Hipnotice şi sedative

Sunt medicamente care au acţiune depresivă asupra sistemului nervos central.

Efectul hipnotic constă în favorizarea instalării unui somn asemănător celui
fiziologic Efectul sedativ se manifestă prin deprimare psihomotorie, cu liniştire,
micşorarea performanţelor, uneori somnolenţă. Efectul tranchilizant este
caracterizat prin atenuarea stării de anxietate Anxietate = stare patologică
caracterizată prin nelinişte, teamă nedesluşită, fără obiect sau legată de
presupunerea posibilităţii unui pericol iminent sau insucces; este însoţită de reacţii
vegetative (palpitaţii, jenă în respiraţie) Efectele sunt greu de delimitat astfel : -
doze mici de hipnotic pot provoca sedarea
-sedativele pot reduce anxietatea Sedativele
deprimă procesele mintale, scad activitatea motorie, pot liniştii reacţii
psihovegetative şi în general calmează stările de excitaţie şi agitaţie
Hipnoticele sunt folosite pentru tratamentul hiposomniei cronice, dar ca adjuvante
altor mijloace terapeutice ce se adresează cauzei de fond
Efecte nedorite -somnolenţă, buimăceală la trezire, micşorarea performanţelor
psihomotorii -folosirea îndelungată dereglează modelul de somn fiziologic,
dezvoltă stare de dependenţă.
1
Hipnoticele sunt deprimante neselective ale SNC, care la
doze terapeutice , forţează sau favorizează instalarea unui
somn asemanător celui fiziologic
Caracteristicile unui hipnotic ideal:
• induce somnul imediat după administrare;
• menţine somnul pentru o perioadă adecvată fără treziri nedorite;
• promovează o stare de somn identic cu somnul fiziologic;
• Nu provocă sedare nedorită in timpul zilei sau somnolenţă
• Nu-şi pierde eficacitatea atunci când este luat în mod repetat (pentru un
număr de nopţi consecutive);
•Nu se acumulează în organism la utilizre un timp mai mare (boli
cronice);
•Nu dă dependenţă;
•Nu este toxic dacă este luată o supradoză.
• Nu provoca "insomnie de rebound" atunci când este întrerupt brusc;
• Nu provoaca reactii nedorite, cum ar fi cardiovasculare sau disconfort
gastrointestinal;
• Nu provoca inducţia enzimatică şi nu participă la alte interacţiuni
medicamentoase importante clinic;
•Este ieftin.
2
Tipurile de somn: -Somnul lent (NREM – non rapid eye movement) -
Somnul rapid paradoxal (REM)
În mod normal se succed periodic, având un caracter ciclic
NREM
•Este un proces reparator celular şi are următoarele caracteristici:
•Are unde EEG lente şi ample
•Ocupă cca 75% din timpul total de somn
•Este divizat în 4-6 cicluri (de câte aprox. 90 min.)
REM
•Este un proces nervos reechilibrator psihic şi are următoarele
caracteristici:
•Are unde EEG rapide (8-12 / sec şi de amplitudine mică )
•Ocupă cca 25% din timpul total de somn
•Este divizat în 3-5cicluri (de câte aprox. 10 min.)
•Mişcări oculare rapide, frecvente; vise Contribuie la mărirea
autocontrolului; scăderea reacţiilor impulsive şi agresivităţii;
Diminuarea sensibilităţii la stres
Hipnoticele se împart dpdv farmacoterapeutic în: Hipnocoercitive
Hipnoinductoare
Hipnocoercitive (care forţează somnul) -sunt deprimante ale SNC neselective, care
inhibă diferitele segmente ale SNC (scoarţa cerebrală, formaţia reticulată, talamus,
hipotalamus, etc) -efectele deprimante sunt de intensitate gradată, doză-
dependente: sedare -somn hipnotic-somn narcotic-comă-moarte -au efecte
deprimante asupra respiraţiei, ap. cardiovascular şi temperaturii -trezirea se face cu
dificultate şi este urmată de somnolenţă reziduală Hipnoinductoare sau hipnogene
(care favorizează somnul)
3
4
1. Captarea precursorilor 2. Sinteza neuromediatorului 3. Stocarea
neurotransmițătorului în vesicule 4. Degradarea surplusului de neuromediator 5.
Depolarizarea prin propagarea potențialuilui de
acțiune 6. Influxul inonilor de Ca2+ ca răspuns la depolarizare 7. Eliberarea
neurotransmițătorului 8. Difuzia prin membrana postsinaptică 9. Interacțiunea cu
receptorul postsinaptic 10. Inactivareaa neurotransmițătorului 11. Recaptarea
neurotransmiţătorului și degradarea
acestuia 12. Recaptarea neurotransmițătorului în celule non-
neuronale 13. Interacția cu receptori presinaptici
Neurotransmițători: Acetilcolina (T) Monoamine Aminoacizi
D.p.d.v. structural cele mai importante clase de medicamentele hipnotice sunt:
• ureide ciclice (barbiturice)
• ureide aciclice
•derivaţi de benzodiazepina
•Altele
5
6
7
8
Barbiturice
-sunt 2,4,6-trihidroxipirimidine substituite în poziţia 5 cu grupe alchil
Primul barbituric,Veronalul (Barbital) a fost preparat în 1903
Sintezele barbituricelor pornesc de la derivaţi alchilati ai esterului acidului malonic
cu uree, guanidină şi cianguanidină
1.Sinteza barbituricelor pornind de la ester malonic
-

