Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Depresia Şi Utilizarea Interferonului La Pacienţii Cu Hepatită Cronică Cu Virus C Corelaţii Clinico-Epidemiologice PDF
Depresia Şi Utilizarea Interferonului La Pacienţii Cu Hepatită Cronică Cu Virus C Corelaţii Clinico-Epidemiologice PDF
Facultatea de Medicină
TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT
corelaţii clinico-epidemiologice
Conducător ştiinţific:
Prof.Univ.Dr. Tudor UDRIŞTOIU
Doctorand:
Dr. Mihaela LĂPĂDAT
Craiova
2011
1
CUPRINS
PARTEA GENERALĂ
2
PARTEA SPECIALĂ
3
Importanţa problemei. Motivaţia lucrării
4
CAPITOLUL I
5
cronică la 20% dintre persoanele infectate afectarea hepatică este evidenţiabilă
clinic prin fatigabilitate sau stare de rău general, în timp ce 50% sunt
asimptomatice.[5] HCV poate fi asociată cu o varietate de manifestări
extrahepatice.[6]
6
CAPITOLUL II
TERAPIA ANTIVIRALĂ LA PACIENŢII CU HCV
7
2.2. Efecte psihiatrice asociate cu IFNα
Interesul faţă de acest tip de efecte adverse, fie incluse în categoria severe,
fie printre cele cu frecvenţă superioară, îşi găseşte motivaţia în faptul că apariţia
lor determină reducerea dozei sau discontinuarea tratamentului antiviral cu
scăderea consecutivă a ratei SVR (sustained virusologic response).
În „Hepatology – a clinical textbook” este prezentată prevalenţa
efectelelor adverse psihiatrice [21]:
Astenie, fatigabilitate 70-80%
Tulburări ale somnului 45-65%
Iritabilitate 60-85%
Tulburări cognitive 45-60%
Episod depresiv 50-60%
- uşor 20-40%
- moderat 15-30%
- sever 2-5%
Delir, psihoze 1-6 %
Sindrom suicidal <1%
Simptomele psihiatrice cele mai importante din punctul de vedere al
frecvenţei şi/sau gravităţii, datorate tratamentului cu IFNα sunt: delirium, mania,
tulburările cognitive şi depresia.
8
CAPITOLUL III
TULBURAREA DEPRESIVĂ
Vulnerabilitatea neurobiochimică
9
bazează pe multifactorialitate, legată în primul rând de triada neuro-imuno-
endocrină.
Vulnerabilitatea neuroimunoendocrină
10
A. Cinci sau mai multe din următoarele simptome au fost prezente în
cursul aceleiaşi perioade de 2 săptămâni şi reprezintă o modificare de la nivelul
anterior de funcţionare; cel puţin unul dintre simptome este fie dispoziţie
depresivă, fie pierderea interesului sau plăcerii: dispoziţie depresivă, diminuare
marcată a interesului sau plăcerii, pierdere semnificativă în greutate sau luare în
greutate sau scădere ori creştere a apetitului, insomnia sau hipersomnie, agitaţie
sau lentoare psihomotorie, fatigabilitate sau lipsă de energie, sentimente de
inutilitate sau culpă excesivă ori inadecvată, diminuarea capacităţii de a gândi
sau de a se concentra, gânduri recurente de moarte, ideaţie suicidară fără plan ori
tentativă de suicid sau un plan anume pentru comiterea suicidului
B. Simptomele nu satisfac criteriile pentru episod mixt
C. Simptomele cauzează o detresă sau o deteriorare semnificativă clinic în
domeniul social, profesional ori în alte domenii importante de funcţionare
D. Simptomele nu se datorează efectelor fiziologice directe ale unei
substanţe ori ale unei condiţii medicale generale
E. Simptomele nu sunt explicate mai bine de doliu.
12
ribavirinei creşte în mod sinergic capacitatea IFNα de a induce depresie, altele
susţin că, ribavirina ar putea reprezenta un factor protector.[38]
Factori de risc legați de pacient
Antecedentele personale psihiatrice.
