Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Moto: “Although few people die of pain, many die in pain, and even more live in pain.”
EFIC (European Federation of IASP Chapters) Declaration on Pain, 2001
Organizator:
Parteneri:
CUPRINS
I. Introducere
- Metamizol;
- Paracetamol;
- Ibuprofen;
- Diclofenac;
- Nimesulide;
- Piroxicam;
- Ketoprofen;
- Dexketoprofen;
- Ketorolac;
- Celecoxib;
- Parecoxib;
- Etoricoxib.
VII. Recomandări ARSD 2011 privind utilizarea analgezicelor eliberate fără prescripţie în regim de
automedicaţie
BIBLIOGRAFIE
I. Introducere
Durerea este simptomul care aduce cel mai frecvent pacientul la medic, dar, în mod paradoxal
date legate de anatomia, fiziologia, fiziopatologia nocicepţiei, elemente de semiologie,
diagnostic şi tratament a principalelor sindroame dureroase nu sunt abordate sistematic în
programele de educaţie a cadrelor medicale de pretutindeni. La prima vedere pare simplu ca
fiecare să ia un calmant (un analgezic) pentru controlul acuzelor dureroase, de multe ori în
automedicaţie (pentru că, nu-i aşa, „la durere şi la fotbal se pricepe oricine!”), dar, la începutul
acestui nou mileniu din istoria omenirii, medicina nu mai poate ignora abordarea sistematică,
ştiinţifică a durerii.
Asociaţia Română pentru Studiul Durerii militează de peste 20 de ani pentru o mai bună
abordare a sindroamelor dureroase, iar motoul ales atunci a fost „Durerea este mizeria
absolută” (Milton), tocmai pentru a sublinia faptul că ne adresăm unei patologii care alterează
semnificativ calitatea vieţii pacienţilor afectaţi. Se ştie de multă vreme că, în sindroamele
dureroase cronice, principalul obiectiv terapeutic al echipei de îngrijire este ameliorarea calităţii
vieţii pacientului, inclusiv prin reducerea intensităţii acuzelor dureroase. Acest concept este
cuprins în acest moment şi în capitolul medicinei perioperatorii. De multe ori, pacienţii care vin
în spital pentru o intervenţie chirurgicală se tem poate la fel de mult de rezultatul final al
acesteia, dar şi de durerea severă post-operatorie.
Importanţa unei terapii adecvate a durerii este unanim recunoscută de pacienţi, medici, cadre
medicale medii. Toate verigile implicate în acest lanţ terapeutic trebuie să deţină informaţii cât
mai complete legate de eficacitate, siguranţă, noi reglementări în prescrierea analgezicelor, atât
cele minore, dar şi în regimul de prescriere a opiaceelor. Am considerat oportun să cuprindem
aceste noi reglementări şi indicaţii de prescriere pentru analgezice, având în vedere discuţiile,
uneori aprinse, existente între specialişti legate de creşterea siguranţei în utilizarea
analgezicelor. Această dezbatere se justifică în cazul analgezicelor mai mult decât în cazul altor
medicamente şi aceasta deoarece analgezicele nu sunt medicamente care salvează viaţa, ele
practic nu vindecă o boala,vci ameliorează calitatea vieţii pacientului; nefiind vorba despre un
medicament vital, discuţiile legate de siguranţă în adminsitrarea oricărui analgezic sunt cu atât
mai de luat în seamă, atât în ceea ce priveşte reacţiile adverse majore (care implică risc vital),
dar şi al celor minore (care pot influenţa complianţa pacientului la tratament şi care pot afecta
la rândul lor calitatea vieţii bolnavului).
Durerea acută este un mecanism de apărare extrem de important pentru organism. O reţea
densă de terminaţii nervoase libere înalt specializate - nociceptori - răspândite în structura
tegumentelor, în tendoane, ligamente, periost, capsule articulare, seroase viscerale etc.,
asigură transformarea unor stimuli tactili, chimici, de temperatură, de presiune etc., care
depăşesc o anumită intensitate şi riscă să inducă leziune tisulară în influx nervos transmis pe
calea fibrelor ce intră în structura sistemului nervos al nocicepţiei către releele centrale
(măduva spinării, structuri supraspinale, talamus, cortex cerebral), unde, după o prelucrare şi
modulare complexe, ia naştere percepţia dureroasă. Foarte rapid structurile cerebrale sunt
avertizate asupra riscului de lezare a integrităţii organismului prin acţiunea agentului
declanşator, iar acestea comandă reacţii adecvate de apărare (ex. îndepărtarea de o sursă
supraîncălzită, retragerea mâinii etc.).
Înţelegerea fiziologiei durerii acute a progresat mult în ultimii 50 de ani. Aceasta a rezultat din
creşterea înţelegerii detectării stimului dureros de sistemul nervos şi modul în care procesează
aceste informaţii.
Durerea este o senzaţie ce necesită prezenţa unui sistem nervos central intact şi a unui pacient
conştient care să interpreteze stimulii dureroşi. Fiziologia transmisiei nervoase a impulsurilor
nociceptive necesită interpretarea acestor semnale de creierul conştient ca durere.
Figura 1. Scena îngenunchierii dupã Decartes (1664 din Traite de l’homme) - un filament
nervos din picior este iritat de foc si senzatia de arsurã ascende cãtre creier prin acest nerv
Nocicepţia rezultă în urma activării nociceptorilor datorită stimulilor nocivi. Informaţia este
transmisă ulterior, prin intermediul fibrelor Aδ si C, către etajele superioare, ganglionul spinal,
cornul posterior al măduvei spinarii şi, prin releele supraspinale, către talamus şi cortex, unde ia
naştere percepţia dureroasă.
Clasificarea durerii
Crescut
e
u rer
D ta
u
ac Timp
e
rer
Du ni ca
cro
Patologie
Scazut
F ig u ra n r. 2 R e p re z e n t a re f ig u ra t iv a a d u re rii a c u t e s i c ro n ic e
• durere viscerală:
Termenul de “durere talamică” este des utilizat în cazul tuturor tipurilor de dureri centrale, iar
termenul de “durere pseudotalamică” este întâlnit câteodată în denumirea durerii de tip
central, dar de cauză extratalamică.
Toate aceste caracteristici reprezintă, în schimb, o parte din adevăr, deoarece durerea centrală
poate avea un caracter obişnuit (comun), să fie restricţionată doar la nivelul unei mici arii:
1. este constantă şi extrem de iritantă.
Tabelul 1
Cauzele durerii de tip central
Leziuni vasculare localizate la nivelul creierului şi al MS:
1. infarct;
2. hemoragii;
3. malformaţii vasculare.
Scleroza multiplă
Leziuni traumatice cu localizare la nivelul MS
Leziuni traumatice cu localizare la nivelul creierului
Siringomyelia şi siringobulbia
Tumori
Abcese
Procese inflamatorii altele decât scleroza multiplă
Epilepsia
Boala Parkinson
Durere neuropată este descrisă de IASP ca: “Durerea ce survine prin lezarea primară sau prin
disfuncţia sistemului nervos periferic sau central”. În tabelul 2 sunt prezentate cele mai
frecvente cauze de durere neuropată.
Tabelul 2
Cauzele durerii neuropate
Patologii periferice: Neuropatia diabetică
Neuropatia periferică
Neuropatia HIV - related
Neuropatia alcoolică
Nevralgia post-herpetică
Compresii tumorale/plexopatii
Tratamentul cancerului (chirurgical/chimioterapic)
Sindrom dureros regional complex - distrofie simpatică reflexă,
cauzalgie etc.)
