Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova

Facultatea de Medicină

TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT

Depresia şi utilizarea interferonului la pacienţii cu

hepatită cronică cu virus C:

corelaţii clinico-epidemiologice

Conducător ştiinţific:
Prof.Univ.Dr. Tudor UDRIŞTOIU

Doctorand:
Dr. Mihaela LĂPĂDAT

Craiova
2011

1
 CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

Importanța problemei. Motivația lucrării..............................................4

CAP.I. Hepatita cronică cu virus C (HCV)............................................5
1.1. Date epidemiologice.................................................................................5
1.2. Căi de transmitere.....................................................................................5
1.3. Aspecte clinice..........................................................................................5
1.4. Simptome psihiatrice................................................................................6
CAP. II. Terapia antivirală la pacienţii cu HCV..................................7
2.1. Efecte adverse asociate cu IFNα................................................................7
2.2. Efecte psihiatrice asociate cu IFNα............................................................8
CAP.III. Tulburarea depresivă..................................................................9
3.1. Date epidemiologice....................................................................................9
3.2. Bazele neurobiologice ale depresiei...........................................................9
3.3. Diagnosticul depresiei..............................................................................10
3.4. Principalele clase de antidepresive...........................................................11
CAP. IV. Depresia în tratamentul cu IFNα……………..………….....11
4.1. Date epidemiologice……………………………………..……....….......12
4.2. Factori de risc………………………………...…………….…….....…..12
4.3. Implicarea IFNα în patogeneza depresiei……...…….…….…...............13
4.4. Manifestări clinice….…………......……………..……………….….........13
4.5. Tratamentul depresiei asociate IFNα…………………………….....…....14

2
 PARTEA SPECIALĂ

CAP.V. Ipoteza de lucru. Obiective.

Coordonate metodologice…………......………………….......16
5.1. Ipoteza de lucru.....................................................................................16
5.2. Obiectivele lucrării………………….....……….…………….......…...16
5.3. Coordonate metodologice…………....…….....………………….…....16
CAP.VI. Rezultate......................................................................................20
6.1. Examinarea psihiatrică...........................................................................20
6.2. Efecte psihiatrice secundare terapiei antivirale.....................................21
6.3. Factori de risc implicaţi în apariţia depresiei
majore secundare terapiei antivirale.....................................................22
6.4. Debutul depresiei secundare tratamentului
antiviral: manifestări clinice şi intensitate............................................28
6.5. Evoluţia depresiei secundare terapiei antivirale....................................29
Concluzii........................................................................................................32
Bibliografie...................................................................................................34

3
 Importanţa problemei. Motivaţia lucrării

Încă din 1980, A.J.Enlow schiţează funcţiile „psihiatrului de legătură”,

printre care menţionează: investigarea trăsăturilor de personalitate ale
pacienţilor, identificarea tulburărilor psihice secundare administrării unei terapii
somatice, diagnosticarea şi tratarea depresiilor secundare existente cu o
prevalenţă ridicată în anumite boli somatice (endocrine, neoplazice, de colagen,
infecţioase). [1]
Cercetarea de faţă îşi propune să stabilească o punte între două afecţiuni,
una medicală şi alta psihiatrică, ambele privite nu numai în lume dar şi la noi,în
România, ca probleme majore de sănătate publică: hepatita cronică cu virus C şi
depresia.
Introducerea interferonului în tratamentul pacienţilor cu hepatită cronică
cu virus C a adus un real progres, dar în timp s-a dovedit a fi sub optimismul
inițial.
Topul principalelor efecte adverse severe este ocupat de depresie, a cărei
rată asociată tratamentului cu interferon, variază în limite foarte largi 3-57%.
Prezenţa depresiei printre manifestările clinice ale hepatitei cronice cu virus C şi
asocierea ei cu tratamentul antiviral, aduce în discuție posibilitatea ca depresia
să rezulte direct sau indirect dintr-o maladie asociată cu activare de tip
imunologic, sau activarea imunologică să fie o consecinţă a depresiei în sine.
Elucidarea legăturilor între depresie şi utilizarea interferonului cu
identificarea factorilor de risc specifici şi urmărirea evoluţiei depresiei sunt
două dintre obiectivele acestei lucrări.
Asemenea cercetări ar putea conduce la identificarea unor elemente utile
în clarificarea fiziopatologiei depresiei, iar convergența medico-psihiatrică poate
constitui punctul de plecare către intervenţii preventive şi terapeutice integrate,
cu eficacitate superioară.

4
 CAPITOLUL I

HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C

1.1. Date epidemiologice

Hepatita cronică cu virus C (HCV) este o boală cu impact global

semnificativ. În SUA, incidenţa infecţiei cu virusul hepatitic C este estimată la
30000 cazuri pe an, cu un record în anul 1989 de 175000 cazuri noi. Datele
disponibile privind prevalenţa în Europa, sugerează că 7,3-8,8 milioane de
persoane sunt infectate cu acest virus în cele 22 de state studiate, ceea ce
reprezintă 1,1-1,3% din totalul populaţiei. În România, hepatitele cu virus B și
C, constituie o problemă de sănătate publică, estimându-se o seroprevalenţă a
infecţiei cu virus hepatitic C de 3,23% în populaţia generală adultă, ceea ce
corespunde unui număr de 425914 persoane infectate cu virus C la o populaţie
de 15148033 locuitori cu vârsta cuprinsă între 18 şi 69 ani.[2] Infecţia cu VHC
reprezintă principala cauză a hepatitelor cronice, cirozelor hepatice,
carcinomului hepatocelular şi indicaţiilor de transplant hepatic în România.[3]

1.2. Căi de transmitere

Căile de infectare cel mai frecvent incriminate sunt: utilizarea de droguri

pe cale i.v., transfuziile, sexul cu persoane care consumă droguri i.v., regimul
penitenciar mai lung de 3 zile, practicarea unor ritualuri religioase care impun
sacrificii, piercing în urechi sau ombilic, injecţii cu imunoglobuline. Există
foarte multe cazuri noi la care nu s-a putut însă identifica o cale de transmitere
clară.[4]

1.3. Aspecte clinice

Cea mai mare parte a infecţiilor acute cu virusul hepatitic C sunt

asimptomatice, în ciuda creşterii nivelului enzimelor hepatice. Episodul acut se
remite la aproximativ 15% din cazuri, restul dezvoltând hepatită cronic În faza

5
cronică la 20% dintre persoanele infectate afectarea hepatică este evidenţiabilă
clinic prin fatigabilitate sau stare de rău general, în timp ce 50% sunt
asimptomatice.[5] HCV poate fi asociată cu o varietate de manifestări
extrahepatice.[6]

1.4. Simptome psihiatrice

O serie de studii raportează depresia ca făcând parte din manifestările

clinice ale hepatitei C, cu prevalenţă şi intensitate diferite. [7, 8, 8, 10]
Un studiu efectuat pe un număr de 309 pacienţi, foşti utilizatori de
droguri, a raportat prezenţa simptomelor depresive la 57,2% din cei ce aveau
hepatită C,[11] iar un altul la 48,2% din pacienţii fără hepatită C. [12]
Un alt studiu, efectuat de Malaguarnera pe un număr de 114 pacienţi, a
găsit înaintea iniţierii tratamentului cu interferon, scoruri mai mari de 50 la
Zung Self-Rating Depression Scale.[13]
Singh şi colab. studiază prezenţa simptomelor neuropsihice la pacienţii
aflaţi în aşteptarea unui transplant hepatic, cu sau fără HCV. Autorii
menţionează existenţa tulburărilor de dispoziţie, a tensiunii psihice, anxietăţii, a
stărilor confuzionale, precum şi obţinerea unor scoruri ridicate după aplicarea
Inventarului pentru Depresie Beck la pacienţii cu HCV, care nu au beneficiat
niciodată de tratament cu interferon.[14]
Într-un studiu retrospectiv pe 359 de pacienţi cu HCV, Lee şi colab. au
raportat simptome depresive la 24%, două treimi dintre aceştia necesitând
tratament antidepresiv. În acest studiu, depresia a fost tulburarea cea mai
frecvent asociată HCV.[15]