Istoricul de tulburare depresivă majoră poate fi un factor predictiv numai
dacă, imediat înaintea începerii tratamentului cu IFNα, pacientul prezintă
simptome depresive.[39] Statusul mental al pacientului imediat înaintea iniţierii
tratamentului cu IFNα este de fapt cel mai important.
Sexul: prevalenţa este mai mare la femei decât la bărbaţi.
Afecţiuni medicale asociate (cancer sau alte infecţii virale) pot
creşte riscul apariţiei depresiei secundare IFN.
13
Depresivă, se instalează în general după câteva săptămâni şi include
tulburări emoţionale, cognitive şi neurovegetative
Neurovegetativă, cu apariţia precoce, având în prim plan
fatigabilitatea, lentoarea psihomotorie, apatia şi anorexia.
Momentul apariţiei depresiei, şi înţelegem prin aceasta timpul scurs de la
iniţierea terapiei antivirale până la stabilirea diagnosticului de episod depresiv,
rămâne discutat şi incert, ca şi rata apariţiei depresiei secundare tratamentului
antiviral.
Eficacitatea antidepresivelor
SSRI par a fi agenţii cei mai potriviţi, atât pentru eficacitate, cât şi prin
profilul efectelor adverse. Totuşi, ţinând cont de posibilitatea IFNα de a acţiona
asupra sistemului serotoninergic, dar şi asupra sistemului noradrenergic şi
dopaminergic, există autori care susţin că AD cu mecanism dual de acţiune
(venlafaxina, duloxetina, milnacipram), pot fi mai eficiente decât SSRI în
remisiunea depresiei. [48, 49]
14
Efectele adverse, siguranță în administrare
Antidepresivele clasice (triciclice, tetraciclice, IMAO) au un potenţial
crescut de hepatotoxicitate.[50] Din categoria AD tip SNRI, duloxetina are o
metabolizare hepatică importantă. Venlafaxina, un alt AD cu acţiune duală este
citat ca având potenţial scăzut sau minim de inhibiţie a izoenzimelor
citocromului P450.[51] Grupa AD tip SSRI rămâne, din punctul de vedere al
afectării hepatice, preferată. Sertralina, escitalopramul şi citalopramul au un
potenţial de inhibare a izoenzimelor citocromului P450 moderat sau scăzut. [25]
Tianeptina reprezintă un alt AD a cărei metabolizare nu interferă activitatea
izoenzimelor citocromului P450, fiind citat ca medicaţie preferată în cazul
pacienţilor cu afectare hepatică. [52]
Interacţiuni medicamentoase
Alegerea AD la pacienţii cu afecţiuni medicale asociate, ce necesită
tratamente multiple, mai ales la cei cu afectare hepatică, reprezintă un subiect de
dezbateri active între psihiatri. Sertralina, citalopramul şi escitalopramul prezintă
cel mai scăzut potenţial pentru interacţiuni medicamentoase, reprezentând
principalele opţiuni pentru tratamentul depresiei secundare IFNα. [53,54]
Milnacipranul nu determină inhibiţia sau inducţia semnificativă a citocromului
P450, reprezentând o obţiune terapeutică importantă.[55]
15
CAPITOLUL V.
Obiectiv principal
Identificarea factorilor de risc implicați în apariția depresiei în
cadrul terapiei antivirale la pacienții cu HCV.
Obiective secundare
Urmărirea evoluției depresiei secundare terapiei antivirale
Identificarea altor efecte psihice secundare terapiei antivirale
16
de includere şi excludere. A fost asigurată cu stricteţe confidenţialitatea datelor
personale ale pacienţilor.
Instrumente de evaluare folosite: MINI, HAMD, MADRS, CGI-S.
