Terapia moleculara tintita

Terapia moleculara tintita reprezinta cel mai dinamic si mai recent capitol al cercetarii in
oncologie impulsionat de recenta descifrare completa a genomului uman.
La nivelul celulelor tumorale, inca din stadiile de cancer timpuriu apar numeroase mutatii
care cauzeaza o lezare importanta a genomului si instabilitatea acestuia.
Din aproximativ 100000 gene cat cuprinde genomul uman, activitatea alterata a unui nr. mic de
oncogene, este responsabila de transformarea maligna a unei celule normale in celula maligna.
Asa cum semnatura unei peroane sau amprentele digitale sunt distincte de la un individ la altul
si celulele au semnaturi unice, caracteristici identificabile, legate de rolul lor in organism.
In cursul transformarii unei celule normale in celula maligna aceste “semnaturi” se modifica,
iar aceste modificari devin un semnal unic al prezentei acestor celule.
Spre deosebire de medicatia citostatica care actioneaza prin distrugerea celulelor tumorale
aflate in procesul de replicare a AND-ului si de diviziune pentru formarea de noi celule,
AGENTII MOLECULARI TINTITI
interfereaza evenimentele moleculare cheie responsabile de comportamentul malign,
actioneza prin influentarea proceselor de control al cresterii, diviziunii, raspandirii celulelor
maligne precum si a modificarii semnalelor care obliga celula tumorala sa moara natural -
apoptoza - prin inhibarea semnalelor de crestere, inhibitori ai angiogenezei, agenti inductori ai
apoptozei
Terapiile moleculare tintite se pot utiliza combinat cu citostatice a caror toxicitati nu se
suprapun
Conditiile terapiei tintite
medicamentul trebuie sa aiba una sau mai multe tinte moleculare specifice;
tinta sa aiba un rol cauzal si nu doar corelativ in dezvoltarea cancerului - sa fie relevanta
biologic
blocarea tintei va impiedica cresterea tumorii – in urma utilizarii medicamentului, prezenta
tintei este corelata cu un beneficiu clinic.
Dupa functia tintelor moleculare in biologia celulara, acestea se impart in:
1.Functia de semnalizare celulara:
factori de crestere si tirozin kinazele receptorilor factorilor de crestere
oncogene si farnesyl-transferaza
proteine ale ciclului celular (ciclina D1)
protein kinaze (PKC, PKA, MAPK)
COX-2
2. Apoptoza:
Mdm 2
Bcl-2
3. Transcriptia genelor:
deacetilarea histonelor
ADN-metiltransferaza
4. Angiogeneza si metastazarea:
factori angiogenetici si receptorii acestora (VEGF, vascular endothelial growth factor,
VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor)
proliferarea celulelor endoteliale
metaloproteaze
Inhibitori ai factorilor de crestere membranari
Blocarea receptorului factorului de crestere epidermic (EGFR- epidermal growth factor
receptor) poate fi realizata de:
Anticorpi monoclonali care se fixeaza de portiunea extracelulara a receptorului. Reprezentanti:
CETUXIMAB (ERBITUX)
carcinoamele colorectale metastatice in asociere cu chimioterapia la pacientii care prezinta gene
K-ras de tip salbatic
carcinoamele scuamoase ORL in asociere cu radioterapia, in cancerele cap si gat recidivate
sau metastatice
b) Molecule “mici” care sunt inhibitori ai tirozin-kinazei receptorulului factorului de crestere
epidermic. Reprezentanti:
ERLOTINIB (TARCEVA)
carcinoamele bronhopulmonare “non-small cell”, ca tratament de linia a doua sau a treia in
monoterapie.
Amelioreaza supravietuirea globala.
carcinoamele pancreatice, ca tratament de linia 1 in asociere cu gemcitabina
Amelioreaza supravietuirea fata de chimioterapia singura
LAPATINIB
Inhibitor reversibil de tirozin –kinaza atat pe receptorul ErbB1 (EGFR) cat si pe ErbB2 (Her
2-neu)
Actiune duala de blocare atat a tirozin-kinazei EGFR, cat si tirozin-kinazei Her-2 neu.
Cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2
Dupa esecul terapiei cu Trantuzumab
Se administreaza oral
Toxicitatea inhibitorilor EGFR este redusa
Moleculele mici:
Rash-ul cutanat este “marca” tratamentului cu inhibitori ai EGFR (50-78% din cazuri).
Intensitatea acestuia poate fi corelata cu eficacitatea tratamentului
Dispare dupa intreruperea tratamentului.
Poate fi usor controlat printr-o scurta intrerupere si reducere a dozelor (pt toxicitatea de gr. ≥
3).
Toxicitatea inhibitorilor EGFR - Moleculele mici
(continuare)
Diareea
a doua toxicitate, ca frecventa
usoara si responsiva la tratament cu loperamida in majoritatea cazurilor
Pneumopatia interstitiala difuza
complicatie grava care necesita intreruperea tratamentului
Incidenta scazuta (sub 1%)
Toxicitatea inhibitorilor EGFR – anticorpii monoclonali (continuare)
Sindromul de eliberare al citokinelor
apare frecvent, in special la prima perfuzie,
Manifestari: febra, frison, hipotensiune mergand pana la bronhospasm cu dispnee si angioedem
Se mai pot asocia: greata, varsaturi, fatigabilitate, cefalee, rinita, prurit, uriticarie, roseata.
Simptomele apar in general intre 30 min. si 2 ore de la debutul perfuziei si cedeaza la reducerea
vitezei sau intreruperea temporara a acesteia, antihistaminice, paracetamol, bronhodilatatoare,
solutii saline.
Blocarea receptorului HER – 2/neu
TRANSTUZUMAB (HERCEPTIN)
blocheaza domeniul extracelular al receptorului HER-2
Receptoul Her-2/neu este exprimat in 20-30 % din cancerele mamare si are efecte de stimulare
a cresterii tumorale si potentialului de metastazare.
amelioreaza supravietuirea in asociere cu chimioterapia de linia 1 (taxani, doxorubicin)
cancer mamar metastatic cu supraimpresie a proteinei HER-2/neu
utilizat in monoterapie ca tratament de linia a 2-a si a 3-a.
Blocarea receptorului HER – 2/neu (continuare)
LAPATINIB
Actiune duala de blocare atat a tirozin-kinazei EGFR, cat si tirozin-kinazei Her-2 eu.
tirozin-kinazei ErbB1 -
Cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2.
Blocarea oncogenei c-kit si bcr-abl
IMATINIB (GLIVEC)
Este un inhibitor al tirozin-kinazelor corespunzand receptorilor bcr-abl, c-kit (CD-117 receptor
pentru factorul de crestere granulocitara ) si PDGFR (platelet derived growth factor receptor)
Foarte activ in leucemia granulocitara cronica (tinta este bcr-abl) si in tumorile stromale gastro-
intestinale (tinta este c-kit) – tratamentul standard de linia 1.
Aprox. 85% din tumorile stromale gastro-intestinale prezinta mutatii active ale c-kit.
Studiile au aratat o supravietuire de 90% la 5 ani la pacientii cu LMC, tratati cu Imatinib
Angiogeneza
Angiogeneza tumorala (neoangiogeneza) reprezinta formarea de noi vase sanguine din
endoteliul sistemului vascular existent, ca raspuns la celulele preneoplazice si neoplazice.
