigusul vulgar este forma cea mai severă, necesitând
pemfigus vulgar, tratament imunosupresiv de lungă durată şi în doze mari. Chiar dacă boala poate fi controlată
aspergiloză pulmonară, terapeutic, pot apărea complicaţii severe secundare tratamentului imunosupresiv. Aspergiloza
complicaţii, tratament pulmonară este o formă severă de afectare pulmonară produsă de sporii de Aspergillus ce poate apărea
imunosupresiv pe fond imunosupresiv, cu risc vital dacă nu este diagnosticată şi tratată în timp util. Se prezintă cazul
unui pacient cu pemfigus vulgar aflat în tratament imunosupresiv cu corticoterapie sistemică şi
azatioprină care a fost diagnosticat şi tratat pentru o formă severă de aspergiloză pulmonară, apărută
la 4 luni de la instituirea tratamentului bolii de bază.

Keywords: pemphigus Abstract: Of the autoimmune bullous diseases, pemphigus vulgaris is the most severe, requiring long-
vulgaris, pulmonary term immunosuppressive therapy and high doses. Although the disease can be controlled with therapy,
aspergillosis, severe complications can occur secondary to the immunosuppressive therapy. Pulmonary aspergillosis
complication, is a severe form of lung injury caused by Aspergillus spores that can appear on immunosuppressive
immunosupresiv status with life-threatening risk if not diagnosed and treated in time. We present a case of a patient with
therapy pemphigus vulgaris found in immunosuppressive therapy with systemic corticosteroids and azathioprine,
who was diagnosed and treated for a severe form of pulmonary aspergillosis, occurred 4 months after
the treatment of the underlying disease.

INTRODUCERE CAZ CLINIC

Pemfigusul vulgar, denumit şi pemfigus malign, Prezentăm cazul unui pacient de 40 ani, din mediul
datorită severităţii evoluţiei este forma cea mai gravă şi cea mai rural, ce s-a internat în clinica noastră pentru debutul recent (2
des întâlnită dintre dermatozele buloase autoimune.(1,2,3,4) luni) a unor leziuni veziculo-buloase la nivelul toracelui
În etiopatogenia bolii, responsabilitatea revine anterior, care au ulcerat şi s-au acoperit de cruste galben brune
autoanticorpilor de tip IgG care acţionează pe antigene ţintă, aderente cu extindere pe toracele posterior, membre superioare,
desmogleina 3, repectiv desmogleina 1. faţă. Semnul Nikolski în periferia leziunilor a fost pozitiv. La
Aspergiloza se caracterizează prin invazia vaselor de nivelul cavităţii bucale, pe mucoasa jugală a prezentat multiple
sânge de către hife, aproape întotdeauna limitată la ţesutul leziuni ulcerative, cu margini neregulate (figura nr. 1).
pulmonar, dezvoltată de pacienţii imunodeprimați (5), cu
apariţia de tromboze, necroze şi infarcte hemoragice. Figura nr. 1. Ulcerații postbuloase toraco-dorsal
Inhalarea masivă de spori de Aspergillus de către
persoane sănătoase poate conduce la pneumonie acută, difuză,
autolimitată. Toate speciile comune de Aspergillus care produc
îmbolnăviri la om sunt ubicuitare în mediu, dezvoltându-se pe
vegetale în descompunere. Inhalarea de spori de Aspergillus este
extrem de frecventă, dar aspergiloza este rară. Aspergiloza
pulmonară este o complicaţie posibilă a terapiei
imunosupresoare şi poate determina la rândul ei, complicaţii
precum: aspergiloza bronhopulmonară alergică, aspergiloza
pulmonară cronică necrozantă, bronşiectazii, insuficiență
respiratorie, fibroză pulmonară, în cazurile severe (15,16,17),
aspergilom pulmonar şi aspergiloză invazivă.