6
 CAPITOLUL II
TERAPIA ANTIVIRALĂ LA PACIENŢII CU HCV

Interferonul-α (IFNα) reprezintă principalul tratament al HCV. Euforia

iniţială indusă de utilizarea IFN singur în tratamentul pacien-ţilor cu HCV, a fost
ştirbită, atât de observaţia că doar 20 - 40% din pacienţi au prezentat un răspuns
pozitiv pe termen scurt (biochimic şi virusologic), cât și de constatarea că
aproximativ 90% din pacienţi au prezentat recăderi precoce după oprirea
tratamentului.[16]
Tehnologia pegylării a ameliorat profilul farmacocinetic şi
farmacodinamic al interferonului α. Asocierea ribavirinei s-a dovedit mai eficace
decât monoterapia, 38-43% dintre pacienţi având răspuns imunologic susţinut la
6 luni după terapia de 48 de săptămâni.[17, 18] În România, 99% dintre
pacienţii diagnosticaţi cu HCV sunt infectaţi cu genotipul 1.[19] Protocolul
privind diagnosticul, criteriile de eligibilitate, alegerea schemei terapeutice şi
urmărirea în cursul terapiei antivirale a pacienţilor cu hepatită cronică cu VHC,
elaborat de Comisia de experţi ai CNAS [20] stabileşte durate standard de
terapie: 24 sau 48 săptămâni şi scheme terapeutice diferite.

2.1. Efecte adverse asociate cu IFNα

Cele mai frecvente efecte adverse întâlnite la pacienţii cu HCV pe

perioada tratamentului cu IFN şi ribavirină, sunt: stare pseudogripală, mialgii,
tulburări ale somnului, astenie, tulburări gastro-intestinale şi episoade
depressive.[21] Simptomele medicale generale cu diversitate deosebită asociate
tratamentului cu IFNα, raportate în diversele studii de specialitate [22], cu
frecvenţe de o mare variabilitate sunt: flu-like sindrom, simptome
gastrointestinale, respiratorii, dermatologice, hematologice, creşterea
trigliceridelor plasmatice, hipo sau hipertiroidism, afecţiuni imune.

7
 2.2. Efecte psihiatrice asociate cu IFNα

Interesul faţă de acest tip de efecte adverse, fie incluse în categoria severe,
fie printre cele cu frecvenţă superioară, îşi găseşte motivaţia în faptul că apariţia
lor determină reducerea dozei sau discontinuarea tratamentului antiviral cu
scăderea consecutivă a ratei SVR (sustained virusologic response).
În „Hepatology – a clinical textbook” este prezentată prevalenţa
efectelelor adverse psihiatrice [21]:
 Astenie, fatigabilitate 70-80%
 Tulburări ale somnului 45-65%
 Iritabilitate 60-85%
 Tulburări cognitive 45-60%
 Episod depresiv 50-60%
- uşor 20-40%
- moderat 15-30%
- sever 2-5%
 Delir, psihoze 1-6 %
 Sindrom suicidal <1%
Simptomele psihiatrice cele mai importante din punctul de vedere al
frecvenţei şi/sau gravităţii, datorate tratamentului cu IFNα sunt: delirium, mania,
tulburările cognitive şi depresia.

8
 CAPITOLUL III
TULBURAREA DEPRESIVĂ

3.1. Date epidemiologice

Depresia la fel ca HCV, reprezintă o provocare majoră pentru Sistemul de

Sănătate Publică, apreciindu-se că cel puţin unul din 5 oameni face în cursul
vieţii un episod depresiv major care necesită îngrijire psihiatrică. [23] Conform
Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), tulburarea depresivă este a patra
cauză de dizabilitate, iar în anul 2020, se preconizează că va ajunge pe locul doi,
după bolile cardiovasculare.[24]
Cercetările ultimilor ani privind prevalenţa tulburărilor depresive pe sexe,
susţin valori de 12-20% la femei şi 5-12% la bărbaţi.[23] Tulburarea depresivă
majoră poate apărea la orice vârstă, dar rata cea mai ridicată a debutului se
situează între 20 şi 40 de ani. Vârful frecvenţei sindroamelor depresive se
situează între 25-44 ani.[25] Depresia la vârsta înaintată, în condiţiile de sănătate
somatică, are o prevalenţă între 20-37%, cu o rată crescută a recurenţelor (40%)
şi a suicidului, riscul suicidar fiind de trei ori mai mare decât la persoanele
tinere. [23]

3.2. Bazele neurobiologice ale depresiei

Vulnerabilitatea neurobiochimică

Încă din 1965, W.E.Bunney lansa ipoteza catecolaminergică în depresie,

considerând că deficitul noradrenergic de la nivelul limbic reprezintă
mecanismul de bază în declanşarea depresiei.[26] În prezent, se consideră că
tulburările afective au un solid substrat biologic, acesta referindu-se la
implicarea seroninergică, noradrenergică, dopaminergică, acetilcolinergică,
GABA-ergică şi peptidergică.[27] Ipotezele etiopatogenice ale depresiei se

9
bazează pe multifactorialitate, legată în primul rând de triada neuro-imuno-
endocrină.

Vulnerabilitatea neuroimunoendocrină

Modificările imunologice apărute în cursul depresiei sunt corelate cu

alterarea axei HHA şi obiectivate prin hipercortizolemie, efect manifestat asupra
limfocitelor T, T-helper şi inhibiţia secreţiei de limfokine.[28] În zilele noastre
mulţi cercetători se concentrează asupra corelaţiei dintre stres şi depresie. Starea
de stres este asociată cu activarea axei HHA şi implicit, cu o hiperactivare a
sistemului simpaticomimetic, ca şi a componentei adrenergice a
corticosuprarenalei. Toate acestea se află într-o strânsă legatură cu modificările
neuromediaţiei din SNC, deoarece reglarea axei HHA este realizată printr-un joc
foarte complex al monoaminelor NA şi 5-HT.[29,30] Disfuncţia BEISA (brain
endocrine, immune and sympathoadrenal axes), generează desincronizări
semnificative în diversele sisteme de semnalizare şi transducţie.[31]
Coexistenţa depresiei cu hipotiroidismul este cunoscută de mult timp şi
este acceptat faptul că mulţi pacienţi prezintă manifestări care sugerează această
asociere: stări disforice, apatie, astenie, fatigabilitate, tulburări de atenţie şi
memorie, incapacitate de finalizare a activităţilor.
În termenii conceptelor neurobiochimice moderne ale patologiei legate de
stres, depresia este o maladie recurenţială, cu intervale interepisodice scurtate de
fiecare nou episod, rezultat al interacţiunii unor verigi de perpetuare a proceselor
neurobiochimice subiacente, dintre care cele intercondiţionate de tip imunologic,
capătă din ce în ce mai mult, un rol determinant, demonstrabil. Ipoteze recente
referitoare la etiologia tulburărilor depresive tind să integreze conceptul
monoaminergic, neuroendocrin şi imunologic al depresiei.[29]

3.3. Diagnosticul depresiei

Criteriile DSM IV-TR pentru episodul depresiv major [32] sunt:

