Monofosforil lipid A ca adjuvant sigur și eficient al vaccinului

Dezvoltarea vaccinurilor subunitare neinfecțioase sporește considerabil siguranța imunizării

profilactice, dar, de asemenea, consolidează necesitatea unei noi generații de adjuvanți
imunostimulatori. Deoarece efectele adverse sunt o preocupare majoră în imunizarea profilactică, puțini
adjuvanți noi au primit aprobarea pentru utilizare oriunde în lumea dezvoltată. Monofosforil lipidul A
adjuvant al vaccinului este o formă detoxificată a lipopolizaharidei endotoxinice și se numără printre
primele dintr-o nouă generație de agoniști receptori asemănători Toll (Toll-like receptors (TLRs) are a
class of proteins that play a key role in the innate immune system.), care ar putea fi folosiți ca adjuvanți
pentru vaccin la scară masică la populațiile umane. Rămân multe de învățat despre mecanismul de
acțiune al acestui compus, dar evoluțiile recente au arătat clar că este puțin probabil să fie o versiune
slabă a lipopolizaharidelor. În schimb, structura monofosforil lipidică A pare să fi păstrat mai multe
funcții necesare pentru stimularea răspunsurilor imune adaptive, eliminandu-le pe cele asociate cu
efecte secundare pro-inflamatorii.

Până în ultimii ani, proiectarea vaccinului sa bazat exclusiv pe particule virale sau bacterii întregi
sau bacteriene, atenuate sau inactive, pentru a stabili imunitate profilactică la agenții patogeni umani. În
contextul general al sănătății publice, aceste vaccinuri au făcut și continuă să contribuie la eradicarea
bolilor dăunătoare sau care pun viața în pericol, fără precedent în istoria omenirii. Cu toate acestea,
unele dintre aceste vaccinuri au efecte secundare adverse cum ar fi reacțiile locale, febra și durerea
articulară, iar în unele cazuri rare decesul sau contracția bolii vaccinate împotriva [1]. Complicațiile rare
care sunt reale sau riscurile percepute care nu sunt combinate cu prevalența acum scăzută a multora
dintre bolile obișnuite a redus aprecierea publicului față de necesitatea vaccinării. Acest rezultat ironic al
succesului vaccinării a adus un accent sporit asupra siguranței agențiilor guvernamentale de
reglementare care trebuie să aprobe noi vaccinuri, precum și problemele farmaceutice care le produc.
Ca urmare a acestor multiple tendințe în ceea ce privește opinia publică, politica publică și presiunile
pieței, vaccinurile complet neinfecțioase, care constau în subunități de proteine recombinante de la
agenți patogeni, au ajuns să fie favorizați.

O complicație majoră a dezvoltării vaccinului subunitar este că majoritatea proteinelor

recombinante nu au o activitate imunostimulatoare intrinsecă. Adjuvanții sunt, prin urmare, utilizați
pentru a stimula în continuare sistemul imunitar, un beneficiu folosit mai întâi pentru a stimula
eficacitatea vaccinurilor patogene întregi inactivate și acum recunoscut ca o necesitate virtuală în
contextul vaccinării subunităților. În SUA, singurii compuși adjuvanți aprobați pentru utilizare de către
guvernul federal continuă să fie precipitații de sare de aluminiu (alum) care sunt utilizați pentru a agrega
imunogeni. Alum a fost folosit de peste 70 de ani, se găsește în 80% din toate vaccinurile și a fost utilizat
în sute de milioane de doze . Această experiență vastă demonstrează că alum este în siguranță, cu
puține efecte secundare. Cu toate acestea, aceasta promovează în mod predominant un răspuns de tip
anticorp Th2 constând în producerea de izotipuri IgG4 și IgE, care sunt cele mai potrivite pentru
răspunsurile împotriva agenților patogeni și paraziți extracelulari, mai degrabă decât uciderea sau
celulele gazdă infectate cu celule patogene
 Monofosforil lipid A: o călătorie de treizeci de ani de la laborator la o utilizare pe scară largă la
oameni

