3/12/2017

 Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde două defecte

metabolice majore:
 - deficienţa betacelulară;
 - rezistenţa ţesuturilor - ţintă la acţiunea
insulinei.

 Obezitatea şi insulinorezistenţa –
elemente definitorii pentru majoritatea cazurilor de DZ
tip 2 (peste 80%)

 Condiţia pentru trecerea din fazele preclinice în etapa

hiperglicemică este reprezentată de instalarea
deficitului secretor insulinic.

DZ tip 2 este o boală complexă în a cărei etiologie sunt

implicaţi atât factori genetici cât şi factori de mediu, dobândiţi.

Componenta genetică (demonstrată de concordanţa de
aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidată

Factorii de mediu/comportamentali includ

Alimentaţia hipercalorică
Sedentarismul,
Stresul
Stilul modern de viaţă
Obezitatea
◦
Factorii de mediu au fost asociaţi de regulă cu accentuarea
rezistenţei la insulină.

1
 3/12/2017

Factorii genetici
 Studii privind diferenţele în prevalenţa
diabetului zaharat legate de amestecul
genetic
Ex: La populaţiile cu o prevalenţă ridicată a DZ,
cum ar fi Micronezienii din insula Nauru sau
Mexicanii Americani, prevalenţa diabetului
scade în rândul descendenţilor rezultaţi din
căsătorii mixte din punct de vedere etnic.

Factorii genetici
 Studii asupra gemenilor monozigoţi, în care
unul din gemeni era afectat de DZ tip 2 au
arătat o rată de concordanţă de peste 90%.
Rudele de gradul 1 ale unui subiect cu DZ tip
2 prezintă un risc de 20-40% de a dezvolta, pe
parcursul vieţii, diabet zaharat tip 2, risc
semnificativ crescut faţă de 6% cât este apreciat
la populaţia generală neselecţionată

Genele candidate
 Gene asociate deficitului insulinosecretor: HLA,
Insulina, KATP-Kir6.2,glucokinaza,etc.

 Gene asociate insulinorezistenţei: GLUT1, GLUT2,

Hexokinaza,Glicogensintetaza,Fosfofructokinaza,G
LP-1,LPL,ApoAI,ApoB,PPARα,PPARγ,IRS1si2etc.
(afectarea metabolism.)
 Gene asociate obezităţii: leptina, receptori
leptina, TNFα,adiponectina, rezistina.

2
 3/12/2017

Factorii de mediu

Obezitatea
+ Creşterea
Sedentarismul rezistenţei la
insulină
+
Stressul

Factorii genetici
 Deficienţă în secreţia şi acţiunile insulinei

 Diminuarea masei β celulare

 Distribuţie particulară a tesutului adipos
 Obezitate

Transmitere poligenică, probabil multigenică- DZ 2

Obezitatea abdominală
 Ţesutul adipos visceral- mai rezistent la
acţiunea insulinei→lipoliză accentuată cu
AGL↑
 AGL↑in circ.portală - ↑PHG
 AGL↑in circ.generală- competiţie cu utilizarea
glucozei la nivelul muşchiului scheletic→
hiperglicemie

3
 3/12/2017

Defecte majore

REZISTENŢA LA INSULINĂ

DEFICIENŢA SECREŢIEI DE INSULINĂ

Cele două defecte determină anomalii ale producţiei

hepatice de glucoză (PHG), ale captării tisulare,
insulinomediate, a glucozei şi ale metabolismului
ţesutului adipos şi al acizilor graşi liberi.
Hiperglicemia poate fi rezultatul creşterii producţiei
hepatice de glucoză, al scăderii captării tisulare a
glucozei sau a combinaţiei celor două.

Suprastimularea celulelor beta-pancreatice

1.Suprastimularea celulelor beta-pancreatice este asociata cu

anomalii ale secretiei insulinei:
- cresterea raportului proinsulina/insulina circulanta.
- tulburari ale pattern-ului oscilator al secretiei insulinei.
2.In celulele beta-pancreatice cultivate, suprastimularea prin
niveluri crescute ale glucozei in mediu duce la cresterea [Ca2+ ] in
citozol. Persistenta nivelelor crescute ale Ca in citozol poate
declansa apoptoza.
3.Reducerea efortului insulinosecretor prin tratament cu insulina,
tiazolidindione, diazoxid (sau alti agenti care impiedica cresterea
[Ca2+ ] in citozol produce efecte benefice asupra secretiei reziduale
de insulina.