H
2

O
R
1

COOR
H
2

N
H
2

CO
2
-

R
1 EtONa
R
2

N
H
R
2

ROH
N
O
H
Derivaţii alchilaţi
ai esterului malonic se C
+
obţin prin alchilarea
acestuia cu cloruri COOR
N
O
sau bromuri de alchil.
OR
1

Când sunt derivaţi diferiţi se introduc mai intâi grupele alchil mai voluminoase R
1

COOR
N
H
(evitându-se
dialchilarea ) C
+
C NH R
2

COOR
H
2

N
EtONa -2
ROH
R
2

N
O
N
NH
H
O
R
1

COOR
H
2

N
R
1

H
CR
2

COOR
HN +
C NH
EtONa -2
ROH
R
2

N
O
N
NH CN
CN
9
2.Sinteza barbituricelor pornind de la esterul cianacetic α,α’-disubstituit
NH
R
1

O
R
1

CN
H
2

NC
R
1

H
H
+R
2

COOR
H
2

CO
EtONa
-

ROH -
R
2

N
H
2

O
R
2

N
N
O
N
O
HCl
O
N
O
H
H
NH
3

+ CO
2
130
0

C 50atm
H
2

NCONH
2
+

H
2

O CH
3

OH H
exces
2

SO
4

CH
2
COOCH
3

NH
4

Cl
HN
HCl
CH
2

COONa
NaCN
CH
2

COONa
Cl
CN
CN
H
2

H
2

N
C
NH
2

C
2

H
5

OH H
2

H
2
C
COOC
2

N CN
NH
H
2

C
NH CN
SO
4

COOC
2

NCN
H
2

N 45
0

C
Cl CHCl
C
Cl
H
2

O NaOH [ CCHCl
OH OH

]
CH
2
COOH
NaOH CH
2

COONa Cl
Cl
10
Relaţii intre structură şi acţiune fiziologică
O
H
NC
CN
O
R
3

O
R
1

R
2

O
NaOH
R
1

NC
R
2

CN
OR
3

O
Na

1-acţiunea barbituric
depresivă a barbituricelor depinde de natura substituenţilor din poziţia C
5

a acidului
2-acidul barbituric nesubstituit nu prezintă activitate fiziologică 3-când
4- nr de R
atomi 1
este de diferit carbon de R
(R 2
,1
activitatea este mărită =R
a faţă de cazul R
1
2

pentru a avea activitate.