10
 A. Cinci sau mai multe din următoarele simptome au fost prezente în
cursul aceleiaşi perioade de 2 săptămâni şi reprezintă o modificare de la nivelul
anterior de funcţionare; cel puţin unul dintre simptome este fie dispoziţie
depresivă, fie pierderea interesului sau plăcerii: dispoziţie depresivă, diminuare
marcată a interesului sau plăcerii, pierdere semnificativă în greutate sau luare în
greutate sau scădere ori creştere a apetitului, insomnia sau hipersomnie, agitaţie
sau lentoare psihomotorie, fatigabilitate sau lipsă de energie, sentimente de
inutilitate sau culpă excesivă ori inadecvată, diminuarea capacităţii de a gândi
sau de a se concentra, gânduri recurente de moarte, ideaţie suicidară fără plan ori
tentativă de suicid sau un plan anume pentru comiterea suicidului
B. Simptomele nu satisfac criteriile pentru episod mixt
C. Simptomele cauzează o detresă sau o deteriorare semnificativă clinic în
domeniul social, profesional ori în alte domenii importante de funcţionare
D. Simptomele nu se datorează efectelor fiziologice directe ale unei
substanţe ori ale unei condiţii medicale generale
E. Simptomele nu sunt explicate mai bine de doliu.

3.4. Principalele clase de antidepresive [25,26,33]:

 Antidepresive ciclice non-selective

 Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO)
 Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI/ISRS)
 Inhibitori ai recaptării noradrenalinei şi dopaminei (NDRI)
 Inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI)
 Antagonişti/Inhibitori ai recaptării serotoninei-2 (SARI)
 Antidepresive noradrenergice/specific serotoninergice (NASSA)
 Inhibitori ai recaptării noradrenalinei (NARI)
 Agonişti ai receptorilor melatoninergici şi antagonisti selective ai
receptorilor 5-HT2
 Alte antidepresive şi plante medicinale
11
 CAPITOLUL IV

DEPRESIA ÎN TRATAMENTUL CU IFNα

4.1. Date epidemiologice

Raportarea ratei depresiei asociată tratamentului cu IFNα, variază între
limite foarte largi, 3-57%, majoritatea investigatorilor raportând ponderi între
10-40%.[22] Această variabilitate s-ar explica în primul rând prin diferențe
metodologice:
 În unele studii “depresia” a fost considerată un simptom singular,
altele au inclus pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic DSM-IV
pentru Tulburare afectivă indusă de o substanţă (IFNα) – cu elemente depresive,
sau pentru episodul depresiv major.
 Cercetarea depresiei secundare tratamentului cu IFNα pare a urma
îndemnul biblic “caută şi vei găsi”, dat fiind faptul că rata depresiei este crescută
în studiile prospective şi care utilizează scale specifice depresiei, faţă de studiile
retrospective sau de screening al efectelor secundare în general.[34]

4.2. Factori de risc

Factori de risc legați de tratament - IFN α

 Calea de administrare. Datele sugerează că efectele secundare
neuropsihiatrice sunt mai severe la pacienţii care primesc IFN α pe cale i.c.v
(intracerebroventriculară) sau i.v (intravenoasă) decât la cei la care
administrarea se face s.c (subcutan). [34, 35,36]
 Doza şi durata administrării. Unele studii susțin că, o creştere a
dozei şi duratei administrării IFNα, poate augmenta riscul apariţiei
depresiei.[37]
 Asocierea ribavirinei. Discuţiile în legatură cu asocierea
ribavirinei conduc la concluzii contradictorii: unele cercetări susţin că asocierea

12
ribavirinei creşte în mod sinergic capacitatea IFNα de a induce depresie, altele
susţin că, ribavirina ar putea reprezenta un factor protector.[38]
Factori de risc legați de pacient
 Antecedentele personale psihiatrice.
Istoricul de tulburare depresivă majoră poate fi un factor predictiv numai
dacă, imediat înaintea începerii tratamentului cu IFNα, pacientul prezintă
simptome depresive.[39] Statusul mental al pacientului imediat înaintea iniţierii
tratamentului cu IFNα este de fapt cel mai important.
 Sexul: prevalenţa este mai mare la femei decât la bărbaţi.
 Afecţiuni medicale asociate (cancer sau alte infecţii virale) pot
creşte riscul apariţiei depresiei secundare IFN.

4.3. Implicarea IFNα în patogeneza depresiei

Pacienţii care au reacţionat la prima doză de IFNα printr-o hiperactivitate
a CRH, evidenţiată prin creşterea producţiei de ACTH,cu o creștere consecutivă
a cortizolului, au un risc semnificativ mai mare de a dezvolta depresie pe
perioada tratamentului cu IFNα, comparativ cu cei care au avut un răspuns
modest al axei HHA. [40,41] IFNα s-a dovedit ca fiind un inductor al producerii
de CK proinflamatorii. Inducţia de către IFN a unor CK secundare ca: IL-1, IL-
2, IL-6 şi a factorului de necroză tumorală, poate contribui la apariţia depresiei.
[42,43] CK determină alterări la nivelul transmisiei serotoninergice şi activează
receptorii pentru glutamat, iar CK proinflamatorii (IL-2, IFNγ, IFNα) stimulează
activitatea 3dioxygenaza (IDO) [44,45] şi scad nivelul unor factori cu acţiune
protectivă, influenţând mecanismele oxidative şi apoptotice, cu alterarea
exprimării factorului de creştere a BDNF (brain-derived neurotrophic factor).
[46,47]

4.4. Manifestări clinice

Depresia asociată tratamentului cu IFNα poate îmbrăca două forme, după
structura simptomatologiei:

13
  Depresivă, se instalează în general după câteva săptămâni şi include
tulburări emoţionale, cognitive şi neurovegetative
 Neurovegetativă, cu apariţia precoce, având în prim plan
fatigabilitatea, lentoarea psihomotorie, apatia şi anorexia.
Momentul apariţiei depresiei, şi înţelegem prin aceasta timpul scurs de la
iniţierea terapiei antivirale până la stabilirea diagnosticului de episod depresiv,
rămâne discutat şi incert, ca şi rata apariţiei depresiei secundare tratamentului
antiviral.

4.5. Tratamentul depresiei asociate IFNα

Opţiuni terapeutice
În ceea ce priveşte managementul farmacologic al depresiei indusă de
IFNα, clinicianul are de ales între două strategii: administrarea unui antidepresiv
pentru a preveni sau a atenua dezvoltarea depresiei sau monitorizare atentă,
pentru cu iniţierea antidepresivului când diagnosticul este cert.

Factori care influenţează alegerea antidepresivului

Pentru pacienţii care prezintă risc de a dezvolta depresie sau pentru cei la
care a apărut depresia secundară tratamentului cu IFNα, orice antidepresiv (AD)
este mai bun decât niciunul, cele de “ultimă generaţie” fiind mai sigure, cu
efecte adverse suportabile. Pe lângă principiul fundamental al adecvanţei
terapeutice, trebuie luaţi în considerare alți factori, ca interacţiunile
medicamentoase, profilul efectelor adverse şi eficacitatea.