Alte manifestări ale aspergilozei sunt: sinuzita, Examenul histopatologic a evidenţiat bulă
endoftalmita, encefalita, endocardita cu Aspergillus, abcese în intraepidermică, intramalpighiană cu joncţiunea dermo-
miocard, rinichi, ficat, splină, ţesutul moale şi oase.(13,14) epidermică de aspect normal; derm cu infiltrat inflamator
Pemfigusul vulgar, datorită tratamentului limfocitar pericapilar redus (figura nr. 2). Examenul de
imunosupresor de lungă durată, poate fi grefat de episoade imunofluorescenţă directă a fost pozitiv pentru IgG; C3 cu
infecţioase bacteriene, virale sau micotice, cu grade variate de aspect de reţea intraepidermică. Prin coroborarea aspectului
severitate în funcţie de precocitatea diagnosticului şi clinic, histopatologic şi de imunofluorescenţă (IFD/IFI) s-a
tratamentului şi de capacitatea de apărare individuală. stabilit diagnosticul de pemfigus vulgar.

1
Autor corespondent: Maria Rotaru, B-dul. Corneliu Coposu, Nr. 2-4 Sibiu, România, E-mail: mrotaru07@gmail.com, Tel: +40269 215050
Articol intrat în redacţie în 10.09.2014 şi acceptat spre publicare în 03.11.2014
ACTA MEDICA TRANSILVANICA Decembrie 2014;2(4):107-109
AMT, vol. II, nr. 4, 2014, pag. 107
 ASPECTE CLINICE
Radiografia toracică nu a evidenţiat modificări pleuro-
pulmonare la momentul stabilirii diagnosticului de pemfigus
vulgar.
Figura nr. 2. a, b Bula intraepidermică
S-a iniţiat tratament sistemic imunosupresor
corticoterapic (Metilprednisolon 1,2 mg/kgc) cu scăderea dozei
în funcţie de răspunsul clinic-biologic. Tratamentul asociat s-a
efectuat cu Azatioprină (100 mg/zi) şi cure scurte de antibiotic
(Cefuroxim 2g/zi), antimicotic (Fluconazol 150 mg/zi), terapie
complementară, tratamentul local sicativ, antiseptic, epitelizant
cu evoluţia favorabilă a bolii. După 6 săptămâni de la iniţierea
corticoterapiei, pacientul a dezvoltat infecţie stafilococică la
nivelul indexului stâng şi genunchiului stâng şi faringită cu
enterobacter, pentru care a urmat tratament sistemic antibiotic şi
tratament local.
La aproximativ 4 luni după stabilirea diagnosticului şi
iniţierea tratamentului imunosupresiv, pacientul s-a internat cu
scădere ponderală (aprox. 20 kg în 3 luni), tuse iniţial seacă,
însoţită de junghi hemitorace stg. Stetacustic pulmonar MV
uşor diminuat bazal bilateral.
Relativ rapid a apărut tusea productivă cu expectoraţie
iniţial mucoasă apoi sanghinolentă, iar stetacustic pulmonar MV
diminuat hemitorace stâng, focare multiple de raluri crepitante
apexian drept şi bazal bilateral. Radiografia pulmonară a
evidenţiat opacităţi nodulare subclavicular drept, parahilar stâng,
bazal stâng, discret neomogene, cord cu hipertrofie ventriculară
stângă gr. I, sinusuri CD libere. (figura nr. 3) CT-ul toracic a
evidenţiat multiple mase nodulare şi macronodulare pulmonare
bilaterale, majoritatea cavitare (cea mai mare LSD), condensare
pulmonară lob superior stâng, masă tisulară cu necroză centrală
lob inferior stâng, minimă pericardită (figura nr. 4).
Figura nr. 3. Opacităţi nodulare neomogene
Figura nr. 4. Mase nodulare cavitare pulmonar bilateral
Aspectul radiografiei pulmonare coroborat cu
consultul pneumologic şi boli infecţioase a ridicat suspiciunea
de: tuberculoză pulmonară sau pneumonie stafilococică.
Tuberculoza pulmonară s-a exclus pe următoarele argumente:
IDR la 2U PPD - negativ, examen spută - pneumococ şi
AMT, vol. II, nr. 4, 2014, pag. 108
aspergilius +, culturi BK-. Pneumonia pneumococică s-a exclus
prin lipsa aspectului radiologic tipic („miez de pâine”) şi lipsa
evidenţierii stafilococului prin coloraţie Gram şi cultură. S-a
confirmat aspergiloza pulmonară prin izolarea în cultură a
Aspergilusului.