+R
2

) din poziţia C
5

acidului barbituric trebuie sa fie între cuprins 4-9,

5- existenţa grupărilor hipnofore (substituenţi ramificaţi, dublă şi triplă
legătură, halogeni) măresc acţiunea hipnotică
Barbituricele ( în special tiobarbituricele) sunt administrate sub forma
sării de sodiu, pe cale intravenoasă, producând o anestezie generală
rapidă -barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10-8) -durata şi intensitatea
acţiunii depresive depinde de dozaj, mod de administrare si structură
11
Durata de acţiune depinde de următoarele procese
farmacocinetice: -Difuziunea in SNC şi redistribuirea, funcţie de
coeficientului de partaj L/apa (Tiobarbituricele şi N-derivatii) -
Biotransformarea, funcţie de radicalii grefaţi la C5; compușii
ramificaţi şi nesaturaţi sunt transformaţi în procent ridicat și au
durata acţiunii hipnotice, medie şi scurtă; -Eliminarea, pentru
barbituricele care nu sunt biotransformate în % mare, durează
câteva zile, datorită reabsorţiei urinare; se produce acumulare
După durata de acţiune hipnotică se împart în:
B. de durată lungă (6-8 ore) Mefobarbital, Metbarbital,
Fenobarbital
B. de durată medie (4-6 ore) Amobarbital, Butabital, Talbutal
B. de durată scurtă (2-4 ore) Ciclobarbital, Secobarbital
B. de durată f scurtă (10-30 min) Tiopental, Tialbarbital
12
N
CO
EtONa
EtONa
CH
2
CN
OEt +
COOEt
COOEt
COOEt H
H
C

Barbitutice ce durată lungă de acțiune

Ac

.
5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric
H
2
N
C NH EtONa
C
COOEt
NC
HN
CH
2 COOEt CH
3
CH
2
Br
CO
NH

este un barbituric cu efect lung şi CH

2
CO NH
durabil -efectul se instalează în circa 30- 45 minute, duraţa 6-10 ore
C

-provoacă somnolenţă la trezire şi sedare reziduală

5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-2,4,6-trionă
- are şi proprietăţi anticonvulsivante
13
+
C
C NH
CN H
2
CH
3
EtONa
CH
3
O/HCl
C
CO
NH
CH
2
CO NH
C O CH
3
Fenobarbital
H
2
NH CN
COOEt
+ CH
3
CH
2
Br
EtONa
C
CN
H
2
N CH
3
CH
2
COOEt C
C
NH
C O CH
3
CH
2
CO NH
Ureide aciclice
Bromoval Prezintă acţiune sedativă, dar el se utilizează ca soporific
CH
3

CH
3

CH CH
2

COOH
Br
2 Prosu
H
3

C
H
3

C
HCH C Br
COBr
OC
NH 2 NH
2 CH CH
3
3

CH CHCONHCONH
Br
Bromoval
2

Acidul izovalerianic se obţine prin oxidarea alcoolului izoamilic de fermentaţie

Carbromal
H
2
C
COOC
2

H
5

C
2

H
5

Br
COOC
2

C
2

C
2

H
5

COOC
2

H
5

C
2

C
COOC
2

HC
2
2

O
/
NaOH
-

CO
2

C
2

H
5

C
2

C
COOH
Br
2H

C
2

H
5

COBr
H
5

H
5

ONa
-

H
5

OH,
H
5

Prosu
C
2H
5

H
5

H
5
C
Br
OC
NH 2 NH 2
C
2

H
5

CONHCONH
2

C
2

H
5

-sunt medicamente sedative care se folosesc rar, nu sunt avantajoase pentru că

efectul se instalează greu şi în plus prezintă riscuri de toxicitate cumulativă
14 C
Br Carbromal
Dezavantaje ale barbituricelor:
- au un indice terapeutic mic-la-toxic
- suprima somnul REM.
- toleranța se dezvoltă relativ repede.
- au un potenţial ridicat de dependenţă fizică şi abuz.
- interacţiuni secundare cu alte medicamente
- inducţiile enzimatice sunt frecvente.
15
Derivaţi de benzodiazepină
Benzodiazepinele sunt folosite mai ales ca hipnotice, multe sunt folosite ca
tranchilizante, miorelaxante, iar unele sunt anticonvulsivante active -
benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un
heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 sunt atomi de azot în pozițiile 1 şi 4 (1şi 5 sau
2 şi 3 pentru un număr mic de compuşi) -sunt caracteristici substituenţii 5-aril şi 7-
Cl, CF
3