Eficacitatea antidepresivelor
SSRI par a fi agenţii cei mai potriviţi, atât pentru eficacitate, cât şi prin
profilul efectelor adverse. Totuşi, ţinând cont de posibilitatea IFNα de a acţiona
asupra sistemului serotoninergic, dar şi asupra sistemului noradrenergic şi
dopaminergic, există autori care susţin că AD cu mecanism dual de acţiune
(venlafaxina, duloxetina, milnacipram), pot fi mai eficiente decât SSRI în
remisiunea depresiei. [48, 49]
14
 Efectele adverse, siguranță în administrare
Antidepresivele clasice (triciclice, tetraciclice, IMAO) au un potenţial
crescut de hepatotoxicitate.[50] Din categoria AD tip SNRI, duloxetina are o
metabolizare hepatică importantă. Venlafaxina, un alt AD cu acţiune duală este
citat ca având potenţial scăzut sau minim de inhibiţie a izoenzimelor
citocromului P450.[51] Grupa AD tip SSRI rămâne, din punctul de vedere al
afectării hepatice, preferată. Sertralina, escitalopramul şi citalopramul au un
potenţial de inhibare a izoenzimelor citocromului P450 moderat sau scăzut. [25]
Tianeptina reprezintă un alt AD a cărei metabolizare nu interferă activitatea
izoenzimelor citocromului P450, fiind citat ca medicaţie preferată în cazul
pacienţilor cu afectare hepatică. [52]

Interacţiuni medicamentoase
Alegerea AD la pacienţii cu afecţiuni medicale asociate, ce necesită
tratamente multiple, mai ales la cei cu afectare hepatică, reprezintă un subiect de
dezbateri active între psihiatri. Sertralina, citalopramul şi escitalopramul prezintă
cel mai scăzut potenţial pentru interacţiuni medicamentoase, reprezentând
principalele opţiuni pentru tratamentul depresiei secundare IFNα. [53,54]
Milnacipranul nu determină inhibiţia sau inducţia semnificativă a citocromului
P450, reprezentând o obţiune terapeutică importantă.[55]

15
 CAPITOLUL V.

IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE.

COORDONATE METODOLOGICE

5.1. Ipoteza de lucru

O serie de cercetări efectuate asupra tulburării depresive apărute în timpul

tratamentului cu IFNα la pacienţii cu HCV susţin importanţa antecedentelor
psihiatrice ca factori de risc, dar şi beneficiul adus de terapia antidepresivă
pentru finalizarea cu succes a tratamentului antiviral.
În aceste condiţii, apare ca fiind oportun un studiu sistematic al factorilor
de risc pentru apariţia depresiei dezvoltate în timpul terapiei cu IFNα, precum şi
al evoluţiei pacienţilor sub tratament antidepresiv.

5.2. Obiectivele lucrării

Obiectiv principal
 Identificarea factorilor de risc implicați în apariția depresiei în
cadrul terapiei antivirale la pacienții cu HCV.
Obiective secundare
 Urmărirea evoluției depresiei secundare terapiei antivirale
 Identificarea altor efecte psihice secundare terapiei antivirale

5.3. Coordonate metodologice

Studiul observaţional, prospectiv, s-a efectuat pe un lot (N=148) de

subiecţi selectaţi dintre pacienţii internaţi cu diagnosticul principal de HCV în
perioada 2007-2008 în Clinica Gastroenterologie a Spitalulului Clinic Colentina
şi în Institutul de Boli Infecţioase Prof. Dr. Matei Balş, Bucureşti, pentru
iniţierea terapiei antivirale combinate (IFNα şi ribavirină). Pacienţii au fost
incluşi în studiu, după obţinerea consimţământului informat, pe baza criteriilor

16
de includere şi excludere. A fost asigurată cu stricteţe confidenţialitatea datelor
personale ale pacienţilor.
Instrumente de evaluare folosite: MINI, HAMD, MADRS, CGI-S.
Date înregistrate
 Sex
 Vârsta la momentul iniţierii terapiei antivirale – 4 grupe: 25-34,
35-44, 45-54, 55-64 ani
 Rezidenţă: rural, urban
 Istoric psihiatric: antecedente depresive, alte tipuri de antecedente
psihiatrice, număr de episoade depresive, dată debut ultim episod
depresiv
 Terapie antivirală: - peginterferon α2a + Ribavirină – doze
- peginterferon α2b + Ribavirină – doze
 Examen psihiatric
 Criterii de diagnostic DSM IV-TR
 Terapie antidepresivă
 MINI
 Scor HAMD
 Scor MADRS
 Scor CGI-S

Design
Pacienţii incluşi în studiu au fost examinaţi la un interval de 4 săptămâni,
timp de cel puţin 6 luni.
Prima vizită, efectuată după obţinerea consimţământului informat, se
situează în funcţie de momentul iniţierii terapiei antivirale, fie imediat înainte,
fie după iniţiere. În cadrul acestei vizite au fost verificate criteriile de includere,
excludere şi s-au înregistrat următoarele date: sex, vârstă, mediul de rezidenţă,
istoric psihiatric, terapie antivirală. Vizita a continuat cu examenul psihiatric şi

17
MINI. Dacă acestea au sugerat existenţa tulburării depresive, au fost verificate
criteriile de diagnostic DSM IV-TR şi s-au aplicat HAMD, MADRS şi CGI-S.
La pacienţii care nu au îndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR
pentru episod depresiv major, vizitele au continuat pe o perioadă de 6 luni,
urmărindu-se, pe baza menţinerii consimţământului informat, efectuarea
examenului psihiatric şi menţinerea sau oprirea terapiei antivirale. La pacienţii
care au îndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR pentru episod depresiv
major la una dintre vizite, evoluţia depresiei a fost urmărită timp de 6 luni de la
vizita respectivă cu ajutorul MADRS şi CGI-S.

Analiza statistică
Pentru prelucrarea datelor s-a folosit programul SPSS specializat în
calculele statistice ştiinţifice. Pentru testarea dependenţei între doi factori am
folosit riscul relativ şi odds ratio. Pentru urmărirea împrăştierii mediilor am
utilizat abaterea standard şi media aritmetică a unei serii de valori iar
compararea mediilor s-a efectuat cu testul ANOVA.

Lot de lucru
Lotul N include 148 pacienţi selectaţi pe baza criteriilor de includere şi
excludere din totalul pacienţilor cu HCV trimişi de medicul curant infecţionist la
cabinetul de psihiatrie, acesta solicitând consultul psihiatric din diverse motive.

Criterii de includere:
 pacienţi cu HCV eligibili pentru iniţierea terapiei antivirale sau la
care terapia a fost deja iniţiată
 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 25 şi 64 ani
 pacienţi care au fost de acord şi au semnat consimţământul
informat.
Criterii de excludere:
 afecţiuni tiroidiene manifeste

18
 afecţiuni maligne
 coinfecţii virale VHB, VHD, HIV
 istoric de dependenţă/abuz de alcool în ultimele 12 luni (răspuns
pozitiv la modulul J al testului MINI)
 tratament concomitent cu clonidină, rezerpină, hidrazină,
propranolol, prednison sau alte medicamente care pot influenţa
starea afectivă.

19
 CAPITOLUL VI.

REZULTATE

6.1. Examinarea psihiatrică

Din cei 148 pacienţi incluşi în studiu - 71 (47,97%) au beneficiat de
consultul psihiatric imediat înaintea iniţierii terapiei antivirale, datorită prezenţei
în antecedente a unor tulburări psihice. (Fig.1)

12,16%

antecedente psihiatrice
47,97% simptome psihice

39,87% consult profilactic

Fig.1. Distribuţia pacienţilor după motivul solicitării

consultului psihiatric
S-a solicitat consult psihiatric pentru simptome instalate pe parcursul
terapiei antivirale la 59 de pacienţi ( 39,87%) (Fig.1), din care 27 (18,24% din
lotul N) pentru un tablou depresiv şi 32 (21,63% din lotul N) pentru tulburări de
somn asociate cu iritabilitate, scăderea capacităţii de concentrare a atenţiei sau
cu astenie, fatigabilitate. Doar un număr de 18 pacienţi (12,16%) au fost trimişi
de medicul curant infecţionist la un consult psihiatric profilactic imediat înaintea
iniţierii terapiei antivirale. (Fig.1)
În total, 89 pacienţi (60,14% din lotul N) au beneficiat de evaluare
psihiatrică imediat înaintea iniţierii terapiei antivirale, iar 59 (39,86%) au avut
consult psihiatric în cursul terapiei antivirale.