Pe baza examinărilor efectuate şi consultului
pneumologic s-a stabilit diagnosticul de: Pneumonie
pneumococică. Aspergiloză pulmonară. S-a instituit tratament
sistemic antibiotic şi antimicotic (iniţial Fluconazol 300 mg/zi, o
lună, apoi Itraconazol 200 mg/zi, 3 luni), cu remiterea completă
a simptomatologiei pulmonare şi cu recuperarea deficitului
ponderal. Complicațiile tratamentului corticoterapic apărute la
pacient au fost următoarele: DZ tip II insulinonecesitant,
sindrom de hipercoagulabilitate, miopatie cortizonică.
Aspectul radiografiei pulmonare coroborat cu
consultul pneumologic şi boli infecţioase a ridicat suspiciunea
de: tuberculoză pulmonară sau pneumonie stafilococică.
Tuberculoza pulmonară s-a exclus pe următoarele argumente:
IDR la 2U PPD - negativ, examen spută - pneumococ şi
aspergilius +, culturi BK negativ. Pneumonia pneumococică s-a
exclus prin lipsa aspectului radiologic tipic („miez de pâine”) şi
lipsa evidenţierii stafilococului prin coloraţie Gram şi cultură. S-
a confirmat aspergiloza pulmonară prin izolarea în cultură a
Aspergilusului.
Pe baza examinărilor efectuate şi consultului
pneumologic s-a stabilit diagnosticul de: Pneumonie
pneumococică. Aspergiloză pulmonară. S-a instituit tratament
sistemic antibiotic şi antimicotic (iniţial Fluconazol 300 mg/zi, o
lună, apoi Itraconazol 200 mg/zi, 3 luni), cu remiterea completă
a simptomatologiei pulmonare şi cu recuperarea deficitului
ponderal. Complicațiile tratamentului corticoterapic apărute la
pacient au fost următoarele: DZ tip II insulinonecesitant,
sindrom de hipercoagulabilitate, miopatie cortizonică,
osteoporoză difuză cu tasare corp vertebral T10, sindrom
Chushing iatrogen, HTA st. II, leziuni de piodermită, faringită
cu Enterobacter, osteoporoză difuză cu tasare corp vertebral
T10, sindrom Chushing iatrogen, HTA st. II, leziuni de
piodermită, faringită cu Enterobacter (figura nr. 5 a, b).
Figura nr. 5. a. Hiperpigmentare postlezională; b. Facies
cushingoid
DISCUȚII
Diagnosticul diferenţial s-a realizat cu:
a) Pneumonia stafilococică, care prezintă un debut
insidios, febră, stare generală alterată, cianoză, dispnee, durere
toracică, tuse cu expectoraţie mucopurulentă/hemoptoică.
Aspect radiologic: focare multiple de opacităţi care în interiorul
lor prezintă zone de hipertransparență, aspect de „miez de
pâine”, cu afectare pleurală. Examenul de spută evidenţiază
stafilococul prin coloraţie Gram şi cultură (7,8), spre deosebire
de cazul nostru la care s-a evidenţiat pneumococ şi aspergilus.
b) Tuberculoza primară pulmonară este localizată în
câmpurile pulmonare mijlocii şi inferioare. Leziunea este de
obicei periferică şi se asociază cu limfadenopatie hilară sau
paratraheală. În majoritatea cazurilor, leziunea se vindecă
spontan şi poate fi evidenţiată mai târziu sub forma unui mic
 ASPECTE CLINICE
nodul calcificat (leziunea Ghon). Examenul de spută evidenţiază
bacili acido-alcoolo-rezistenți. Intradermoreacţia la PPD are o
valoare limitată în diagnosticul tuberculozei active, datorată
sensibilităţii şi specificităţii sale reduse. Reacţiile fals-negative
sunt frecvente la pacienţii imunodeprimaţi şi la cei cu
tuberculoză agresivă.(9)
c) Pneumonia cu Nocardia este în mod tipic subacută.