Date înregistrate
Sex
Vârsta la momentul iniţierii terapiei antivirale – 4 grupe: 25-34,
35-44, 45-54, 55-64 ani
Rezidenţă: rural, urban
Istoric psihiatric: antecedente depresive, alte tipuri de antecedente
psihiatrice, număr de episoade depresive, dată debut ultim episod
depresiv
Terapie antivirală: - peginterferon α2a + Ribavirină – doze
- peginterferon α2b + Ribavirină – doze
Examen psihiatric
Criterii de diagnostic DSM IV-TR
Terapie antidepresivă
MINI
Scor HAMD
Scor MADRS
Scor CGI-S
Design
Pacienţii incluşi în studiu au fost examinaţi la un interval de 4 săptămâni,
timp de cel puţin 6 luni.
Prima vizită, efectuată după obţinerea consimţământului informat, se
situează în funcţie de momentul iniţierii terapiei antivirale, fie imediat înainte,
fie după iniţiere. În cadrul acestei vizite au fost verificate criteriile de includere,
excludere şi s-au înregistrat următoarele date: sex, vârstă, mediul de rezidenţă,
istoric psihiatric, terapie antivirală. Vizita a continuat cu examenul psihiatric şi
17
MINI. Dacă acestea au sugerat existenţa tulburării depresive, au fost verificate
criteriile de diagnostic DSM IV-TR şi s-au aplicat HAMD, MADRS şi CGI-S.
La pacienţii care nu au îndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR
pentru episod depresiv major, vizitele au continuat pe o perioadă de 6 luni,
urmărindu-se, pe baza menţinerii consimţământului informat, efectuarea
examenului psihiatric şi menţinerea sau oprirea terapiei antivirale. La pacienţii
care au îndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR pentru episod depresiv
major la una dintre vizite, evoluţia depresiei a fost urmărită timp de 6 luni de la
vizita respectivă cu ajutorul MADRS şi CGI-S.
Analiza statistică
Pentru prelucrarea datelor s-a folosit programul SPSS specializat în
calculele statistice ştiinţifice. Pentru testarea dependenţei între doi factori am
folosit riscul relativ şi odds ratio. Pentru urmărirea împrăştierii mediilor am
utilizat abaterea standard şi media aritmetică a unei serii de valori iar
compararea mediilor s-a efectuat cu testul ANOVA.
Lot de lucru
Lotul N include 148 pacienţi selectaţi pe baza criteriilor de includere şi
excludere din totalul pacienţilor cu HCV trimişi de medicul curant infecţionist la
cabinetul de psihiatrie, acesta solicitând consultul psihiatric din diverse motive.
Criterii de includere:
pacienţi cu HCV eligibili pentru iniţierea terapiei antivirale sau la
care terapia a fost deja iniţiată
bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 25 şi 64 ani
pacienţi care au fost de acord şi au semnat consimţământul
informat.
Criterii de excludere:
afecţiuni tiroidiene manifeste
18
afecţiuni maligne
coinfecţii virale VHB, VHD, HIV
istoric de dependenţă/abuz de alcool în ultimele 12 luni (răspuns
pozitiv la modulul J al testului MINI)
tratament concomitent cu clonidină, rezerpină, hidrazină,
propranolol, prednison sau alte medicamente care pot influenţa
starea afectivă.
19
CAPITOLUL VI.
REZULTATE
12,16%
antecedente psihiatrice
47,97% simptome psihice
20
6.2. Efecte psihiatrice secundare terapiei antivirale
Depresia majoră în terapia antivirală
Pe parcursul primelor 6 luni de tratament antiviral, la un număr de 83 de
pacienţi (56,08%) din cei 148 incluşi în studiu, s-au înregistrat elemente
depresive.(Fig.2)
pacienţi cu elemente
43,92% depresive
70
60,13
57,43
60
50
39,13
40
% 27,7
30
20
6,76
10
0
astenie iritabilitate tulb. de somn anxietate tulb.
