Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de

Practică Clinică†
C. I. Ripamonti1, D. Santini2, E. Maranzano3, M. Berti4 şi F. Roila5, din partea
Grupului de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice*
1
Supportive Care in Cancer Unit, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italia; 2Oncologia Medica, Università Campus Bio-Medico,
Roma, Italia; 3Department of Oncology, Radiation Oncology Centre, S. Maria Hospital, Terni, Italia; 4Anaesthesiology Intensive Care and Pain
Therapy, University Hospital Parma, Parma, Italia; 5Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Incidenţa durerii erau trataţi insuficient, în condiţiile unei variabilităţi înalte

Conform unei recenzii sistematice a datelor din
literatură, prevalenţa durerii variază între 33% la pacienţii
care au urmat tratament curativ, 59% la pacienţii care
urmează tratament antineoplazic şi 64% la pacienţii cu
cancer metastatic, în stadiu avansat sau în fază terminală
[1]. Nu au fost identificate diferenţe în privinţa prevalenţei
durerii între pacienţii care urmează tratament antineoplazic
şi cei cu cancer în fază avansată sau terminală [1].
Factorii care influenţează dezvoltarea durerii cronice la
supravieţuitorii cancerului care au finalizat tratamentul
includ neuropatia periferică determinată de chimioterapie,
plexopatia brahială indusă de radioterapie, durerea
pelvină cronică secundară radioterapiei şi durerea de după
intervenţiile chirurgicale [2].
Durerea are o prevalenţă înaltă în tipuri specifice de
cancer, de exemplu cancerul pancreatic (44%) şi cancerul
capului şi gâtului (40%) [3].
În plus, o altă recenzie sistematică a datelor din literatură
a demonstrat că aproape jumătate dintre pacienţii cu cancer
*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru
întocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, În pofida ghidurilor publicate şi a programelor educative
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; cu privire la evaluarea şi tratamentul durerii asociate
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice: decembrie
2004, ultima actualizare în iunie 2012. Această publicaţie înlocuieşte versiunea
publicată anterior—Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi69–vi77
a design-ului studiilor şi a contextului clinic[4].
Studii recente efectuate în Italia şi la nivel pan-
european [5, 6] au confirmat aceste date şi au demonstrat
că diferite tipuri de durere sau sindroame dureroase [7,
8] au fost prezente în toate fazele cancerului (precoce şi
metastatic) (Tabelul 1) şi nu au fost tratate adecvat la o
proporţie semnificativă a pacienţilor, situată în intervalul
56% - 82,3%. Într-un studiu prospectiv [9], caracterul adecvat
al îngrijirii analgezice a pacienţilor cu cancer a fost evaluat
cu ajutorul Indicelui de Control al Durerii (Pain Management
Index) în 1802 cazuri valide de pacienţi internaţi şi din
ambulatoriu cu tumori solide avansate/metastatice înrolaţi
în centre specializate în managementul cancerului şi/sau al
durerii (centre de oncologie/de control al durerii/paliative
sau cămine de îngrijire). Studiul a demonstrat că între
9,8% - 55,3% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca fiind
potenţial sub-trataţi chiar şi în aceste centre,.
Spre deosebire de incidenţa procentuală a durerii
raportate la pacienţii hematologici în datele din literatură
din trecut, o proporţie semnificativă a pacienţilor cu limfom
şi leucemie pot suferi din cauza durerii nu numai în ultimele
luni de viaţă (83%) [5, 10], ci şi la momentul stabilirii
diagnosticului şi pe parcursul tratamentului activ [10].
cancerului, în orice stadiu al afecţiunilor oncologice,
durerea persistentă rămâne o problemă importantă de
sănătate publică în întreaga lume în cazul pacienţilor cu

© C. I. Ripamonti 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139–vii154,
2012. doi:10.1093/annonc/mds233
Ripamonti et al. 2

Context clinic/cauzele Durere procedurală acută
durerii
Tratament adjuvant Intervenţii în scop diagnostic
Puncţie lombară ± cefalee
Biopsie transtoracică cu ac
Endoscopie ± dilataţie
viscerală
Biopsie/aspiraţie medulară,
Recoltare de sânge,
Montarea unei linii centrale,
Linie arterială,
Injecţii,
Medicamente pentru ulceraţii
cutanate
Mielografie şi puncţie lombară
Toracocenteză
Tratament Ca pentru tratamentul adjuvant,
neoadjuvant plus:
Biopsie tisulară în scop
diagnostic şi prognostic
Boală avansată local Ca pentru tratamentul adjuvant,
plus:
Pleurodezie, embolizare
tumorală,
Cateterizare suprapubiană,
Inserţia unei nefrostome
Boală metastatică Ca pentru boala avansată local,
plus:
Biopsii hepatice, pulmonare,
ale ţesuturilor moi în scop
diagnostic,
Îngrijirea plăgilor,
Durere procedurală la mişcare
Durere iatrogenă din cauza: Durere asociată Durere la supravieţuitorii
comorbidităţilor cancerului
Intervenţie chirurgicală, Cardiovasculare, Pulmonare Proceduri de urmărire
Chimioterapie, Neuropatie diabetică, Durere persistentă după
Terapie hormonală, Cefalee vasomotorie, intervenţia chirurgicală
Terapie ţintită Fibromialgie, Durere persistentă
Osteonecroză maxilară Durerea asociată asociată medicamentelor
Radioterapie comorbidităţilor antineoplazice
Steroizii pot determina poate fi accentuată Durere persistentă
durere din cauza: de tratamentele asociată radioterapiei
leziunilor cutanate, antineoplazice şi/sau Nevralgie postherpetică
neuropatiei periferice, poate accentua durerea
mucozitei, necrozei asociată cancerului
aseptice de cap femural, Nevralgie postherpetică
infecţiilor Durerea din tromboza
acută
Ca pentru tratamentul Ca pentru tratamentul Ca pentru tratamentul
adjuvant, în afară adjuvant adjuvant
de durerea asociată
intervenţiilor chirurgicale
Ca pentru tratamentul Ca pentru tratamentul Ca pentru tratamentul
adjuvant, plus: adjuvant adjuvant
Criochirurgie,
Radiotermoablaţie-
ultrasunete focalizate cu
intensitate mare;
Chemoembolizare
transarterială
Injecţie spinală/
epidurală;
Hiperalgezie indusă de
opioide
Ca pentru tratamentul Ca pentru tratamentul Ca pentru tratamentul
adjuvant adjuvant adjuvant, plus:
Efecte sinergice asupra
durerii din cauze
iatrogene şi asociate bolii
la supravieţuitorii pe
termen lung

afecţiuni maligne solide sau hematologice. Durerea asociată
cancerului poate fi prezentată ca o problemă majoră pentru
sistemele sanitare din întreaga lume dacă ţinem cont că
incidenţa cancerului a fost de 12.667.470 de cazuri noi în
anul 2008 şi, conform datelor proiective, va ajunge la >15
milioane în anul 2020 [11].
Evaluarea pacienţilor cu durere
Evaluarea iniţială şi continuă a durerii şi a pacienţilor cu
durere în orice stadiu al bolii trebuie să clarifice necesitatea
unei evaluări complete suplimentare şi să permită
elaborarea unui plan terapeutic raţional. În tabelul 2 sunt
prezentate ghidurile pentru evaluarea adecvată a pacienţilor
cu durere. Auto-raportarea corectă şi regulată a intensităţii
durerii (ID) cu ajutorul instrumentelor de evaluare
validate reprezintă primul pas spre un tratament eficace
şi individualizat. Scalele standardizate cel mai frecvent
utilizate [12] sunt raportate în Figura 1 şi sunt reprezentate
de scalele analogice vizuale (VAS, visual analogue scales),
scala de evaluare verbală (VRS, verbal rating scale) şi
scala de evaluare numerică (NRS, numerical rating scale).
Evaluarea caracteristicilor durerii permite selectarea
celei mai adecvate terapii: durerea este denumită nociceptivă
atunci când este determinată de leziunile tisulare continue,
somatică sau viscerală sau neuropată dacă este cauzată de
leziunea sau disfuncţia sistemului nervos (Tabelul 1) [2].
Conform datelor din literatură, majoritatea pacienţilor cu
cancer în stadiu avansat prezintă cel puţin două tipuri de
durere asociată cancerului care derivă din diverse etiologii
[7, 10]. 69% dintre pacienţi îşi evaluează cea mai intensă
durere la un nivel care le-a împiedicat capacitatea de
funcţionare [13].
Recomandări
Intensitatea durerii şi rezultatele tratamentului trebuie
să fie evaluate în mod regulat cu ajutorul (i) VAS sau al (ii)
VRS sau (iii) NRS [V, D].
3 Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică

1. Evaluarea şi reevaluarea durerii Instrumente de evaluare validate pentru evaluarea durerii

• cauze, debut, tip, localizare, absenţa/prezenţa durerii iradiate,
durată, intensitate, ameliorare şi tipare temporale ale durerii, Scala analogică vizuală
numărul durerilor episodice intense, sindroame dureroase, 10 cm
fiziopatologia presupusă, durere în repaus şi/sau la mişcare durere absentă cea mai severă durere
• prezenţa factorilor declanşatori şi a semnelor şi simptomelor
asociate durerii Scala de evaluare verbală
• prezenţa factorilor de ameliorare a durerii
• utilizarea analgezicelor şi eficacitatea şi tolerabilitatea acestora • Durere absentă 1
• necesită descrierea caracterului durerii • Foarte uşoară 2
*durere surdă, pulsatilă, presiune: asociată adesea cu durerea • Uşoară 3
• Moderată 4
somatică de la nivelul tegumentului, muşchilor şi oaselor
• Severă 5
*durere surdă, crampe, chinuitoare, ascuţită: asociată adesea cu • Foarte severă 6
durerea viscerală de la nivelul organelor sau viscerelor
*acută, ascuţită, cu caracter de junghi, furnicături, tinitus: asociată
frecvent cu durerea neuropată provocată de leziuni ale nervilor Scala de evaluare numerică
2. Evaluarea şi reevaluarea pacientului durere absentă 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 cea mai severă durere
• situaţia clinică, cu ajutorul unui examen fizic complet/specific şi a
investigaţiilor radiologice şi/sau biochimice specifice
• prezenţa interferenţei durerii cu activităţile cotidiene ale Figura 1 Instrumente validate utilizate cel mai frecvent pentru
pacientului, munca, viaţa socială, tiparele de somn, apetitul evaluarea durerii.
alimentar, funcţiile sexuale, dispoziţia, starea de bine, capacitatea de
a face faţă
• impactul durerii, al bolii şi al terapiei asupra condiţiilor fizice, Recomandare
psihologice şi sociale Observarea comportamentelor asociate durerii şi a
• prezenţa unei persoane de îngrijire, starea psihologică, gradul
de conştientizare a bolii, anxietatea, depresia şi ideaţia suicidară, disconfortului este indicată la pacienţii cu deteriorare
mediul social, calitatea vieţii, problemele/nevoile spirituale, cognitivă pentru evaluarea prezenţei durerii (consensul
problemele de comunicare, tulburări de personalitate experţilor şi al membrilor comitetului).
• prezenţa şi intensitatea semnelor, a simptomelor fizice şi/sau Se recomandă evaluarea suferinţei psihosociale
emoţionale asociate cu sindroame dureroase din cadrul cancerului deoarece aceasta este puternic asociată cu durerea din
• prezenţa comorbidităţilor (diabet zaharat, insuficienţă renală şi/sau
hepatică etc.) cancer [18]. De fapt, suferinţa psihologică poate amplifica
• status funcţional percepţia suferinţei asociate durerii şi, în mod similar,
• prezenţa fobiei de opioide sau a concepţiilor eronate cu privire la durerea controlată inadecvat poate determina suferinţă
tratamentul durerii psihologică semnificativă.
• abuzul de alcool şi/sau alte substaţe
3. Evaluarea şi reevaluarea capacităţii dumneavoastră de a comunica Recomandare
cu pacientul şi familia acestuia Se recomandă luarea în considerare şi evaluarea
• Alocaţi un timp suficient pe care să îl petreceţi cu pacientul şi tuturor componentelor suferinţei, de exemplu suferinţa
familia acestuia pentru a le înţelege nevoile
psihosocială [II,B].
Principiile managementului durerii
La vârste mai înaintate, din cauza capacităţii limitate
de comunicare sau a tulburărilor cognitive cum sunt cele • Informaţi pacienţii despre posibilitatea apariţiei
durerii în orice stadiu al bolii, atât în timpul, cât şi
din ultimele zile de viaţă, auto-raportarea durerii este
după intervenţiile în scop diagnostic, ca o consecinţă
îngreunată, deşi nu există dovezi ale reducerii clinice a a cancerului şi a tratamentelor împotriva cancerului,
suferinţei asociate durerii. şi implicaţi-i în managementul durerii. Pacienţii
Atunci când deficitele cognitive sunt severe, observarea trebuie să fie încurajaţi să comunice cu medicul şi/
comportamentelor asociate durerii şi a disconfortului sau cu asistenta medicală cu privire la suferinţa lor, la
(expresia facială, mişcările corpului, verbalizări sau eficacitatea terapiei şi la reacţiile adverse ale acesteia şi
vocalizări, modificările interacţiunilor interpersonale, să nu considere analgezicele opioide ca fiind o abordare
terapeutică destinată exclusiv pacienţilor aflaţi pe
modificările activităţilor de rutină) reprezintă o strategie
moarte [19], ceea ce contribuie la reducerea fobiei de
alternativă pentru evaluarea prezenţei durerii (dar nu şi a opioide.
intensităţii acesteia) [14–17]. În datele din literatură sunt Implicarea pacientului în managementul durerii
disponibile diferite scale observaţionale [16], dar niciuna îmbunătăţeşte comunicarea şi are un efect benefic asupra
dintre acestea nu a fost validată în diferite limbi. experimentării durerii de către pacient [20].
În acest manuscris nu sunt tratate evaluarea şi Recomandare
managementul durerii la copii deoarece sunt disponibile Pacienţii trebuie să fie informaţi cu privire la durere şi
ghiduri OMS pentru „tratamentul farmacologic al durerii managementul durerii şi trebuie să fie încurajaţi să adopte
persistente la copiii cu afecţiuni medicale‟. un rol activ în managementul durerii [II, B].
Ripamonti et al. 4