La pacienţii imunodeprimaţi, debutul poate fi mai acut, tuse
pronunţată cu cantităţi mici de spută groasă, purulentă, fără
miros. Febra, anorexia, pierderea în greutate sunt frecvente;
dispneea, durerea pleurală şi hemoptizia sunt mai puţin
obişnuite. Aspectul radiografic este variabil. Infiltratele variază
ca dimensiune şi sunt de obicei de densitate moderată sau mai
mare. Nodulii şi formarea de cavităţi sunt obişnuite.(6)
d) Pneumonia cu eozinofile, aparţine grupului de
sindroame eozinofilice de origine intrinsecă. Caracterizată prin
tuse de cel puţin 2 luni, eozinofile din spută mai mari de 3 % şi
fără dovada obstrucţiei căilor aeriene. Eozinofilele pot fi adesea
observate în lichidul de lavaj bronhoalveolar. Radiologic se
observă: infiltrate alveolare periferice, ce pot fi migratorii, iar la
o pătrime din cazuri cu aspect de edem pulmonar.(10,11)
Se cunoaşte că tratamentul pemfigusului vulgar poate
duce la complicaţii legate de: tratamentul corticoterapic şi
imunosupresor. (12) Tratamentul aspergilozei poate determina
complicaţii secundare terapiei antifungice.(11)
Evoluţia atât a pemfigusului vulgar, cât şi a
aspergilozei pulmonare este gravă în absenţa tratamentului cu
exitus, însă în era corticoterapiei şi a imunosupresoarelor,
complicaţiile pemfigusului sunt legate mai mult de complicaţiile
terapiei decât de boala propriu zisă, iar aspergiloza pulmonară
sub tratament antifungic evoluează favorabil.(1,2,3,5)
Pemfigusul vulgar prezintă remisiuni de lungă durată,
vindecările definitive sunt discutabile, în majoritatea cazurilor
bolnavul de pemfigus fiind corticodependent toată viaţa.
Prognosticul pentru vindecarea aspergilozei este bun la pacienţii
fără imunosupresie.(1,2,3,5)
În literatura de specialitate s-a publicat cazul unei
paciente sub tratament polichimioterapic pentru pemfigus vulgar
extins, care a dezvoltat aspergiloză pulmonară şi abces cerebral
diagnosticate post-mortem,(18) iar în 1995 un grup de
dermatologi japonezi au raportat cazul unui pacient de 71 ani cu
pemfigus vulgar în tratament cu steroizi de aproximativ 7 luni,
care în timpul terapiei a dezvoltat aspergiloză invazivă
pulmonară, cu progresie rapidă spre exitus, în ciuda
diagnosticării şi tratamentului precoce.(19)
Studiile efectuate de M. S. Lionakis în 2003 şi D. P.
Kontoyiannis în 2011, referitor la glucocorticoizi şi infecţiile
fungice invazive, au arătat că glucocorticoizii în vitro măresc
rata de creştere pentru Aspergillus fumigatus şi Aspergillus
flavus 67, iar un studiu clinic privind funcţia respiratorie la
pacienții cu pemfigus vulgar a arătat că în grupul pacienţilor cu
pemfigus s-a observat o reducere uşoară a capacităţii de
difuziune a CO, pacienţii dezvoltând adesea infecţii ale tractului
respirator, care pot pune viaţa în pericol. (20,21) În literatura de
specialitate se întâlnesc raportate mai frecvent cazuri de
nocardioză pulmonară, secundar terapiei imunosupresive a
pemfigusului.(22)
Particularitatea cazului nostru a constat în dezvoltarea
rapidă a aspergilozei pulmonare, forma severă relativ rapid după
iniţierea tratamentului imunosupresiv (4 luni), precedată de
complicaţii infecţioase (faringită cu Enterobacter, infecţii cu
SAH) datorate corticoterapiei în doze mari şi imunosupresiei
secundare, acest lucru demonstrând susceptibilitatea crescută la
infecţii a pacientului, în plus pacientul dezvoltând şi alte
complicaţii post corticoterapie sistemică. Stabilirea promptă a
diagnosticului de aspergiloză pulmonară, cu instituirea terapiei
AMT, vol. II, nr. 4, 2014, pag. 109
specifice de lungă durată a dus la vindecarea infecţiei
pulmonare, cu evoluţie bună şi controlul bolii buloase.