cognitive
Doza administrată
Doza maximă de ribavirină administrată pe perioada studiului a fost de
1200 mg/zi în combinaţie cu una din cele două forme de peginterferon şi peste
jumătate din pacienţi (55,40%) au beneficiat de aceasta doză.(Tabel I)
22
Tabel I. Distribuţia schemelor terapiei antivirale la pacienţii lotului N
Abs 1 26 16 39 66 148
Beneficiu
Peginterferon α2a
moderat,
180μg/săpt. + 0,484 0,090
ribavirină1000mg/zi nesemnificativ
statistic
23
Durata administrării terapiei antivirale
În cazul celor 52 de pacienţi cu depresie majoră, momentul diagnosticării
se situează într-un interval destul de larg şi anume 0-20 săptămâni.(Fig.5)
17 17
18
16
13
14
12
Nr. 10
pac. 8
6
3
4 2
2
0
[0-4] [5-8] [9-12] [13-16] [17-20]
Intervale de timp (săptămâni)
3,85%
5,77%
25% [0-4]
[5-8]
32,69% [9-12]
[13-16]
[17-20]
32,69%
24
Factori de risc legaţi de pacient
Sexul
Dintre cele 107 paciente incluse în studiu s-a constatat că pe perioada
administrării terapiei antivirale, 35 (32,71%) au fost diagnosticate cu depresie
majoră, în timp ce din cei 41 pacienţi de sex masculin au fost diagnosticaţi cu
depresie majoră 17 (41,46%). (Fig.7)
107
120
100
80
Nr. 60 41
35
pac
40 17
20
0
femei bărbaţi
fără depresie dgn. cu depresie
32,09%
bărbaţi
femei
67,31%
25
Sexul feminin nu a putut fi incriminat ca factor de risc în apariţia depresiei
la pacienţii aflaţi în tratament antiviral. (OR=0,686 şi p-value=0,319)
Vârsta
Distribuţia pe grupe de vârstă a pacienţilor care au fost diagnosticaţi cu
depresie majoră pe parcursul terapiei antivirale, arată că cei mai mulţi aparţin
grupelor de vârstă 35-44 şi 45-54, în aceste grupe încadrându-se 22, respectiv 24
de pacienţi. (Fig.9)
84
90
80
70
60
Nr. 50
pac. 40 27 30
22 24
30
20 7
3 3
10
0
25-34 ani 35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani
Grupe de vârstă
26
Tabel X. Grupele de vârstă ca factor de risc la pacienţii lotului N
Risc mare,
semnificativ
35-44 13,347 0,000 statistic
Beneficiu
mic/moderat,
45-54 0,514 0,057 nesemnificativ
statistic
Beneficiu mare,
semnificativ
55-64 O,156 0,004 statistic
Antecedente psihiatrice
Din cei 52 de pacienţi, 22 (42,31%) au avut antecedente psihiatrice, marea
majoritate depresive. (Fig.10)
pacienţi cu antec.
42,31%
psihiatrice
pacienţi fără antec.
57,69% psihiatrice
27
Valorile obţinute pentru OR de 0,254 ne permit să afirmăm că
antecedentele depresive nu pot fi incluse în categoria factorilor de risc, aceasta
cu atât mai mult cu cât valoarea de 0,000 pentru p-value arată că rezultatul este
semnificativ statistic.
Importanţa statusului psihiatric în momentul iniţierii terapiei antivirale
Statusul psihiatric depresiv din momentul iniţierii terapiei antivirale
reprezintă un factor de risc pentru apariţia depresiei, valorile obţinute pentru
OR=29,647, arătând un risc mare semnificativ statistic (p-value=0,02).
6.4. Debutul depresiei secundare tratamentului antiviral:
manifestări clinice şi intensitate
Stabilirea diagnosticului de episod depresiv la un numar de 52 pacienţi, a
fost urmată de cuantificarea intensităţii cu ajutorul celor 2 scale pentru depresie
HAMD şi MADRS.