Lipopolizaharidele (LPS) provenite de la numeroase bacterii au fost studiate pentru a înțelege

proprietățile lor endotoxice și imunomodulatoare .În anii 1970, Edgar Ribi a supus în mod sistematic LPS
modificării chimice pentru a determina dacă proprietățile sale imunostimulatorii dorite ar putea fi
separate de efectele sale endotoxice . Ribi a creat în cele din urmă un procedeu hidrolitic în care LPS de
la Salmonella minnesota (care are până la șapte lanțuri acilice, trei fosfați și polizaharide de lungime
variabilă atașat la un grup de cap de di-glucozamină) a fost transformat într-un amestec de di-
glucozamine, ale căror specii majore posedă șase lanțuri acil, catene laterale polizaharidice și o grupare
fosforil (). Acest amestec monofosforilat este cunoscut sub numele de MPL, dar este abreviat aici ca
MPLA pentru al distinge de versiunea de calitate clinică produsă de GlaxoSmithKline și care este marcă
înregistrată ca adjuvant MPL. Toxicitatea și funcțiile imunomodulatoare au fost testate de Ribi și
colaboratorii săi prin măsurarea cantității de MPLA necesară pentru efectul letal la embrionii de pui și
pentru protecția împotriva creșterii unei linii de celule tumorale implantate intradermic într-un model
de tumoare de guinea de porc care a arătat că MPLA a fost de cel mult 0,08% la fel de toxic ca și LPS-ul
său parental în timp ce funcționa, de asemenea, dacă nu mai bine decât LPS, în testul de protecție
tumorală . Ribi și colegii au concluzionat că MPLA este o versiune detoxificată a LPS care a reținut
majoritatea sau toate activitățile benefice imunomodulatoare ale compusului parental.

Vaccinurile care conțin adjuvant MPL au fost înregistrate pentru utilizare în Europa (FENDrix) și
Australia (Cervarix), iar aprobarea utilizării Cervarix este în prezent solicitată de către Administrația SUA
pentru Alimentație și Medicamente. Prin urmare, este probabil ca adjuvantul MPL să devină primul
adjuvant de la introducerea alumului cu 70 de ani în urmă, pentru a fi aprobat pentru utilizare pe scară
largă în vaccinarea profilactică. Dacă este așa, această dezvoltare va reprezenta primul agonist TLR care
va fi utilizat intenționat și în mod expres pentru proprietățile imunostimulatoare. Aproximativ 30 de ani
de când Edgar Ribi a descris pentru prima dată generația de specii MPLA detoxifiați și imunoactivi la
începutul utilizării pe scară largă a adjuvantului MPL în populațiile umane ilustrează complexitatea unei
confluențe necesare dezvoltării științifice, cerințelor sănătății publice și entităților comerciale pentru
riscuri extrem de scăzute de vaccinare și de către industria farmaceutică pentru produsele
comercializabile care ar putea fi acceptate de către public. Pentru moment, MPLA oferă o combinație
unică de eficacitate și toxicitate scăzută, care va servi ca model pentru dezvoltarea viitoare a
adjuvantului pentru mulți ani care vor urma. Ca un compus pionier, ceea ce este învățat despre
mecanismul de acțiune al efectelor adjuvante de toxicitate scăzută ale MPLA va influența dezvoltarea
multora, dacă nu a tuturor succesorilor săi. Acest lucru este valabil mai ales pentru versiunile sintetice
ale MPLA care sunt în curs de dezvoltare și care au prezentat până în prezent de gamă de efecte
imunostimulatorii și a căror utilizare în viitor va beneficia de o înțelegere deplină a mijloacelor prin care
MPLA funcționează ca adjuvant cu toxicitate redusă.
 COMPOZIŢIA CANTITATIVĂ ŞI CALITATIVĂ
1 doză (0,5 ml) conţine:
Papilomavirus uman1 tip 16, proteina L12,3,4 20 micrograme
Papilomavirus uman1 tip 18, proteina L12,3,4 20 micrograme
1
Papilomavirus uman = HPV
2
adjuvant AS04 conţinând:
3-O-desacil-4’- monofosforil lipid A (MPL)3 50 micrograme
3
adsorbit pe hidroxid de aluminiu hidratat (Al(OH)3) în total 0,5 miligrame Al3+
4
Proteina L1 sub formă de particule neinfecţioase asemănătoare virusului (VLPs) produsă prin
tehnologia ADN-ului recombinant utilizând un sistem de expresie Baculovirus care utilizează
celule
Hi-5Rix4446 derivate de la Trichoplusia ni.