20
 6.2. Efecte psihiatrice secundare terapiei antivirale
Depresia majoră în terapia antivirală
Pe parcursul primelor 6 luni de tratament antiviral, la un număr de 83 de
pacienţi (56,08%) din cei 148 incluşi în studiu, s-au înregistrat elemente
depresive.(Fig.2)

pacienţi cu elemente
43,92% depresive

56,08% pacienţi fără elemente

depresive

Fig.2. Pacienţii cu Tulburare afectivă indusă de IFN - cu

elemente depresive
Doar 52 au îndeplinit criteriile de diagnostic DSM IV-TR pentru episodul
depresiv major şi au înregistrat scoruri peste 7 la scala HAMD şi peste 13 la
scala MADRS. Aceasta înseamnă că ponderea depresiei majore, secundare
terapiei antivirale (N=148) depăşeşte o treime – 35,13. (Fig.3)

35,13% pacienţi dgn. cu episod

depresiv major
pacienţi fără episod
depresiv major
64,87%

Fig.3. Ponderea pacienţilor cu episod depresiv major

21
 Alte efecte psihice înregistrate ca secundare terapiei antivirale au fost:
astenia şi fatigabilitatea - 89 de pacienţi (60,13%), tulburările de somn - 58 de
pacienţi (39,19%), iritabilitatea - 85 de pacienţi (57,43%), anxietatea - 41 de
pacienţi (27,70%) iar tulburările cognitive - 10 (6,76%). (Fig.4)

70
60,13
57,43
60

50
39,13
40
% 27,7
30

20
6,76
10

0
astenie iritabilitate tulb. de somn anxietate tulb.
cognitive

Fig.4. Efecte psihice secundare terapiei antivirale

(valori relative)

6.3. Factori de risc implicaţi în apariţia depresiei majore

secundare terapiei antivirale

Factori de risc legaţi de medicament

Doza administrată
Doza maximă de ribavirină administrată pe perioada studiului a fost de
1200 mg/zi în combinaţie cu una din cele două forme de peginterferon şi peste
jumătate din pacienţi (55,40%) au beneficiat de aceasta doză.(Tabel I)

22
Tabel I. Distribuţia schemelor terapiei antivirale la pacienţii lotului N

Terapie Peginterferon Peginterferon Peginterferon Peginterferon Peginterferon

antivirală α2b 1,5µg/kg α2b 1,5µg/kg α2b 1,5µg/kg α2a α2a
corp/săpt.
corp/săpt. corp/săpt. Total
180 µg/săpt. 180 µg/săpt.
+ribavirină
+ribavirină +ribavirină
800 mg/zi +ribavirină +ribavirină
Nr. 1000mg/zi 1200mg/zi
pacienţi 1000 mg/zi 1200 mg/zi

Abs 1 26 16 39 66 148

% 0,68 17,57 10,81 26,35 44,59 100

Calcularea riscului relativ de a dezvolta depresie la pacienţii studiaţi arată

un risc mare (OR=3,571), semnificativ statistic (p-value=0,02) pentru cei care au
primit peginterferon α2b 1,5µg/kg corp/săpt. şi 1200 mg ribavirină/zi.(Tabel II)

Tabel II. Doza de ribavirină ca factor de risc

Factor de risc Odd Ratio Sig 2-tailed Semnificaţie

(OR) (p-value)
Peginterferon α2b Risc moderat,
1,5μg/kg corp/săpt. + nesemnificativ
1,757 0,198
ribavirină1000mg/zi statistic

Peginterferon α2b Risc mare,

1,5μg/kg corp/săpt. + semnificativ
3,571 0,020
ribavirină1200mg/zi statistic

Beneficiu
Peginterferon α2a
moderat,
180μg/săpt. + 0,484 0,090
ribavirină1000mg/zi nesemnificativ
statistic

Peginterferon α2a Beneficiu mic,

180μg/săpt. + nesemnificativ
0,769 0,270
ribavirină1200mg/zi statistic

23
 Durata administrării terapiei antivirale
În cazul celor 52 de pacienţi cu depresie majoră, momentul diagnosticării
se situează într-un interval destul de larg şi anume 0-20 săptămâni.(Fig.5)

17 17
18
16
13
14
12
Nr. 10
pac. 8
6
3
4 2
2
0
[0-4] [5-8] [9-12] [13-16] [17-20]
Intervale de timp (săptămâni)

Fig.5. Distribuţia pacienţilor cu depresie majoră după

momentul diagnosticării în cursul terapiei antivirale

Se constată că marea majoritate a pacienţilor (90,38%) au fost

diagnosticaţi cu depresie în intervalul 0-12 săptămâni.(Fig.6)

3,85%
5,77%
25% [0-4]
[5-8]

32,69% [9-12]
[13-16]
[17-20]
32,69%

Fig.6. Ponderea pacienţilor lotului N cu depresie majoră

diagnosticaţi în primele 24 săptămâni de terapie antivirală
(valori relative)

24
 Factori de risc legaţi de pacient
Sexul
Dintre cele 107 paciente incluse în studiu s-a constatat că pe perioada
administrării terapiei antivirale, 35 (32,71%) au fost diagnosticate cu depresie
majoră, în timp ce din cei 41 pacienţi de sex masculin au fost diagnosticaţi cu
depresie majoră 17 (41,46%). (Fig.7)

107
120
100
80
Nr. 60 41
35
pac
40 17
20
0
femei bărbaţi
fără depresie dgn. cu depresie

Fig.7. Distribuţia pe sexe a pacienţilor lotului N şi a celor

care au dezvoltat depresie majoră
Din repartiţia pe sexe a celor 52 de pacienţi diagnosticaţi cu depresie
majoră-35 de femei (67,31%) şi 17 bărbaţi (32,09%), putem spune că raportul
femei/bărbaţi este de 2,06/1.(Fig.8)

32,09%

bărbaţi
femei

67,31%

Fig.8. Distribuţia pe sexe a pacienţilor diagnosticaţi cu

depresie majoră secundară

25
 Sexul feminin nu a putut fi incriminat ca factor de risc în apariţia depresiei
la pacienţii aflaţi în tratament antiviral. (OR=0,686 şi p-value=0,319)
Vârsta
Distribuţia pe grupe de vârstă a pacienţilor care au fost diagnosticaţi cu
depresie majoră pe parcursul terapiei antivirale, arată că cei mai mulţi aparţin
grupelor de vârstă 35-44 şi 45-54, în aceste grupe încadrându-se 22, respectiv 24
de pacienţi. (Fig.9)

nr. pacienţi nr. pacienţi cu depresie majoră

84
90
80
70
60
Nr. 50
pac. 40 27 30
22 24
30
20 7
3 3
10
0
25-34 ani 35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani

Grupe de vârstă

Fig.9. Distribuţia pacienţilor cu depresie majoră pe grupe de vârstă

Valoarea pentru OR=13,347 şi un p-value < 0,05 arată că pacienţii cu

vârstă cuprinsă între 35 şi 44 ani, au un risc mare semnificativ statistic în a
dezvolta depresie pe parcursul terapiei antivirale.
În concordanţă cu datele obţinute pentru întreg lotul, grupa de vârstă 35-
44 ani reprezintă un factor de risc în apariţia depresiei secundare tratamentului
cu IFN şi pentru sexul feminin. Afirmaţia este susţinută de valorile obţinute în
urma analizei statistice pentru OR de 12,750 şi pentru p-value de 0,000. Valorile
obţinute pentru pacienţii de sex masculin cu vârsta cuprinsă între 35-44 ani de
16,100 pentru OR şi 0,014 pentru p-value, ne permit să ajungem la aceeaşi
concluzie: grupa de vârstă 35-44 de ani reprezintă un factor de risc în apariţia
depresiei majore pe perioada tratamentului cu IFN şi pentru sexul masculin.