Durerea fantomă
Traumatismele
Nevralgia trigeminală
Patologii centrale: Leziuni cerebrale (tumori/malformaţii arteriovenoase)
AVC
Scleroză multiplă
Leziuni de MS
Mielopatie incompletă
Radiculopatii
Durerea post-chirurgie lombară
Durere mixtă este întâlnită în cazul asocierii atât a factorilor nociceptivi, cât şi al celor
neuropatici. Un exemplu de durere centrală este reprezentată de migrenă şi de durerea
miofascială (este secundară impulsului nociceptiv de la nivelul musculaturii, dar activitatea
musculară anormală este cauzată de condiţiile neuropatice.
Neuroanatomia nocicepţiei
Leziunile tisulare, fie că sunt cauzate de boală, de inflamaţie sau de un traumatism (accident),
constituie stimuli nocivi care produc la nivel celular eliberarea de substanţe biochimice. Aceste
substanţe activează la rândul lor receptori specializaţi (nociceptori), care răspund la stimuli
mecanici, la temperaturi ridicate/scăzute sau la mediatori chimici.
Toate ţesuturile sunt, de asemenea, inervate de receptorii polimodali C şi Aδ. Receptorii
polimodali mai sunt denumiţi astfel: nociceptori polimodali sau neuroefectori, participând la
reglarea homeostaziei tisulare, împreună cu sistemul nervos autonom şi endocrin, prin
intermediul eliberării eferente de neuropeptide şi al transportului aferent de citokine şi de
factori de creştere, care informează SNC de starea ţesuturilor. Nu în ultimul rând, toate
ţesuturile posedă aferente nervoase - nociceptorii “silenţioşi” - care nu sunt active la nivelul
ţesutului normal, ci care se activează în procesele inflamatorii, precum şi fibre A-β, ce devin
active în inflamaţie şi care afectează căile SNC de conducere a durerii.
Leziunea tisulară determină distrucţia celulară şi eliberarea conţinutului acestora în spaţiul
interstiţial apărând un număr de răspunsuri şi reflexe. Este iniţiat răspunsul inflamator,
atrăgând leucocite şi mastocite ce eliberează histamina. Amestecul de substanţe rezultate din
lezarea celulară şi din mediatorii inflamaţiei este cunoscut sub termenul de „sensitizing soup -
supa mediatorilor”. Amestecul de mediatori se leagă de nociceptorii aferenţi primari (NAP).
“Sensitizing soup”
• Prostaglandine
• Bradikinină
• 5-HT
• Na+
• K+
• H+
• Adenozin trifosfat
• Histamină
• Factor de creştere nervoasă
NAP, situaţi la nivel tisular, sunt terminaţiile libere ale fibrelor C având corpul celular la nivelul
ganglionului dorsal spinal şi dendrite ce ajung la nivelul cornului dorsal al măduvei spinării la
nivelul lamelor I şi II. Cealaltă parte a lamei II primeşte impulsuri exclusiv de la nivelul fibrelor C.
Ele exprimă numeroşi receptori la nivelul suprafeţei lor.
Când aceşti receptori sunt activaţi, prin legarea substanţelor din amestecul sensibilizant, există
o scădere a potenţialului de acţiune la nivelul nervului, cu transmiterea impulsului către
măduva spinării.
Nervii periferici
Nervii periferici sunt reprezentaţi de: axoni somatici motori, axoni autonomi şi axoni senzitivi ai
aferentelor somatice şi viscerale care sunt conectaţi cu SNC prin intermediul rădăcinilor
anterioare şi posterioare.
Fibrele nervilor motori somatici conţin celule multipolare localizate în cornul anterior al MS sau
la nivelul nucleilor motori ai nervilor cranieni. Axonii lor ajung prin rădacina anterioară a
nervilor spinali sau prin rădacinile motorii ale nervilor cranieni la nivelul plăcilor motorii din
musculatura scheletală.
Neuronii preganglionari ai sistemului autonom simpatic au corpurile celulare localizate în cornul
intermediolateral al MS toracolombare şi ajung prin rădăcina anterioară a nervilor spinali
toracolombari pentru a face mai departe sinapsa cu neuronii simpatici post-ganglionari.
Impulsurile de la nivelul NAP ajung la nivelul cornului dorsal al măduvei spinării. Cornul dorsal
acţionează ca un centru integrator, impulsurile primare putând fi modificate în mai multe feluri
înainte de a fi trimise spre scoarţa cerebrală.
Fibrele A-β se termină în special la nivelul laminei III, dar într-o oarecare măsură şi la nivelul
laminelor IV până la IX.
Colateralele nociceptorilor A-δ se termină la nivelul laminei I, laminei II, V şi X. Colateralele
fibrelor ce penetrează substanţa cenuşie şi se termină exclusiv la nivelul laminelor I, II şi V din
cornul posterior al MS.
Pe lângă mecanismele de inhibiţie descrise până acum, câteva alte substanţe inhibă
răspunsurile neurochimice. Acestea sunt reprezentate de opioidele endogene (sau endorfine).
Receptorii opioizi se cuplează cu proteinele G0/Gi inhibitoare. Opioizii inhibă activarea canalelor
de Ca voltaj- dependente sau activează canalele de K, prin aceasta scăzând excitabilitatea
neuronală.
Sunt trei clase de opioide endogene bine studiate: enkefalinele, dinorfinele şi β endorfinele.
• Enkefalinele sunt larg răspândite la nivelul SNC. Cea mai importantă şi relevantă din punct
de vedere clinic este localizarea lor la nivelul cornului posterior al MS, unde există situsuri
de legare la nivelul terminţiilor medulare ale aferentelor primare şi la nivelul neuronilor
din cornul posterior al MS. Se întâlnesc şi la nivel supraspinal, în regiuni implicate în
modularea nociceptivă cum ar fi: substanţa cenuşie periapeductală, nucleul rafeului
median şi nucleul adiacent reticular paragigantocelular. Studii imunohistochimice au
evidenţiat o acumulare densă de endorfine la nivelul laminelor I şi II, precum şi la nivelul
laminei V; de asemenea, endorfine se întâlnesc şi în laminele VII şi X. Endorfinele
modulează semnalul neuronilor nociceptivi ascendenţi. Pe lângă această modulare post-
sinaptică, s-a evidenţiat şi o modulare presinaptică a aferentelor primare prin prezenţa
receptorilor opioizi la nivel presinaptic.
• Dinorfinele, împreună cu α-neoendorfinele au ca precursor proenkefalina B. Corpurile
neuronale care conţin dinorfine se întâlnesc la nivelul substanţei cenuşii periapeductale,
formaţiunii reticulare mezencefalice şi la nivelul coarnelor dorsale ale MS. Mai mult de
80% din celulele medulare şi de la nivelul cornului posterior al MS sunt localizate în
laminele I şi V.
• Β-endorfinele au ca precursor proopiomelanocortina. Spre deosebire de localizarea
endorfinelor şi enkefalinelor, neuronii proopiomelanocortinici sunt concentraţi la nivelul
nucleului infundibular din hipotalamus. Axonii acestor neuroni se extind către sistemul
limbic şi caudal de-a lungul peretelui ventricului III către talamus, substanţa cenuşie
periapeductală şi către locus coeruleus.
Cea mai cunoscută modificare a semnalului este enunţată de Melzack şi Wall (1965) în aşa-
numita Teorie a Porţii (Gate Control Theory). Ei au arătat că input-ul de alţi neuroni ai cornului
dorsal, în principal de la fibrele slab mielinizate, poate reduce trasmiterea impulsurilor către
cortex. Această teorie a determinat începerea unui nou mod de înţelegere a transmisiei
nervoase, iar în anii 1980, Wall şi Woolf sugerau că în locul unei simple teorii a porţii răspunsul
la impulsul nociceptiv primar este de fapt foarte variabil, iar sistemul este plastic (îşi poate
modifica forma) şi practic a precedat enunţant teoria neuroplasticităţii (Cook et al., 1987).