Antiangiogeneza este o forma de terapie tintita care utilizeaza medicamente care impiedica
tumora sa produca noi vase sanguine pentru a-si sustine cresterea tumorala
Anticorp monoclonal impotriva VEGF (factor de crestere al endoteliului vascular)
Bevacizumab (Avastin) aprobat in 2004
Determina regresia unora din vasele tumorale
Normalizeaza vasele tumorale restante imbunatateste accesul citostaticelor in tumora, inhiba
dezvoltarea vaselor noi sau recurente
HTA este una din cele mai frecvente reactii la adm bevacizumab
Doze recomandate – 5mg/kg corp i.v. la 2 saptamani
Este aprobat pentru administrare in:
cancerul metastatic al colonului,
cancerul pulmonar” non-small”, cu celule scumoase, tratamentului de prima linie in asociere cu
saruri de platina
cancerul de san metastatic in asociere cu paclitaxel,
cancerul renal avansat
Panitumumab - Anticorp mononoclonal (IgG2)
Tinta o reprezinta EGFR
Status necesar KRAS Wild -type
Este aprobat in tratamentul cancerului colorectal metastatic care exprima EGFR
Alentuzumab tinta o reprezinta receptorul CD52
Status necesar CD52 pozitiv
Anticorpi monoclonali impotriva VEGF (continuare)
Sorafenib (Nexavar)
Tinte multiple tirozin-kinaze si serinkinaze din celule si vasele tumorale
tinte VEGFR2 si raf -1
tratament de linia a doua in carcinoamele renale
In carcinomul hepato-celular local avansat metastazat
Activ tumorile stromale gastrointestinale
Doza - 400mg p.o.zilnic
Reactii secundare – hematologice, digestive ( diaree, greata, varasaturi), cutaneo-mucoase,
alopecie, sindrom mana-picior
Sunitinib (Sutent)
Inhibitor oral de tirozin-kinaze multiple care determina blocare proliferarii celulare si
angiogenza
tinte: VEGFR, PDGFR si c-kit
terapie de linia intai sau de salvare in carcinoamele renale metastatice si ca terapie de salvare in
tumorile stromale gastrointestinale rezistente la imatinib

Mutatia genei BRAF

VEMURAFENIB
Tinteste mutatia V-600E a genei BRAF la pacientii diagnosticati cu melanom malign metastatic
care au aceasta mutatie.
60% din pacientii cu melanom malign prezinta mutatia V600 BRAF.
Pacientii cu melanom malign metastatic cu mutatia identifcata la acest nivel prezinta o
supravietuire generala mai mare la cei tratati cu Vemurafenib comparativ cu cei
tratati cu Dacarbazina
Admistrare orala-tb-240mg-4tb/zi
Reactii adverse-infectii cutanate, carcinoame bazocelulare, suamoase, eritrodisstezie
palmoplantara
INHIBITORI mTOR
mTOR – malian target of rapamicyn
mTOR – protein kinaza care regleaza sinteza unor proteine necesare pentru progresia celulei in
ciclul celular, proliferare, angiogeneza si supravietuire
TEMSIROLIMUS
Cancerele renale cu celule clare si fara celule clare metastatice
Efecte adverse- digestive, mucozite, rash maculopapular, acnee, hematologice(anemie,
trombocitopenie)
administrare-25mgIv /saptamanal
EVEROLIMUS
Cancerul renal metastatic
VISMODEGIB
-inhibitor al caii Hedgehog
Calea de semnalizare Hedgehog joaca un rol important in reglarea cresterii si dezvoltarii in
primele etape ale vietii, devenind apoi mai putin activa la adulti.
Calea de semnal Hh ramane inactiva la adulti iar reactivarea in tesuturile adulte duce la
dezvoltarea unor tumori precum carcinoame bazocelulare, meduloblastoame, cancer pancreas.
Semnalul anormal al caii Hedgehog este implicat in 90% dintre cazurile de carcinom
bazocelular.
In carcinomul bazocelular calea de semnalizare Hedgehog devine mai activa decat normal.
Semnalizarea caii Hedgehog cu ajutorul proteinei Smo conduce la activarea unor oncogene si
inductia genelor tinta pentru calea Hedgehog , multe din aceste gene sunt implicate in
proliferare, supravietiure si diferentiere celulara.
Vismodegib se leaga de proteina transmembranara smoothened(SMO), blocand aceasta cale
,se incetineste cresterea si diseminarea celuleor tumorale.
Indicatii
carcinomul bazocelular avansat local
Inoperabil, inadecvat pentru radioterapie sau interventii chirurgicale
se administreaza –oral –tb-150mg/zi
Efecte adverse-disgeuzie
- alopecie,
- spasme musculare,
- fatigabilitate