26
 Tabel X. Grupele de vârstă ca factor de risc la pacienţii lotului N

Grupa de vârstă Odd Ratio(OR) Sig2-tailed (p-value) Semnificaţie

Risc mic,
nesemnificativ
25-34 1,408 0,662 statistic

Risc mare,
semnificativ
35-44 13,347 0,000 statistic

Beneficiu
mic/moderat,
45-54 0,514 0,057 nesemnificativ
statistic

Beneficiu mare,
semnificativ
55-64 O,156 0,004 statistic

Antecedente psihiatrice
Din cei 52 de pacienţi, 22 (42,31%) au avut antecedente psihiatrice, marea
majoritate depresive. (Fig.10)

pacienţi cu antec.
42,31%
psihiatrice
pacienţi fără antec.
57,69% psihiatrice

Fig.10. Ponderea antecedentelor psihiatrice la pacienţii

diagnosticaţi cu depresie majoră în timpul tratamentului
cu IFN

27
 Valorile obţinute pentru OR de 0,254 ne permit să afirmăm că
antecedentele depresive nu pot fi incluse în categoria factorilor de risc, aceasta
cu atât mai mult cu cât valoarea de 0,000 pentru p-value arată că rezultatul este
semnificativ statistic.
Importanţa statusului psihiatric în momentul iniţierii terapiei antivirale
Statusul psihiatric depresiv din momentul iniţierii terapiei antivirale
reprezintă un factor de risc pentru apariţia depresiei, valorile obţinute pentru
OR=29,647, arătând un risc mare semnificativ statistic (p-value=0,02).
6.4. Debutul depresiei secundare tratamentului antiviral:
manifestări clinice şi intensitate
Stabilirea diagnosticului de episod depresiv la un numar de 52 pacienţi, a
fost urmată de cuantificarea intensităţii cu ajutorul celor 2 scale pentru depresie
HAMD şi MADRS.
Itemii cei mai frecvent cotaţi la HAMD au fost munca şi activitatea,
anxietatea, retardarea, insomnia tardivă, de adormire, agitaţia şi simptomele
somatice. Cuantificarea depresiei arată că: 30 de pacienţi (57,69%) au atins un
scor total ce a permis încadrarea în categoria de depresie uşoară, 19 pacienţi
(36,54%) s-au încadrat în categoria de severitate medie şi restul de 3 pacienţi
(5,77%) au dezvoltat o depresie de intensitate severă. (Fig.11)

5,77%

Depresie uşoară
36,54% Depresie medie
57,69%
Depresie severă

Fig.11. Distribuţia pacienţilor după intensitatea depresiei

secundare IFN la scala HAMD
28
 Aplicarea MADRS la pacienţii diagnosticaţi cu depresie ne oferă
informaţii asupra manifestărilor clinice şi intensităţii depresiei secundare
tratamentului antiviral, oarecum superpozabile celor oferite de HAMD.

6.5. Evoluţia depresiei secundare terapiei antivirale

Terapia antidepresivă
Cei 52 pacienţi care au dezvoltat depresie majoră, 15 (28,84%) primeau
deja un antidepresiv. Din cei 15 pacienţi fac parte cei 8 pacienţi care la baseline
prezentau simptome depresive de intensitate uşoară, dar care, deşi se aflau sub
tratament antidepresiv, au înregistrat creşteri ale scorurilor pentru depresie.
Ceilalţi 7 pacienţi primeau tratament antidepresiv în scop profilactic, acela de
prevenire a recurenţelor, ei făcând parte din categoria pacienţilor care au
prezentat în antecedente cel puţin 2 episoade depresive.
Cei 52 de pacienţi diagnosticaţi cu depresie majoră secundară IFN au
primit medicaţie antidepresivă din diferite clase: SSRI (18 pacienţi), NASSA (7
pacienţi), SNRI (8 pacienţi) şi Tianeptină (19 pacienţi). (Fig.12)

19
20

15

10
Nr.
10 8 8
pac 7

0
Tianeptină Sertralină Escitalopram Venlafaxină Mirtazapină

Fig.12. Antidepresive utilizate în tratamentul depresiei

secundare terapiei antivirale

29
 Evoluţia scorului pe scala MADRS
În momentul stabilirii diagnosticului de depresie majoră secundară
tratamentului antiviral, la cei 52 de pacienţi valoarea medie a scorului MADRS
a fost de 20,8. Urmărirea evoluţiei pacienţilor, aflaţi sub tratament antidepresiv,
cu ajutorul scalei MADRS, arată că în a doua lună valoarea medie a scorului
MADRS este în uşoară scădere faţă de prima lună: 17,8.În luna a şasea valoarea
medie a scorului ajunge la 6,8. Valoarea deviaţiei standard scade de la 3,8 în
prima lună la 2,4 în luna a şasea.(Fig.13)

Fig.13. Evoluţia mediei scorului şi deviaţiei standard pe scala

MADRS

Răspunsul terapeutic - scădere a scorului MADRS de 50% din scorul

iniţial, nu s-a înregistrat în a doua lună de evoluţie sub tratament antidepresiv la
nici un pacient. În luna a treia de evoluţie, doar 6 pacienţi au prezentat răspuns
terapeutic, numărul crescând apoi de la 25 în luna a patra, la 44 în luna a cincea
şi la 51 în luna a şasea.

Evoluţia scorului pe scala CGI-S

Aplicarea scalei CGI-S la pacienţii diagnosticaţi cu depresie majoră
secundară tratamentului antiviral în momentul stabilirii acestui diagnostic, arată

30
că scorurile înregistrate au valori cuprinse între 2 (bolnav la limită) şi 6 (sever
bolnav), adică o valoare medie de 3,7 în prima lună.
Media scorului pentru CGI-S scade la aproape jumătate în luna a treia,
atingând valoarea de 2. În luna a şasea se atinge cea mai mică valoare: 0,6.
În ceea ce priveşte omogenitatea grupului, ea este fluctuantă, valoarea
deviaţiei standard oscilând între 1,084 şi 0,269. (Fig.14)

CGI-S
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
3,7 3,2 2,0 1,5 1,1 0,6
0
Luna 1 Luna 2 Luna 3 Luna 4 Luna 5 Luna 6

Fig.14. Evoluţia mediei scorului şi deviaţiei standard pe scala CGI-S

Rata de abandon a terapiei antivirale

Rata de abandon a terapiei antivirale datorită apariţiei depresiei pentru
întreg lotul este de 2,03% (3 pacienţi). (Fig.15)