Impulsurile ce sosesc la nivelul aferentelor primare ajung la nivelul sinapsei dintre aferenta
primară şi secundară la nivelul diferilelor lame ale cornului dorsal. Aferentele primare
eliberează glutamat şi substanţă P. Aceşti transmiţători sunt eliberaţi la nivelul fantei sinaptice
şi se leagă de receptorii aferentei secundare. Acestea determină în aria înconjurătoare ţesutului
lezat, care este intact, hiperalgie şi alodinie.
Glutamatul se leagă de 2 receptori la nivelul aferentei secundare, NMDA şi AMPA. În timpul
fazei iniţiale, glutamatul se leagă de AMPA şi traficul ce soseşte la nivelul neuronului primar
egalează traficul ce pleacă din neuronul secundar. Când pragul activităţii receptorului AMPA
este atins, apar modificări conformaţionale ce permit receptorului NMDA să lege glutamatul. În
momentul în care acest fenomen apare, traficul la nivelul neuronului secundar creşte dramatic
şi depăşeşte traficul ce soseşte la acest nivel. Acesta este fenomenul de wind up.
Inhibiţia descendentă
Se cunosc următoarele sisteme care transmit informaţia nociceptivă de la nivelul MS către SNC:
• tractul spinotalamic lateral (probabil şi cel ventral este implicat);
• tractul spinnoreticular;
• tractul spinomezencefalic;
• sistemul post-sinaptic spinomedular de la nivelul cornului posterior al MS.
În figura 3 sunt explicate traiectul şi proiecţiile tractului spinotalalamic.
Figura 3
Semnalul final integrat ascensionează prin tractul spinotalamic lateral al măduvei spinării.
Informaţia este integrată la nivelul trunchiului cerebral, substanţei cenuşii periapeductale, bulb
şi punte. Talamusul este alt situs de integrare a semnalelor, dar acesta are de asemenea un rol
în generarea semnalelor şi proiecţia spre centrii superiori, semanle care pot apărea fără un
semnal de la nivelul măduvei spinării.
Conceptul de centru al durerii este depăşit, actual folosindu-se conceptul de „pain matrix”.
Acesta este compus din talamus, neuronul primar si secundar de la nivelul cortexului senzorial,
cortexul insular, cortexul cingular anterior si regiunile motorii incluzând cerebelul. Sursa acestui
matrix este sistemul limbic, particular asociat cu efectul emoţional al durerii şi mai multe
niveluri ale sistemului nervos central ce par să contribuie la perceperea durerii. Durerea este
mai scăzută în momentele ce necesită concentrare şi cu cât activitatea este mai complexă, cu
atât durerea este percepută mai slab.
Studii recente arată faptul că cortexul insular, care este situat profund instructurile cerebrale,
are o reprezentare somatică a durerii într-o manieră similară cu a cortexului senzitiv şi pare să
asigure componenta afectivă a durerii. Împreună cu cortexul cingular, cortexul insular este
responsabil de semnalele neplăcute ale durerii, în timp de cortexul senzitiv pare responsabil de
componenta senzorială a durerii.
La şoareci, sunt diferenţe legate de sex ale durerii. Speciile masculine de şoareci exprimă
receptori NMDA cu prag mai crescut decât speciile feminine. Procesarea centrală a durerii este
de asemenea diferenţiată în funcţie de sex. Pattern-ul răspunsului la nivelul „pain matrix” pare
să varieze în funcţie de sex, existând dovezi că acest lucru ar fi valabil şi pentru oameni.
Durerea reprezintă un semnal de alarmă nu doar pentru ţesuturile locale sau injuriile nervoase,
dar şi pentru bolile sistemice. În cele ce urmează vom descrie comunicarea bidirecţională între
circuitele de la nivelul SNC şi de la nivelul sistemelor: vegetativ, endocrin şi imun, care, la rândul
lor, contribuie la accentuarea senzaţiei dureroase. Aceste interacţiuni constau în:
• semnalarea de la nivelul sistemului imun către SNC, prin intermediul ramurilor
subdiafragmatice ale nervului vag, în scopul producerii simptomelor de boală;
• interacţiuni între sistemul imun şi SNP, care contribuie la generarea durerii inflamatorii şi
neuropatice;
• modularea sistemului imun şi a răspunsului inflamator de circuitele SNC, care produc şi
eliberează mediatori neuroendocrini ai reacţiei de stres simpatoadrenale;
• cuplarea nocicepţiei senzitive şi a componentelor simpatice eferente ale SNP, în cazul
inflamaţiei şi a leziunii nervoase, producând durere simpatică menţinută;
• reglarea pragului nocicepţiei şi a statusului hiperalgic, prin modificări cronice ale funcţiei
endocrine.
•
NB: Legătura de la nivelul sistemului imun către SNP şi SNC şi către sistemul endocrin este
mediată de citokine. Ele sunt molecule sintetizate şi eliberate de toate celulele, fiind activate de
orice factor de stres care pune în pericol integritatea tisulară.
Citokinele sunt implicate în principal în generarea răspunsului gazdei la boală, la infecţie şi la
injuria tisulară, cum este inflamaţia.
Prin durerea acută post-operatorie incorect tratată ne aflăm în situaţia unui sindrom dureros
acut de intensitate moderată-severă, care declanşează un răspuns sistemic intens, cu activarea
de linii metabolice şi endocrine ce pot decompensa patologia cronică a pacientului şi pot fi
cauza de o creştere a morbidităţii în perioada post-operatorie imediată.
Consecinţe metabolice
• ileus reflex, gastropareză 12-24h, colopareză 48-72h prin hipertonie sistemului nervos
vegetativ.
Consecinte hematologice:
Cronicizarea durerii
Persistenţa în timp a acuzelor dureroase acute şi subacute netratate adecvat aduce riscul
cronicizării acesteia. Mecanismele moleculare care stau la baza acestui fenomen sunt bazate pe
instalarea fenomenului de “wind-up” la nivelul cornului posterior al MS - se consideră a fi un
mecanism care creşte răspunsul la nocicepţia persistentă, dar sunt multe alte efecte pe termen
lung care să fie implicate în persistenţa durerii. Poate fi un proces de sensibilizare sau pot fi
modificări localizate la nivelul cornului posterior al MS, care să mărească zona de recepţie a
impulsului aferent; de asemenea, modificări la nivelul neuronilor WDR pot fi responsabile de
percepţia stimulilor non-nociceptivi ca stimuli nociceptivi.
Durerea care persistă rezultă, în cele mai frecvente cazuri, în urma lezării sau a malfuncţiei unei
părţi a SNP sau SNC, iar în această situaţie vorbim despre durerea neuropată, deşi denumirea
de “neurogenică” ar fi mult mai adecvată.
Tipurile de intervenţii chirurgicale care sunt grevate de riscul cel mai mare de apariţie a unor
asememea complicaţii sunt: toracotomia, mastectomia (cu incidenţă de cronicizare care variază
în funcţie de statistici de la 40-80%!), intervenţiile din ortopedie - suferinţe post-traumatice la
nivel de nerv radial, cubital, durere în membru fantomă post-amputaţii, chirurgie plastică sau
durere reziduală după chirurgie lombară.