Itemii cei mai frecvent cotaţi la HAMD au fost munca şi activitatea,
anxietatea, retardarea, insomnia tardivă, de adormire, agitaţia şi simptomele
somatice. Cuantificarea depresiei arată că: 30 de pacienţi (57,69%) au atins un
scor total ce a permis încadrarea în categoria de depresie uşoară, 19 pacienţi
(36,54%) s-au încadrat în categoria de severitate medie şi restul de 3 pacienţi
(5,77%) au dezvoltat o depresie de intensitate severă. (Fig.11)
5,77%
Depresie uşoară
36,54% Depresie medie
57,69%
Depresie severă
19
20
15
10
Nr.
10 8 8
pac 7
0
Tianeptină Sertralină Escitalopram Venlafaxină Mirtazapină
29
Evoluţia scorului pe scala MADRS
În momentul stabilirii diagnosticului de depresie majoră secundară
tratamentului antiviral, la cei 52 de pacienţi valoarea medie a scorului MADRS
a fost de 20,8. Urmărirea evoluţiei pacienţilor, aflaţi sub tratament antidepresiv,
cu ajutorul scalei MADRS, arată că în a doua lună valoarea medie a scorului
MADRS este în uşoară scădere faţă de prima lună: 17,8.În luna a şasea valoarea
medie a scorului ajunge la 6,8. Valoarea deviaţiei standard scade de la 3,8 în
prima lună la 2,4 în luna a şasea.(Fig.13)
30
că scorurile înregistrate au valori cuprinse între 2 (bolnav la limită) şi 6 (sever
bolnav), adică o valoare medie de 3,7 în prima lună.
Media scorului pentru CGI-S scade la aproape jumătate în luna a treia,
atingând valoarea de 2. În luna a şasea se atinge cea mai mică valoare: 0,6.
În ceea ce priveşte omogenitatea grupului, ea este fluctuantă, valoarea
deviaţiei standard oscilând între 1,084 şi 0,269. (Fig.14)
CGI-S
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
3,7 3,2 2,0 1,5 1,1 0,6
0
Luna 1 Luna 2 Luna 3 Luna 4 Luna 5 Luna 6
2,03%
97,97%
31
CONCLUZII
32
7. Antecedentele depresive nu constituie un factor de risc în apariţia
depresiei secundare terapiei antivirale (OR=0,254 şi p =0,000).
8. Statusul psihiatric din momentul iniţierii terapiei antivirale, în sensul
prezenţei depresiei chiar şi de intensitate uşoară, reprezintă un factor de
risc (OR=29,647 şi p =0,02) pentru dezvoltarea depresiei secundare
terapiei antivirale
9. Dintre pacienţii cu depresie majoră secundară terapiei antivirale, 90,38%
au fost diagnosticați în intervalul 0-12 săptămâni. Primele 3 luni necesită
deci atenţie şi colaborare strânsă din partea echipei terapeutice: medic
infecţionist, psihiatru şi psiholog.
10. Intensitatea depresiei secundare terapiei antivirale variază de la uşoară la
severă, dar ponderea cea mai importantă aparţine depresiei uşoare,
indiferent de instrumentul de evaluare a severităţii (57,69% - scala
HAMD şi 51,92%% - scala MADRS).
11. Antidepresivele utilizate, selecţionate în funcţie de severitate, funcţionarea
hepatică şi calea de metabolizare, au avut eficienţă foarte bună şi confirmă
polimorfismul formelor de depresie secundară terapiei antivirale din punct
de vedere biochimic.
12. Rata de abandon a terapiei antivirale datorită apariţiei depresiei majore
secundare a fost de numai 2,03%.
Factorii de risc semnificativi statistic pentru apariţia depresiei secundare
terapiei antivirale la pacienţii cu HCV au fost: administrarea peginterferon α2b
1,5µg/kg/săptămână în asociere cu ribavirină 1200mg/zi, grupa de vârstă 35-44
an şi statusul psihiatric din momentul iniţierii terapiei antivirale.
Evaluarea psihiatrică efectuată imediat înaintea iniţierii terapiei
antivirale şi monitorizarea timp de 3 luni cu terapie adecvată, sunt de natură a
aduce beneficii importante pacienţilor cu HCV prin reducerea contraindicaţiilor
psihiatrice la terapia antivirală şi, mai ales, a ratei de abandon determinate de
ameninţarea depresiei.