2,03%

pac. care au continuat

terapia antivirală
pac. care au abandonat
terapia antivirală

97,97%

Fig.15. Rata de abandon a terapiei antivirale datorită apariţiei depresiei

31
 CONCLUZII

1. Terapia antivirală administrată la pacienţii cu HCV a fost însoţită de

apariţia unor efecte secundare psihice importante, cel puţin din punctul de
vedere al frecvenţei: astenie şi fatigabilitate - 60,13%, iritabilitate -
57,43%, tulburări de somn - 39,19%, anxietate - 27,70%.
2. Raportarea depresiei secundare terapiei antivirale s-a situat în limite largi:
simptomele depresive înregistrate ca efect secundar al terapiei antivirale
la pacienţii cu HCV au avut o pondere mult mai mare - 56,08%,
comparativ cu depresia majoră diagnosticată conform criteriilor DSM IV-
TR , a cărei pondere a fost de 35,13%.
3. Administrarea de peginterferon α2b 1,5µg/kg corp/săptămână în asociere
cu ribavirină în doză de 1200 mg/zi la pacienţii cu HCV a constituit un
factor de risc în apariţia depresiei majore secundare pentru (OR=4,900; p
=0,044) şi pentru pacienţii de sex masculin (OR=3,571; p =0,020).
4. Deşi ponderea sexului feminin în rândul pacienţilor care au dezvoltat
depresie secundară terapiei antivirale a fost net superioară celei
corespunzătoare sexului masculin (67,31% faţă de 32,09%), sexul feminin
nu a reprezentat un factor de risc pentru apariţia acesteia (OR=0,686; p
=0,379).
5. Apartenenţa la grupa de vârstă 35-44 ani a reprezentat un factor de risc în
apariţia depresiei secundare pentru pacienţii cu HCV trataţi cu IFN şi
ribavirină (OR=13,347; p =0,000) dar şi pentru fiecare sex în parte
(OR=12,750; p=0,000 pentru femei şi OR=16,100; p=0,014 pentru
bărbaţi).
6. Înaintarea în vârstă peste 45 ani pare a fi un factor de protecţie faţă de
depresia secundară terapiei antivirale, cu semnificaţie statistică pentru
grupa 55-64 ani (OR=0,254 şi p=0,000).

32
 7. Antecedentele depresive nu constituie un factor de risc în apariţia
depresiei secundare terapiei antivirale (OR=0,254 şi p =0,000).
8. Statusul psihiatric din momentul iniţierii terapiei antivirale, în sensul
prezenţei depresiei chiar şi de intensitate uşoară, reprezintă un factor de
risc (OR=29,647 şi p =0,02) pentru dezvoltarea depresiei secundare
terapiei antivirale
9. Dintre pacienţii cu depresie majoră secundară terapiei antivirale, 90,38%
au fost diagnosticați în intervalul 0-12 săptămâni. Primele 3 luni necesită
deci atenţie şi colaborare strânsă din partea echipei terapeutice: medic
infecţionist, psihiatru şi psiholog.
10. Intensitatea depresiei secundare terapiei antivirale variază de la uşoară la
severă, dar ponderea cea mai importantă aparţine depresiei uşoare,
indiferent de instrumentul de evaluare a severităţii (57,69% - scala
HAMD şi 51,92%% - scala MADRS).
11. Antidepresivele utilizate, selecţionate în funcţie de severitate, funcţionarea
hepatică şi calea de metabolizare, au avut eficienţă foarte bună şi confirmă
polimorfismul formelor de depresie secundară terapiei antivirale din punct
de vedere biochimic.
12. Rata de abandon a terapiei antivirale datorită apariţiei depresiei majore
secundare a fost de numai 2,03%.
Factorii de risc semnificativi statistic pentru apariţia depresiei secundare
terapiei antivirale la pacienţii cu HCV au fost: administrarea peginterferon α2b
1,5µg/kg/săptămână în asociere cu ribavirină 1200mg/zi, grupa de vârstă 35-44
an şi statusul psihiatric din momentul iniţierii terapiei antivirale.
Evaluarea psihiatrică efectuată imediat înaintea iniţierii terapiei
antivirale şi monitorizarea timp de 3 luni cu terapie adecvată, sunt de natură a
aduce beneficii importante pacienţilor cu HCV prin reducerea contraindicaţiilor
psihiatrice la terapia antivirală şi, mai ales, a ratei de abandon determinate de
ameninţarea depresiei.

33
 BIBLIOGRAFIE

1. Ionescu G., 1999 – Tratat de psihologie medicală şi psihoterapie.

Bucureşti, Favorit Print S.A., : 357-363.
2. Gheorghe L., Csiki I.E., Iacob S., Gheorghe C., Smira G., Regap L.,
2009 – Prevalenţa, factori de risc şi profilul infecţiei cu virus hepatitic
C în România. În: Grigorescu M.- Actualităţi în diagnosticul şi
tratamentul hepatitelor cornice virale. Ed. Med. Universitară “Iuliu
Haţieganu”, Cluj Napoca.
3. Grigorescu M., Radu C., Pascu O. et al., 2001 – Etiological profile of
chronic hepatitis and liver cirrhosis in Romania. A multicentre study.
RomJ. Gastroenterol.; 10: 199-204.
4. Wassmuth J.C., 2009 – Hepatitis C – Epidemiology, transmission and
natural history. Hepatology, : 37-49.
5. ***,1997 – National Institutes of Health Consensus Development
Conference Panel statement: management of hepatitis C. Hepatology;
26(3,suppl.1): 29-109.
6. Di Bisceglie A.M.,1998 – Hepatitis C. Lancet; 351: 351-355.
7. Davis G.L., Bahort L.A., Schiff E.R., Lindsay K. et al, 1989 –
Treatement of chronic hepatitis C with recombinant interferon alpha : a
multicenter randomized, controlled trial. N. Engl. Med; 321 : 1501-
1510.
8. Hunt C.M., Dominitz J.A., Blue B.P. et al., 1997 – Effect of interferon-
α treatment of chronic hepatitis C on health-related quality of life.
Dig.Dis.Sai; 42: 2482-2486.
9. Otsubo T., Miyaoka H., Kamijima K. et al, 1997 – Depression during
interferon therapy in chronic hepatitis C patients – a prospective study.
Seishin Shinkeigaku Zasshi; 99 : 101-127.
34
10. Parriante C., Orru M., Baita A. et al., 1999 – Treatment with
interferon-α in patients with chronic hepatitis and mood or anxiety
disorders. Lancet; 354(9173): 131-132.
11. Radloff L.S., 1997 – The CES-D Scale: a self report depression scale
for research in the general population. J.Apllied
Psychol.Measurement; 1: 385-401.
12. Johnson M.E., Fischer D.G., Fenaughty A. et al., 1998 – Hepatitis C
virus and depression in drug users. Am.J.Gastroenterol., 93: 785-789.
13. Mallanguerra M., Di Fasia I., Restucia S. et al., 1997 – Interferon
alpha-induced depression in chronic hepatitis C patients: comparison
between different types of interferon alpha. Neuropsychobiology; 37:
93-97.
14. Singh N., Gayowski T., Wagener M.M. et al., 1997 – Vulnerability to
psychological distress and depression in patients with endstage liver
diseases due to hepatitis C virus. Clin. Transplant; 11: 406-411.
15. Lee D.H., Jamal H., Regenstein F.G. et al, 1997 – Morbidity of
chronic hepatitis C as seen in a tertiary care medical center.
Dig.Dis.Sci.; 42: 186-191.
16. Poynard T., Leroy V., Cohard M., 1996 – Metaanalisis of interferon
randomised trials in the treatment of viral hepatitis C. Hepatology, 24
: 778-789.
17. Davis G.L., Estelan-Mur R., Rustgi V. et al, 1998 – Interferon alpha-
2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse
of chronic hepatitis C. C.N. Engl. J. Med.; 339: 1493-1499.
18. Mc Hutchison J.G., Gordon S.C., Scheff E.R. et al, 1998 - Interferon
alpha-2b alone or in combination with ribavirin initial treatment for
chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med.; 339: 1485-1492.