Sindroamele dureroase cronice sunt definite de experţii IASP printr-un reper de timp, durere
care persistă mai mult de 1-6 luni, dar nu persistenţa în timp a durerii este cea care le conferă
caracterul patologic, cât mecanismul, care este în majoritatea cazurilor dat de alterări
persistente de prelucrare a inputului nociceptiv la nivelul sistemului nervos somatosenzorial al
nocicepţiei. Apar mecanisme de sensibilizare periferică şi centrală, descărcări ectopice spontane
etc., ce creează o stare de hiperexcitabilitate persistentă atât în sistemul nervos periferic, dar şi
la nivel central, în structurile implicate în percepţia durerii. Exemplul cel mai la îndemână este
reprezentat de sindroamele dureroase neuropate (durerea din polineuropatia diabetică
dureroasă, nevralgia post-herpetică, durerea în membrul fantomă, cauzalgia, sindroamele
dureroase centrale, avulsii de plexuri nervoase, durerea din neuropatia HIV etc.). Cum
mecanismul de instalare este cel descris mai sus, este logic ca în acest moment în ghidurile de
terapie farmacologică a durerii neuropate, medicaţia de primă linie să fie reprezentată de acele
clase de medicamente ce reduc hipersensibilitatea din sistemul nervos al nocicepţiei -
anticonvulsivante (pregabalin şi gabapentin fiind moleculele susţinute de evidenţe şi cu un bun
profil de siguranţă) sau antidepresive triciclice, precum amitriptilina, nortriptilina, duloxetina
etc. Există şi sindroame dureroase cronice cu mecanism nociceptiv: osteoartrita, artrozele,
pentru care se justifică recurgerea la analgezicele din scala OMS de analgezie, după cum există
şi sindroame dureroase mixte (ex. durerea lombară), caz în care se combină modalităţile
terapeutice pentru ambele mecanisme de instalare şi menţinere a acuzelor dureroase. Ce
trebuie reţinut este şi faptul că, în cazul durerii cronice, durerea îşi pierde caracteristica de
semnal biologic preţios care apără organismul de un mediu extern potenţial ostil (ca în cazul
durerii acute) şi devine un semnal al incapacităţii organismului de a restabili homeostazia în
sistemul nervos al nocicepţiei. Dacă durerea acută este de cele mai multe ori un simptom,
durerea cronică este o boală în sine, codificată separat în multe ţări ale lumii, care, prin
persistenţa în timp a durerii, se însoţeşte frecvent de tulburări de somn, anxietate, depresie, cu
alterarea calităţii vieţii pacientului, prin modificarea inserţiei sale familiale, sociale şi
profesionale.
Un capitol distinct în terapia durerii este reprezentat de durerea neoplazică. Specialiştii OMS
spun că în faza terminală a bolii până la 90% din acuzele dureroase ar putea fi tratate adecvat
cu medicamentele analgezice (existente în acest moment şi la noi în ţară), dar acest procentaj
nu se obţine decât rareori în practică. Motivul, neidentificarea tuturor sindroamelor dureroase
ale unui bolnav şi deci terapia inadecvată. Bolnavii cu neoplasm pot avea sindroame dureroase
acute date de evoluţia bolii, de intervenţii chirurgicale, puncţii, proceduri, chimioterapie, dar şi
durere cronică, fie prin progresia bolii sau datorate tratementului. Se apreciază că până la 40%
din durerile neoplazice maligne au şi o componentă neuropată, amendată prin
anticonvulsivante sau antidepresive şi nu prin escaladarea dozei de morfină aşa cum se
întâmplă în cazul progresiei bolii de bază (vide infra).
Experţii IASP obişnuiesc să spună: „Pacientul trebuie crezut! Durerea este ceea ce el/ea
relatează!”. Nu există elemente obiective în monitorizarea durerii acute sau cronice. Specialiştii
Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) au elaborat în urmă cu aproape 30 de ani o scală de
evaluare a durerii, scala vizuală analogă - SVA - scală extrem de folosită în prezent de clinicieni.
Conform acesteia, pacientul este rugat să îşi imagineze o scală cu note de la 0 la 10, în care 0
este durerea absentă, iar 10 cea mai severă durere pe care şi-o poate imagina.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Scala vizuală analogă - o modalitate de măsurare a durerii
Figura 4. Scala OMS de analgezie pentru bolnavul neoplazic, adaptată pentru bolnavii cu
sindroame dureroase cu mecanism preponderent nociceptiv
IV. STUDIUL STATISTIC GFK ROMÂNIA OCTOMBRIE 2011 - PRIVIND OBICEIURILE POPULAŢIEI
ÎN MATERIE DE ALEGERE A ANALGEZICELOR OTC PENTRU DURERI DE INTENSITATE UŞOARĂ-
MODERATĂ
În luna septembrie 2011, GfK România a efectuat un studiu pe un eşantion de 500 de persoane
din populaţia generală din mediul urban, cu vârsta între 15 şi 55 de ani şi nivel mediu-superior
de pregătire profesională, privind obiceiurile populaţiei în materie de automedicaţie în cazul
celor mai frecvente acuze dureroase de intensitate uşoară-medie. Studiul a fost prezentat în
cadrul Congresului Anual al ARSD, 14-15 octombrie 2011. Prezentăm mai jos principalele
informaţii care au rezultat din acest studiu:
Figura 5. Cel mai frecvent întâlnite sindroame dureroase în ultimele şase luni la subiecţii
intervievaţi
La chestionarul referitor la acuzele dureroase cele mai frecvente, intervievaţii au acuzat cefalee,
dureri lombare, nevralgii dentare şi dismenoree şi, cu pondere mai redusă, dureri musculare şi
post-traumatice. Dacă pentru cefalee, dureri menstruale şi dureri musculare subiecţii au
preferat automedicaţia, au recurs la sfatul medicului pentru nevralgii dentare, dureri cu
caracter reumatic, dureri osteoarticulare şi durerea recurentă lombară. Sindroamele dureroase
care se repetă cel mai adesea sunt: cefaleea, durerea lombară şi durerile osteoarticulare, dureri
pe care femeile din lotul studiat le acuză mai frecvent decât bărbaţii. Intensitatea percepută a
acestor acuze dureroase are o valoare medie de 5-6 pe scala vizuală analogă cu 10 puncte, ceea
ce le situează în zona acuzelor de intensitate moderată, cu impact semnificativ asupra calităţii
vieţii.
Ceea ce este însă îngrijorător este faptul că peste jumătate dintre respondenţi nu cunosc cele
mai frecvente efecte adverse ale analgezicelor pe care le consumă cel mai frecvent! Cei care au
avut reacţii neplăcute la acestea (aproximativ 16% din lotul studiat) raportează cel mai adesea
reacţii gastrointestinale, ameţeli sau reacţii alergice. De altfel, efectele adverse îi preocupă pe
cei care iau analgezice în automedicaţie. Majoritatea afirmă că citesc prospectul de produs, cel
puţin la prima administrare, dar mulţi îl recitesc şi la utilizările ulterioare. Cele mai citite
informaţii sunt în ordine: efectele adverse, modul de utilizare şi patologiile pentru care sunt
indicate. Preferinţele par diferite în funcţie de intensitatea durerii; astfel, pentru dureri de
intensitate uşoară se preferă: Algocalmin, Aspirină şi Antinevralgic, pentru ca pentru dureri de
intensitate mai mare să se recurgă la Nurofen, Aulin, Ketonal. Dacă durerea este severă, există
tendinţa de a se scurta intervalul dintre două administrări. În cazul administrării analgezicelor la
copii, majoritatea respondenţilor (89%) preferă să consulte medicul pentru a decide preparatul
administrat, iar profilul de siguranţă, respectiv reacţiile adverse constituie un motiv de atentă
selecţie, cu mult mai mult decât în cazul aceleiaşi opţiuni la adult.