33
BIBLIOGRAFIE
35
19. Grigorescu M., 2009 – HCV genotype 1 is almost exclusively present
in Romanian patients with chronic hepatitis C. J. Gastrointest. Liver
Disease; 18: 45-50.
20. Comisia de experţi de la nivelul CNAS pentru tratamentul specific
hepatitelor cornice şi cirozelor hepatice de etiologie virală precum şi
pentru boala inflamatorie cronică intestinală, 2009. Protocol privind
diagnosticul, criteriile de eligibilitate, alegerea schemei terapeutice şi
urmărirea în cursul terapiei antivirale a pacienţilor cu hepatită cronică
şi ciroză compensată cu VHC; : 27-35.
21. Mauss S., Berg Th., Rocksfroh Ch. Et al, 2009 – Hepatitis C,
Management of adverse drug reaction. Hepatology: 245-274.
22. Dieperink E., Willenbring M., Ho S., 2000 – Neuropsychiatric
Symptoms Associated with Hepatitis C and Interferon Alpha. AmJ.
Psychiatry, 157 : 867-876.
23. Marinescu D., Udriştoiu T., Podea D., Cicu A., 2008 – Tulburarea
depresivă şi anxioasă. Actualităţi. Ed. Aius; : 13-37.
24. Murray C., Lopez A.D., 1996 – The Global Burden of Disease.
Cambridge; Mars: Harvard Univ. Press.
25. Udristoiu T., Marinescu D., Boişteanu P., 2001 – Depresie majoră:
ghid terapeutic. Ed. Med. Universitaria. Craiova; : 2-7, 26-37, 53-59,
64-65.
26. Marinescu D., Mihăescu C., 1996 – Medicaţia psihotropă: ghid
therapeutic. Ed. Acsa. Craiova. : 92-115.
27. Talău G., Vinte E., 2007 – Teorii şi concepte în etiopatogenia
depresiei.Revista de Medicină şi Farmacie - supliment Tg. Mureş,
iunie; :67-69.
28. Predescu V., 1998 – Psihiatrie; vol.2, Ed. Med., : 68-96.
29. Friedman C., 2006 – Rolul citokinelor în etiopatogenia depresiilor.
Jurnalul Român de Psihofarmacologie; vol.6, nr.3.4.:85-94
36
30. Dinan T., 2001 – Novel approaches to the treatment of depression by
the modulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Hum.
Psychopharmacol.; 16(2): 89-93.
31. Heim C., Nemeroff C.B., 2001 – The role of childhood trauma in the
neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical
studies. Biol. Psychiatry; 48: 1023-1039.
32. American Psychiatric Association, 2000. Diagnostic and statistical
Manual of mental disorders-fourth edition text revision – ediţie în
limba română. Ed. Asociaţiei Psihiatrilor Liberi din România.
Bucureşti, 2003; :349-356.
33. Beschlibnyk-Butler K.Z., Jeffries J.J., Vorani A., coordonator al
traducerii în limba română-Ene F., 2009 – Medicaţia psihotropă: ghid
clinic. Ed. Sinapsis. Cluj-Napoca; : 2-78.
34. Raison Ch.L., Demetrashvili M., Capuron L. et al, 2005 –
Neuropsychiatric Adverse Effect of Interferon α: recognition and
management. CNS Drugs; 19(2): 105-123.
35. Quesada J., Tolpaz M., Rios A. et al, 1986 – Clinical toxicity of
interferon in cancer patients: a review. J. Clin. Oncol.; 4: 234-243.
36. Dean G., Spears L., Ferrell B. et al, 1995 – Fatigue in patients with
cancer receiving interferon alpha. Cancer Prot.; 3: 164-172.
37. Lindsay K.L., Davis G.L., Schiff E.R., 1996 – Response to hiper doses
of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C : a
randomised multicentric trial. Hepatology, 24(5), 1034-1040.