35
19. Grigorescu M., 2009 – HCV genotype 1 is almost exclusively present
in Romanian patients with chronic hepatitis C. J. Gastrointest. Liver
Disease; 18: 45-50.
20. Comisia de experţi de la nivelul CNAS pentru tratamentul specific
hepatitelor cornice şi cirozelor hepatice de etiologie virală precum şi
pentru boala inflamatorie cronică intestinală, 2009. Protocol privind
diagnosticul, criteriile de eligibilitate, alegerea schemei terapeutice şi
urmărirea în cursul terapiei antivirale a pacienţilor cu hepatită cronică
şi ciroză compensată cu VHC; : 27-35.
21. Mauss S., Berg Th., Rocksfroh Ch. Et al, 2009 – Hepatitis C,
Management of adverse drug reaction. Hepatology: 245-274.
22. Dieperink E., Willenbring M., Ho S., 2000 – Neuropsychiatric
Symptoms Associated with Hepatitis C and Interferon Alpha. AmJ.
Psychiatry, 157 : 867-876.
23. Marinescu D., Udriştoiu T., Podea D., Cicu A., 2008 – Tulburarea
depresivă şi anxioasă. Actualităţi. Ed. Aius; : 13-37.
24. Murray C., Lopez A.D., 1996 – The Global Burden of Disease.
Cambridge; Mars: Harvard Univ. Press.
25. Udristoiu T., Marinescu D., Boişteanu P., 2001 – Depresie majoră:
ghid terapeutic. Ed. Med. Universitaria. Craiova; : 2-7, 26-37, 53-59,
64-65.
26. Marinescu D., Mihăescu C., 1996 – Medicaţia psihotropă: ghid
therapeutic. Ed. Acsa. Craiova. : 92-115.
27. Talău G., Vinte E., 2007 – Teorii şi concepte în etiopatogenia
depresiei.Revista de Medicină şi Farmacie - supliment Tg. Mureş,
iunie; :67-69.
28. Predescu V., 1998 – Psihiatrie; vol.2, Ed. Med., : 68-96.
29. Friedman C., 2006 – Rolul citokinelor în etiopatogenia depresiilor.
Jurnalul Român de Psihofarmacologie; vol.6, nr.3.4.:85-94

36
30. Dinan T., 2001 – Novel approaches to the treatment of depression by
the modulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Hum.
Psychopharmacol.; 16(2): 89-93.
31. Heim C., Nemeroff C.B., 2001 – The role of childhood trauma in the
neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical
studies. Biol. Psychiatry; 48: 1023-1039.
32. American Psychiatric Association, 2000. Diagnostic and statistical
Manual of mental disorders-fourth edition text revision – ediţie în
limba română. Ed. Asociaţiei Psihiatrilor Liberi din România.
Bucureşti, 2003; :349-356.
33. Beschlibnyk-Butler K.Z., Jeffries J.J., Vorani A., coordonator al
traducerii în limba română-Ene F., 2009 – Medicaţia psihotropă: ghid
clinic. Ed. Sinapsis. Cluj-Napoca; : 2-78.
34. Raison Ch.L., Demetrashvili M., Capuron L. et al, 2005 –
Neuropsychiatric Adverse Effect of Interferon α: recognition and
management. CNS Drugs; 19(2): 105-123.
35. Quesada J., Tolpaz M., Rios A. et al, 1986 – Clinical toxicity of
interferon in cancer patients: a review. J. Clin. Oncol.; 4: 234-243.
36. Dean G., Spears L., Ferrell B. et al, 1995 – Fatigue in patients with
cancer receiving interferon alpha. Cancer Prot.; 3: 164-172.
37. Lindsay K.L., Davis G.L., Schiff E.R., 1996 – Response to hiper doses
of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C : a
randomised multicentric trial. Hepatology, 24(5), 1034-1040.
38. Kraus M.R., Schafer A., Faller H. et al, 2003 – Psychiatric symptoms
in patients with chronic hepatitis C receiving interferon alpha-2b
therapy. J. Clin. Psychiatry; 64(6): 708-714.
39. Van Thiel D.H., Friedlander L., De Maria N. et al, 1998 – Treatment
of chronic Hepatitis C in individuals with pre-casting or confounding
neuropsychiatric disease. Hepatogastroenterology; 45(20): 328-330.

37
40. Capuron L., Raison C.L., Musselman D.L. et al, 2003 – Association of
naggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-α
with development of depression during interferon-α therapy. Am. J.
Psychiatry; 160(7): 1342-1345.
41. Barberino A., Colasanti S., Corsallo S.A. et al, 1995 – Dexamethasone
inhibition of interferon-α-2 induced stimulation of cortisol and growth
hormone secretion in chronic myeloproliferative syndrome. J. Clin.
Endocrinol. Metab.; 80: 1329-1332.
42. Licinio J., King M., Hanser P., 1998 – Cytokines and brain function:
relevance to interferon-α-induced moral and cognitive changes.
Semin. Oncol.; 25(suppl.1): 30-38.
43. Penza K.M., Heim C., Nemeroff C.B., 2003 – Neurobiological effects
of childhood abuse: implication for the pathophysiology of depression
and anxiety. Arch. Women Ment. Health; 6 (1):15-22.
44. Moreno F.A., Heninger D.H., Mc garley C.A. et al, 2000 –
Tryptophan depletion risk of depression relapse: a prospective study
of tryptophan depletion as a potential predictor of depressive episodes.
Biol. Psychiatry; 48(4): 327-329.
45. Capuron L., Neuranter G., Musselman D.L. et al, 2003 – Interferon α-
induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression
and paracetive treatment. Biol. Psychiatry; I, 54(9): 906-914.
46. Merimsky O., Chaitchik S., 19922 – Neurotoxicity of interferon-α.
Anticancer Drugs; 3: 567-570.
47. Fontana R.J., 2000 – Nuropsychiatric toxicity of antiviral treatment in
chronic hepatitis C. Dig. Dis. 18: 107-116.
48. Tran P.V., Bymaster F.P., Mcnamara R.K. et al, 2003 - Dual
monoamine modulation for improved treatment of major depressive
disorder. J. Clin. Psychopharmacol.; 23 (1):78–86.

38
49. Yoshida K., Higuchi H., Takahashi H. et al, 2003 - Favorable effect of
milnacipran on depression induced by interferon-α. J. Neuropsychiatry
Clin. Neurosci.; 15(2): 242–243.
50. Lucena M.I. et al, 2003 – Antidepressant induced hepatotoxicity.
Export Opin. Drug. Saf., May; 2(3): 249-262.
51. Christiansen R.C. et al, 2006 – Hepatotoxic effects with high-dose
venlafaxine. Psychiatry; vol.3, issue 7, Jul. : 10-19.
52. Macaigne G. et al, 2003 – Hepatite aigue induite par la tianeptine.
Gastroenterologie Clin. Et Biol.; vol.27, No.3-mars, : 348.
53. Preskorn S.H., 1997 - Clinically relevant pharmacology of selective
serotonin reuptake inhibitors: an overview with emphasis on
pharmaeokinetics and effects on oxidative drug metabolism. Clin.
Pharmacokinet.; 32(Suppl.1): 1–21.
54. Schramm T.M., Lawford B.R., MacDonald G.A. et al, 2000 -
Sertraline treatment of interferon--alfa-induced depressive disorder.
Med. J. Aust.; 173(7): 359–61.
55. Owen J.R., Nemeroff C.B., 1998 - New antidepressants and the
cytochrome P450 system: focus on venlafaxine, nefazodone, and
mirtazapine. Depress. Anxiety.; 7(Suppl.1): 24–32.

39