• Preveniţi instalarea durerii cu ajutorul administrării Recomandare

„la ore fixe‟, în funcţie de timpul de înjumătăţire,
biodisponibilitatea şi durata de acţiune a diferitelor
medicamente;
Recomandare
Se recomandă prescrierea regulată a analgezicelor
pentru tratamentul durerii cronice, nu după o schemă de
administrare „la nevoie‟ [V, D].
• Prescrieţi un tratament care să poată fi administrat
simplu şi să poată fi gestionat cu uşurinţă de către
pacienţi şi de familiile acestora, în special în cazul
îngrijirii pacienţilor la domiciliu. Calea de administrare
orală pare a fi cea mai adecvată pentru a îndeplini
această cerinţă şi, dacă este bine tolerată, trebuie să fie
considerată calea de administrare preferată [21–26];
Recomandare
Calea orală de administrare a medicamentelor analgezice
trebuie să fie recomandată de primă alegere [IV, C].
• Evaluaţi şi trataţi durerea episodică intensă (BTP,
breakthrough pain) definită ca „un acces tranzitoriu de
durere care apare pe fondul unei dureri bazale relativ
bine controlate‟ [27]. Episoadele tipice de BTP sunt
de intensitate moderată până la severă, au debut rapid
(minute) şi durată relativ scurtă (mediană de 30 min) [27].
În episoadele de BTP trebuie prescrisă doza de salvare a
medicamentelor (administrată la nevoie sau “prn”) în afară
de terapia bazală regulată [V, D].
• Adaptaţi doza, tipul şi calea de administrare a
medicamentelor utilizate în funcţie de nevoile fiecărui
pacient. Tipul şi doza medicamentelor analgezice
sunt influenţate de intensitatea durerii şi trebuie să fie
ajustate imediat pentru a se atinge un echilibru între
ameliorarea durerii şi reacţiile adverse. Dozele de
salvare (prn) administrate pacienţilor permit o evaluare
adecvată a titrării zilnice a dozelor regulate. Trebuie să
fie luată în considerare o cale alternativă de administrare
a opioidelor în cazul în care administrarea pe cale
orală nu este posibilă din cauza vărsăturilor severe, a
obstrucţiei intestinale, a disfagiei severe sau a confuziei
severe, precum şi în prezenţa unui control slab al durerii
care necesită creşterea rapidă a dozei şi/sau în prezenţa
reacţiilor adverse asociate opioidelor pe cale orală.
Managementul durerii
În anul 1986, Organizaţia Mondială a Sănătăţii
(OMS) a propus o strategie terapeutică adresată durerii
din cancer, organizată pe o scară analgezică secvenţială
cu trei trepte reprezentate de medicamente non-opioide,
opioide slabe şi opioide puternice, administrate succesiv

Tratamentul durerii din cancer

Recomandare puternică Reevaluare periodică a durerii din cancer.
Durere Treapta 1 AINS- Utilizaţi medicamente de salvare. Dacă
moderată NRS 1-3 Paracetamol durerea nu este controlată, treceţi la pasul
următor.
Recomandare slabă
Durere uşoară- Treapta 2 Opioide slabe +/- Reevaluare periodică a durerii din cancer.
moderată NRS 4-6 AINS-paracetamol Utilizaţi medicamente de salvare. Dacă
durerea nu este controlată, nu schimbaţi
opioidul, dar treceţi la pasul următor
Recomandare puternică
Durere moderată- Treapta 3
Opioide puternice +/- AINS-paracetamol
severă NRS 7-10

Continuaţi sau, dacă este cazul, schimbaţi opioidul sau

calea de administrare, utilizând o doză echianalgezică
din acelaşi opioid sau dintr-un opioid diferit:
Opioid cu acţiune prelungită administrat pe cale
orală sau transdermică
Tratament simptomatic
Creşteţi doza de opioid în fiecare zi, în funcţie de
Reacţii adverse numărul de doze de opioid de salvare utilizate, până
la controlul durerii sau la apariţia reacţiilor adverse

Reevaluaţi intensitatea durerii şi cauzele acesteia

Utilizaţi întotdeauna
doze de salvare pentru
tratamentul durerii
episodice intense
Luaţi în considerare tipul şi/sau dozele de medicamente adjuvante
Luaţi în considerare schimbarea opioidului sau a căii de Durere
administrare a acestuia persistentă
Luaţi în considerare intervenţii invazive
Decizie în echipă

Medicamentele adjuvante, cum sunt corticosteroizii, anticonvulsivantele, antidepresivele, trebuie să fie luate în considerare în orice
etapă atunci când este nevoie

Algoritmul 1
5 Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică
în funcţie de intensitatea durerii (PI) [28]. La 20 de ani
după publicarea primei ediţii [21], programul OMS de
ameliorare a durerii din cancer rămâne punctul de referinţă
pentru managementul durerii. Conform ghidurilor OMS,
analgezicele opioide reprezintă baza terapiei analgezice
şi sunt clasificate în funcţie de capacitatea de a controla
durerea în medicamente care se adresează unei dureri de
intensitate uşoară, uşoară până la moderată sau moderată
până la severă [25, 29–31].
Analgezicele opioide pot fi asociate cu medicamente
non-opioide, de exemplu paracetamol sau medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (Algoritmul 1) şi cu
medicamente adjuvante [32, 33].
Recomandare
Tratamentul analgezic trebuie să fie iniţiat cu
medicamentele indicate de scara analgezică a OMS,
adecvate pentru severitatea durerii [II, B].
Se recomandă să se obţină controlul durerii chiar din
timpul evaluării efectuate în scop diagnostic. Majoritatea
pacienţilor cu cancer pot obţine o reducere satisfăcătoare
a durerii printr-o abordare care cuprinde tratamentele
antitumorale primare, terapia analgezică sistemică şi alte
tehnici non-invazive, cum sunt intervenţiile psihologice
sau de reabilitare.
Tratamentul durerii uşoare
Analgezicele non-opioide, cum sunt acetaminofen/
paracetamol sau un AINS, sunt indicate pentru tratamentul
durerii uşoare.
AINS sunt superioare faţă de placebo în controlul
durerii din cancer în studiile cu doză unică. Paracetamolul
şi AINS sunt universal acceptate ca parte a tratamentului
durerii din cancer în orice stadiu al scalei analgezice a
OMS. Nu există dovezi care să susţină superioritatea unui
anumit AINS în privinţa siguranţei sau a eficacităţii [34].
Într-un studiu clinic randomizat (RCT, randomized
clinical trial) efectuat pe un eşantion mic de pacienţi
cu cancer care primeau un regim de opioide puternice,
paracetamolul a ameliorat durerea şi starea de bine [35].
O recenzie sistematică recentă a datelor din literatură
demonstrează că asocierea unui AINS la opioidele de pe
treapta a III-a OMS poate îmbunătăţi efectul analgezic sau
poate reduce doza de opioide necesară [36].
Este obligatorie monitorizarea periodică şi revizuirea
utilizării pe termen lung a AINS sau a inhibitorilor selectivi
ai ciclo-oxigenazei 2 (COX-2) [37] deoarece aceştia
pot induce efecte toxice severe, de exemplu: hemoragie
gastrointestinală, disfuncţie plachetară şi insuficienţă
renală. Inhibitorii selectivi ai COX-2 pot creşte riscul de
reacţii adverse trombotice cardiovasculare [38] şi nu oferă
protecţie faţă de insuficienţa renală.
Recomandări
Paracetamolul şi/sau un AINS sunt eficace pentru
tratamentul durerii uşoare [I, A].
Paracetamolul şi/sau un AINS sunt eficace pentru
tratamentul durerii de orice intensitate, cel puţin pe termen
scurt şi dacă nu sunt contraindicate [I, A].
tratamentul durerii uşoare–moderate
În meta-analiza efectuată de Grond şi colaboratorii
[39] cu privire la eficacitatea analgezică şi la tolerabilitatea
opioidelor slabe în comparaţie cu placebo, 10/16 RCT au
demonstrat superioritatea opioidelor. Totuşi, 14/16 RCT au
fost studii cu doză unică şi nu există date disponibile despre
utilizarea pe termen lung.
Recent, tramadol în doze de 1 şi 1,5 mg/kg la fiecare 6
ore a fost comparat cu placebo la 36 de pacienţi cu durere
neuropată (DN) [40]. La cei 18 pacienţi care au primit
tramadol, au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative
ale ameliorării durerii, ale Statusului de Performanţă
Karnofsky şi ale somnului, precum şi reacţii adverse mult
mai frecvente, de exemplu greaţă, vărsături şi constipaţie.
Într-un RCT [41], analgezia şi tolerabilitatea a două
doze de hidrocodonă/paracetamol (25 sau 50/2500 mg/zi)
au fost comparate cu două doze de tramadol (200 sau 400
mg/zi) la 118 pacienţi. Reducerea intensităţii durerii a fost
evidentă după administrarea dozei duble, însă nu a fost
demonstrată o diferenţă semnificativă a analgeziei. În plus,
pacienţii trataţi cu tramadol au prezentat o incidenţă majoră
semnificativă a senzaţiei de greaţă, vărsăturilor, vertijului,
anorexiei şi asteniei.
Într-un RCT, au fost comparate eficacitatea şi
tolerabilitatea tramadolului pe cale orală faţă de cele ale
hidrocodonei şi ale codeinei la 177 de pacienţi [42]. Nu
au fost demonstrate diferenţe semnificative în privinţa
eficacităţii analgezice; totuşi, utilizarea tramadol a determinat
o proporţie semnificativ mai mare a reacţiilor adverse.
Tradiţional [21], pacienţii cu durere uşoară-moderată
au fost trataţi cu un produs combinat care conţinea
acetaminofen, aspirină sau AINS plus un opioid slab cu
eliberare imediată, de exemplu codeină, dihidrocodeină,
tramadol sau propoxifen.
Utilizarea medicamentelor de pe a doua treaptă a
scării OMS prezintă mai multe aspecte controversate.
Prima critică se referă la absenţa unei dovezi definitive a
eficacităţii opioidelor slabe: într-o meta-analiză a datelor
raportate din studiile clinice randomizate controlate
[43], nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă
în privinţa eficacităţii între analgezicele non-opioide şi
asocierea acestora cu opioide slabe. Studiile disponibile
nu demonstrează o diferenţă clară în privinţa eficacităţii
medicamentelor între prima şi a doua treaptă [44].
De asemenea, studii necontrolate demonstrează că
eficacitatea celei de-a doua trepte a scării OMS are o
limită de timp de 30–40 de zile la majoritatea pacienţilor
şi că trecerea la treapta a treia este determinată mai
degrabă de obţinerea unei analgezii insuficiente decât de
reacţiile adverse [45]. O limită suplimentară a utilizării
opioidelor slabe este reprezentată de „efectul de plafon‟,
Ripamonti et al. 6