38. Kraus M.R., Schafer A., Faller H. et al, 2003 – Psychiatric symptoms
in patients with chronic hepatitis C receiving interferon alpha-2b
therapy. J. Clin. Psychiatry; 64(6): 708-714.
39. Van Thiel D.H., Friedlander L., De Maria N. et al, 1998 – Treatment
of chronic Hepatitis C in individuals with pre-casting or confounding
neuropsychiatric disease. Hepatogastroenterology; 45(20): 328-330.
37
40. Capuron L., Raison C.L., Musselman D.L. et al, 2003 – Association of
naggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-α
with development of depression during interferon-α therapy. Am. J.
Psychiatry; 160(7): 1342-1345.
41. Barberino A., Colasanti S., Corsallo S.A. et al, 1995 – Dexamethasone
inhibition of interferon-α-2 induced stimulation of cortisol and growth
hormone secretion in chronic myeloproliferative syndrome. J. Clin.
Endocrinol. Metab.; 80: 1329-1332.
42. Licinio J., King M., Hanser P., 1998 – Cytokines and brain function:
relevance to interferon-α-induced moral and cognitive changes.
Semin. Oncol.; 25(suppl.1): 30-38.
43. Penza K.M., Heim C., Nemeroff C.B., 2003 – Neurobiological effects
of childhood abuse: implication for the pathophysiology of depression
and anxiety. Arch. Women Ment. Health; 6 (1):15-22.
44. Moreno F.A., Heninger D.H., Mc garley C.A. et al, 2000 –
Tryptophan depletion risk of depression relapse: a prospective study
of tryptophan depletion as a potential predictor of depressive episodes.
Biol. Psychiatry; 48(4): 327-329.
45. Capuron L., Neuranter G., Musselman D.L. et al, 2003 – Interferon α-
induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression
and paracetive treatment. Biol. Psychiatry; I, 54(9): 906-914.
46. Merimsky O., Chaitchik S., 19922 – Neurotoxicity of interferon-α.
Anticancer Drugs; 3: 567-570.
47. Fontana R.J., 2000 – Nuropsychiatric toxicity of antiviral treatment in
chronic hepatitis C. Dig. Dis. 18: 107-116.
48. Tran P.V., Bymaster F.P., Mcnamara R.K. et al, 2003 - Dual
monoamine modulation for improved treatment of major depressive
disorder. J. Clin. Psychopharmacol.; 23 (1):78–86.
38
49. Yoshida K., Higuchi H., Takahashi H. et al, 2003 - Favorable effect of
milnacipran on depression induced by interferon-α. J. Neuropsychiatry
Clin. Neurosci.; 15(2): 242–243.
50. Lucena M.I. et al, 2003 – Antidepressant induced hepatotoxicity.
Export Opin. Drug. Saf., May; 2(3): 249-262.
51. Christiansen R.C. et al, 2006 – Hepatotoxic effects with high-dose
venlafaxine. Psychiatry; vol.3, issue 7, Jul. : 10-19.
52. Macaigne G. et al, 2003 – Hepatite aigue induite par la tianeptine.
Gastroenterologie Clin. Et Biol.; vol.27, No.3-mars, : 348.
53. Preskorn S.H., 1997 - Clinically relevant pharmacology of selective
serotonin reuptake inhibitors: an overview with emphasis on
pharmaeokinetics and effects on oxidative drug metabolism. Clin.
Pharmacokinet.; 32(Suppl.1): 1–21.
54. Schramm T.M., Lawford B.R., MacDonald G.A. et al, 2000 -
Sertraline treatment of interferon--alfa-induced depressive disorder.
Med. J. Aust.; 173(7): 359–61.
55. Owen J.R., Nemeroff C.B., 1998 - New antidepressants and the
cytochrome P450 system: focus on venlafaxine, nefazodone, and
mirtazapine. Depress. Anxiety.; 7(Suppl.1): 24–32.
39