sau NO
2
N
H
3
CN9
1N
2
H
N
O
N
8
3
7
546
O
2
N
N
Cl
N
F
Nitrazepam Midazolam
16
Prima benzodiazepina a fost sintetizată întâmplător în 1961 într-unul din
laboratoarele Hoffman la Roche
Midazolam Etape: -acilarea p-cloracetanilidei cu clorură de o-fluorobenzoil -
hidroliza anilidei urmată de condensarea aminei cu 1,1’- diaminoacetonă în
prezenţă de pentoxid de fosfor
Cl
Ac
CH
2

CH
2

NH
2

H
2 C Ac
C

CO O
Cl
F

AlCl
3

CH
2

NH
2

C
NH
N
NH
N
N
O
F
-
P
2

O
5

t
H
2

O/HO
O
F
CH
2

Cl
Cl
0

Ac
2

O
CH H
3

C
NO
C
3

NH N
Cl
N
Cl
F
F
Midazolam hipnotic utilizat ca ca anestezic fix
(perioadă de inducţie scurtă şi recuperare rapidă), dar are şi acţiune anticonvulsivantă,
miorelaxantă şi anxiolitică 17
H
3
C
N
Cl
N
Clordiazepoxid
+
N
N
HN
O

CH
2

NH
2

Cl
F
Efectelor farmacologice ale benzodiazepinelor:
1. Benzodiazepinele exercita mai multe efecte farmacologice asupra structurilor
SNC, inclusiv sedare, hipnoza,
scăderea anxietate,relaxarea musculară, şi activitate anticonvulsivanta.
2. Benzodiazepinele nu sunt deprimante generale neuronale cum sunt barbituricele.
3. Benzodiazepinele exercită activitatea la diferite niveluri de neuraxis, dar unele
structuri sunt afectate într-o
măsură mult mai mare decât sunt si altele.
4. Benzodiazepinele au profile farmacologice similare, dar medicamentele diferă în
selectivitate.Utilitatea clinică de
medicamente benzodiazepinice variază în consecinţă.
5. Benzodiazepinele sporesc transmisia inhibitoare GABAergica în toate structurile
SNC.
6. Benzodiazepinele se ataşează la receptori in situsuri, care sunt foarte specifice.,
ele obţin un bun efect
farmacologic.
7. Toate efectele benzodiazepinelor, care sunt mediate de receptori pot fi prevenite
sau inversate de medicamente
care acţionează ca antagonişti selectivi ai benzodiazepinelor.
8. Benzodiazepinele arată tendinţa de mai mica de toleranţă şi dependenţă decât
barbituricele de exemplu.
9. Benzodiazepinele sunt mai sigure în caz de supradozaj în special în comparaţie
cu barbituricele.
10. Benzodiazepinele produc mai puţine interacţiuni cu alte medicamente deoarece
acestea nu implica enzimele
microzomale hepatice
18
Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor: Stimularea transmisiei inhibitoare GABA , prin
mecanism agonist pe situsuri activatoare.

.
19
Derivaţi de pirazină, imdazoli, imidazopiridine
Proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor; este utilizat în tratamentul insomniilor
ocazionale, tranzitorii sau cronice
Zopiclon (Imovance, Imovane) -are acţiune sedativă, anxiolitică, antiepiliptică şi
miorelaxantă
Zolpidem (Stilnox)
N
H
3