 Efectul incretinic demonstrează

răspunsul la glucoza administrată oral în
comparaţie cu administrarea sa
intravenoasă
 Efectul incretinic este redus la pacienţii
cu DZtip2

4
 3/12/2017

Deficienţa beta celulară

 Reducerea masei beta-celulare prin

acumulare de ,,amiloid„
 Diminuarea răspunsului
insulinosecretor

Istoria naturală

DZ tip 2 este o afecţiune PROGRESIVĂ

Disfuncţia beta celulară duce mai întăi la apariţia fazelor

incipiente de prediabet (toleranţă alterată la glucoză şi
glicemie a jeun alterată).

Disfuncţia beta celulară apare cu mult timp înaintea

diagnosticului bolii.

Progresia disfuncţiei celulelor beta şi moartea lor

progresivă (apoptoză) va duce ca în final toţi pacienţii cu
DZ tip 2 să aibe nevoie de tratament cu insulină

5
 3/12/2017

Distrugere masivă şi specifică a celulelor beta

pancreatice secretante de insulină, cu prezervarea
celulelor alfa secretante de glucagon.
Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun
mediat de limfocitele T la subiecţii predispuşi genetic.
Procesul autoimun este îndreptat împotriva unor
antigene beta celulare (autoantigene) parţial
identificate
Împotriva acestor antigene apar auto-anticorpi
specifici - marker al autoimunităţii
Împotriva acestor antigene se dezvoltă răspunsuri
imune de tip celular

EVENIMENT AGENT sau RASPUNS

Susceptibilitate genetica Gene HLA
↓ ↓
Actiunea factorului din mediu Virus (?), hrana (?)
↓ ↓
Insulita Infiltratie cu limfocite T
activate
↓ ↓
Activarea autoimunitatii Tranzitie self → nonself
↓ ↓
Atac imun asupra celulelor beta Anticorpi anticelule insulare,
↓ imunitate mediata celular
Diabet zaharat ↓
> 90% celule beta distruse

HLA - DR3 şi sau DR4

◦ Peste 90-95% din diabetici purtători ai DR3 sau DR4
comparativ cu 50% în populaţia generală

HLA-DQ2

HLA-DQ8

Riscul maxim la heterozigoţii HLA DR3-DQ2 /

DR4-DQ8
◦ Până la 30-35% din pacienţii DZ tip 1 comparativ cu 2.5%
din populaţia generală

6
 3/12/2017

Factori Virali
Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)
Retrovirusurile
Rotavirusurile
Virusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatită C, etc.

Factori Alimentari/Nutriţionali
Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale cu lapte de
vacă
Carenţa de Vitamina D
Conţinutul crescut de Nitraţi – Nitriţi – Nitrozamine
Carenţa de Zinc

Număr redus de celule  pancreatice, lipsite de

granule insulinice.

Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice

CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule
mononucleare şi celule K

ICA (Islet Cell Antibodies)

 70-80% din pacienţi la debut; cei mai
predictivi

Anti-insulinici – IAA (Insulin Autoantibodies)

 50-70% din pacienţi la debut; mai frecvent la
copii

Anti GAD65 – GADA (GAD Autoantibodies)
 70-80% din pacienţi la debut

Anti Tirozin Fosfatază - IA2A (IA2 Autoantibodies)
 55-75% din pacienţi la debut; mai frecvent la
copii

7
 3/12/2017

Evoluţia naturală a DZ tip 1

TRIGGER
DIN MEDIU
DECLANŞATOR

AUTOIMMUNITATE
AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE
(CELULE T)

AUTOANTICORPI (ICA,
(ICA, IAA, GADA
GADA, IA2A)
IA2A)
CELULARĂ

PIERDEREA PRIMEI FAZE A

INSULINOSECREŢIEI (IVGTT)
MASĂ BETA CELU

TOLERANŢĂ ALTERATĂ
PREDISPOZIŢIE
PREDISPOZIŢIE INSULITĂ
INSULITĂ LA GLUCOZĂ (OGTT)
GENETICĂ
GENETIC Ă DISTRUGEREA
CELULELOR DEBUT
“PRE”--
“PRE”
BETA DIABET
CLINIC
DIABET

TIMP
TIM P
ani luni, ani luni ani