REFERINŢE
1. Pătrascu V. Boli dermatologice si infectii sexual-transmisibile;
Editia aII-a; Editura SITECH, Craiova; 2012. p. 264-270.
2. Bolognia. Dermatology, 2nd ed; Elsevier; 2008.
3. Bernard P, Aubin F, Barbaud A, Carsuzaa F, Dupin N.-
Dermatoses bulleuses auto-imunes-Ann Dermatol Venerol
2005;132:7S91-7S97.
4. Braun-Falco O, Plewing G.W olff HH, Burgdorf WHC-
Dermatology, II-Edition, Springler-Verlag; 2000.
5. Bennett JE. Aspergiloza, Harrison’s Principles of Internal
Medicine Ed. XIV; 2008. p. 1278-79.
6. Filice GA. Nocardioza, Harrison’s Principles of Internal
Medicine Ed. XIV; 167:1090-91.
7. Gherasim L. Medicina Interna Vol.1. Bolile aparatului
respirator si locomotor; Ed. Medicala Bucuresti; 1995.
8. Harrison’s Principles of internal medicine. 12-th ed. W.
Branwald, I. Fanci, ed. McGraw-Hill; 1991.
9. Raviglione MC, O’Brien RJ. Tuberculosis, Harrison’s
Principles of Internal Medicine Ed. XIV; 171: 1109-21.
10. http://emedicine.medscape.com. Pulmonary Eosinophilia-
Author: J. J Saukkonen, MD; Chief Editor: Z.Mosenifar, MD.
11. Gonlugur U, Gonlugur TE. Eosinophilic bronchitis without
asthma. Int Arch Allergy Immunol 2008;147(1):1-5.
[Medline].
12. Diaconu C. Justin-Dumitru, Coman OA, Benea V. Tratat de
terapeutica dermato-venerologica; Editura “Viata medicala
romaneasca”, Bucuresti 2002;79-89;229-236.
13. http://emedicine.medscape.com. Aspergillosis -Author: Eloise
M Harman, MD; Chief Editor: Zab Mosenifar, MD.
14. Salez F, Brichet A, Desurmont S, Grosbois JM, Wallaert B,
Tonnel AB. Effects of itraconazole therapy in allergic
bronchopulmonary aspergillosis. Chest Dec
1999;116(6):1665-8.
15. Patterson TF. Aspergillus species. In: Mandell GL, Bennett JE,
Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases.
7th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Churchill Livingstone;
2009:chap 258.
16. Stevens DA. Aspergillosis. In: Goldman L, Ausiello D, eds.
Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier;
2007: chap 360.
17. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of
aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infections
Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(3):327-
60.
18. Sima D, Tietz HJ, Reisshauer H, Buchholtz I, Schulze P et all.-
Invasive metastasing pulmonary aspergillosis under
polychemotherapy. Mycoses. 1994 Nov-Dec; 37(11-12):421-
5.
19. Niki Y, Yoshida K, Tamada S, Miyashita N, Hashiguchi K et
all- A case report of invasive pulmonary aspergillosis which
could not be saved in spite of making an early diagnosis.
Kansenshogaku Zasshi 1995 Nov; 69(11):1307-11.
20. Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Glucocorticoids and invasive
fungal infections. The Lancet 2003;29:1828-38.
21. Apalla Z, Chloros D, Argyropoulou P, Georgopoulos D,
Patakas D et al. Respiratory function in patients with
pemphigus vulgaris - a small clinical study; J Dermatol Case
Rep 2011;1:01-04.
22. Mari B, Montón C, Mariscal D, et al. Pulmonary Nocardiosis:
Clinical Experience in Ten cases; Respiration 2001;68:382-
388.