C
N
CH
2

C
CH
3

O
N(CH
3

)
2

-are acţiune asemănătoare benzodiazepinelor Zolpidem -insomnii ocazionale,

tranzitorii -nu afectează durata totală a somnului
20
Anestezice locale
-sunt substanţe care provoacă pierderea reversibilă a sensibilităţii dureroase într-o
zonă delimitată
-se folosesc pentru intervenţii chirurgicale şi manevre endoscopice, pentru
calmarea durerii în anumite afecţiuni
-avantaje: -provoacă insensibilitate fără pierderea cunoştinţei şi fără deprimarea
respiraţiei
sau a circulaţiei (mai puţin agresivă decât anestezia generală)
Caracteristicile unui anestezic local
✓Să aibă toxicitate redusă
✓Să aibe o acţiune selectivă asupra elementelor nervoase, receptori sau fibre
nervoase
✓Să nu determine vasodilataţie (ea determină scăderea duratei de acţiune)
✓Să fie sterilizabil
Potenţa anestezicelor depinde de liposolubilitatea lor; cu cât ea este mai mare cu
atât sunt mai activi în concentraţii
mai mici
Intensitatea acţiunii anestezice este proporţională cu concentraţia de anestezic
Durata anesteziei locale depinde de capacitatea moleculelor anestezice de a se lega
de proteinele membranare
(tetracaina şi bupivacaina care se leagă strîns de proteine au un efect durabil)
-acţiunea vasodilatatoare (fluxul sanguin antrenează anestezicul de la locul de
acţiune) scade durata de acţiune
-asocierea cu vasoconstrictoare prelungeşte durata acţiunii (adrenalina)
Procedeele de anestezie locală sunt:
(de contact)
aplicarea pe diferite mucoase (conjuctivală, nazală, esofagiană, gastrică, aparatului
genito-urinar)
Se folosesc pentru acest procedeu medicamente ca : Benzocaina, Hexilcaina,
Cocaina, Lidocaina și Tetracaina
Anestezia de infiltraţie constă în injectarea directă în piele sau în ţesuturi
Se folosesc medicamente ca : Lidocaina, Mepivacaina, Bupivacaina, Etidocaina și
Procaina
Anestezia regională
Introducerea medicamentului într-un nerv sau un grup de nervi în timpul unor
intervenții minore cu scopul de a
bloca sensibilitatea și acțiunea motoare în timpul intervenției chirurgicale (la umăr,
braț, gât și picior)
Se folosesc pentru acest procedeu medicamente ca : Lidocaina, Mepivacaina,
Bupivacaina
Anestezia spinală
Introducererea medic. în lichidul spinal producând (blocaj simpatic) relaxare
musculară și pierderea sensibilității
Se folosesc pentru acest procedeu medicamente ca : Lidocaina, Mepivacaina,
Bupivacaina
Anestezia epidurală
Introducerea anestezicului local în spațiul intervertebral în membrana spinală
Se folosesc pentru acest procedeu medicamente ca : Lidocaina, Mepivacaina,
Bupivacaina, Etidocaina și
Clorprocaina
Anestezia de suprafaţă
Mod de acţiune
Anestezicele locale împiedică transmiterea impulsului nervos,
datorită abolirii potenţialui de acţiune (împiedică influxul de ionilor
de sodiu)
Anestezicele locale sunt substanţe care se găsesc sub 2 forme:
ionizată (protonare la N) şi neionizată
-sunt baze slabe (pKa 8-9) şi la pH-ul fiziologic (7,4) molecule de
anestezic se găsesc în mare parte ionizate (la lidocaină care are un
pKa de 7,9 la pH-ul fiziologic circa 35% din molecule sunt
neionizate)
-moleculele sub formă neionizată (liposolubile) pătrund prin
membrană şi astupă canalele prin compresia exercitată dinăuntrul
membranei
-moleculele ionizate întră în canalele ionice când aceste sunt
deschise (prin depolarizare), se fixează pe receptorii din interiorul
membranei şi blochează influxul de ioni de sodiu
Local anesthello
Propagted Impula

Natanty

Od Ku
b oooooo
Local anesthetic
Ma motor
1-0.8-1.4 mm
+

=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
AS sensory
0.3-0.7 mm
G sensory and
postganglioni
B. Inhibition of Impulse conduction In different types of nerve fibers
Procaine