Aceste date ne arată că pacienţii noştri sunt de cele mai multe ori informaţi asupra
analgeticelor folosite şi că, dincolo de eficacitatea terapeutică, reacţiile adverse constituie un
motiv principal de preocupare. Medicamente precum metamizol( respectiv Algocalmin) sau
nimesulide( Aulin) au intrat mai mult sau mai puţin recent sub restricţii de eliberare în regim
fără prescripţie, tocmai pentru ca fi recomandate de un medic şi creşte astfel nivelul de
siguranţă al actului medical. Dincolo de dezbaterile din literatura de specialitate şi modificările
în reglementările oficiale europene, preocuparea pacienţilor noştri pentru controlul acuzelor
dureroase, dar şi efectele adverse induse de analgetice reprezintă cel mai important motiv de
trecere în revistă a celor mai recente recomandări privind utilizarea analgeticelor nonopioide
din categoria antiinflamatoriiler nesteroidiene.
V. ACTUALITĂŢI PRIVIND PRESCRIEREA ANALGEZICELOR NONOPIOIDE DE TIP
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
Acest grup de medicamente acţionează prin inhibarea acţiunii enzimei ciclooxigenază (COX).
Această enzimă catalizează producerea de prostaglandină şi tromboxani din acidul arahidonic.
Enzima are câteva izoforme: COX-1 aşa-zisa izoformă constitutivă care ia parte la reglarea
funcţiei trombocitare şi renale şi la menţinerea integrităţii mucoasei gastrice; COX-2 este forma
inductibilă a cărei producţie este crescută de procesul inflamator şi COX-3, o variantă a COX-1 şi
are un rol important în SNC.
Metamizol
Analgezic folosit pe larg în prima jumătate a secolului trecut. În prezent, a fost retras din uz din
majoritatea ţărilor dezvoltate. Continuă să fie mult folosit în ţara noastră, Rusia, America Latină,
Mexic, China, India etc. Este cel mai bine vândut analgezic în România.
Analgezic - recomandat pentru durere post-operatorie, post-traumatică, durere viscerală,
durere de origine neuromusculară: cefalee, migrenă. Mecanismul principal de acţiune este de
tip nonopioid - la concentraţii mici inhibă COX1/COX2, dar recent au fost descrise şi efecte
legate de acţiunea la nivelul receptorilor canabinoizi periferici CB1 şi CB2, dar este creditat şi cu
un intens efect placebo.
Agranulocitoza - risc între 0,2 şi 2% la un milion de utilizatori cu un risc fatal de 7%, leucopenie,
trombocitopenie. Acest tip de reacţii adverse au suscitat şi continuă să întreţină dispute aprige
în comunitatea medicală.
Restricţii de prescripţie
În ţările Uniunii Europene care mai folosesc metamizol, prescrierea acestuia este drastic
restricţionată. În Belgia, medicamentul este păstrat într-un compartiment special (cu eticheta
cu “cap de mort”!) şi se eliberează numai cu prescripţie medicală. În Germania, prescrierea de
combinaţii cu metamizol este interzisă din 1987. Italia a scos din uz formele injectabile din
1985, iar comisia naţională de farmacovigilenţă continuă să monitorizeze reacţiile adverse ale
administrării de metamizol, un raport recent susţinând că medicii sunt prea reticenţi în a
raporta aceste reacţii adverse.
Ţara noastră era până nu demult singura ţară a Uniunii Europene în care metamizolul tablete
este unul din medicamentele care se poate cumpăra fără prescripţie şi este cel mai utilizat
analgezic folosit de populaţie în automedicaţie. La apelul din 2007 al Asociaţiei Române pentru
Studiul Durerii adresat autorităţilor pentru a se lua în discuţie oportunitatea limitării utilizării de
metamizol în regim de OTC, Consiliul Ştiinţific al Agenţiei Nationale a Medicamentului a răspuns
că reacţiile adverse de tip agranulocitoză au o componentă genetică importantă, mai frecvent
întâlnită la populaţia scandinavă şi care nu afectează populaţia ţării noastre. S-a invocat şi lipsa
semnalărilor de farmacovigilenţă în ceea ce priveşte reacţii adverse la metamizol (dar acest
argument nu se poate spune că este dovada absenţei acestora, ci mai degrabă reticenţa
medicilor de a raporta asemenea evenimente).
Pe de altă parte, ANM menţionează că eliberarea preparatelor injectabile cu metamizol se face
numai cu prescripţie medicală, aspect care, din experienţa noastră, este rareori respectat în
practică! Cu aceeaşi ocazie, Consiliul Ştiinţific al ANM a solicitat producătorilor de metamizol să
prezinte un plan de gestionare a riscului, plan despre a cărui soartă nu cunoaştem detalii. La
solicitarea companiei Sanofi Aventis, ANM a demarat procedura de legiferare a eliberării
tuturor formelor de metamizol cu prescripţie medicală, gest care vine să asigure un plus de
siguranţă în consumul de analgetice la noi în ţară şi legitimează eforturile ARSD de ani întregi de
atenţionare a autorităţilor asupra acestui aspect. Decizia ANM se va aplica efectiv începând cu
aprilie 2011.
Pe de altă parte, medicii prescriptori trebuie să aibă în vedere ca, în cazul în care au bolnavi cu
agranulocitoză şi infecţii severe, să cuprindă în anamneză şi posibilitatea ca aceasta să fie
produsă de metamizol. Administrarea precoce a antibioterapiei cu spectru larg poate reduce
rata mortalităţii la aceşti pacienţi sub 30%. După oprirea administrării produsului, măduva
osoasă hematogenă se reface în aproximativ 7-10 zile.
Alte reacţii adverse de tip alergic: proteinurie, nefrită interstiţială - care poate merge până la
necroză tubulară acută, urticarie - reacţiile cutanate sunt semnalate mai frecvent la cei care iau
medicaţia mai mult de 7 zile consecutiv (raportări ale medicilor prescriptori), edem Quincke,
risc relativ de reacţii anafilactice severe (similar administrării de diclofenac).
Acesta este practic substratul molecular şi neurofiziologic al efectului placebo, efect cu care sunt
creditate multe din analgezice, terapii nefarmacologice de tip acupunctură, o parte din
mecanismul de acţiune pentru TENS, PENS etc. Există autori (Benedetti, Colloca, 2004) care
susţin prin experimente ştiinţifice dublu orb că până la 100% din acţiunea metamizolului
administrat parenteral este de tip placebo.
Discuţia nu este una pur ştiinţifică, ci cu viză practică imediată. Se pune problema dacă
administrarea parenterală la pacientul noncomunicant (dislexic, afazic, comatos, la copil, în
paliaţie, la bolnavul operat - în timpul nopţii, când doarme) nu este grevată de absenţa efectului
placebo, bolnavul fiind expus riscului unei analgezii nesatisfăcătoare, cu atât mai mult cu cât nu
îşi poate exprima această suferinţă! Chiar dacă pentru unii pare doar o speculaţie, avem datoria
să urmărim dezbaterile experţilor pe această temă, cu atât mai mult cu cât experimentul
Benedetti-Colloca nu poate fi contestat!
Paracetamol
A fost utilizat ca antipiretic pentru prima dată în 1894 (Hisnberg şi Treupel), iar efectul analgezic
a fost dovedit în 1948 (Flinn şi Brodie). În prezent, este recomandat ca terapie analgezică de
primă linie în: tratamentul osteoartritei - din 2000, durere musculoscheletală la vârstnici - din
2002, bolnavi cu boli renale - din 1996.
Inhibă eliberarea de prostaglandine la nivel spinal (mecanism de acţiune predominant central).