ceea ce înseamnă că o doză mai mare decât o anumită
valoare prag nu poate creşte eficacitatea medicamentului,
ci poate influenţa numai apariţia reacţiilor adverse. Mai
mulţi autori au propus eliminarea celei de-a doua trepte
a scării analgezice OMS în favoarea utilizării precoce a
morfinei în doze mici. Puţinele studii efectuate pe acest
subiect specific [46–48], deşi au fost sugestive, au raportat
rezultate neconcludente din cauza numărului mic şi a
reprezentativităţii reduse a eşantionului de pacienţi studiat
şi a puterii statistice relativ scăzute.
Este foarte necesar un RCT pentru abordarea problemei
relevante a rolului treptei II a OMS deoarece datele
care susţin rolul scării analgezice modificate, cu două
trepte, sau al tramadolului pe cale orală ca alternativă la
codeină/paracetamol sunt insuficiente pentru a permite
recomandarea utilizării de rutină a acestora la pacienţii cu
cancer cu durere uşoară până la moderată [49].
Recomandări
Pentru durerea uşoară până la moderată, se recomandă
administrarea opioidelor slabe, de exemplu codeină,
tramadol şi dihidrocodeină, în asociere cu analgezice non-
opioide [III, C].
Ca alternativă la opioidele slabe, trebuie luate în
considerare doze mici de opioide puternice în asociere cu
analgezice non-opioide [III, C].
Tratamentul durerii moderat–severe
Opioidele puternice reprezintă baza terapiei analgezice
în tratamentul durerii moderat-severe asociate cancerului.
În unele ţări, ameliorarea durerii este îngreunată
de indisponibilitatea analgezicelor opioide sau de
accesibilitatea redusă la aceste medicamente [50]. Morfina,
metadona, oxicodona, hidromorfona, fentanil, alfentanil,
buprenorfina, heroina, levorfanol, oximorfona sunt cele
mai frecvent utilizate opioide puternice din Europa [50,
51]. În ultimii ani, în unele ţări, a crescut consumul de
oxycontin şi de plasturi de fentanil şi buprenorfină [52].
Totuşi, nu există dovezi din studii comparative
de calitate superioară care să indice că alte opioide
sunt superioare morfinei în privinţa eficacităţii şi a
tolerabilităţii. În prezent sunt disponibile analgezice
opioide noi, de exemplu combinaţia oxicodonă/naloxonă,
care s-au dovedit eficace şi care pot avea mai puţine reacţii
adverse în unele situaţii clinice, deşi este nevoie de studii
suplimentare cu privire la efectele clinice ale acestora la
pacienţii cu cancer.
În multe ţări, din anul 1977, morfina administrată pe
cale orală a fost utilizată în cămine de îngrijiri şi în unităţile
de îngrijiri paliative ca medicament de elecţie pentru
managementul durerii cronice din cancer de intensitate
moderată până la severă, deoarece oferă o ameliorare
eficace a durerii, este în general tolerată, uşor de administrat
şi ieftină. În plus, morfina este singurul analgezic opioid
luat în considerare în lista OMS cu medicamente esenţiale
pentru adulţii şi copiii cu dureri [53].
Recomandare
Opioidul de elecţie pentru durerea din cancer moderată
până la severă este morfina pe cale orală [IV, D].
Deşi este recomandată calea de administrare orală,
pacienţii care se prezintă cu durere severă ce necesită
ameliorare urgentă trebuie trataţi cu opioide parenterale

Tabelul 3. Titrarea intravenoasă (stabilirea dozei) a morfinei pentru durerea severă din cancer (Ref. [63])

RCT. Grupul i.v.: Grupul i.v.: % pacienţilor care au obţinut o ameliorare

62 de pacienţi internaţi,
netrataţi anterior cu opioide
puternice, intensitatea durerii
NRS ≥5, pacienţii au fost
randomizaţi pentru a primi
morfină i.v. (n = 31) sau
morfină IR pe cale orală
(n = 31)
1,5 mg în bolus la fiecare
10 min până la ameliorarea
durerii (sau până la apariţia
reacţiilor adverse).
Grupul cu administrare pe
cale orală:
Morfină IR 5 mg la fiecare
4 ore la pacienţii netrataţi
anterior cu opioide.
10 mg la pacienţii trataţi
cu opioide slabe. Doza de
salvare: aceeaşi doză la
fiecare 1 h max.
Morfină IR pe cale orală la fiecare
4 ore, în funcţie de necesităţile
anterioare de medicament IV.
Raport de conversie IV: PO de 1:1.
Doza de salvare: aceeaşi doză la
fiecare 1 h max.
Grupul cu administrare pe cale orală:
A urmat aceeaşi schemă
satisfăcătoare a durerii:
-după 1 h: grupul i.v., 84%; grupul cu
administrare pe cale orală, 25% (P < 0,001)
-după 12 h: grupul i.v. 97%; grupul cu
administrare pe cale orală 76% (P < 0,001)
-după 24 h: grupul i.v. şi grupul cu
administrare pe cale orală: similare.
Grupul i.v.:
Doza mediană de morfină (i.v.) pentru
ameliorarea durerii: 4,5 mg (interval
1,5–34,5). În acelaşi grup, doza medie
de morfină (PO) după stabilizare: 8,3
(interval 2,5–30) mg.
Grupul cu administrare pe cale orală:
Doza mediană de morfină pentru
obţinerea ameliorării durerii: 7,2
(2,5–15) mg.
Fără evenimente adverse semnificative

IR, eliberare imediată (immediate release); i.v., intravenos; NRS, scala de evaluare numerică; PO, per os; RCT, studiu randomizat
controlat.
7 Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică
cu doze crescute progresiv, de obicei administrate pe cale
subcutanată (s.c.) sau intravenoasă (i.v.).
În cazul administrării parenterale, doza echivalentă
este o treime din cea a medicamentului administrat pe cale
orală. Raportul potenţei relative între morfina administrată
pe cale orală şi parenterală (subcutanată sau intravenoasă)
(care nu este supusă metabolizării la „primul pasaj
hepatic‟) [54, 55] poate varia în funcţie de circumstanţele
utilizării morfinei şi de la un pacient la altul. La trecerea de
la morfina pe cale orală la morfină administrată parenteral,
doza trebuie să fie împărţită la doi sau la trei pentru a obţine
un efect aproximativ echianalgezic, dar pot fi necesare
ajustări în plus sau în minus ale dozei [56].
Recomandări
Raportul mediu al potenţelor relative ale morfinei
administrate pe cale orală şi intravenoasă este între 1:2 şi
1:3 [II, A].
Raportul mediu al potenţelor relative ale morfinei
administrate pe cale orală şi subcutanată este între 1:2 şi
1:3 [IV, C].
Hidromorfona sau oxicodona, în formele cu eliberare
imediată şi cu eliberare modificată pentru administrare pe
cale orală, precum şi metadona pe cale orală [51] reprezintă
alternative eficace pentru morfina pe cale orală.
Fentanil transdermic şi buprenorfina transdermică sunt
rezervate pentru pacienţii la care doza necesară de opioide
este stabilă.
De obicei acestea reprezintă tratamentul de elecţie
pentru pacienţii care nu pot înghiţi, pentru cei cu toleranţă
scăzută la morfină şi pentru pacienţii cu complianţă redusă.
Deşi nu este recomandată în Ghidurile NCCN de Practică
Clinică în Oncologie pentru Durerea Canceroasă la Adulţi
[22] deoarece este un agonist parţial, buprenorfina are
un rol în terapia analgezică a pacienţilor cu insuficienţă
renală care urmează tratament prin hemodializă [57, 58]
la care nu este necesară reducerea dozei, buprenorfina
fiind transformată la nivel hepatic în norbuprenorfină (un
metabolit de 40 de ori mai slab decât compusul iniţial).
Metadona este o alternativă validă dar, din cauza
diferenţelor interindividuale marcate în privinţa timpului
de înjumătăţire plasmatică şi a duratei de acţiune, încă este
considerată a fi un medicament care trebuie iniţiat de către
medici cu experienţă şi expertiză în utilizarea acesteia [51].
Opioidele puternice pot fi combinate cu utilizarea continuă
a analgezicelor non-opioide (treapta 1).
Recomandări
În prezenţa insuficienţei renale, toate opioidele trebuie
să fie utilizate cu prudenţă şi în doze şi cu frecvenţe reduse
[IV, C].
Fentanil şi buprenorfina pe cale transdermică sau
intravenoasă reprezintă cele mai sigure opioide de elecţie
la pacienţii cu insuficienţă renală cronică în stadiile 4 sau
5 (rata estimată a filtrării glomerulare <30 ml/min) [IV, C].
Schimbarea opioidelor este o practică utilizată pentru
ameliorarea controlului durerii şi/sau a tolerabilităţii
medicamentelor. Cea mai frecventă schimbare este
reprezentată de trecerea de la morfină, oxicodonă,
hidromorfonă, fentanil la metadonă pe cale orală [51, 59,
60]. Nu există dovezi de calitate superioară în sprijinul
acestei practici; totuşi, în practica clinică, este frecvent
utilizată schimbarea la un opioid alternativ [61]. Această
abordare necesită familiarizarea cu dozele echianalgezice
ale diferitelor opioide [62].
Schema şi titrarea dozelor
Dozele de opioide trebuie să fie titrate pentru a avea
efect cât mai rapid cu putinţă. Titrarea este un proces în care
doza de opioide este modificată rapid pentru a se obţine
doza ajustată care oferă ameliorarea adecvată a durerii cu
preţul unor reacţii adverse acceptabile.
Morfina cu eliberare normală are un timp de înjumătăţire
scurt şi este indicată: în faza de titrare, pentru tratamentul
episoadelor de BTP şi pentru tratamentul episoadelor
predictibile de durere acută la pacienţii trataţi cu o schemă
regulată de analgezice (trebuie administrată cu 20-30 de
minute înainte de un episod predictibil de durere acută).
Este indicată titrarea intravenoasă la pacienţii cu durere
severă (tabelul 3) [63].
Toţi pacienţii trebuie să primească tratament cu
acţiune pe toată durata zilei şi o „doză de salvare‟ pentru
managementul exacerbărilor tranzitorii ale durerii. „Doza
pentru durerea episodică intensă‟ este de obicei echivalentă
cu +10% - 15% din doza zilnică totală. Dacă sunt necesare
mai mult de patru „doze de salvare‟ pe zi, se recomandă
adaptarea tratamentului opioid iniţial cu forme cu eliberare
lentă. Opioidele cu debut rapid şi durată scurtă de acţiune
sunt preferate ca medicamente de salvare. După perioada
de titrare, sunt indicate opioidele cu eliberare lentă. Totuşi,
opioidele cu eliberare imediată trebuie să fie prescrise
întotdeauna ca medicamente de salvare.
Recomandări
În practica clinică se recomandă titrarea individualizată
a dozelor cu ajutorul morfinei cu eliberare normală
administrate la fiecare 4 ore plus dozele de salvare (până la
administrare o dată pe oră) pentru BTP [IV, C].
Apoi, doza regulată de opioide cu eliberare lentă
poate fi ajustată în funcţie de cantitatea totală de morfină
administrată ca terapie de salvare [IV, C].
Managementul reacţiilor adverse ale
opioidelor
Mulţi pacienţi dezvoltă reacţii adverse cum ar fi
constipaţie, greaţă/vărsături, retenţie de urină, prurit şi
toxicitate la nivelul sistemului nervos central (SNC)
(somnolenţă, tulburări cognitive, confuzie, halucinaţii,
mioclonii şi—rareori—hiperalgezie/allodinie induse de
Ripamonti et al. 8

opioide). Uneori, reducerea dozei de opioide poate reduce
incidenţa şi/sau severitatea evenimentelor adverse.
Aceasta se poate realiza prin utilizarea unui analgezic
asociat sau a unei abordări alternative, de exemplu
blocuri nervoase sau radioterapie (RT). Alte strategii
includ utilizarea continuă a antiemeticelor pentru greaţă,
a laxativelor pentru constipaţie, a tranchilizantelor majore
pentru confuzie şi a psihostimulantelor pentru somnolenţă.
Totuşi, deoarece unele dintre reacţiile adverse pot fi
provocate de acumularea de metaboliţi toxici, schimbarea
la un alt agonist opioid şi/sau o altă cale de administrare
poate permite titrarea la o analgezie adecvată fără aceleaşi
efecte invalidante. Acest fapt se aplică în special pentru
simptomele de toxicitate SNC cum sunt hiperalgezia/
allodinia induse de opioide şi miocloniile [64]. Tratamentul
simptomelor SNC asociate opioidelor: există puţine dovezi
pentru utilizarea metilfenidatului pentru managementul
sedării induse de opioide şi al tulburărilor cognitive
[65]. Nu este posibilă recomandarea altor medicamente
individuale pentru tratamentul oricărei alte reacţii adverse
centrale. Reducerea dozei sau schimbarea opioidului
reprezintă o modalitate potenţial eficace de gestionare
a delirului, halucinaţiilor, miocloniilor şi hiperalgeziei
[65]. Tratamentul constipaţiei asociate opioidelor: există
o recomandare puternică pentru prescrierea de rutină a
laxativelor pentru profilaxia şi managementul constipaţei
induse de opioide [66]. Metilnaltrexona administrată sub
formă de injecţii subcutanate trebuie să fie utilizată în
tratamentul constipaţiei asociate opioidelor rezistentă la
laxativele tradiţionale [66].
Naloxona este un antagonist opioid cu acţiune scurtă
cu administrare i.v. care poate inversa simptomele
supradozajului accidental sever cu opioide. Efectele
clinice potenţiale ale noilor agenţi farmacologici (de
exemplu oxicodonă şi naloxonă) asupra constipaţiei au fost
demonstrate într-un studiu recent, randomizat, dublu-orb,
efectuat cu scopul de a investiga siguranţa şi eficacitatea
asocierii oxicodonă/naloxonă la subiecţii cu durere cronică
din cancer moderată până la severă [67].
Metoclopramidul şi medicamentele antidopaminergice
reprezintă medicamentele cel mai frecvent utilizate pentru
tratamentul senzaţiei de greaţă asociată opioidelor/vărsăturilor
cu un grad scăzut [68, 69].
Recomandări
Se recomandă prescrierea de rutină a laxativelor pentru
profilaxia şi managementul constipaţiei induse de opioide [I, A].
Metoclopramidul şi medicamentele antidopaminergice
trebuie să fie recomandate pentru tratamentul senzaţiei de
greaţă/vărsăturilor asociate opioidelor [III, B].
Durerea episodică intensă
O recenzie sistematică a datelor din literatură
demonstrează că nu există o definiţie acceptată pe scară
largă, un sistem de clasificare sau orice alte instrumente