Udocaine
Pilocalne
H-CH

Articaine
Maplacalne
Berzocalne
+
H+] Proton concentration
PH value
=
Acthe form catlantoamphiphilic
Membranepermeable Torm
REN
D.p.d.v. structural se clasifică în:
•
•
•
•
Esteri ai acidului benzoic
Esteri acidului
Aminoamide
Derivaţi ai acidului cinconinic
para
-
aminobenzoic
Cocaina -primul anestezic local -este un alcaloid (25-80%) din frunzele de
Erythroxylon Coca -este un ester dublu al unui amino-hidroxiacid (ecgonina) cu
acid benzoic cu alcool metilic
-pentru a obţine compusul activ se hidrolizează compusul activ până la ecgonină şi
apoi se esterifică aceasta cu acid benzoic şi alcool metilic
-este toxică si se utilizează doar ca anestezic de suprafaţă ( în oftalmologie pentru
că produce şi midriază )
-se absoarbe rapid prin mucoasele linguale sau nazale; pe lîngă efectul anestezic,
dă o stare de euforie, halucinaţii, logoree, disparitia senzatiei de sete, foame,
oboseală; tratamentul îndelungat produce toxicomanie (cocainmania) la care pe
lângă efectele psihice apar şi cele vegetative: cefalee, paliditate, tahicardie,
hipertermie,
-nu dă toleranţă
H
3
C
N
H
3
C
N
COOCH
3
H
2
O/HO
-
COOH
OCOC
6
OH
Cocaina
Ecgonina (exo)
+ CH
3
OH
+C
6
H
5
COOH
H
5
O
2
N
K
2
Cr
2
O
7H
2
SO
4
C
2
H
5
O
2
N
COOH
EtONa
Procaina (Novocaina)
CH
2
CH
2
HN(C
2
H
5
)
2
CH
2O
C
2
H
5
OH
CH
2
OH N
C
2
H
5
SOCl
2
C
2
H
5
CH
2 CH
2
Cl N
C
2
H
5C
2
H
5 CH
2
CH
2 OH Cl
HN(C
2
H
5
)
2

Esterii acidului para-aminobenzoic

CH
3
COOC OH O
2
N
2
H
5
Zn, HCl H
2
SO
4
C
2 Zn, HCl
H
2
N
COOH
HC
2
5C
2
H
5
H
5
OH H
2
H CN
2
SO
4
H
2
HN
CH
2
N
NH COOR R
1
Tetracaina
COOC
2
H
5
Benzocaina (Anestezina)
CH
2
OH CH
2
N
C
2
H
5C
2
H
5
COOC
2
H
5

Procaina (Novocaina) -are acţiune anestezică slabă decât cocaina (de 3-4 ori mai
mică, dar şi toxicitatea este de 7 ori mai redusă) -se foloseşte în toate tipurile de
anestezie, dar mai rar ca anestezic de suprafaţă -are acţiune analgezică,
antiemetică, ameliorează troficitatea tisulară si întârzie procesul de îmbătrânire
(Gerovital H
3

)
Benzocaina (Anestezina)
Procaina (Novocaina)

Benzocaina este folosită pentru aplicații locale (creme și aerosoli, supozitoare)

CH
2
H
CH
2
CH
2
N
C
C
2
2
H
H
5
5
C
4
H
9
RR
1
C
2
H
5
H
CH
2
N
C
2
H
5
C
2
H
5
Aminoamide
Lidocaina (Xilina) -se foloseşte în majoritatea tipurilor de anestezii locale (de suprafaţă, de
infiltraţie, rahianestezie) -anestezia apare după 1-2 minute si durează circa 1 oră şi 1⁄2 -acţiune şi
şi toxicitate mai mare decât procaina
Mepivacaina acționează similar cu Lidocaina, dar cu efect mai durabil
La fel ca Lidocaina, Bupivacaina este folosită pentru toate tipurile de anestezii (operații toracice
3-5 ore, abdominale 50-60 minute)