Afectează mecanismul serotoninergic de inhibiţie a durerii la nivel spinal (util şi în durerea
neuropată), cu efecte slabe pe COX-1 şi COX-2 în periferie, motiv pentru care nu are efect
antiinflamator în patologia inflamatorie periferică. În prezent, sunt în curs cercetări pentru
elucidarea acţiunii la nivelul COX3. Paracetamolul este metabolizat de ficat:
• dozajul recomandat este de 0,5-1 mg;
• doza maximă zilnică: 1-6 g; >4 gm/zi-risc de toxicitate hepatică, în special pentru pacientul
cu afectare hepatică preexistentă sau consumator cronic de etanol (>100 ml echivalent de
alcool concentrat/zi).
Avantaje: Nu afectează sinteza prostaglandinelor în periferie şi nici funcţia plachetară, fapt care
împiedică apariţia principalelor reacţii adverse imputabile AINS (gastropatia şi nefropatia AINS,
risc de sângerare difuză post-operatorie etc.) şi, în general, incidenţa redusă a reacţiilor adverse
comparativ cu alte analgezice non-opioide. La aceste avantaje se adaugă interacţiuni
medicamentoase minime, cu toxicitate renală si gastro-intestinală nesemnificativă. Produsul are
o tolerabilitate remarcabilă, cu profil redus de reacţii adverse şi, practic, fară reacţii adverse
care implică riscul vital. Poate fi administrat la bolnavi cu anamneză de astm bronşic sau ulcer
peptic.
Reacţii adverse:
- la doze mari, dar apropiate de doza maximă utilizată în clinică (>4 g/zi), poate să apară reacţie
hepatică la bolnavii cu disfuncţie hepatică preexistentă sau la marii consumatori de etanol.
Insuficienţa hepatică fulminantă nu apare la aceste doze, ci la doze mult mai mari care sunt
înghiţite în scop de suicid. Este improbabilă o asemenea supradozare la administrarea
parenterală. În cazul unei supradoze însă, este bine de ştiut clinica intoxicaţiei cu paracetamol -
citoliza hepatică progresivă care se instalează după 48 de ore de la ingestie, interval de timp în
care aplicarea antidotului, un antioxidant nespecific - N acetilcisteina - asigură reversarea
suferinţei hepatice.
În ianuarie 2011, US FDA a luat în discuţie date care sugerează limitarea dozei maxime zilnice de
paracetamol per os la 2,6 g şi a recomandat producătorilor de paracetamol să reducă gramajul
tabletelor la 325 mg/unitate. Pacienţii cu afectare hepatică semnificativă sau consumatori
cronici de etanol sunt consideraţi cu contraindicaţii relative la paracetamol. Se analizează
eventualitatea limitării dozei maxime zilnice la 3.250 mg, având în vedere că diferenţa dintre
doza maximă recomandată şi cea potenţial toxică este mai redusă decât pentru alte analgezice.
Contraindicaţii: hipersensibilitate la paracetamol, insuficienţă hepatocelulară severă.
Supradoză: este mai des întâlnită în: insuficienţă renală, deshidratare, boli de ficat, alcoolism
cronic, malnutriţie cronică, la bolnavii cu inducţie enzimatică P-450 (anticonvulsivante, etanol).
Este cel mai utilizat analgezic minor în lumea anglo-saxonă, având regim de OTC. Ghidurile de
specialitate plasează paracetamolul iv pe primul loc ca indicaţie în analgezia post-operatorie la
bolnavul cu risc crescut. Pledează pentru aceasta profilul bun de sigurantă, interacţiuni
medicamentoase minime şi absenţa reacţiilor adverse severe care implică riscul vital. Din
studiile de până acum, echivalenţa analgezică a 1 g paracetamol este similară cu: 75 mg
diclofenac, 10 mg morfină sc şi 30 mg ketorol.
În concluzie, se poate spune că, după reculul înregistrat de inhibitorii selectivi COX2,
paracetamolul iv sau rectal rămâne o alternativă valoroasă în analgezia post-operatorie.
Asocierea cu AINS aduce un plus de efect terapeutic la pacienţii fără contraindicaţii şi se
apreciază că efectul său analgezic ar putea fi reconsiderat în viitor, mai ales pentru bolnavul cu
risc cardiovascular (Wall, 2005). Pe lângă efectul analgezic, este antipiretic de primă linie atât în
pediatrie, cât şi la pacientul critic.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în analgezia post-operatorie
Mecanism de acţiune
AINS inhibă ciclo-oxigenazele(COX). COX este enzima principală care converteşte acidul
arahidonic în prostaglandine, tromboxani şi prostacicline. Există două forme de enzime COX:
COX-1 şi COX-2. Multe din formele vechi de AINS blocau ambele enzime, dar formele noi
blochează selectiv doar COX-2. Blocând doar COX-2, efectele nedorite ale administrării AINS
(sângerare gastrointestinală, disfuncţie renală, complicaţii hemoragice post-operatorii etc.) ar
trebui reduse. Din păcate, inhibitorii COX-2 păstrează câteva din efectele nedorite chiar dacă
incidenţa este mai scăzută. De asemenea, există şi câteva riscuri unice pentru această clasă de
medicamente, cum ar fi: infarct miocardic, AVC ischemic, pe care la vom reaminti pe parcursul
acestui capitol.
Practic, toate analgezicele din clasa AINS (selective sau nu) sunt medicamente cu mod de
acţiune bine cunoscut. Medicii practicieni au uzul prescrierii lor şi s-au convins de efectul lor
terapeutic. Ce este însă nou în acest domeniu este descoperirea surprinzătoare că aceste
medicamente aduc cu ele riscuri până nu demult nebănuite. Dacă iniţial riscul cardiovascular
părea, după şocul inimaginabil al retragerii rofecoxib, că este limitat la unele molecule din clasa
inhibitorilor selectivi de COX2, pentru AINS neselective, riscul rămânând în principal cel
gastrointestinal, în acest moment metaanalizele recente şi recomandările forurilor reputate
precum EMEA şi FDA îndeamnă la ponderaţie şi prudenţă!
Aceste recomandări pot fi privite cu suspiciune şi neîncredere de cei care de zeci de ani prescriu
(sau îşi autoadministrează) astfel de produse, dar nu putem ignora statisticile şi concluziile
experţilor independenţi. Trebuie să avem mereu în vedere faptul că analgezicele sunt
medicamente (auto) administrate pentru controlul unui simptom disconfortant (durerea). Ele
nu sunt salvatoare de viaţă, ci cresc calitatea vieţii. Cu atât mai mult discuţiile legate de
siguranţă în administrarea analgezicelor sunt justificate, pentru că este absurd ca un
medicament pe care îl iei pentru ameliorarea calităţii vieţii să aibă reacţii adverse care să
implice riscul vital, iar, pe de altă parte, statisticile, atât cele internaţionale, dar şi cele recent
publicate la noi în ţară arată că analgezicele sunt de departe medicamentele cele mai folosite.
Dată fiind proporţia de populaţie expusă, riscurile trebuie bine cunoscute atât de medicii
prescriptori, dar şi de pacienţi pentru medicamentele care se pot lua din farmacie fără
prescripţie (OTC).
Ne-am propus în cele ce urmează o altfel de trecere în revistă a acestor medicamente folosite în
tratamentul durerii acute post-operatorii, insistând pe datele actuale de siguranţă în utilizare,
reglementări recente de prescriere şi cele mai noi date referitoare la folosirea lor optimă în
postoperator.