Tratamentul durerii determinate de metastazele osoase

Trebuie administrate acid zoledronic,
denosumab sau pamidronat (numai în cancerul Trebuie luate imediat în considerare
mamar) (plus suplimente de calciu şi vitamina radioterapia şi/sau intervenţia Trebuie administrate
D) în asociere cu radioterapia antalgică. S-a chirurgicală, atunci când este cazul. acid zoledronic,
demonstrat că aceste medicamente întârzie Trebuie administrate acid zoledronic, denosumab sau
apariţia SRE şi reduc durerea. Pacienţii denosumab sau pamidronat deoarece s-a pamidronat deoarece
trebuie să efectueze un screening stomatologic demonstrat că acestea întârzie apariţia s-a demonstrat
preventiv înainte de iniţierea terapiei cu unul primului SRE şi a SRE ulterioare. că întârzie SRE
dintre aceste medicamente. Durata optimă a Utilizaţi terapia analgezică ulterioare
acestor tratamente nu este complet definită.
Utilizaţi terapia analgezică
DA
DA
DA
Metastaze osoase
SRE anterioare:
Metastaze osoase complicate (compresia
necomplicate
Durere osoasă? radioterapie, chirurgie
măduvei spinării sau
osoasă
fractură iminentă)?
NU
NU
Acidul zoledronic, denosumab sau
NU
pamidronat trebuie administrate, de
asemenea şi în absenţa durerii. S-a Trebuie administrate acid
Aceleaşi strategii
demonstrat că aceste medicamente zoledronic, denosumab sau
sugerate pentru
întârzie apariţia SRE şi a durerii. pamidronat deoarece s-a
metastazele osoase
demonstrat că întârzie apariţia
necomplicate cu sau
primului SRE şi a SRE
fără durere osoasă.
ulterioare.

Algoritmul 2
9 Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică
de evaluare bine validate pentru BTP asociată cancerului
[70] şi pentru contextul de îngrijire [71]. Această situaţie
poate explica motivul pentru care prevalenţa este raportată
într-un interval larg, între 19% şi 95% [71–73]. Trebuie
menţionat că în studiul efectuat de Greco şi colaboratorii
[71] 110 centre au recrutat 1801 pacienţi cu cancer, iar
40,3% dintre aceştia prezentau BTP la momentul iniţial. A
fost demonstrată o asociere puternică cu tipul centrelor de
recrutare, secţiile de oncologie raportând o proporţie mai
mică de pacienţi cu BTP (−30%) în comparaţie cu centrele
paliative.
Opţiunile de tratament farmacologic disponibile includ
sulfatul de morfină oral transmucos, bucal, sulfatul de
morfină cu eliberare imediată (IRMS, immediate-release
morphine sulfate) sau opioide nazale, subcutanate sau
intravenoase; totuşi, sunt disponibile puţine RCT [74–
76]. Au fost identificate şapte RCT: 5 studii au fost studii
controlate prin placebo care au evaluat citratul de fentanil
oral transmucos (OTFC, oral transmucosal fentanyl
citrate), spray-ul cu fentanil intranazal (INFS, intranasal
fentanyl spray), comprimatele bucale de fentanil; un studiu
a comparat OTFC cu morfina pe cale orală [77]; iar un
studiu a comparat INFS cu OTFC [78].
Recent, a fost dezvoltat un spray nazal cu fentanil pectină
(FPNS, fentanyl pectin nasal spray) pentru optimizarea
profilului de absorbţie a fentanilului prin mucoasa nazală.
Un studiu RCT a demonstrat că o doză de FPNS oferă o
ameliorare superioară a durerii în comparaţie cu placebo,
obţinându-se o reducere a durerii după cinci minute şi
reduceri ulterioare şi semnificative după 10 minute [76].
Davies şi colaboratorii [79] au studiat consistenţa
eficacităţii, tolerabilităţii şi acceptabilităţii de către pacienţi
a FPNS în comparaţie cu IRMS la 110 pacienţi care au
prezentat 1-4 episoade de BTP/zi în timpul unui tratament
de fond al durerii cu morfină pe cale orală sau cu opioide
echivalente ≥60 mg/zi. Intensitatea durerii a fost evaluată
cu ajutorul NRS la momentul iniţial şi pe parcursul unei
faze deschise de titrare a dozei (maximum 2 săptămâni)
urmată de o fază de tratament dublu-orb cu mascarea formei
farmaceutice (de la 3 la 21 de zile) şi de o fază de final al
tratamentului (1 -14 zile după ultima doză), iar ameliorarea
durerii a fost evaluată pe o scală numerică de 5 puncte
(0 = absentă, 4 = completă) şi a fost înregistrată într-un jurnal
electronic la 5, 10, 15, 30, 45 şi 60 min după administrare.
În plus, pacienţii au evaluat nivelul satisfacţiei globale şi al
satisfacţiei în legătură cu viteza ameliorării (30 şi 60 min)
şi siguranţa ameliorării la 60 min după utilizarea spray-ului
nazal cu ajutorul unei scale de 4 puncte (1 = nesatisfăcut;
4 = foarte satisfăcut). După ultimul episod tratat de BTP,
pacienţii au evaluat uşurinţa utilizării şi comoditatea spray-
ului nazal.
Analiza per-episod a demonstrat diferenţe semnificative
statistic ale scorurilor ID şi ale ameliorării durerii în favoarea
FPNS în comparaţie cu IRMS pe intervale de 10 min după
administrare (P <0,05). Scorurile globale ale acceptabilităţii
au fost semnificativ mai mari cu FPNS decât cu IRMS la 30
(P < 0,01) şi 60 min (P < 0,05). Majoritatea pacienţilor au
fost „satisfăcuţi/foarte satisfăcuţi‟ de comoditatea (79,8%)
şi uşurinţa utilizării (77,2%) FPNS. Niciun pacient nu a
raportat efecte semnificative la nivel nazal.
Într-un studiu prospectiv, multicentric, de faza IV [80]
comprimatul sublingual de fentanil cu dizolvare orală
(fentanil sublingual ODT, oral disintegrating tablet) a fost
studiat la 181 de pacienţi. Pe parcursul studiului, 3163 de
episoade de BTP au fost tratate cu o doză medie de 401,4
µg per episod.
Faţă de momentul iniţial, a fost observată o ameliorare
semnificativă a intensităţii BTP maxime cu fentanil
sublingual ODT (P < 0,0001) în 5 minute de la administrare
în 67,7% dintre episoade şi a efectului maxim în 30 de
minute în 63% dintre episoade. Calitatea vieţii evaluată
cu ajutorul indicelui modificat al dizabilităţii determinate
de durere şi suferinţa emoţională evaluată prin Hospital
Anxiety and Depression Scale (HADS, Scala depresiei şi
anxietăţii în spital) s-au ameliorat semnificativ pe parcursul
unei perioade de observaţie de 28 de zile. Medicamentul a
fost bine tolerat.
Recomandări
Formele de opioide cu eliberare imediată trebuie să fie
utilizate pentru tratamentul exacerbărilor durerii de fond
controlate [I, A].
Morfina pe cale orală cu eliberare imediată este adecvată
pentru tratamentul episoadelor predictibile de BTP (durere
la mişcare, la deglutiţie etc.) în cazul administrării cu cel
puţin 20 min înainte de aceşti factori potenţial declanşatori
ai durerii [II, A].
Opioidele intravenoase; fentanil cu administrare bucală,
sublinguală şi intranazală prezintă un interval mai scurt de
debut al activităţii analgezice în tratamentul episoadelor de
BTP în comparaţie cu morfina pe cale orală [I, A].
Durerea osoasă
Tratamentul durerii osoase trebuie să ia întotdeauna în
considerare utilizarea medicamentelor analgezice conform
Algoritmului 1. În plus, RT, radioizotopii şi terapia ţintită
administrate în asociere cu analgezicele au un rol important
în managementul durerii osoase (Algoritmul 2).
Radioterapia
RT prezintă o eficacitate specifică şi critică în ameliorarea
durerii determinate de metastazele osoase, prezentă la
aproximativ 75% dintre pacienţii cu afecţiuni asociate
cancerului şi de compresia metastatică a măduvei spinării
(CMMS) [81]. Numeroase studii randomizate prospective
demonstrează îmbunătăţiri ale ameliorării durerii la
60%–80% dintre pacienţi după RT [82]. American Society
Ripamonti et al. 10

for Radiation Oncology (ASTRO, Societatea Americană
de Radioterapie Oncologică), în cadrul recenziei studiilor
randomizate publicate cu privire la RT pentru metastazele
osoase dureroase, a demonstrat echivalenţa în ameliorarea
durerii a diferitelor regimuri, inclusiv 10 × 3Gy, 6 ×
4Gy, 5 × 4Gy şi 8Gy în doză unică [82]. Deşi regimurile
fracţionate de RT au fost asociate cu o rată de 8% de
repetare a tratamentului în aceeaşi localizare anatomică
din cauza durerii recurente în comparaţie cu 20% după
doza unică de 8Gy, această ultimă abordare trebuie să fie
considerată regimul de elecţie pentru pacienţii cu metastaze
osoase dureroase deoarece optimizează comoditatea pentru
pacienţi şi îngrijitorii acestora. Prin urmare, ţinând cont
de echivalenţa rezultatelor diferitelor regimuri de RT şi de
fezabilitatea repetării iradierii atunci când este nevoie, doza
unică de 8Gy este recomandată la majoritatea pacienţilor
cu metastaze osoase dureroase. Regimuri fracţionate mai
prelungite trebuie să fie rezervate pentru pacienţi bine
selectaţi pe baza unor rezultate mai bune preconizate [82].
Radiochirurgia stereotactică la nivelul corpului a apărut
ca o nouă opţiune terapeutică care permite administrarea
unor doze foarte înalte/radioablative—tipic în fracţie unică
(10–16 Gy) sau hipofracţionate (3 × 9 sau 5 × 6–8 Gy)—la
nivelul tumorii, evitând administrarea unor doze excesive
la nivelul ţesuturilor normale înconjurătoare de importanţă
critică, de exemplu vertebrele sau măduva spinării [83].
Recomandări
Toţi pacienţii cu metastaze osoase dureroase trebuie să
fie evaluaţi pentru a se stabili utilitatea RT cu fascicul extern,
iar doza prescrisă trebuie să fie doza unică de 8 Gy [I, A].
Dozele mai mari şi fracţionările prelungite pot fi
rezervate numai pentru cazuri selecţionate [II, B].
Radiochirurgia stereotactică la nivelul corpului trebuie
să fie utilizată la pacienţii cu o stare fizică bună înrolaţi în
studiile clinice [V, D].
Compresia măduvei spinării necesită îngrijire
oncologică urgentă [84].
Durerea însoţeşte CMMS la ~95% dintre pacienţi şi
precede de obicei diagnosticul cu zile până la luni. Durerea
poate fi locală (durere la nivelul spatelui şi gâtului),
radiculară sau de ambele tipuri. Pacienţii cu deficite
neurologice prezintă un prognostic nefavorabil şi, prin
urmare, diagnosticul clinic precoce şi diagnosticul RMN,
precum şi terapia imediată reprezintă factori predictori
puternici ai evoluţiei în CMMS [85–87].
Steroizii trebuie să fie administraţi imediat după
stabilirea diagnosticului clinic-radiologic de CMMS.
Dexametazona este medicamentul cel mai frecvent utilizat,
cu doze care variază de la moderate (16 mg/zi) până la
înalte (36–96 mg/zi), eventual precedate de o doză în bolus
de 10–100 mg intravenos. Dozele de steroizi sunt ajustate
treptat, de obicei pe o perioadă de 2 săptămâni.
Deşi nu au fost publicate studii care au comparat
dexametazona în doze mari cu dozele moderate de
dexametazonă, doza de16 mg/zi rămâne recomandarea cel
mai frecvent utilizată [84].
CMMS poate fi tratată prin intervenţie chirurgicală
urmată de RT sau numai prin RT. RT reprezintă tratamentul de

Evaluarea şi tratamentul durerii neuropate

Allodinie: durere provocată de un stimul care, în mod normal, nu provoacă durere
Cauzalgie: durere continuă cu caracter de arsură, allodinie şi hiperpatie succesive sau o leziune nervoasă
traumatică; adesea intervin tulburări ale funcţiilor vaso-motorii, precum şi, mai târziu, tulburări trofice
Durere centrală: durere asociată cu o leziune a sistemului nervos central
Descriptorul Disestezie: senzaţie neplăcută de furnicături, junghi sau arsură spontană sau provocată
semantic al Hiperestezie: creşterea sensibilităţii la stimuli specifici
durerii neuropate Hiperalgezie: creşterea răspunsului la un stimul care, în mod normal, este dureros
Hiperpatie: sindrom dureros caracterizat prin creşterea reacţiei la un stimul, în special la un stimul repetitiv
Parestezie: senzaţie anormală, spontană sau evocată

Reevaluarea componentei
neuropate în durerea mixtă
Instrumente de evaluare
sau cercetarea durerii care
Scala Durerii Neuropate
mimează neuropatia
Neuropathic Pain Symptom Inventory
Instrumente
(Inventarul simptomelor durerii neuropate)
de evaluare ale
durerii neuropate Instrumente de evaluare şi de screening NU
Scala durerii LANSS
Chestionarul Durerii Neuropate
Chestionarul DN4 Durere neuropată?
Compresie, dislocare, elongaţie:
(nervi periferici, rădăcini nervoase, plexuri
nervoase, centri cerebrali) DA
Evaluarea Infiltrare neoplazică
clinică a durerii (structuri nervoase senzitive) • Non-opioide +/- opioide puternice +/- amitriptilină
neuropate Cauze iatrogene 25-75 mg/zi sau gabapentin 300-3600 mg/zi
(neuropatie determinată de tratamentele
împotriva cancerului: medicamente, RT, • RT pentru durerea neuropată din cauza
intervenţie chirurgicală) metastazelor osoase

Algoritmul 3
11
Infuzia intratecală pentru durerea canceroasă refractară
Speranţă de viaţă < 3 luni
Cateter epidural
Tunelizat sau cu sistem
implantabil
durere somatică sau neuropată
sau
Cateter spinal
Tunelizat sau cu sistem
implantabil
durere somatică sau neuropată
Algoritmul 4
linia întâi pentru majoritatea pacienţilor cu CMMS; aceasta
oferă ameliorarea dorsalgiei în 50%–58% din cazuri cu o
rată interesantă a dispariţiei durerii (30%–35% din cazuri)
[85]. Regimul optim de RT rămâne necunoscut. După cum
au sugerat numeroase studii prospective [85] şi două studii
clinice de faza III [86, 87], regimurile hipofracţionate de RT
pot fi considerate abordarea de elecţie, în timp ce regimurile
de RT mai prelungite (de exemplu, 5 × 4, 10 × 3 Gy) pot fi
utilizate la pacienţi selecţionaţi cu CMMS cu o speranţă de
viaţă îndelungată.
Pe baza evidenţelor publicate, se poate concluziona că
intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare pentru
un grup de pacienţi atent selecţionaţi (pacienţi cu CMMS
la un singur nivel şi deficite neurologice). Alte indicaţii
posibile ale intervenţiei chirurgicale includ necesitatea
stabilizării, prăbuşirea corpului vertebral care determină
compresia osoasă a măduvei spinării sau a rădăcinii
nervoase, compresia recurentă după RT şi localizarea
primară necunoscută care necesită confirmarea histologică
pentru stabilirea diagnosticului [85, 88].
De asemenea, tratamentul cu radioizotopi a fost studiat
într-o recenzie sistematică [89]: rezultatele au demonstrat
doar un efect benefic redus asupra controlului durerii
pe termen scurt şi mediu (1–6 luni), fără modificări ale
analgezicelor utilizate. Un număr mic de RCT, care au
inclus un număr redus de pacienţi, au demonstrat că izotopii
pot ameliora durerea osoasă la pacienţii cu cancer mamar
şi cancer pulmonar şi au furnizat rezultate inconstante
Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică
Speranţă de viaţă >3 luni
Infuzia intratecală pentru
durere somatică sau neuropată
intensitatea durerii intensitatea durerii Fără
scade >50% scade >50% cateter IT
Încercare cu cateter IT
intensitatea durerii intensitatea durerii
scade >50% scade >50%
Reevaluarea şi tratamentul
Pompă implantabilă IT durerii totale de către o
echipă multidisciplinară
*Alegerea medicamentelor în funcţie de tipul durerii
la pacienţii cu cancer de prostată refractar la tratamentul
hormonal [90, 91].
Recomandări
Diagnosticul precoce şi terapia imediată reprezintă
factori predictori puternici ai prognosticului CMMS [I,
A]. Majoritatea pacienţilor cu CMMS trebuie să primească
numai RT, iar intervenţia chirurgicală trebuie să fie
rezervată exclusiv pentru cazuri selecţionate [II, B].
Regimurile de RT hipofracţionate pot fi considerate
abordarea de elecţie [I, A], în timp ce regimurile de RT mai
prelungite pot fi utilizate la pacienţi selecţionaţi cu CMMS
cu o speranţă de viaţă îndelungată [III, B].
Se recomandă prescrierea dexametazonei la pacienţii cu
CMMS [II, A] în doză medie [III, B].
Tratamentul cu radioizotopi poate fi evaluat la pacienţi
selecţionaţi cu metastaze osoase osteoblastice multiple [II, C].
Terapia ţintită şi durerea osoasă
Bisfosfonaţii
Bisfosfonaţii (BF) fac parte din terapia standard a
hipercalcemiei şi de prevenire a evenimentelor asociate
sistemului osos (SRE, skeletal-related events) în unele
cancere. Există dovezi suficiente care susţin eficacitatea
analgezică a BF la pacienţii cu durere osoasă determinată
de metastazele osoase din tumori solide şi de mielomul
multiplu [92]. Totuşi, prescrierea BF nu trebuie să fie
considerată o alternativă la tratamentul analgezic, iar
administrarea acestora trebuie să fie iniţiată după măsuri
Ripamonti et al. 12

Tabelul 4. Rezumatul recomandărilor

• Intensitatea durerii şi rezultatele tratamentului trebuie să fie evaluate în mod regulat cu ajutorul (i) scalelor analogice vizuale (VAS) sau (ii) al
scalei de evaluare verbală (VRS, verbal rating scale) sau (iii) al scalei de evaluare numerică (NRS, numerical rating scale) [V, D].
• Observarea comportamentelor asociate durerii şi a disconfortului este indicată la pacienţii cu deteriorare cognitivă pentru evaluarea prezenţei
durerii (consensul experţilor şi al membrilor comitetului).
• Trebuie să fie luată în considerare şi apreciată evaluarea tuturor componentelor suferinţei, de exemplu suferinţa psihosocială [II, B].
• Pacienţii trebuie să fie informaţi cu privire la durere şi managementul durerii şi trebuie să fie încurajaţi să adopte un rol activ în managementul
durerii [II, B].
• Se recomandă prescrierea regulată a analgezicelor pentru tratamentul durerii cronice, nu după o schemă de administrare ‘la nevoie’ [V, D].
• Calea orală de administrare a medicamentelor analgezice trebuie să fie recomandată de primă alegere [IV, C].
• În episoadele de BTP trebuie prescrisă doza de salvare a medicamentelor (administrată la nevoie sau prn) în afară de terapia bazală regulată [V, D].
• Tratamentul analgezic trebuie să fie iniţiat cu medicamentele indicate de scara analgezică a OMS, adecvate pentru severitatea durerii [II, B].
• Paracetamolul şi/sau un AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii uşoare [I, A].
• Paracetamolul şi/sau un AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii de orice intensitate, cel puţin pe termen scurt şi dacă nu sunt contraindicate [I, A].
• Pentru durerea uşoară până la moderată, se recomandă administrarea opioidelor slabe, de exemplu codeină, tramadol şi dihidrocodeină, în asociere
cu analgezice non-opioide [III, C].
• Ca alternativă la opioidele slabe, trebuie luate în considerare doze mici de opioide puternice în asociere cu analgezice non-opioide [III, C].
• Opioidul de elecţie pentru durerea din cancer moderată până la severă este morfina pe cale orală [IV, D].
• Raportul mediu al potenţelor relative ale morfinei administrate pe cale orală şi intravenoasă este între 1:2 şi 1:3 [II, A].
• Raportul mediu al potenţelor relative ale morfinei administrate pe cale orală şi subcutanată este între 1:2 şi 1:3 [IV, C].
• În prezenţa insuficienţei renale, toate opioidele trebuie să fie utilizate cu prudenţă şi în doze şi cu frecvenţe reduse [IV, C].
• Fentanil şi buprenorfina pe cale transdermică sau intravenoasă reprezintă cele mai sigure opioide de elecţie la pacienţii cu insuficienţă renală
cronică în stadiile 4 sau 5 (rata estimată a filtrării glomerulare <30 ml/min) [IV, C].
• În practica clinică se recomandă titrarea individualizată a dozelor cu ajutorul morfinei cu eliberare normală administrate la fiecare 4 ore plus dozele
de salvare (până la administrare o dată pe oră) pentru BTP [V, C].
• Apoi, doza regulată de opioide cu eliberare lentă poate fi ajustată în funcţie de cantitatea totală de morfină administrată ca terapie de salvare [IV,
C].
• Se recomandă prescrierea de rutină a laxativelor pentru profilaxia şi managementul constipaţiei induse de opioide [I, A].
• Metoclopramidul şi medicamentele antidopaminergice trebuie să fie recomandate pentru tratamentul senzaţiei de greaţă/vărsăturilor asociate
opioidelor [III, B].
• Formele de opioide cu eliberare imediată trebuie să fie utilizate pentru tratamentul exacerbărilor durerii de fond controlate [I, A].
• Morfina pe cale orală cu eliberare imediată este adecvată pentru tratamentul episoadelor predictibile de BTP (durere la mişcare, la deglutiţie etc.)
în cazul administrării cu cel puţin 20 min înainte de aceşti factori potenţial declanşatori ai durerii [II, A].
• Opioidele intravenoase; fentanil cu administrare bucală, sublinguală şi intranazală prezintă un interval mai scurt de debut al activităţii analgezice în
tratamentul episoadelor de BTP în comparaţie cu morfina pe cale orală [I, A].
• Toţi pacienţii cu metastaze osoase dureroase trebuie să fie evaluaţi pentru a se stabili utilitatea RT cu fascicul extern, iar doza prescrisă trebuie să
fie doza unică de 8 Gy [I, A].
• Dozele mai mari şi fracţionările prelungite pot fi rezervate numai pentru cazuri selecţionate [II, B].
• Radiochirurgia stereotactică la nivelul corpului trebuie să fie utilizată la pacienţii cu o stare fizică bună înrolaţi în studiile clinice [V, D].
• Diagnosticul precoce şi terapia imediată reprezintă factori predictori puternici ai prognosticului CMMS [I, A]. Majoritatea pacienţilor cu CMMS
trebuie să primească numai RT, iar intervenţia chirurgicală trebuie să fie rezervată exclusiv pentru cazuri selecţionate [II, B].
• Regimurile de RT hipofracţionate pot fi considerate abordarea de elecţie [I, A], în timp ce regimurile de RT mai prelungite pot fi utilizate la
pacienţi selecţionaţi cu CMMS cu o speranţă de viaţă îndelungată [III, B].
• Se recomandă prescrierea dexametazonei la pacienţii cu CMMS [II, A] în doză medie [III, B].
• Tratamentul cu radioizotopi poate fi evaluat la pacienţi selecţionaţi cu metastaze osoase osteoblastice multiple [II, C].
• Bisfosfonaţii trebuie să fie consideraţi o parte a regimului terapeutic pentru tratamentul pacienţilor cu/fără durere din cauza bolii osoase metastatice
[II, B].
• Sunt necesare măsuri stomatologice preventive înainte de iniţierea administrării bisfosfonaţilor [III, A].
• Denosumab trebuie să fie considerat o alternativă validă la BF în tratamentul pacienţilor cu/fără durere determinată de boala metastatică osoasă din
tumori solide [I, A].
• Rolul denosumab în amânarea apariţiei durerii osoase este promiţător, dar necesită investigaţii suplimentare [III, B].
• Înainte de iniţierea administrării denosumab sunt necesare măsuri stomatologice preventive [III, A].
• Pacienţii cu durere neuropată trebuie să fie trataţi cu medicamente non opioide şi opioide [III, B].
• Pacienţilor cu durere neuropată trebuie să li se administreze un antidepresiv triciclic sau un anticonvulsivant, iar apariţia reacţiilor adverse trebuie
să fie monitorizată [I, A].
• La pacienţii cu durere neuropată din cauza metastazelor osoase, trebuie luată în considerare RT în doza de 20 Gy administrată în cinci fracţii [II, B].
• Tehnicile intraspinale monitorizate de o echipă experimentată trebuie să fie incluse în cadrul strategiei de management al durerii canceroase, însă
trebuie evitată utilizarea acestora pe scară largă [II, B].
• BPC pare a fi sigură şi eficace pentru reducerea durerii la pacienţii cu cancer pancreatic, cu un avantaj semnificativ faţă de terapia analgezică
standard până la 6 luni [II, B].
13
stomatologice preventive [93, 94]. După primele perfuzii
cu BF i.v., poate să apară durere sau poate creşte intensitatea
durerii, fiind necesară utilizarea analgezicelor cum este
paracetamolul sau creşterea dozei bazale de analgezice.
Recomandări
Bisfosfonaţii trebuie să fie consideraţi o parte a
regimului terapeutic pentru tratamentul pacienţilor cu/fără
durere din cauza bolii osoase metastatice [II, B].
Sunt necesare măsuri stomatologice preventive înainte
de iniţierea administrării bisfosfonaţilor [III, A].
Denosumab
Denosumab, un inhibitor ţintit al ligandului RANK,
este un nou tratament pentru prevenirea SRE. Au fost
efectuate 3 studii clinice importante pentru stabilirea
eficacităţii denosumab [95–97]. În două dintre cele trei
studii, s-a demonstrat că denosumab întârzie apariţia
primului eveniment asociat sistemului osos într-o măsură
semnificativ mai mare decât acidul zoledronic la pacienţii
cu cancer mamar sau cancer de prostată rezistent la castrare
cu metastaze osoase. Al treilea studiu a demonstrat că
denosumab nu a fost inferior faţă de acidul zoledronic la
pacienţii cu metastaze tumorale asociate cu tumori solide,
cu excepţia tumorilor solide mamare şi prostatice.
Analiza integrată a evoluţiei durerii, prezentată numai
sub forma unui rezumat [98], a demonstrat superioritatea
denosumab în comparaţie cu acidul zoledronic în amânarea
momentului apariţiei durerii moderate/severe şi în
reducerea utilizării analgezicelor.
Recomandarea denosumab trebuie efectuată după
măsuri stomatologice preventive [99].
Recomandări
Denosumab trebuie să fie considerat o alternativă validă
la BF în tratamentul pacienţilor cu/fără durere determinată
de boala metastatică osoasă din tumori solide [I, A].
Rolul denosumab în amânarea apariţiei durerii osoase este
promiţător, dar necesită investigaţii suplimentare [III, B].
Înainte de iniţierea administrării denosumab sunt
necesare măsuri stomatologice preventive [III, A].
Durerea neuropată
Deşi DN este considerată frecventă la pacienţii cu cancer
şi este dificil de gestionat, sunt disponibile doar câteva
studii care au evaluat prevalenţa DN. A fost efectuat un
studiu epidemiologic multicentric, prospectiv, de urmărire,
cu durata de 1 lună pentru evaluarea prevalenţei DN şi
pentru evaluarea managementului acesteia în 46 de secţii de
oncologie din Spania pe o perioadă mediană de 4 săptămâni
[100]. Dintre cei 8615 pacienţi supuşi screeningului, 2567
(30%) au suferit dureri. Dintre aceştia, 33% au prezentat
DN conform investigatorilor şi numai la 19% aceasta a
fost confirmată prin DN4 ≥4. 69% dintre cazurile de DN
au fost asociate tumorii, iar până la 43% au fost asociate
Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică
tratamentului. În cazurile asociate tratamentului, 79% au
fost determinate de chimioterapie sau terapia biologică. La
momentul iniţial, medicii au prescris opioide la 88% dintre
pacienţi, iar oxicodona a fost cel mai frecvent utilizată
(74%) urmată de fentanil (46%), morfină (22%), tramadol
(38%); tratamentul analgezic non-opioid a fost prescris la
67% dintre pacienţi, AINS fiind cel mai frecvent utilizate
(71%); iar tratamentul adjuvant cu gabapentin a fost cel mai
frecvent utilizat (52%). După 1 lună, reducerea ID a fost
semnificativă la pacienţii cu metastaze (P < 0,01). Acesta
este primul studiu prospectiv care a inclus un eşantion
mare de pacienţi cu cancer şi care a evaluat prevalenţa şi
tratamentul farmacologic al DN.
DN, cauzată de infiltrarea tumorală sau de polineuropatia
paraneoplazică sau indusă de tratament, poate fi controlată
în mod adecvat de opioide în monoterapie ± medicamente
adjuvante.
Au fost recenzate dovezile din studii efectuate la
pacienţii fără cancer deoarece s-a considerat că mecanismul
patologic al DN a fost acelaşi. Există dovezi din recenzii
sistematice [101, 102] că antidepresivele triciclice [101]
şi medicamentele anticonvulsivante sunt eficace în
managementul DN [101, 103, 104] chiar dacă numărul
NNT (numărul de subiecţi care trebuie tratat) pentru aceste
medicamente este de 3–5. Au fost identificate două recenzii
sistematice specifice cu privire la rolul medicamentelor
anticonvulsivante în DN: unul care a evaluat utilizarea
gabapentinei în managementul durerii şi altul care a evaluat
diferite anticonvulsivante [104].
La pacienţii cu cancer cu DN, analgezicele non-
opioide şi opioide pot fi asociate cu antidepresive triciclice
sau anticonvulsivante (Algoritmul 3). Eficacitatea şi
tolerabilitatea terapiei trebuie să fie monitorizate în timp.
Steroizii trebuie să fie luaţi în considerare în cazul compresiei
nervoase. La adulţi, există dovezi că administrarea
intravenoasă a lidocainei şi a analogului oral al acesteia,
mexiletina, sunt mai eficace decât placebo în reducerea DN
şi pot ameliora durerea la pacienţi selecţionaţi [105].
Într-un studiu randomizat de faza III care a inclus270
de pacienţi cu metastaze osoase trataţi cu 8 Gy într-o
fracţie în comparaţie cu 20 Gy în cinci fracţii de RT pentru
DN cauzată de metastazele osoase, doza mai mare a fost
mai eficace decât doza unică de 8 Gy utilizată pentru
metastazele osoase necomplicate [106].
Recomandări
Pacienţii cu DN trebuie să fie trataţi cu medicamente
non opioide şi opioide [III, B].
Pacienţilor cu DN trebuie să li se administreze un
antidepresiv triciclic sau un anticonvulsivant, iar apariţia
reacţiilor adverse trebuie să fie monitorizată [I, A].
La pacienţii cu durere neuropată din cauza metastazelor
osoase, trebuie luată în considerare RT în doza de 20 Gy
administrată în cinci fracţii [II, B].
Ripamonti et al.
Managementul invaziv al durerii refractare
Aproximativ 10% dintre pacienţii cu cancer prezintă
durere dificil de controlat cu medicamente analgezice
orale sau parenterale. Tehnicile intervenţionale cum sunt
anestezia prin blocarea conducerii nervoase şi administrarea
intratecală a medicamentelor (AITM) (spinală sau
epidurală) [107] le pot permite pacienţilor refractari la toate
strategiile convenţionale şi/sau cu reacţii adverse asociate
analgezicelor care limitează dozele administrate să obţină
controlul durerii în cazul utilizării ca tratament unic sau,
mai frecvent, în asociere cu terapia sistemică.
Două studii prospective comparative între morfina
administrată pe cale orală şi spinală au comparat analgezia
şi tolerabilitatea morfinei administrate pe cale orală sau pe
cale epidurală [108, 109]. A fost demonstrată o ameliorare
a controlului durerii, precum şi a reacţiilor adverse prin
trecerea de la administrarea pe cale orală la administrarea
epidurală sau prin infuzie continuă subcutanată a morfinei
[108]. Trebuie menţionat că Kalso nu a demonstrat beneficii
semnificative în privinţa eficacităţii sau a reacţiilor adverse
prin administrarea epidurală a morfinei în comparaţie cu
calea subcutanată. Autorii au concluzionat că administrarea
concomitentă a agenţilor anestezici locali, a agoniştilor alfa-
2-adrenergici sau a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului
(NMDA) poate îmbunătăţi semnificativ calitatea analgeziei
epidurale în comparaţie cu calea SC [109].
Administrarea intratecală a medicamentelor
Opioidele administrate la nivel spinal acţionează prin
legarea de receptorul miu din substanţa gelatinoasă şi pot fi
administrate epidural sau intratecal prin catetere percutane,
catetere tunelizate sau pompe programabile implantate
Calea de administrare spinală duce la scăderea consumului
de opioide: dacă opioidul este administrat pe cale epidurală,
numai 20%–40% din doza sistemică este necesară pentru a
obţine echianalgezia, iar dacă este adoptată calea intratecală,
este necesară numai 10% din doza sistemică pentru
echianalgezie. Calea intratecală de administrare a opioidelor
trebuie să fie luată în considerare la pacienţii care prezintă
durere cu diferite localizări anatomice: cap şi gât, extremităţi
superioare şi inferioare, trunchi. Sistemele complet
implantate oferă un risc mai mic de infecţie şi necesită
proceduri mai restrânse de întreţinere decât cele percutane,
însă poziţionarea acestora este mai complexă [109].
Aceste strategii intervenţionale nu sunt adecvate la
pacienţii cu infecţii, coagulopatii sau speranţă de viaţă
foarte scurtă.
Numeroşi autori [108–113] indică utilizarea unei
probe de analgezie intraspinală prin intermediul unui
cateter temporar epidural sau spinal pentru determinarea
eficacităţii şi intervalului de dozaj adecvat înainte de
implantarea pompei.
În comparaţie cu administrarea epidurală a
medicamentelor, AITM prezintă mai puţine probleme
14
legate de cateter, necesită doze mai mici de medicamente şi
determină mai puţine reacţii adverse. În plus, aceasta oferă
un control mai bun al durerii şi un risc mai redus de infecţie.
Administrarea intratecală prezintă avantajul că este mai
puţin afectată de prezenţa metastazelor epidurale extensive,
iar morfina, ziconotida şi baclofenul sunt medicamentele
cele mai utilizate, uneori împreună cu anestezice locale
(bupivacaină 0,125%–0,25%) [112, 114]. Dovezi limitate
susţin utilizarea unor doze subanestezice de ketamină, un
antagonist al NMDA, în durerea refractară.
AITM sau administrarea epidurală a opioidelor pot
fi utile la pacienţii cu: (i) ameliorare inadecvată a durerii
în pofida dozelor crescătoare de opioide sistemice; (ii)
răspuns ineficace la schimbarea opioidului sau a căii de
administrare, precum şi amplificarea reacţiilor adverse
din cauza creşterii dozelor; (iii) speranţa de viaţă >6 luni
justifică pompa IT implantabilă, dar numai după o probă
în care se utilizează un cateter temporar epidural sau spinal
[115].
Recomandare
Tehnicile intraspinale monitorizate de o echipă
experimentată trebuie să fie incluse în cadrul strategiei
de management al durerii canceroase, însă trebuie evitată
utilizarea acestora pe scară largă [II, B].
Blocurile nervoase periferice
Blocarea nervilor periferici sau blocarea plexurilor pot fi
utilizate atunci când durerea apare la nivelul unuia sau mai
multor nervi periferici sau dacă durerea este determinată
de complicaţii ca fracturile patologice sau ocluzia
vasculară [116]. Totuşi, este foarte rară utilizarea blocurilor
nervoase periferice ca tratament principal pentru durere,
acestea fiind utilizate întotdeauna împreună cu analgezia
sistemică conform unei abordări multifarmacologice, ca în
tratamentul durerii postoperatorii.
Utilizarea agenţilor neurolitici la nivelul nervilor
periferici determină o incidenţă semnificativă a nevritei;
astfel, la pacienţii cu prognostic bun, aceasta poate
determina simptome mai dificil de controlat decât durerea
iniţială.
Blocarea neurolitică
Blocarea neurolitică trebuie să fie limitată la pacienţii cu
speranţă de viaţă redusă deoarece aceasta produce de obicei
o blocare cu durata de 3-6 luni. Pentru sistemul nervos
simpatic, blocarea neurolitică trebuie să fie considerată ca
tratament adjuvant pentru reducerea utilizării analgezicelor
orale şi/sau parenterale deoarece mecanismele durerii
viscerale sunt complexe şi se modifică odată cu progresia
bolii.
Această tehnică este utilizată pentru blocarea plexului
hipogastric superior, blocarea ganglionului impar atunci
15
când sunt prezente dureri pelvine sau perineale de origine
viscerală şi, respectiv, în special pentru blocarea plexului
celiac, atunci când durerea viscerală este determinată de
cancerul pancreatic.
Neuroliza plexului celiac
Blocarea plexului celiac (BPC) este utilă atunci
când durerea este numai de etiologie viscerală şi este
determinată de cancere de la nivelul abdomenului superior
şi pancreasului; aceasta determină controlul durerii şi,
adesea, reducerea cantităţii totale de medicamente sistemice
şi a reacţiilor adverse ale acestora [117].
Tehnica utilizată pentru efectuarea BPC (abordare
anterioară sau posterioară; cantitatea şi concentraţia
agentului neurolitic şi timpul) poate influenţa rezultatele
şi durata efectului analgezic. O nouă metodă de efectuare
a acestui tip de BPC este reprezentată de ghidarea prin
eco-endoscopie, cu plasarea la nivelul stomacului, chiar
sub cardia [118]. BPC trebuie să fie efectuată în prezenţa
durerii viscerale şi numai dacă starea clinică a pacientului
nu este alterată. Studiile anterioare au sugerat că, atunci
când există dovada localizării bolii în afara pancreasului,
de exemplu adenopatii celiace sau portale sau ambele, rata
de succes a acestei blocări scade semnificativ [119].
Recomandare
BPC pare a fi sigură şi eficace pentru reducerea durerii
la pacienţii cu cancer pancreatic, cu un avantaj semnificativ
faţă de terapia analgezică standard până la 6 luni [II, B].
Durerea de la sfârşitul vieţii
Date recente sugerează că 53%–70% dintre pacienţii
cu durere asociată cancerului necesită o cale alternativă de
administrare a opioidelor cu luni sau ore înaintea decesului
[120]. În unele cazuri, pe măsură ce pacienţii se apropie de
sfârşitul vieţii, durerea este percepută ca fiind „refractară‟.
Durerea este însoţită adesea de alte simptome, de exemplu
dispnee, agitaţie, delir şi anxietate. Este obligatorie o
evaluare atentă a suferinţei totale pentru planificarea
intervenţiei terapeutice adecvate. Pentru a decide că durerea
este refractară, clinicianul, după o evaluare meticuloasă a
durerii fizice şi a suferinţei totale, trebuie să perceapă că
aplicarea ulterioară a intervenţiilor standard descrise mai
sus: (i) este incapabilă să ofere o ameliorare adecvată sau
(ii) este asociată cu morbiditate acută sau cronică excesivă
sau intolerabilă sau (iii) este puţin probabil că va oferi
ameliorarea durerii, astfel încât pot fi necesare alte abordări
intervenţionale pentru controlul durerii determinate de
obstrucţia organelor cavitare. În această situaţie, sedarea
poate reprezenta singura opţiune terapeutică care poate
oferi o ameliorare adecvată. Justificarea sedării în acest
context este faptul că aceasta reprezintă un obiectiv
adecvat şi proporţionat. Totuşi, înainte de administrarea
Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică
medicamentelor sedative, toate cauzele posibile ale
„suferinţei‟ trebuie să fie analizate cu atenţie şi evaluate
cu ajutorul unei abordări specializate multidisciplinare care
include şi personal de îngrijire psihiatrică, psihologică şi
pastorală.
Agenţii utilizaţi frecvent includ opioide, neuroleptice,
benzodiazepine, barbiturice şi propofol. Indiferent de
agentul sau agenţii selectaţi, administrarea necesită iniţial
titrarea dozelor pentru obţinerea unei ameliorări adecvate,
urmată de administrarea unei terapii continue pentru a
asigura menţinerea efectului.
Trebuie să fie efectuată o evaluare continuă a suferinţei
pacientului pe parcursul procesului de sedare.
Concluzii
Recenzia datelor publicate demonstrează că au fost
efectuate numai câteva RCT pentru pacienţii cu cancer care
prezintă durere. Acesta reprezintă principalul motiv pentru
care nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare
nu sunt puternice în multe cazuri. Sunt necesare studii
ulterioare bine realizate, pe eşantioane mari de pacienţi,
pentru a răspunde la multe întrebări ştiinţifice şi pentru a
putea trata pacienţii în cel mai bun mod.
Mulţumiri
Autorii le aduc mulţumiri lui: Emanuela Dell'Aquila
pentru ajutorul acordat cu prezentarea grafică a tabelelor,
figurilor şi algoritmilor; Maria Adelaide Pessi, Stefania
Boldini, Fabio Trippa şi Maurizio Leccabue pentru ajutorul
acordat în căutarea prin datele din literatură.
Conflicte de interes
Toţi autorii au raportat absenţa conflictelor potenţiale
de interes.
Bibliografie
1. Van den Beuken-van Everdingen MHJ, De Rijke JM, Kessels AG et al.
Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past
40 years. Ann Oncol 2007; 18: 1437–1449.
2. Sun V, Borneman T, Piper B et al. Barriers to pain assessment and
management in cancer survivorship. J Cancer Surviv 2008; 2: 65–71.
3. Burton AW, Fanciullo GJ, Beasley RD et al. Chronic pain in cancer
survivor: a new frontier. Pain Med 2007; 8: 189–198.
4. Deandrea S, Montanari M, Moja L et al. Prevalence of undertreatment in
cancer pain. A review of published literature. Ann Oncol 2008; 19(12):
1985–1991.
5. Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M et al. Prevalence, distress,
management and relief of pain during the last three months of cancer
patients’ life. Results of an Italian mortality follow-back survey. Ann
Oncol 2009; 20: 729–735.
6. Breivik H, Cherny N, Collett F et al. Cancer-related pain: a pan European
survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 2009;
20: 1420–1433.
7. Higginson IJ, Murtagh F. Cancer pain epidemiology. In Bruera E,
Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment and Management.
Cambridge University Press 2010; 3: 37–52.
Ripamonti et al.
8. Morselli M, Bandieri E, Zanin R et al. Pain and emotional distress in
leukaemia patients at diagnosis. Leuk Res 2009; 34(2): e67–e68.
9. Apolone G, Corli O, Caraceni A et al. Pattern and quality of care of cancer
pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research
Study Group. Br J Cancer 2009; 100: 1566–1574.
10. Portenoy RK, Koh M. Cancer pain syndromes. In Bruera E, Portenoy RK
(eds), Cancer Pain. Assessment and Management. Cambridge University
Press 2010; 4: 53–88.
11. Frankish H. 15 million new cancer cases per year by 2020, says WHO.
Lancet 2003; 361: 1278.
12. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of
the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods
in clinical research in palliative care: recommendations of an expert
working group of the European Association of Palliative Care. J Pain
Symptom Manage 2002; 23: 239–255.
13. Larue F, Colleau SM, Brasseur L et al. Multicentre study of cancer pain
and its treatment in France. BMJ 1995; 310: 1034–1037.
14. 14. Kaasalainen S. Pain assessment in older adults with dementhia using
behavioural observation methods in clinical practice. J Gerontol Nurs
2007; 33: 6–10.
15. Gordon DB, Dahl JL, Miaskowski C et al. American pain society
recommendations for improving the quality of acute and cancer pain
management: American Pain Society Quality of Care Task Force. Arch
Intern Med 2005; 165: 1574–1580.
16. Van Herk R, van Dijk M, Baar FPM et al. Observational scales for pain
assessment in older adults with cognitive impairments or communication
difficulties. Nurs Res 2007; 56(1): 34–43.
17. American Geriatrics Society Panel on Persistent Pain in Older Persons.
The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc
2002; 50 (6): S205–S224.
18. Zaza C, Baine N. Cancer pain and psychosocial factors: a critical review
of the literature. J Pain Symptom Manage 2002; 24(5): 526–542.
19. Reid CM, Gooberman Hill R, Hanks GW. Opioid analgesics for
cancer pain: symptom control for the living or comfort for the dying?
A qualitative study to investigate the factors influencing the decision
to accept morphine for pain caused by cancer. Ann Oncol 2008; 19(1):
44–48.
20. De Wit R, van Dam F, Zandbelt L et al. A pain education program for
chronic cancer pain patients: follow-up results from a randomized
controlled trial. Pain 1997; 73(1): 55–69.
21. World Health Organization. Cancer Pain Relief, 2nd edition. Geneva:
World Health Organization 1996.
22. National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice
Guideline in Oncology. Adult Cancer Pain V.I. 2009.
23. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine in cancer pain:
modes of administration. BMJ 1996; 312: 823–826.
24. Hanks GW, De Conno F, Cherny N et al. of the Expert Working Group
of the Research Network of the European Association for Palliative Care.
Morphine and alternative opioids in cancer pain. Br J Cancer 2001;
84(5): 587–593.
25. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Control of Pain in Adults
with Cancer. A National Clinical Guideline. Edinburgh, Scotland:
SIGN—Scottish Intercollegiate Guidelines Network, November 2008.
26. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al. Use of opioid analgesics in the
treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the
EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: 58–68.
27. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence, and
characteristics. Pain 1990; 41: 273–281.
28. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Geneva: World Health
Organization 1986.
29. Wallenstein S, Heidrich Gr, Kaiko R. Clinical evaluation of mild
analgesics: the measurement of clinical pain. Br J Clin Pharmacol 1980;
10(Suppl 2): 319S–327S.
30. Littman G, Walker B, Schneider B. Reassessment of verbal and visual
analog ratings in analgesic studies. Clin Pharmacol Therap 1985; 38(1):
16–23.
31. Serlin RC, Mendoza TR, Nakamura Y. When is cancer pain mild,
moderate or severe? Grading pain severity by its interference with
16
function. Pain 1995; 61: 277–284.
32. Lussier D, Portenoy RK. Adjuvant analgesic drugs. In Bruera E,
Higginson IJ, Ripamonti C, von Gunten C (eds), Textbook of Palliative
Medicine. London: Edward Arnold Publishers 2006; 402–414.
33. Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain. CA Cancer J Clin
2011; 61: 157–182.
34. McNicol E, Strassels S, Gouds L et al. NSAIDs or paracetamol, alone or
combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD005180. DOI: 10.1002/14651858.
CD005180.
35. Stockler M, Vardy J, Pillai A. Acetominophen (Paracetamol) improves
pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a
strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled
cross-over trial. J Clin Oncol 2004; 22(16): 3389–3394.
36. Nabal M, Librada S, Redondo S et al. The role of paracetamol and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III
opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of
the literature. Palliat Med 2012; 26(4): 305–312.
37. Joint Formulary Committee. British National Formulary, 55th edition.
London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society
of Great Britain, 2007.
38. European Medicines Agency. Public statement: European Medicines
Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors
(EMEA/62838/2005). http ://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Public_statement/2009/ 11/WC500014818.pdf.
39. Grond S, Radbruch L. Weak opioids. Meta-analysis for the therapy of
chronic pain. Der Schmer 1998; 12: 142–155.
40. Arbaiza D, Vidal O. Tramadol in the treatment of neuropathic cancer
pain: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Investig 2007;
27(1): 75–83.
41. Rodriguez RF, Castillo JM, Castillo MP et al. Hydrocodone/
acetaminophen and tramadol chloridrate combination tablets for the
management of chronic cancer pain: a doubl-blind comparative trial.
Clin J Pain 2008; 24(1): 1–4.
42. Rodriguez RF, Bravo LE, Castro F et al. Incidence of weak opioids
adverse events in the management of cancer pain: a double-blind
comparative trial. J Palliat Med 2007; 10: 56–60.
43. Eisenberg E, Berkey C, Carr DB et al. Efficacy and safety of nonsteroidal
antinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol
1994; 12: 2756–2765.
44. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/
Technology Assessment: Number 35. 2001.
45. Ventafridda V. A validation study of the WHO method for cancer pain
relief. Cancer 1987; 59: 851–856.
46. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M et al. Use of strong opioids
in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage
2004; 27: 409–416.
47. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C et al. A validation study of the WHO
analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer
2005; 13: 888–894.
48. 48. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P et al. Low morphine doses in
opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 2006;
31: 242–247.
49. Tassinari D, Drudi F, Rosati M et al. The second step of the analgesic
ladder and oral tramadol in the treatment of mild to moderate cancer pain:
a systematic review. Palliat Med 2011; 25(5): 410–423.
50. Cherny NI, Baselga J, De Conno F. Formulary availability and regulatory
barriers to accessibility of opioids for cancer pain in Europe: a report
from the ESMO/ EAPC Opioid policy initiative. Ann Oncol 2010; 21:
615–626.
51. Ripamonti C, Bareggi C. Pharmacology of opioid analgesia: clinical
principles. In Bruera E, Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment
and Management. Cambridge: Cambridge University Press 2010; 11:
195–229.
52. Bandieri E, Chirarolanza A, Luppi M et al. Prescription of opioids in
Italy: everything but the morphine. Ann Oncol (letters to the editor) 2009;
20: 961–962.
53. World Health Organization. Model List of Essential Drugs (EDL).
17
Geneva, Switzerland: World Health Organization 2007.
54. Hanks GW, Hoskin PJ, Aherne GW et al. Explanation for potency of oral
morphine on repeated dosage? Lancet 1987; ii: 723–725.
55. Kaiko RF. The therapeutic equivalence of IM and PO administration of
morphine —1:3 or 1:6. J Palliat Care 1988; 4: 64–66.
56. Boger RH. Renal impairment: a challenge for opioid treatment? The role
of buprenorphine. Palliat Med 2006; 20: s17–s23.
57. King S, Forbes K, Hanks GW et al. A systematic review of the use of
opioid medication for those with moderate to severe cancer pain and
renal impairment: a European Palliative Care Research Collaborative
opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: 525–552.
58. Ripamonti C, Groff L, Brunelli C et al. Switching from morphine to oral
methadone in treating cancer pain. What is the equianalgesic dose ratio?
J Clin Oncol 1998; 16: 3216–3221.
59. Mercadante S, Casuccio A, Groff L et al. Switching from morphine to
methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients. A
prospective study. J Clin Oncol 2001; 19(11): 2898–2904.
60. Dale O, Moksnes K, Kaasa S. Europena Palliative Care Research
Collaborative pain guidelines. Opioid switching to improve analgesia
or reduce side effects. A systematic review. Palliat Med 2010; 25(5):
494–503.
61. Ripamonti C, Bandieri E. Cancer pain. Crit Rev Oncol Hematol 2009;
70: 145–149.
62. Harris JT, Suresh Kumar K, Rajagopal MR. Intravenous morphine for
rapid control of severe cancer pain. Palliat Med 2003; 17: 248–256.
63. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse
effects of oral morphine. An evidence-based report. J Clin Oncol 2001;
19: 2542–2554.
64. Stone P, Minton O. European Palliative Care Research collaborative
pain guidelines. Central side-effects management: what is the evidence
to support best practice in the management of sedation, cognitive
impairment and myoclonus? Palliat Med 2011; 25: 431–441.
65. Candy B, Jones L, Goodman ML et al. Laxatives or methylnaltrexone
for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane
Database Syst Rev 2011; 1: CD003448.
66. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G et al. A randomized, double-blind,
activecontrolled, double-dummy, parallel-group study to determine the
safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in
patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med 2012;
26(1): 50–60.
67. Laugsand EA, Kaasa S, Klepstad P. Management of opioid-induced
nausea and vomiting in cancer patients: systematic review and evidence-
based recommendations. Palliat Med 2011; 25: 442–453.
68. Vignaroli E, Bennett MI, Nekolaichuk C et al. Strategic pain management:
the identification and development of the International Association for
Hospice and Palliative Care (IAHPC) Opioid Essential prescription
package. J Palliat Med 2012; 15(2): 186–191.
69. Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N et al. Assessment and classification
of cancer Breakthrough pain: a systematic literature review. Pain 2010;
149(3): 476–482.
70. Greco MT, Corli O, Montanari M et al. Epidemiology and pattern of care
of breakthrough cancer pain in a longitudinal sample of cancer patients.
Results from the cancer pain outcome research and study group. Clin J
Pain 2011; 27: 9–18.
71. Mercadante S, Radbruch I, Caraceni A et al. Episodic breakthrough
pain: consensus conference of an export working group of the European
Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832–839.
72. 72. Mercadante S, Villari P, Ferrera P et al. Transmucosal fentanyl vs
intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for
episodicbreakthrough pain. Br J Cancer 2007; 12: 1828–1833.
73. Zeppetella G, Riberio MDC. Opioids for the management of
breakthrough episodic pain in cancer patients. Cochrane data base of
systematic reviews (on line) 2006; 1: CDOO4311.
74. Vissers D, Stam W, Nolte T et al. Efficacy of intranasal fentanyl spray vs
other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010;
26: 1037–1045.
75. Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N et al; the Fentanyl Pectin Nasal
Spray 043 Study Group. A multicenter, placebo-controlled, double-blind,
Managementul durerii în cancer: Ghidurile ESMO de Practică Clinică
multiple-crossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the
treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010; 151: 617–624.
76. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD et al. Breakthrough cancer
pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate
OTFC and morphine sulphate immediate release MSIR. Pain 2001; 1–2:
123–130.
77. Mercadante S, Radbruch L, Davies AN et al. A comparison of intranasal
fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment
of breakthrough cancer pain- an open label, randomized, cross-over trial.
Curr Med Res Opin 2009; 25(11): 2805–2815.
78. Davies A, Sitte T, Elsner F et al. Consistency of efficacy, patient
acceptability and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray
compared with immediaterelease morphine sulphate in breakthrough
cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 358–366.
79. Uberall MA, Muller-Schwefe Gerhard HH. Sublingual fentanyl orally
disintegrating tablet in daily practice: efficacy, safety and tolerability in
patients with breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2011; 27(7):
1385–1394.
80. 80. Harris K, Li K, Flynn C et al. Worst, average or current pain in the
brief pain inventory: which should be used to calculate the response to
palliative radiotherapy in patients with bone metastases? Clin Oncol
2007; 19: 523–527.
81. Chow E, Harris K, Fan G et al. Palliative radiotherapy trials for bone
metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 10: 1423–1436.
82. 82. Lutz S, Berk L, Chang E et al. Palliative radiotherapy for bone
metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2011; 79: 965–976.
83. Saghal A, Larson DA, Chang EL. Stereotactic Body radiosurgery for
spinal metastases: a critical review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;
71: 652–665.
84. Loblaw DA, Perry J, Chambers A et al. Systematic review of the diagnosis
and management of malignant extradural spinal cord compression: the
Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative’s Neuro-Oncology
Disease Site Group. J Clin Oncol 2005; 23: 2028–2037.
85. 85. Holt T, Hoskin P, Maranzano E et al. Malignant epidural spinal cord
compression: the role of external beam radiotherapy. Curr Opin Support
Palliat Care 2012; 6: 103–108.
86. 86. Maranzano E, Bellavita R, Rossi R et al. Short-course versus split-
course radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a
phase III, randomized, multicenter trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3358–
3365.
87. Maranzano E, Trippa F, Casale M et al. 8Gy single-dose radiotherapy
is effective in metastatic spinal cord compression: results of a phase III
randomized multicentre Italian trial. Radiother Oncol 2009; 93: 174–179.
88. 88. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Direct decompressive
surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by
metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366: 643–648.
89. Roqué I, Figuls M, Zapata-Martinez MJ et al. Radioisotopes for
metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev 2011; (7): CD003347.
90. Han SH, de Klerk JM, Tan S et al. The PLACORHeN study: a double-
blind, placebo-controlled, randomized radionuclide study with (186)
Re-etidronate in hormone-resistant prostate cancer patients with painful
bone metastases. Placebo Controlled Rhenium Study. J Nucl Med 2002;
43(9): 1150–1156.
91. Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for relief of pain secondary to bone
metastases. Cochrane Database Syst Rev 2002; (2): CD002068.
92. Ripamonti C, Maniezzo M, Campa T et al. Decreased occurrence
of osteonecrosis of the jaws (ONJs) after implementation of dental
preventive measure in solid tumors treated with bisphosphonates. The
experience of the National Cancer Institute of Milan, Italy. Ann Oncol
2009; 20: 137–145.
93. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C et al. Reduction of osteonecrosis
of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients
with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009;
20: 117–120.
94. Stopeck A, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with
zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with
advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. Clin Oncol
Ripamonti et al.
2010; 28(35): 5132–5139.
95. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study
of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases
in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)
or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29(9): 1125–1132.
96. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid
for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate
cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377(9768):
813–822.
97. Cleeland CS et al. Pain outcomes in a Randomized Phase 3 Clinical Trial
of Denosumab vs Zoledronic Acid (ZA) in Patients with Solid Tumors
and Bone Metastases. Ann Oncol 2010; 21: 8s (abstract 1248P).
98. Van Poznak CH, Temin S, Yee GC et al. American Society of Clinical
Oncology executive summary of the clinical practice guideline update
on the role of bonemodifying agents in metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2011; 29(9): 1221–1227.
99. Garcia de Paredes ML, del Moral Gonzalez F, Martinez del Prado P et al.
First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening
8615 cancer patients. Results of the on study. Ann Oncol 2011; 22: 924–
930.
100. Tan T, Barry P, Reken S et al. Pharmacological management of
neuropathic pain in non-specialist settings: summary of NICE guidance.
BMJ 2010; 340: c1079.
101. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain (Cochrane
Review). In The Cochrane Library 2007.
102. Wiffen P, McQuay H, Edwards J et al. Gabapentin for acute and chronic
pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.:
CD005452. DOI: 10.1002/14651858.CD005452.pub2.
103. Wiffen P, Collins S, McQuay H et al. Anticonvulsant drugs for acute and
chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1.
Art. No.: CD001133. DOI: 10.1002/14651858.CD001133.pub3.
104. Challapalli V, Tremont-Lukats IW, McNicol ED et al. Systemic
administration of local anesthetic agents to relieve neuropathic pain.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.:
CD003345. DOI: 10.1002/ 14651858.CD003345.pub2.
105. Roosa DA, Turnerb SL, O’Brienc PC et al. Randomized trial of 8 Gy in
1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathic pain due
to bone metastases, Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG
96.05. Radiother Oncol 2005; 75: 54–63.
106. 106. Simpson KH. Interventional techniques for pain management in
palliative care. Medicine 2011; 39(11): 645–647.
107. Vainio A, Tigerstedt I. Opioid treatment for radiating cancer pain: oral
administration vs epidural techniques. Acta Anaesthesiol Scand 1988;
32: 179–180.
18
108. Kalso E, Heiskanen T, Rantio M et al. Epidural and subcutaneous
morphine in the management of cancer pain: a double-blind cross-over
study. Pain 1996; 67: 443–449.
109. Myers J, Chan V, Jarvis V et al. Intraspinal techniques for pain
management in cancer patients: a systematic review. Support Care
Cancer 2010; 18: 137–149.
110. Ballantyne J, Carwood C. Comparative efficacy of epidural,
subarachnoid, and intracerebroventricular opioids in patients with pain
due to cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2.
Art. No.: CD005178. DOI: 10.1002/14651858.CD005178.
111. Smith TJ, Staats PS, Deer T et al. Randomized clinical trial of an
implantable drug delivery system compared with comprehensive
medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drug-
related toxicity, and survival. J Clin Oncol 2002; 20(19): 4040–4049.
112. Ripamonti C, Brunelli C. Randomized Clinical Trial of an Implantable
Drug Delivery System compared with comprehensive Medical
management for refractory cancer pain: impact on Pain, Drug-Related
Toxicity, and survival. J Clin Oncol 2003; 21(14): 2801–2802.
113. Deer T, Krames ES, Hassenbush SJ et al. Polyanalgesic Consensus
Conference 2007: Recommendations for the management of pain by
intrathecal (Intraspinal) drug delivery: report of an interdisciplinary
expert panel. Neuromodulation 2007; 10(2): 300–328.
114. Vissers KCP, Besse K, Wagemans M et al. Pain in patients with cancer.
Pain Pract 2011; 11(5): 453–475.
115. Chambers WA. Nerve blocks in palliative care. Br J Anaesth 2008; 101:
95–100.
116. Wyse JM, Carone M, Paquin SC et al. Randomized, double-blind,
controlled trial of early endoscopic Ultrasound-Guided Celiac Plexus
Neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed,
painful, inoperable cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 3541–3546.
117. Puli SR, Reddy JB, Bechtold ML et al. EUS-guided celiac plexus
neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain. A
meta-analysis and systematic review. Dig Dis Sci 2009; 54: 2330–2337.
118. Arcidiacono PG, Calori G, Carrara S et al. Celiac plexus block for
pancreatic cancer pain in adults. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2011. Issue 3. Art. No.: CD007519. DOI: 10.1002/14651858.
CD007519.pub2.
119. Cherny NJ, Chang V, Frager G et al. Opioid pharmacotherapy in the
management of cancer pain: a survey of strategies used by pain physicians
for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer
1995; 76: 1283–1293.
120. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the
management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639–664.