Ibuprofen
După paracetamol, este al doilea analgezic utilizat de români în automedicaţie. Are un bun
profil de siguranţă, risc redus de sângerare digestivă. Alături de naproxen, ketoprofen şi
meloxicam, a fost dintre AINS pentru care FDA a solicitat în urmă cu câţiva ani modificarea
prospectului de produs, cu atenţionări suplimentare către cei care îl folosesc în automedicaţie
de a utiliza dozele cele mai mici, pe perioadele de timp cele mai scurte, pentru a evita riscul
reacţiilor adverse de tip gastrointestinal, dar şi cardiovascular ce caracterizează întreaga clasă
de medicamente.
Diclofenac
Diclofenac este din punct de vedere chimic un derivat de acid acetic. În cazul administrării orale,
are o biodisponibilitate de 60% la primul pasaj hepatic. Are un timp de înjumătăţire de
eliminare de 1-2h şi se leagă în procent de 99,5% de proteinele plasmatice. Este condiţionat
pentru administrare orală, rectală, topică sau parenterală. Există, de asemenea, o formă orală
cu eliberare lentă pentru a avea o durată mai mare de acţiune.
Este folosit pentru efectul său antiinflamator şi analgezic în afecţiuni musculo-scheletale (artrită
reumatoidă, artroze) sau leziuni acute (durere post-operatorie, post-traumatică, extracţii
dentare etc.). De asemenea, poate fi folosit în durerea menstruală, în dismenoree şi în alte
procese inflamatorii în sfera pelvină. Inhibitor de COX, scade sinteza prostaglandinelor şi în
epiteliul stomacului, făcându-l mai sensibil la acţiunea corozivă a acidului gastric. Această
sensibilitate este şi principalul efect secundar. Diclofenac are o preferinţă moderată pentru
inhibarea COX-2. În cazul lui, raportul de inhibare COX-2/COX-1 este de 3:1, motiv pentru care
incidenţa afectărilor gastrointestinale este mai scăzută decât în cazul altor AINS (aspirină,
ibuprofen etc.).
Efecte secundare
Diclofenac este unul din cele mai bine tolerate AINS. Chiar dacă 20% dintre pacienţii trataţi
îndelung prezintă reacţii adverse, doar 2% dintre cei trataţi trebuie să întrerupă medicaţia în
special din cauza complicaţiilor gastrointestinale, creşte riscul infarctului miocardic, are risc
crescut de dezvoltare a unei sângerări gastrointestinale, citoliza hepatică în administrare
prelungită (avertizare FDA decembrie 2009 de monitorizare a testelor de funcţie hepatică pe
durata terapiei cu diclofenac şi modificarea corespunzătoare a prospectului de produs), poate
precipita apariţia unei insuficienţe renale din cauza scăderii sintezei de prostaglandine renale,
leucopenie, trombopenie, agranulocitoză (rar).
Neodolpasse
Nimesulide
Dacă iniţial a fost recomandat şi folosit în numeroase indicaţii, după avertizarea primită din
partea Committee for Medicinal Products for Human Use (CMPH) în 2002, începând cu 2004,
EMEA a restricţionat folosirea sa la cele 3 indicaţii de mai sus, din cauza potenţialului de
toxicitate hepatică (printr-un mecanism care a rămas neprecizat). Medicii prescriptori au fost
atenţionaţi să nu prescrie >100 mg de două ori pe zi. Pacienţii cu patologie hepatică au
contraindicaţie majoră pentru nimesulide, iar la începutul tratamentului medicul are obligaţia
să avertizeze pacientul asupra riscului apariţiei de reacţii adverse hepatice, cu monitorizare
atentă pe durata tratamentului.
În 2007, Irlanda a avertizat EMEA cu privire la un număr mare de cazuri de toxicitate hepatică
după nimesulide şi a decis retragerea sa de pe piaţa farmaceutică naţională. Grupul de experţi
care au analizat această situaţie pentru EMEA a decis că nu se justifică retragerea sa din
întreaga Uniune Europeană, dar a solicitat noi atenţionări, care vizau limitarea duratei de
administrare la 15 zile (deoarece s-a observat că majoritatea reacţiilor hepatice au apărut la
peste două săptămâni de la debutul terapiei) şi atenţie la asocierea cu alte medicamente cu
potenţial hepatotoxic.
Pentru ca în februarie 2010 EMEA să revină cu ultimele recomandări( preluate şi de ANM) care
spun:
„Nimesulida nu trebuie prescrisă decât ca tratament de linia a doua în durerea acută şi în
dismenoree, după evaluarea atentă a riscurilor globale în cazul fiecărui pacient – aspect care
aduce o modificare importantă a modului de prescriere a produsului! Produsul nu mai este
indicat pentru tratamentul durerii din osteoartrită.
• Trebuie utilizată doza minimă eficace timp de cea mai scurtă perioadă, dar nu mai mult de
15 zile. Mărimea maximă a ambalajului disponibil va fi de 30 de comprimate/plicuri.
• Nimesulida nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe cu potenţial
hepatotoxic şi nu trebuie prescrisă pacienţilor cu alcoolism sau cu dependenţă de droguri şi
febră şi/sau simptome asemănătoare gripei.
• Nimesulida trebuie întreruptă la pacienţii care dezvoltă febră şi/sau simptome
asemănătoare gripei”- aspect care aduce o limitare importantă şi care trebuie bine clarificată
pacientului în momentul prescrierii!
Mai trebuie precizat că după 2004 au existat voci care susţineau că retragerea de la
comercializare a nimesulidei, chiar cu limitările de prescriere de la momentul respectiv, ar lăsa
un segment important din populaţie la risc crescut de reacţii adverse gastrointestinale, prin
creşterea consumului de AINS neselective “clasice”, afirmaţii care au fost susţinute de datele
unui studiu de simulare efectuat în Italia, dar monitorizarea făcută de experţi independenţi
ulterior a adus noi limitări de prescriere ce trebuie cunoscute de toţi medicii prescriptori, dar şi
de pacienţi, cu atât mai mult cu cât produsul se bucură de o mare popularitate în rândul
românilor.
La 23.06.2011, în urma unei noi analize făcute la nivel de experţi, EMEA a revenit cu noi
recomandări care sunt depuse spre aprobare la Comisia Europeană. Avizul experţilor în acest
moment solicită renunţarea la administrarea nimesulide în osteoartrita dureroasă, având însă
indicaţii specificate, durerea acută şi dismenoreea. Celelalte precauţii din semnalarea
precedentă rămân valabile. Pentru a evita orice confuzie, reamintim că acest produs nu are şi
nu a avut indicaţie înregistrată pentru uz pediatric!
Piroxicam
Este un AINS neselectiv în uz de zeci de ani, dar care are studii ce datează de peste 12 ani, în
care era semnalat un risc crescut de sângerare digestivă mult peste al celorlalte molecule din
clasa sa (Garcia Rodriguez, 1998 - risc relativ de 9.5 la piroxicam, comparativ cu ibuprofen - 2.1
sau diclofenac - 2.4), motiv pentru care nu a mai fost o surpriză pentru nimeni faptul că în iulie
2007 CMPH al EMEA a solicitat restricţionarea indicaţiilor terapeutice şi modificarea
prospectului, cu următoarele precizări:
Ketoprofen
Managementul durerii
Dexketoprofen
Ketorol
Ketorolac este, de asemenea, un derivat al acidului acetic şi are indicaţie în special pentru
tratamentul durerii în post-operator. Se prezintă sub forma unei mixuri racemice de S- şi R-
izomeri, dintre care S- este cel activ. Are un timp de înjumătăţire de eliminare de 4-10 ore şi se
leagă 99% de proteinele plasmatice.
Ketorol are efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatoare. Este indicat în ameliorarea durerii
uşoare, moderate şi severe pe termen scurt (maximum 5 zile). Utilizarea cu morfină sau
meperidină permite reducerea efectelor adverse ale opioidelor, reducerea cantităţii de opioide
folosite şi potenţarea efectului analgezic; combinarea medicamentelor poate fi folosită în
tratamentul durerii severe.
Efecte adverse: vasodilataţie, paloare, ulcer peptic, dispepsie, balonare, cefalee, nervozitate,
depresie, euforie, bronhospasm, anafilaxie.
În finalul acestui capitol dedicat celor mai folosite analgezice din durerea acută, atât prescrise
de medici, cât şi luate de bolnavi în automedicaţie, am considerat util să sintetizăm
recomandările făcute de SRATI (Societatea Română de Anestezie Terapie Intensivă)/ARSD în
privinţa prescrierii de AINS, sinteză care ţine cont de cele mai recente semnalări şi recomandări
ale forurilor de profil la nivel internaţional.
1. Studiile pe animale
Au un istoric pe cât de recent pe atât de disputat. Apariţia primului preparat, Rofecoxib (Vioxx)
a fost urmată de mare entuziasm justificat de efectul său analgezic, antiinflamator de foarte
bună calitate, ca şi de siguranţa în utilizarea sa pentru mucoasa gastrointestinală. Au apărut
multe studii legate de eficacitatea sa în perioada post-operatorie. Reculul a venit în 2004, când
analiza parţială a datelor de siguranţă a utilizării sale pe termen lung (peste 18 luni) într-un
studiu care urmărea eficacitatea sa în prevenirea degenerării maligne a polipilor colorectali a
dus la concluzia fermă de creştere a riscului cardio- şi cerebrovascular (inclusiv de infarct
miocardic şi/sau accident vascular cerebral), motiv pentru care compania producătoare a decis
retragerea sa din uz.
A urmat o perioadă de discuţii aprinse la nivel de experţi dacă aceste reacţii sunt reacţii proprii
moleculei de rofecoxib sau constituie un efect de clasă. Meritul acestor dezbateri pro şi contra
este că au urmat analize atente şi profesioniste care au dus noi reglementări în materie de
siguranţă în folosirea analgezicelor, atât a celor nesteroidiene, cât şi a celor care inhibă selectiv
cicloxigenaza II.
Celecoxib (Celebrex)
Există în formă injectabilă (Dynastat - cu metabolit activ care se desface la primul pasaj
hepatic), dar şi ca tablete de valdecoxib (Bextra - produsul nu este disponibil la noi în ţară).
După retragerea rofecoxib şi valdecoxib a suferit un proces de monitorizare atentă, care a dus
la retragerea sa din SUA, dar nu din cauza riscului cardiovascular, ci din cauza unor reacţii
alergice cutanate severe, care pot implica riscul vital (de tip sindrom Steven-Johnson).
La analiza făcută produsului în 2005, EMEA recomandă păstrarea şi pentru parecoxib a
contraindicaţiilor mai sus amintite la celecoxib, care sunt valabile pentru întreaga clasă şi cu
precizarea că reacţiile alergice la valdecoxib au fost de tip reacţie de hipersensibilizare
întârziată de tip IV, care au nevoie de mai multe zile de expunere (de regulă peste 4), motiv
pentru care se apreciază că în situaţii acute (post-operator - cu excepţia intervenţiilor din
chirurgia cardiacă, post-traumatic etc.), se poate administra Parecoxib parenteral la bolnavii
care nu au contraindicaţii cardio sau cerebrovasculare timp de 2-3 zile în post-operator.
Doza recomandată este de 40 mg iniţial im sau iv, apoi 20 mg la 6-12 ore, fără a depăşi 80
mg/24 de ore (vezi şi www.arsd.ro).
Etoricoxib( Arcoxia)
Lumiracoxib - nu a fost aprobat pentru uz de EMEA şi FDA, iar recent aplicaţia a fost respinsă şi
de forurile australiene.
VII. Recomandări ARSD 2011 privind utilizarea analgezicelor eliberate fără prescripţie în regim
de automedicaţie
Cei mai mulţi dintre noi iau analgezice uşoare pentru cefalee ocazională, dureri musculare sau
articulare, leziuni minore traumatice, durere lombară, nevralgie dentară sau, în cazul femeilor,
pentru dismenoree. Aceste acuze dureroase sunt de scurtă durată, sunt ameliorate sau complet
controlate de analgezicele care se pot cumpăra fără prescripţie medicală şi de cele mai multe
ori reprezintă un semnal de boală sau disfuncţie temporară.
Este foarte important să inducem pacienţilor noştri care solicită analgezice fără prescripţie
câteva idei simple legate de utilizarea raţională a acestora:
• este obligatorie citirea cu atenţie a prospectului pentru orice tip de medicament, inclusiv
pentru analgezice cu respectarea recomandărilor privind indicaţii şi contraindicaţii, reacţii
adverse, doza pentru odată, intervalul dintre doze, momentul administrării etc.;
• este periculoasă autoadministrarea simultană a mai multor analgezice din aceeaşi clasă
(risc suplimentar de reacţii adverse);
• în caz de ineficacitate sau eficacitate parţială, este recomandată solicitarea unei opinii
medicale şi nu escaladarea dozei de analgezic sau scurtarea intervalului de timp dintre
administrări;
• persistenţa sau recurenţa acuzelor dureroase impune control medical sau sfatul
farmacistului. Nu se recomandă prelungirea din proprie iniţiativă a automedicaţiei
analgezice;
• pacientul care ia analgezice pentru cefalee mai mult de trei zile/săptămână riscă să aibă
cefalee cronică zilnică, în puseuri cu durata medie de aproximativ 4 ore, care se datorează
abuzului de analgezice. Rezolvarea acestei complicaţii impune consultul medical;
• bolnavii cu astm, istoric de alergii medicamentoase, maladie ulceroasă, cardiopatie
ischemică, hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală au nevoie de
consilierea medicului sau farmacistului pentru alegerea analgezicului;
• nu se recomandă administrarea preparatelor conţinând acid acetilsalicilic la copiii cu
vârsta sub 16 ani deoarece există riscul unei complicaţii potenţial fatale, sindromul Reye.;
• nu se recomandă consumul de alcool pe durata oricărui tratament medicamentos, inclusiv
a celui cu analgezice de orice fel;
• pacienţii vor fi încurajaţi să ţină o evidenţă scrisă a medicaţiei analgezice consumate
pentru ca la consultaţii ulterioare medicul sau farmacistul să poată face un bilanţ şi decide
în cunoştinţă de cauză cea mai bună soluţie terapeutică pentru fiecare bolnav în parte;
• farmacistul va recomanda pacientului o consultaţie la medic dacă:
- acuzele dureroase persistă mai mult de 3 zile;
- este afectată calitatea somnului nocturn;
- pacientul acuză dificultăţi de concentrare, iritabilitate, oboseală;
- durerea limitează activitatea fizică uzuală, atât la locul de muncă, cât şi acasă;
- pacientul are acuze de tip cefalee cronică zilnică.
• apariţia reacţiilor adverse descrise în prospectul de produs impune oprirea administrării şi
recurgerea la un consult medical;
• utilizarea AINS pe termen lung sau în doze zilnice mari expune pacientul unui risc crescut
de complicaţii: indigestie, sângerare digestivă, hipertensiune arterială, risc crescut de
infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Este afectată coagularea sângelui, fapt
ce poate afecta gesturi chirurgicale minore - extracţii dentare, suturi de plăgi de părţi
moi, toaleta ulcerelor varicoase etc.
Bibliografie: