Curs PDF

NOȚIUNI ȘI CONCEPTE
FUNDAMENTALE ÎN
TOXICOLOGIE
Conf. univ. dr. ing. Paul Cătălin BALAURE
An universitar 2016 - 2017

Obiectul de studiu al toxicologiei
▪ Toxicologia studiază toate aspectele legate de modul
în care substanțele chimice naturale sau cele produse de
om provoacă efecte adverse nedorite, dăunătoare
asupra sistemelor vii (știința otrăvurilor și a toxinelor).
Sunt studiate fazele evoluției unui toxic în organism,
mecanismele acțiunii toxice, simptomele și tratamentele
otrăvirii, metodele de determinare a substanțelor toxice
într-un mediu, în aer, apă, sol sau în alimente, sunt
evaluate riscurile și sunt elaborate acte normative cu
scopul reducerii efectelor nocive ale acestor substanțe
asupra sănătății oamenilor și a mediului înconjurător.
▪ Toxicul este orice substanță chimică care pătrunsă în
organism pe diferite căi alterează structural și
funcțional materia vie la diferitele ei nivele de
organizare, modificările manifestându-se din punct de
vedere clinic prin apariția unei stări patologice sau chiar
▪ Efecte adverse - acele efecte produse de toxic
care periclitează fie supraviețiurea, fie
funcționarea normală a unui individ.
▪ Toxicitate - termenul se referă la măsura în care
o substanță chimică este otrăvitoare sau poate
produce vătămări organismului. Termenul poate fi
folosit pentru a descrie efectul substanței asupra
ȋntregului organism sau asupra unei substructuri a
organismului, precum o celulă (citotoxicitate) sau
un organ, de exemplu ficatul (hepatotoxicitate).
Termenul include şi descriea condițiilor necesare
pentru apariția efectelor adverse.
▪ Intoxicația este starea patologică reversibilă sau
nu provocată de pătrunderea unui toxic în
organism și reprezintă răspunsul organismului la
▪ Toxicologia este o știință interdisciplinară
necesitând cunoștiințe de:
- chimie (chimie anorganică, chimie organică,
chimie fizică, chimie analitică, chimia
mediului)
- biochimie
- biologie celulară și moleculară
- fiziologie
- patologie
- ecologie
- statistică
Există mai multe ramuri ale toxicologiei.
După Hodgson și Levi (1997) [1], principalele
▪ 1. Mecanismele de acțiune ale toxicelor:
▪ Toxicologia biochimică: studiază efectele toxicelor la

nivel molecular, enzimele ce metabolizează
xenobioticele, generarea intermediarilor reactivi,
interacțiunea cu componenții moleculari ai materiei vii,
aspecte de biologie moleculară.
▪ Carcinogeneza: studiază evenimentele chimice și
biochimice care conduc la apariția cancerului.
▪ Teratogeneza: studiază evenimentele chimice și
biochimice care conduc la apariția anomaliilor fetale
prin afectarea proceselelor de dezvoltare intrauterină .
▪ Mutageneza: studiază afectarea materialului genetic de
către toxice.
▪ Toxicitatea la nivelul organelor: studiul efectelor
toxicelor asupra diferitelor organe.
▪ Toxicologia nutrițională: studiază efectele dietei asupra
toxicității.
▪ Toxicologia comportamentală: studiază efectele
toxicelor asupra comportamentului uman și animal.
2. Măsurarea substanțelor toxice și a toxicității:
▪ Toxicologia analitică: se ocupă cu determinarea calitativă

și cantitativă a toxicelor și a metaboliților substanțelor
toxice în produse biologice și în probe de mediu.
▪ Patologia toxicologică: studiază modificările morfologice
produse de toxice asupra diferitelor subsisteme ale unui
organism: organe, țesuturi, celule, structuri subcelulare.
▪ Evaluarea toxicologică: efectuarea testelor toxicologice în
vederea estimării efectelor toxice asupra unor organisme
vii (animale de laborator).
▪ Studii structură-activitate (QSAR din lb. Engleză
Quantitative Structure Activity Relationship): urmăresc
stabilirea unor relații cantitative de corelare a
proprietăților fizico-chimice ale substanțelor toxice cu
toxicitatea acestora în special în vederea realizării unor
predicții cu privire la toxicitatea unor substanțe noi,
netestate încă.
3. Toxicologia aplicată:
▪ Toxicologia clinică: se ocupă cu diagnosticarea și
tratamentul intoxicțiilor la om.
▪ Toxicologia veterinară: se ocupă cu diagnosticarea și
tratamentul intoxicțiilor la animale.
▪ Toxicologia medico-legală: se ocupă cu diagnosticarea
intoxicațiilor letale prin studiul modificărilor
anatomopatologice produse de toxic și prin detectarea
otrăvurilor în probe biologice prelevate de la intoxicați.
▪ Ecotoxicologia: studiază mecanismele de contaminare a
mediului înconjurător cu poluanți, transformările
poluanților în biosferă și efectele lor nefaste asupra
ecosistemelor.
▪ Toxicologia industrială: studiază etiologia și patogenia
intoxicațiilor cu toxice prezente într-un mediu de muncă
industrial, evaluarea riscului toxic, stabilirea unor limite
maxime de expunere admise și a unor reglementări de
siguranță a muncii.
4. Toxicologia unor substanțe chimice produse în
vederea comercializării și utilizării lor în diferite
scopuri:
▪ Substanțe utilizate în agricultură: insecticide, ierbicide,
fungicide, rodenticide.
▪ Medicamente
▪ Aditivi alimentari
▪ Substanțe chimice industriale și substanțe chimice
casnice
▪ Produșii de combustie , în special hidrocarburi
aromatice policiclice (PAH), ce sunt asociați cu arderea
incompletă a unor materiale organice ca lemnul,
cărbunii, uleiurile, tutunul.
▪ Unii produși naturali – tot mai des utilizați ca remedii
naturiste sau în suplimentele alimentare
▪ Drogurile
5. Toxicologia reglementară se ocupă cu

două aspecte foarte importante:
▪ Evaluarea riscului toxicologic –
identificarea riscurilor potențiale și
estimarea raportului beneficiu/risc în
vederea adoptării unor norme legislative.
▪ Aspectele legale – se referă la elaborarea
de legi și norme care să maximizeze
gradul de siguranță și să minimizeze
efectele substanțelor toxice asupra
sănătății oamenilor și a mediului
înconjurător.
Factori ce influențează toxicitatea
▪ Toxicitatea unei substanțe depinde de o varietate de factori, cum ar fi:
a) Doza
b) Durata expunerii, numărul de expuneri și frecvența acestora
c) Calea de pătrundere a toxicului în organism sau calea de
administrare (substanța este aplicată pe piele, inhalată, ingerată,
injectată)
d) Structura chimică a substanței (inclusiv forma geometrică
tridimensională, stereoizomerii și chiar enantiomerii, ca în cazul
talidomidei ce a fost administrată sub formă de racemat ca
medicament pentru ameliorarea stărilor de greață la gravide, dar s-a
dovedit ulterior că determină apariția malformațiilor congenitale) și
poprietățile fizico-chimice ale substanței (stare de agregare,
R-(+)-
S-(-)- solubilitate, constanta de aciditate, coeficient de partiție etc).
talidomida
talidomida ameliorează
teratogenic stările de
greață
la gravide
e) Mărimea particulelor substanței
f) Factori individuali specifici organismului (specia, rasa, sexul, vârsta,
factori genetici, starea generală de sănătate a organismului)
Structura atomului
Structura atomului
Structura atomului. Modele
atomice
atomice
Legătura chimică. Teoria
electronică clasică
Nr. maxim de
electroni dintr-un
strat = 2n 2 ;
n = nr. stratului
electronic
electronică clasică.Legătura
ionică
electronică clasică.Legătura
ionică
Legătura chimică. Teoria electronică
clasică.Legătura covalentă
▪ Legătura covalentă simplă (de doi
electroni)
bonding
electrons
non-bonding or
lone electron
pairs
▪ Legătura covalentă coordinativă (donor –
acceptor)
▪ Legatura covalentă coordinativă se
realizează tot prin punere în comun de
electroni, dar dubletul de legatură
provine de la un singur atom numit
donor.
▪ Legatura coordinativă se formează când
donorul are o pereche de electroni
neparticipanți iar acceptorului îi lipsesc
doi electroni.
▪ Aceasta legatură se întâlnește în cazul
ionului amoniu NH4+ si a ionului hidroniu
H O +.
Legături covalente
multiple
Sarcina formală la atomii de H: 1 – 0 – 1/2x2 = 0

Sarcina formală la atomul de O: 6 – 2 – 1/2x6 = + 1
▪ Există specii chimice pentru care pot fi
scrise mai multe structuri Lewis
corecte.
▪ Deplasări de electroni
atomice
atomice
atomice
Legătura covalentă în mecanica
cuantică. Metoda legăturilor de
valență (MLV)
cuantică
cuantică
Legătura π este mai slabă decât legătura σ.

Legătura covalentă în mecanica cuantică
Teoria (metoda) orbitalilor moleculari
(MOM).
cuantică. MOM.
cuantică. MOM.
cuantică. MOM.
Hibridizarea orbitalilor atomici ai
carbonului
carbonului
Energiile de asemenea diferă față de cele ale

orbitalilor
atomici.
carbonului
carbonului
3
Hibridizarea sp a orbitalilor
atomici ai carbonului
3
3
Stereoizomeria compușilor cu
atomi de carbon hibridizați sp3.
1. Stereoizomeri de conformație.
3
atomi de carbon hibridizați sp .
3
3
3
atomi de carbon hibridizați sp3.
3
3
3
1. Stereoizomeri de configurație.
Carbon asimetric. Enantiomeria
3
Carbon asimetric. Enantiomeria
Stereoizomeria compușilor cu atomi de carbon
hibridizați sp 3.
Molecule cu doiDiastereoizomeria
atomi de carbon asimetrici
substituiți diferit
hibridizați sp 3.
Diastereoizomeria
Molecule cu doi atomi de carbon asimetrici
substituiți identic
2
2
2
2
2
2
hibridizați sp 3.
Stereoizomeri de configurație.
Diastereoizomeri (izomeri geometrici)
Cicloalcanii care sunt izomeri de
consituție
cu alchenele prezintă și ei izomerie cis
– trans.
Nr. par de legături duble
cumulate sp s sp
2 2
p
Stereoizomeri ai compușilor cu
atomi de carbon hibridizați sp.
Izomeri de configurație. Enantiomeria
Stereoizomeri ai compușilor cu
atomi de carbon hibridizați sp.
Izomeri de configurație.
Diastereoizomeria
▪ Nr. impar de legături duble
cumulate
Izomeria compușilor organici
Izomeria compușilor organici
Un examplu: Izomerii
diclorociclohexanului
▪ Izomeri de poziție:
▪ Diastereoizomeri cis-trans: 1,2; 1,3; 1,4
▪ Diastereoizomeri
▪ Enantiomeri: trans-1,2; trans-1.3
▪ Inelul ciclohexanic nu este plan; C
hibridizat sp3 tetraedric
▪ Doi conformeri interconvertibili:
scaun și baie
▪ Conformerul scaun este mai stabil
decât conformerul baie.
Trans 1,2-
diclorociclohexanul –
există două substanțe
distincte, izolabile
care prezintă o relație
de enantiomerie.
Cei doi “enantiomeri” ai

cis-1,2-
sunt de fapt doi
conformeri diferiți ai
aceleiași molecule; nu
există decât un singur
▪ Trans-1,3-diclorociclohexanul nu are
niciun plan intern de simetrie și există
ca o pereche de enantiomeri.
▪ Cis-1,3-dichlorociclohexanul are un
plan intern de simetrie care trece prin
atomii C-2 și C-5 și prin atomii de
hidrogen atașati acestora.
Deși conține doi
atomi de carbon
chirali, întreaga
moleculă este
achirală (formă
mezo) și există un
singur
▪ Trans -1,4-diclorociclohexanului și cis-1,4-
diclorociclohexanul sunt molecue
achirale cu plan intern de simetrie care
trece prin atomii C-1 și C-4 și prin atomii
de clor și de hidrogen atașați acestora.
Clase de compuși organici
Disocierea la echilibru a acizilor
și bazelor slabe în soluție apoasă
A + B C +
D
A + B C +
D
Svante Arrhenius
La echilibru:
Considerăm cazul unui acid slab, HA. Acesta
disociază în apă, conform echilibrului:
HA + H2O ⇄ H3O+ + A- , caracterizat de
constanta de aciditate, Ka,
Ka = [H3O+ ][A -]/[HA]
pKa = - lgKa; pH = - lg([H3O+]); prin logaritmare,
în ambii membri ei ecuației constantei de
aciditate, obținem ecuația Henderson-
Hasselbach:
pH = pKa + lg([A-]/[HA]); ecuația Henderson-
Hasselbach
Constanta de disociere
(ionizare) a unui acid slab
▪
Constanta de disociere
(ionizare) a unei baze slabe
▪
Structura membranei celulare
The structural components of the
plasma membrane are phospholipids.
Phospholipids: amphiphatic molecules:
✔ one portion of the molecule is water
soluble
✔ another portion is water insoluble
Chemical structure of a
phospholipid:
✔ long water insoluble, hydrophobic, hydrocarbon chains joined to
✔ hydrophilic head groups containing phosphate
When placed in water, phospholipids
spontaneously aggregate into more
complex supramolecular entities
such as: Because the plasma membrane separates two
aqueous compartments (the intra- and the
extracellular milieu), their component
phospholipids aggregate into a bilayer with
✔ Phosphate containing head groups on the
outside of the supramolecular structure
in contact with water
✔ Hydrophobic tails in the interior of the
supramolecular structure in contact with
each other.
The phospholipid bilayer acts as a stable

semipermeable barrier
✔ Membrane permeability:
✔ Small nonpolar molecules (soluble in the
phospholipid bilayer) and small uncharged
polar molecules can freely diffuse (passive
transport down an existing gradient)
✔ Large polar uncharged molecules and
charged species, regardless their size, cannot
cross a lipid bilayer by free diffusion
because they do not favorable interact with
the non-polar hydrophobic tails.
Biodisponibilitatea şi transportul
transmembranar
▪ Pentru stabilirea coeficientului de partiţie
grăsimi-apă a fost folosit iniţial uleiul de
măsline, iar în prezent se folosesc solvenţi
organici:
- n-octanolul pentru modelarea traversării
mucoasei intestinale; are o coadă hidrofobă
lungă şi un cap polar, asemănător
fosfolipidelor
- n-heptanul pentru modelarea traversării
barierei hemato-encefalice
transmembranar
▪ Matematic, coeficientul de partiţie grăsimi-apă,
Ku/a, se exprimă ca raporul concentraţiilor de
echilibru ale ST (solutului) neionizate în cele
două faze
Ku/a=[ST]octanol/[STneionizata]apa
Dacă SM se găseşte sub două forme,
neionizată şi ionizată, în faza apoasă (cazul
acizilor şi bazelor slabe), se defineşte
coeficientul de distribuţie, Du/a, care ţine cont de
concentraţia totală a solutului în faza apoasă, nu
doar de concentraţia formei majoritare (cea
neionizată).
transmembranar
▪ Du/a=[ST]octanol/([STneionizata]apa+[STionizata]apa)
▪ Du/a ≤ Ku/a
▪ Ȋn cazul unui acid slab, HA, caracterizat de
constanta de aciditate, pKa,
Ku/a= [HA] octanol/[HA]apa
Du/a = [HA]octanol/([HA]apa+[A-]apa)
Din ecuaţia Henderson-Hasselbach,
pH = pKa + lg([A-]/[HA]) [A-] = [HA]10 pH-pK a
transmembranar
▪ Atunci,
Du/a = [HA] octanol/[HA]apa(1/1+10pH-pK a)=
= Ku/a (1/1+10 pH-pKa )
▪ Ȋn cazul unei baze slabe, B, conform ecuaţiei
Henderson-Hasselbach,
pH = pKa + lg([B]/[BH+]) [BH+] = [B]10 pK a - pH
Ku/a = [B] octanol/[B]apa;
Du/a = [B] octanol/([B]apa+ [BH+]apa)
transmembranar
▪ Atunci,
Du/a = [B] octanol/[B]apa (1/1+10pK a- pH)=
= Ku/a (1/1+10pKa - pH)
▪ Liniarizând, prin logaritmare, obţinem relaţia dintre
coeficienţii de distribuţie şi coeficienţii de partiţie:
▪ Ȋn cazul acizilor slabi,
lgDu/a =lgKu/a + lg(1/1+10pH – pKa ) = lgKu/a – lg(1+10pH – pKa )
▪ Ȋn cazul bazelor slabe,
lgDu/a = lgKu/a + lg (1/1+10pKa - pH) = lgKu/a – lg(1+10pKa– pH)
transmembranar
▪ Ȋn cazul acizilor slabi, atunci când pH – pKa > 1,
-lg(1+10pH – pKa )≈ -lg10pH – pKa = pKa – pH
şi se poate folosi aproximaţia:
lgDu/a = lgKu/a + pKa - pH
▪ Ȋn cazul bazelor slabe, atunci când pKa – pH > 1, o
bună aproximaţie este:
lgDu/a = lgKu/a + pH – pKa
▪ Dacă solutul este ionizat într-o proporţie foarte
mică, atunci
lgDu/a ≈ lgKu/a
Aspectul cantitativ al toxicității.
Relația doză-răspuns (efect)
▪ Toxicitatea este, în primul rînd, un concept
cantitativ. Paracelsus (1493-1541) este cel care
a pus bazele științifice pentru dezvoltarea
ulterioară a toxicologiei moderne.
▪ Afirmația sa: “Toate substanţele
sunt otrăvuri; nu există nici una care să nu fie
otravă. Doza potrivită diferenţiază o otravă de
un remediu.”, sintetizează principiul de bază
al toxicologiei moderne, acela al relației doză-
efect toxic sau doză- răspuns toxic.
Răspunsul este o măsură a intensității
efectului produs de toxic. Pe conceptul relației
doză-efect se întemeiază și alte noțiuni
importante specifice toxicologiei, dar și
farmacologiei moderne, cum ar fi conceptul de
Aspectul cantitativ al toxicității. Relația doză-
răspuns (efect)
Cele mai inofensive, sau chiar indispensabile vieții
dintre substanțe, ca de ex., apa, prezintă efecte toxice
când sunt administrate în doze mari sau foarte mari,
iar, pe de altă parte, chiar și cele mai toxice substanțe
cunoscute, apar ca fiind inofensive sau chiar benefice
organismului în doze extrem de mici. Ferul, cuprul,
magneziul, zincul, cobaltul manganul și nichelul sunt
necesare organismului uman, fiind prezente drept
cofactori în anumite metaloproteine cu roluri
esențiale în organism. De aceea este recomandat un
anumit aport din fiecare dintre aceste elemente
metalice în dieta zilnică pentru a nu se ajunge la o
deficiență a acestora în organism și, drept consecință,
la apariția anumitor boli. Pe de altă parte,
administrate în cantități prea mari, aceste elemente
▪ Doza este cantitatea de substanță care
pătrunsă în organism produce într-un
anumit interval de timp (de ex., 24 de
ore) un anumit efect. De obicei,
cantitatea absolută de substanță toxică
nu este relevantă pentru apariția unui
anumit efect toxic, acesta din urmă
corelându-se mai degrabă cu
concentrația de toxic în organism. Ca
atare, cel mai adesea doza nu se exprimă
în unități absolute de masă (mg), ci în
unități relative (mg/kg corp).
Totuși, nu se poate presupune că întrega doză administrată
este absorbită de organism, și de aceea o estimare mult mai
precisă a expunerii la substanța toxică o reprezintă concentrația
de toxic în plasma sangvină. Această concentrație poate fi
corelată cu concentrația de substanță toxică în țesuturi și organe
și, în consecință, este un biomarker al expunerii. În unele cazuri,
responabil pentru acțiunea toxică este un metabolit al substanței
administrate, caz în care ne interesează concentrația în sânge a
acestui metabolit. Similar, pentru a putea măsura răspunsul
organismului la toxic, suntem interesați în identificarea unor
biomarkeri ai răspunsului. Aceștia sunt de regulă modificări ale
unor parametri biochimici, funcționali sau histologici survenite
ca urmare a expunerii la substanța toxică. Menționăm câteva
exemple din fiecare categorie. Apariția în sânge a anumitor
enzime ca urmare a vătămarii unui organ, modificarea
compoziției urinei ca urmare a apariției unor disfuncționalități
metabolice sau modificarea activității enzimatice reprezintă
exemple de modificări biochimice. Afectarea capacității
Aspectul cantitativ al toxicității. Relația
doză-răspuns (efect)
▪ Răspunsurile observate pot fi de două tipuri:
cuantale și gradate.
▪ Răspunsurile cuantale sunt de genul “totul sau
nimic”. Ex.: supraviețuirea sau moartea, apariția sau
nu a unei tumori. Ele se măsoară raportând numărul
de indivizi care răspund la toxic la numărul total de
indivizi dintr-un grup care au fost expuși toxicului în
mod egal. În cazul răspunsurilor cuantale mărirea
dozei duce la o creștere a numărului de indivizi care
răspund și nu la o intensificare a efectului toxicului.
▪ Răspunsurile gradate sunt acele răspunsuri care
pot fi măsurate pe o scală continuă, de la un răspuns
minim la unul maxim. Ex: modificarea tensiunii
arteriale, modificarea ritmului cardiac, modificarea
▪ Pentru determinarea toxicicității unei
substanțe se poate proceda în mai multe
moduri.
1. Epidemiologic, prin observarea unei
populații de organisme (plante, animale sau
oameni) expuse la un toxic.
2. In vivo, prin administrea toxicului unei
populații de plante sau animale, în condiții
bine controlate, și înregistrarea efectelor.
3. In vitro, prin expunerea celulelor sau
a unor fracții subcelulare ale organismelor
la toxicul testat.
În 1927, farmacologul britanic J. W.
Trevan a conceput un test in vivo pentru a
compara toxicitatea diferitelor
medicamente, introducând noțiunea de
doză medie letală 50 (DL50) [2]. În descrierea
cantitativă a relației doză-răspuns, Trevan a
ales un răspuns de tip cuantal, moartea
animalelor de laborator testate, deoarece
aceasta este cel mai ușor de măsurat
răspuns toxic, evitându-se astfel posibilele
ambiguități și erori de măsurare la
extremele scalei în cazul răspunsurilor
gradate. În plus, letalitatea permite să fie
comparate, din punct de vedere al toxicității,
▪ Conceptul doză-efect se bazează pe
următoarele ipoteze:
1. Răspunsul se datorează substanței
chimice administrate.
2. Există o structură moleculară țintă
sau moleculă receptor cu care substanța
toxică interacționează pentru a produce
răspunsul.
3. Răspunsul depinde de concentrația
substanței toxice la locul său de acțiune.
4. Concentrația compusului toxic la
locul de acțiune este corelată cu doza
administrată.
răspuns (efect)
2. Legarea toxicului de reptorul său molecular.
Efectul toxic apare în urma legării substanței toxice
de o moleculă țintă din organism sau un receptor
molecular față de care aceasta are afinitate. Legarea
toxicului de ținta sa moleculară se poate face fie prin
legături covalente, fie prin legături intermoleculare
necovalente (legături de hidrogen, atracții electrostatice,
legături van der Waals, interacțiuni hidrofobe). Țintele
moleculare ale substanțelor toxice sunt în general
proteinele (cu rol structural sau funcțional), coenzimele,
lipidele și acizii nucleici. Deoarece aceste molecule au
roluri esențiale pentru buna funcționare a celulei vii,
modificarea acestora în urma interacțiunii cu substanța
toxică are ca rezultat afectarea celulei din punct de
vedere structural și/sau funcțional. Ca urmare a
dialogului complex între celule și a funcționării lor
corelate și integrate și, eventual, ca urmare a absorbției
▪ În cazul unei asocieri necovalente, toxicul și ținta sa
moleculară trebuie să fie complementare atât din punct de
vedere geometric (steric, ca formă și dimensiuni – modelul
lacăt-cheie) cât și din punct de vedere interacțional, în special
complementaritatea hărților potențialului electrostatic
molecular al celor două suprafețe care interacționează.
E4
E3
E1 E2 E5
E4
E6
Toxi Moleculă Recepto Răspuns Răspuns Răspuns Răspuns

c r la la la la
țintă molecul nivel nivel nivelul nivelul
(recepto ar molecula celular unui întregul
r alterat r organ ui
molecula organis
3. Cum depinde răspunsul de
concentrația toxicului la locul acțiunii
sale.
Legarea toxicului de receptorul său
molecular poate fi reversibilă sau
ireversibilă. În cazul unei legări
k
reversibile se poate scrie echilibrul:
2
k
R + T 1
RT, caracterizat de
constanta de
; R = receptor; T = toxic; RT = complex toxic-
receptor;
disociere a kcomplexului
1 2
toxic-receptor,
, k = constantele de viteză pentru disocierea,
K T, respectiv
formarea complexului toxic-receptor
Aspectul cantitativ al toxicității. Relația doză-răspuns
(efect)
▪ Dacă se notează cu [R ] concentrația totală de receptori,
t
atunci se poate scrie:
▪ Considerând că efectul toxic, E, este proporțional cu

concentrația complexului toxic-receptor și că efectul maxim,
Emax, se obține atunci când toți receptorii moleculari sunt
ocupați, adică atunci când [Rt] = [RT], se poate scrie:
(1
)
▪ Când [T] = 0, E = 0
▪ Când E = Emax/2, KT = [T], deci constanta
de disociere a complexului toxic-
receptor reprezintă concentrația
toxicului la care efectul său este egal cu
jumătate din efectul maxim.
▪ În funcție de caracterul reversibil sau ireversibil al
interacțiunii toxic-receptor, răspunsurile obținute pot să
difere foarte mult. În cazul interacțiunilor reversibile, la
concentrații mici de toxic, ocuparea receptorilor poate fi
neglijabilă și, ca atare, este posibil ca aparent să nu existe
niciun răspuns, ceea ce duce la apariția unui prag al dozei
sub care nu există niciun efect observabil. De asemenea,
răspunsul poate fi unul de foarte scurtă durată, deoarece
concentrația ce produce efecte este posibil să fie atinsă
doar tranzitoriu. Este posibil ca doze mici de toxic, chiar
în cazul unor expuneri repetate sau continue, să nu
producă efecte măsurabile.
▪ În cazul unei interacțiuni ireversibile toxic-receptor,
teoretic, o singură interacțiune este suficientă pentru
apariția efectului. Expuneri continue sau repetate într-un
anumit interval de timp pot avea un efect cumulativ care
depinde de viteza cu care organismul poate resintetiza
receptorul R, de exemplu o enzimă, în acel interval de
timp.
▪ Relația (1) exprimă dependența efectului toxic, E, de
răspuns (efect)
De obicei, se apelează la reprezentarea

răspunsului în funcție de logaritmul dozei,
deoarece aceasta se pretează mult mai bine la
liniarizare, așa cum se va vedea mai departe. În
acest mod de reprezentare curba doză-răspuns ia
forma unei sigmoide.
4. Concentrația toxicului la locul său de acțiune
depinde de doza de toxic administrată. Doza medie
letală, DL50.
Doza medie letală 50, DL50, este doza care, fiind
administrată unei populații de animale de
laborator, se estimează că va provoca moartea a
50% dintre indivizii respectivei populații, într-un
anumit interval de timp. Observăm de la început că
DL50 nu este o constantă biologică, ci o mărime
virtuală, determinată statistic. În orice populație
testată, vor exista indivizi care vor muri în urma
administrării unor doze de toxic mai mici decât
DL50, precum și indivizi care vor supraviețui
administrării unor doze mai mari decât DL50,
aceasta fiind o consecință a variabilității biologice.
Într-un experiment clasic de determinare a DL50
se procedează în felul următor: un eșantion de
animale de laborator, cel mai adesea șoareci sau
șobolani, pe care se testează toxicitatea unui
compus, este împărțit în mai multe grupe, fiecare
grupă fiind formată dintr-un număr de indivizi (de
preferință același) ce au același același sex și
aproximativ aceeași greutate și vârstă. Tuturor
animalelor din fiecare grupă li se administrează pe
aceeași cale (de ex. intraperitoneal) aceeași doză,
progresiv crescătoare de la o grupă la alta, de
compus testat și se înregistrează numărul de
decese înregistrate într-un anumit interval de timp
(de ex. 1h în cazul unei administrări
intraperitoneale la șoareci) din fiecare grupă.
răspuns (efect)
Datele experimentale obținute pot fi reprezenate grafic în mai multe moduri [3]. Figura din dreapta sus este
o histogramă reprezentând distribuția frecvenței deceselor, exprimată procentual, pe grupele de animale
supuse testului, mai exact pe intervale (numite clase) ale dozelor de compus testat administrate. Histograma
este alcătuită din n dreptunghiuri cu baze egale care reprezintă clasele. Înalțimile dreptunghiurilor
reprezintă frecvențele mortalității fiind egale cu procentul de decese din fiecare grupă (procentul cumulat de
decese la o anumită doză administrată) minus procentul cumulat de decese din grupa imediat precedentă
(procentul cumulat de decese la doza imediat inferioară). Dacă bazele dreptunghiurilor se îngustează foarte
mult (la limită tinzând către zero), respectiv dacă numărul de dreptunghiuri (de clase) crește foarte mult
(la limită tinzând către infinit), se obține curba desenată peste histogramă. Dacă mărimea eșantionului este
suficient de mare, distribuția frecvenței deceselor pe intervale de doze administrate este o distribuție normală
(sau Gauss), în formă de clopot. Există un număr mic de indivizi sensibili care mor la doze mici de toxic, un
număr mic de indivizi rezistenți care mor doar la doze mari de toxic, iar cei mai mulți indivizi mor la o valoare
medie a dozei. Valoarea abscisei pentru care curba atinge maximul corespunde valorii DL 50 . Figura din dreapta
mijloc reprezintă aceleași date, dar este o reprezentare a mortalității cumulate în funcție de doza
administrată și are alura unei sigmoide. Diferența dintre reprezentarea prin histogramă și cea prin sigmoidă
este următoarea. Dacă în grupa căreia i s-a administrat doza de 50 mg/kg corp mor 30% dintre animale, iar
în grupa căreia i-au fost administrate 100 mg/kg corp mor 50% dintre animale, înseamnă că în intervalul de
doze 50<D≤100 mg/kg corp mor 20% dintre animale. Acesta este modul de reprezentare a datelor
din histogramă. În schimb, curba sigmoidă reprezintă mortalitatea cumulată, adică unei doze de
50 mg/kg corp îi corespunde o mortalitate de 30%, iar unei doze de 100 mg/kg corp, o mortalitate
de 50%. Doza letală 50, DL 50 , poate fi determinată folosind curba sigmoidă, dar pentru acuratețea
determinării se preferă liniarizarea curbei sigmoide prin transformarea procentelor de
mortalitate cumulată în unități probit (figura din dreapta jos). În toate cele trei moduri diferite de prezentare
a datelor experimentale, axa absciselor este gradată pe o scală logaritmică.
răspuns (efect)
La dimensiuni mari ale eșantionului, distribuția frecvenței
mortalității pe intervale de doze administrate este o distribuție
normală.
În teoria probabilităților, o distribuție normală (Gauss) a unei
variabile aleatoare continue (aparținând mulțimii numerelor reale),
x, este descrisă de funcția:
(2)
caracterizată de două mărimi,

μ – valoarea medie sau valoarea așteptată a distribuției și
σ - deviația standard care este o măsură a gradului de
împrăștiere a valorilor în jurul valorii medii.
Relații de calcul pentru mărimile μ și σ.
Valoarea așteptată Se a notează
distribuției estese media
cu μ când referă laaritmetică
media a
valorilor pe care le ia variabilaaaleatoare,
aritmetică x.
valorilor variabilei aleatoare x
(3 calculată pentru întrega populație și, respectiv,
) cu atunci când se referă la media aritmetica
a valorilor variabilei aleatoare
dintr-un eșantion extras din respectiva
Deviația standard, σ, pentru întrega populație se
calculează cu relația (4), iar pentru un eșantion,
deviația standard se notează cu s și se calculează cu
relația (5).
(4
)
(5
)
Deviația standard este rădăcina pătrată a
varianței, deci:
varianța populației = σ2 (6)
varianța eșantionului = s2 (7)
răspuns (efect)
Dacă setul de date este prezentat sub forma unei
serii de distribuție cu grupare de date, cum este cazul
distribuției frecvenței mortalității pe grupe de doze,
formulele pentru calculul valorii medii a distribuției și
a deviației standard (deci, implicit, și a varianței) se
modifică [4]. Astfel, valoarea medie a distribuției se
calculează cu formula (8) în care:
- xi reprezintă marca clasei i, calculată ca media
aritmetică dintre limita inferioară și cea superioară a
clasei (mijlocul intrevalului i);
- fi este frecvența corespunzătoare clasei i, adică
numărul de valori din distribuția de date care se
încaderează în intervalul i;
- însumarea se face pe numărul de clase și, evident,
este egală cu numărul total de valori din distribuția de
(8
date respectivă, ceea ce se exprimă matematic prin
relația (9). )
(9
răspuns (efect)
Deviația standard se calculează cu formula
(10).
(10
)
În continuare vom da un exemplu numeric

pentru a clarifica modul în care se folosesc
aceste formule.
Un eșantion compus
Clasa (intervalul) de
din 30
Marca clasei
de bărbați
Nr. de indivizi (fi) din
prezintă
înălțimi (cm) următoarea
(xi) distribuție
clasă a înălțimii
indivizilor din eșantion.
158-163 160,5 3
164-169 166,5 5
170-175 172,5 11
176-181 178,5 2
182-187 184,5 6
Calculând media înălțimilor bărbaților din
eșantion cu relația (8), obținem:
Reținem că, întrucât nu sunt cunoscute înălțimile

indivizilor din eșantion, ci doar numărul de indivizi
având înălțimile cuprinse într-un anumit interval de
înălțimi, rezultatul obținut este doar o estimare a
valorii reale a mediei de înalțime a eșantionului
respectiv.
Similar, folosind formula (10), se poate estima
deviația standard a distribuției înalțimii indivizilor
din eșantion.
răspuns (efect)
În cazul unei distribuții normale, aproape toate
valorile (99,7%) pe care le ia variabila aleatoare se
află în intervalul a trei deviații standard față de
valoarea medie. Aria totală de sub curbă reprezintă
100%.
răspuns (efect)
De ex., dacă înălțimea medie a populației
adulte dintr-o țară este 178 cm, iar deviația
standard este de 8 cm, rezultă că, presupunând
o distribuție normală a înălțimilor, 68% din
populație va avea înălțimi cuprinse în intervalul
(170-186) cm și că înălțimea a peste 95% dintre
oameni va fi cuprinsă în intervalul (162-194) cm
(adică două deviații standard de o parte și de
alta a mediei). Trei deviații standard (154-202)
cm vor cuprinde înălțimile ale aproape întregii
populații (99,73%). Cu cât valoarea deviației
standard este mai mare cu atât valorile
variabilei aleatorii prezintă o împrăștiere mai
mare față de medie, sunt distribuite pe un
interval mai larg. Cu cât deviația standard este
mai mică, cu atât distribuția este mai îngustă.
Dacă deviația standard ar fi zero, toți indivizii
populației ar avea exact aceeași înălțime și
Normarea distribuției se realizează
reprezenând grafic pe axa absciselor
valorile
(efect)
În cazul DL , aceasta reprezintă chiar valoarea medie a distribuției
50
frecvenței mortalității pe intervale de doze administrate. Prin urmare, DL50
minus o deviație standard reprezintă DL15,9 (doza care omoară 16% dintre
indivizii populației testate), iar DL50 plus o deviație standard reprezintă DL84,1
(doza care omoară 84% dintre indivizii populației testate). Pe curba sigmoidă,
în intervalul DL16 – DL84 (o deviație standard de o parte și de alta a DL50)
variația mortalității cumulate cu doza administrată este aproape liniară. Prin
intermediul deviației
standard, mortalitatea
cumulată (exprimată
în procente) poate fi
transformată în unități
probit (de la
probability units în
limba engleză). Pentru
a evita lucrul cu valori
negative, s-a convenit să
se atribuie dozei letale
50 probitul 5. Apoi, se
adaugă, respectiv se
scade cîte o unitate de
probit, pentru fiecare
deviație standard situată la
dreapta, respectiv la stânga
Se poate realiza astfel un tabel [5-8]
care corelează, prin intermediul
deviației standard, procentul de indivizi
dintr-o populație care răspund la o
anumită doză de toxic administrată, cu
unitățile de probit.
De ex., dacă o doză administrată
produce moartea a 47% dintre indivizii
unei populații (DL47), acelei doze îi
corespunde o valoare probit de 4,92.
răspuns (efect)
Dacă în locul mortalității cumulate
procentuale se reprezintă grafic, în funcție de
logaritmul dozei administrate, unitățile probit,
se obține o linie dreaptă în locul curbei
sigmoide. Deoarece, frecvența mortalității
prezintă o distribuție normală în raport cu
logaritmul dozelor, iar unitățile probit sunt
corelate cu procentul cumulat al deceselor
tocmai prin intermediul aceleiași distribuții
normale, este normal ca unitățile probit să
prezinte; o relație
o variație liniară în raport cu
neliniară
; o altă relație De ex.,
logaritmul dozei.
neliniară
dar,
; o relație
liniară
răspuns (efect)
Reprezentarea grafică probit în funcție de logaritmul dozei este deci
o dreaptă de ecuație:
din care se poate determina
DL50, ca:
(11
)
În relația de mai sus, a este ordonata la origine, iar b este panta dreptei.
Aceste valori pot fi ușor determinate dacă se reprezintă datele
experimentale cu ajutorul unui program, ca de ex. Excel.
Doza medie letală 50 este deci o mărime determinată statistic.
Mărimile statistice caracterizează eșantioane și sunt estimări ale
parametrilor unei populații. De ex., dacă se determină DL50 pe un
eșantion de animale de laborator, și se repetă experimentul pe un alt
eșantion, este foarte probabil să se obțină valori diferite, din cauza
variabilității biologice a indivizilor din cele două eșantioane. Se poate
obține astfel o distribuție a valorilor DL50 a eșantioanelor. Dacă ne
imaginăm că putem obține toate eșantioanele posibile, de o anumită
mărime, dintr-o populație dată, distribuția valorilor DL50 ce
caracterizează aceste eșantioane va fi o distribuție normală, iar valoarea
medie a distribuției valorilor DL50 ale tuturor eșantioanelor va fi
valoarea DL50 pentru întrega populație, un rezultat cunoscut în statistică
sub numele de teorema limitei centrale. De obicei, se utilizează un singur
eșantion [3], se determină DL50 pentru acel eșantion și se estimează
valoarea DL50 pentru întreaga populație
sa cu un anumit nivel de încredere.
(12)
Valoarea DL50 pentru întreaga populație va fi cuprinsă într-un interval de
Relația (12) este aplicarea relației
statistice generale de definire a intervalului
de estimare a valorii unui anumit
parametru, în cazul nostru DL50, al unei
populații. În această relație, reprezintă
deviația standard a distribuției valorii medii
a eșantioanelor, numită și eroarea standard
a mediei, și se calculează fie cu relația (13),
fie cu relația (14), în funcție de faptul dacă
se cunoaște deviația standard a întregii
populații,
(13 σ, sau, așa cum se întâmplă cel
mai adesea,
)
numai deviația standard, s, a
(14)
eșantionului
N – dimensiunea eșantionului (de ex, în cazul determinării DL 50
numărul total
Ținând cont de relațiile (12) și (14), rezultă că
dimensiunea intervalului de încredere este dată de (15),
(15
)
În cazul DL50 , deviația standard, s, a eșantionului poate
fi calculată prin mai multe metode, toate aproximative,
folosindu-ne de ecuația corelației liniare stabilite între
unitățile probit și logaritmul dozelor. Astfel o formulă
pentru s [6-13] este:
(16
)
În relația (16), b reprezintă panta dreptei unități probit
în funcție de logaritmul dozei și poate fi calculată cu
relația:
(17
)
Consultând tabelul care corelează mortalitatea
procentuală cumulată cu unitățile probit, se
observă că la o mortalitate de 84% corespunde un
probit de 5,99, pe care îl vom aproxima cu 6, iar la
o mortalitate de 16% corespunde un probit de 4,01,
valoare pe care o vom aproxima cu 4. Ținând cont
de acestea, relația (17) se poate rescrie sub forma
relației (18). Cu această aproximație, relația (16),
pentru calculul deviației standard a logaritmului
dozei medii letale 50, ia forma relației (19) [11].
(18 (19
) )
O formulă mai precisă [6,7,9,12]
pentru calculul deviației standard a
logaritmului dozei medii letale 50, este
următoarea,
(20
)
în care m reprezintă numărul de

grupe în care a fost împărțit
eșantionul de animale folosit pentru
răspuns (efect)
Parametrul DL50 al întregii populații poate fi estimat cu
diferite nivele de încredere. Un nivel de încredere de 90% al
intervalului de estimare, numit în acest caz și interval de
încredere de 90%, trebuie înțeles în modul următor: dacă
toxicul este testat pe mai multe eșantioane de animale de
laborator și, calculându-se valorile DL50 pentru fiecare
eșantion în parte, se construiesc folosindu-se relația (12)
intervale de estimare a parametrului DL50, atunci nouă din
zece astfel de intervale, ceea ce corespunde unei probabilități
de 90%, sau 0,9 notată cu (1-α), vor conține valoarea reală a
DL50 a întregii populații care rămîne în continuare
necunoscută. Complementar, unul din zece astfel de intervale
de estimare, ceea ce corespunde unei probabilități de 10% sau
0,1 notată cu α și numită și nivel de neîncredere, nu va
conține valoarea reală DL50 a întregii populații. Cu alte
cuvinte, nivelul de neîncredere,
α, este probabilitatea ca statistica cunoscută, a
unui eșantion extras la întâmplare din
populație, să se afle în afara intervalului de
Distribuția eșantioanelor, in cazul unei
dimensiuni mici a acestora nu este o distribuție
normală, ci o distribuție de tip t sau distribuție
Student. Distribuția Student este simetrică față
de medie ca și distribuția normală, dar este mai
aplatizată decât o distribuție normală.
Distribuția t este sub distribuția normală în
jurul mediei și este peste distribuția normală
departe de medie sau cu alte cuvinte procentual
avem mai multe valori situate la marginile
distribuției și mai puține valori situate în zona
centrală comparativ cu o distribuție normală.
Forma distribuției Student se apropie de cea a
distribuției normale, pe măsură ce dimensiunea
eșantionului crește.
Dacă eșantionul folosit pentru estimarea
valorii DL50 pentru întreaga populație este
de dimensiuni mici, deci este caracterizat de
o distribuție de tip t, atunci valoarea
coeficientului t, numită și valoare critică,
din relația de calcul a intervalului de
încredere (12), se determină din tabele [14]
în funcție de numărul de grade de libertate,
df (degree of freedom) și de nivelul de
încredere (1-α) dorit. În cazul estimării
valorii medii a distribuției, cum este și DL50,
df = N – 1 (N – dimensiunea eșantionului).
răspuns (efect)
De ex., dacă eșantionul este format din 30
de indivizi și se dorește un nivel de
încredere de 95% pentru intervalul de
estimare a DL50, din tabel se găsește
valoarea critică t = 2,045. Dacă pentru
același eșantion (având deci aceeași
dimensiune, N și aceeași deviație standard,
s) se dorește un nivel de încredere de 99%
pentru intervalul de estimare a DL50, atunci
valoarea critică t crește la 2,756, iar
intervalul de încredere se mărește (vezi și
relația (15) pentru dimensiunea intervalului
Cu alte cuvinte, cu cât se impune un
nivel de încredere mai mare pentru
estimarea valorii DL50 pentru întrega
populație cu atât, probabilitatea ca
valoarea DL50 a unui eșantion
oarecare extras din populație să se
afle în afara intervalului de estimare
scade, dar în același timp intervalul
de încredere se lărgește, deci devine
mai puțin precis.
Pentru reducerea dimensiunii intervalului de
încredere și, deci, creșterea preciziei estimării
menținând în același timp nivelul de încredere
dorit, se poate mări dimensiunea N a
eșantionului. Din tabelul caracteristic
distribuției Student prezentat anterior se vede
că valoarea critică t pentru un anumit nivel de
încredere (1 – α) scade pe măsură ce numărul de
grade de libertate crește. De asemenea,
termenul din relația (15) pentru dimensiunea
intervalului de încredere scade odată cu
creșterea lui N.
O altă metodă de estimare a unui interval de
încredere de 95% pentru DL50 este metoda Litchfield-
Wilcoxon [15-17]. După ce se realizează analiza probit și
se determină valorile pentru DL50, DL84 și DL16 din
ecuația dreptei unități de probit în funcție de logaritmul
dozei, se parcurg următorii pași:
1. se calculează așa numita funcție pantă (slope), notată
cu S, cu relația (21).
(21
)
2. se determină N’ – numărul total de animale supuse

testului la acele doze sau concentrații la care răspund
între 16% și 84% dintre indivizi.
3. se calculează valoarea exponentului din ecuația (23) a
factorului cu relația (22).
(22
)
4. se găsește valoarea factorului cu
relația (23).
(23
)
5. se calculează limitele superioară și
inferioară ale intervalului de
încredere de 95% cu relațiile (24) și,
respectiv (25). (24
)
(25
)
răspuns (efect)
Ilustrăm modul de calcul al dozei medii letale 50
și al unui interval de încredere de 95%, prin
următorul exemplu.
Un toxicolog a efectuat o serie de teste pentru a
determina toxicitatea acută a toxicului X asupra
peștelui zebră (unul dintre cei mai comuni
peștișori de acvariu). Doze diferite de toxic X au
fost administrate la cinci grupuri de peștișori (câte
o sută în fiecare
Doza de
grup) și toxicologul a notat câți
Numărul de peștișori
peștișori au toxic
murit
X în fiecare grupă, obținând
morți
(mg/kg
rezultatele tabelate
corp) mai jos.
în fiecare grupă (dintr-o
sută)
5,4 1
7,1 12
8,2 34
10,1 81
11,9 98
răspuns (efect)
Mai întâi verificăm că distribuția frecvenței mortaliății pe
intervale de dozaj este o distribuție normală. Pentru acesta
construim o histogramă care ilustrează frecvența mortalității
în funcție de logaritmul dozelor administrate.
Doza de toxic X Numărul de peștișori morți în fiecare Log Doză Probit
(mg/kg corp) grupă (dintr-o sută)
5,4 1 0,732394 2,67
7,1 12 0,851258 3,82
8,2 34 0,913814 4,59
10,1 81 1,004321 5,88
11,9 98 1,075547 7,05
Frecvența
Interval de dozaj mortaliății(%)
logD≤0,732394 1
0,732394<logD≤0,851258 11
0,851258<logD≤0,913814 22
0,913814<logD≤1,004321 47
1,004321<logD≤1,075547 17
logD>1,075547 2
Cu ajutorul histogramei putem estima
valoarea dozei medii letale DL50, folosind
relația (8) pentru estimarea valorii medii a
distribuției.
Folosind aceste date experimentale se

poate trasa curba sigmoidă și aceasta poate
fi liniarizată prin transformarea mortalității
cumulate în unități probit.
(efect)
După liniarizarea curbei sigmoide se calculează doza medie

letală 50, cu relația (10). Similar se calculează lgDL84 și lgDL16 și
valorile corespunzătoare DL 84 și DL 16.
În continuare, vom estima valoarea DL50 pentru întreaga

populație, calculând un interval de încredere de 95% al acestei
valori prin cele două metode prezentate.
Vom calcula mai întâi deviația
standard a logaritmului dozei medii
letale, DL50, cu formulele (16), (19) și (20)
și apoi intervalele de încredere de 95%
corespunzătoare cu relația (12).
Rezultatele obținute sunt tabelate mai
jos.
Deoarece dimensiunea eșantionului, N = 500, este mare,
distribuția t devine o distribuție normală și în relația de calcul a
intervalului de încredere 95% s-a folosit valorea critică t = 1,96,
corespunzătoare unei distribuții normale. În cazul unei distribuții
normale, 1,96 deviații standard de o parte și de alta a valorii
medii cuprind 95 de procente din aria totală de sub curba Gauss.
În general, pentru un număr de grade de libertate df > 200 și
pentru un nivel de încredere (1 – α) = 0,95, valoarea critică din
relația (12) de definire a intervalului de încredere este t = 1,96.
Intervalul de încredere poate fi calculat și cu ajutorul funcției
CONFIDENCE din programul Excel. Sintaxa utilizată este
următoarea: =CONFIDENCE(nivelul de neîncredere α, deviația
standard s, dimensiunea eșantionului N). Se apasă tasta Enter și
programul returnează valoarea funcției CONFIDENCE. În cazul
nostru concret pentru =CONFIDENCE(0.05,0.1116,500), programul
returnează valoarea 0,009782. Apoi se calculează limitele
superioară și, respectiv, inferioară ale intervalului de încredere
95%, mai întâi pentru logaritmul dozei medii letale 50 și, apoi,
pentru DL 50, după cum urmează.
Am estimat astfel doza medie letală 50 pentru întreaga
populație și un interval de încredere de 95% sub forma:
.
După cum se poate observa dimensiunea intervalului
de încredere 95% pentru deviația standard a logaritmului
dozei letale medii 50 este egală cu:
Mai departe, vom construi un interval de încredere de

95% pentru doza medie letală 50, aplicând metoda
Litchfield-Wilcoxon. Pentru aceasta, calculăm mai întâi
funcția slope, S, cu relația (21), utilizând valorile valorile
DL84 și DL 16 , calculate anterior.
Deoarece numărul de animale testate
în intervalul DL16 – DL84 este N’ = 200,
valoarea exponentului calculată cu
relația (22) este:
Atunci, calculând valoarea factorului

cu relația (23), obținem:
Acum putem calcula limitele superioară
și inferioară ale intervalului de încredere de
95% cu relațiile (24) și, respectiv (25).
Intervalul de încredere 95% pentru

valoarea dozei medii letale DL50 pentru
întrega populație este deci (8,23 – 8,83) mg/
kg corp.
Observăm că intervalul de încredere
95% obținut prin metoda Litchfield-
Wilcoxon este mai larg decât cel calculat
prin metoda precedentă, deci metoda
Litchfield-Wilcoxon este mai puțin precisă.
Estimarea dozei medii letale 50 este
utilă pentru compararea toxicității
diferitelor substanțe. Toxicitatea unei
substanțe este cu atât mai mare cu cât
valoarea DL50 este mai mică (cu cât este
necesară o cantitate mai mică dintr-o
anume substanță pentru a produce un
anumit răspuns, precum moartea a 50%
dintre indivizii unei populații într-un
anumit interval de timp, cu atât
substanța respectivă este mai toxică).
Din acest punct de vedere al
potențialului lor toxic reflectat prin
valoarea DL50, substanțele pot fi
împărțite în șase clase de la practic
netoxice până la Valoarea
Toxicitate supertoxice [18,
DL estimată
50 3]. om
pentru
în cazul unei administrări orale
(mg/kg corp)
Practic netoxice > 15000
Cu toxicitate 5000 - 15000
redusă
Moderat toxice 500 - 5000
Foarte toxice 50 – 500
Extrem de toxice 5 – 50
Tabelul următor prezintă valorile DL50
pentru diferite substanțe, precizând calea
de administrare și animalul pe care s-a
testat toxicitatea substanței [19].
Intrările 1-3 în tabel corespund unor substanțe supertoxice,

4-6 unor substanțe extrem de toxice, 7-12 unor substanțe foarte
toxice, 13-16 unor substanțe moderat toxice, intrările 17 și 18 unor
substanțe cu toxicitate redusă, iar intrările 19 și 20 unor substanțe
lipsite practic de toxicitate. O astfel de clasificare, deși utilă din
punct de vedere al normelor de ambalare, etichetare și avertizare
asupra potențialului toxic al diferitelor substanțe, este mai
degrabă generală, grosieră și, neaducând informații specifice,
adeseori irelevantă. Doza medie letală 50 singură nu este
suficientă pentru realizarea unei comparații corecte între
toxicitatea a două sau mai multe substanțe. Un factor esențial
pentru o astfel de comparație este și panta curbei doză-răspuns
Panta curbei doză-răspuns poate furniza
informații cu privire la mecanismul de acțiune a
toxicului. O pantă foarte abruptă reflectă un singur
efect deosebit de intens, cum ar fi blocarea
ireversibilă a unei enzime sau interferența cu o
funcție metabolică vitală, ca de ex., în cazul ionului
cianură care interacționează specific cu citocromul
a3, o enzimă a lanțului transportor de electroni.
Legându-se foarte puternic de această enzimă, ionul
cian întrerupe lanțul transportor de elctroni care
este parte integrantă a funcției vitale de respirație
celulară. Din contră, un efect toxic mult mai puțin
specific, deci depinzând inerent de mai multe
variabile, se reflectă într-o valoare mai mică a pantei.
Dacă două substanțe diferite prezintă aceeași
valoare pentru panta curbei doză-răspuns, atunci
aceasta poate fi un indiciu al faptului că cele două
Când curbele doză-răspuns a două
substanțe diferite au pante paralele, atunci,
în mod evident, substanța cu valoare DL50
mai mare este mai puțin toxică (în figură
substanța A mai toxică decât substanța B).
Mortalitatea
(%)
Doza (scală
Situația se complică atunci când curbele doză-răspuns
corespunzătoare celor două substanțe au pante diferite.
Dacă două substanțe diferite,
Mortalitatea
A și B au aceeași doză medie
letală DL50, toxicitatea lor
relativă depinde de doza
administrată. În exemplul
(%)
următor se observă că dacă se
compară valorile DL20 se
concluzionează că substanța B
este mai toxică ca A, dar dacă
comparăm valorile DL70 concluzia este că Doza
substanța A este mai toxică decât B. (scală
Cu cât curba doză-răspuns are o logaritmic
pantă mai mare, cu atât deviația standard a frecvenței mortalității față
ă) de
valoarea medie
DL50 este mai mică și invers, cu cât panta este mai mică cu atât deviația
standard este mai
mare. Cu alte cuvinte, intervalul DL 20 – DL70 din exemplul prezentat este
Exprimarea cantitativă a toxicității prin intermediul relației doză-
răspuns permite comparații nu numai între substanțe diferite, ci și între
răspunsuri diferite sau între specii diferite de animale.
Un parametru foarte util în farmacologie este indicele terapeutic care
se bazează pe compararea răspunsurilor diferite pe care le produce
aceeași substanță administrată în doze diferite. Indicele terapeutic al unei
substanțe (IT) se calculează cu relația (26) în care DE 50 este doza medie
eficientă din punct de vedere farmacologic [36, 37].
(26
)
Acest indice dă indicații cu privire la

posibilitatea utilizării medicamentului
respectiv în condiții de siguranță. După
cum se vede din figura alăturată, cu cât
cele două curbe pentru efectul
farmacologic și, respectiv, efectul letal,
sunt mai apropiate, cu atât crește
probabilitatea apariției unui efect advers
letal la unii indivizi sensibili în urma
administrării dozei medii eficiente
terapeutic. Deci cu cât IT este mai mare,
cu atât securitatea utilizării medicamentului crește și riscul terapeutic se
diminuează. În
general, indicele terapautic trebuie să aibă o valoare peste zece.
Un alt parametru al siguranței utilizării unui medicament,
mai drastic decât IT, este marja de securitate (MS) sau factorul de
securitate cert, definit de relația (27).
(27
) securitate standard (Lss) se definește ca:
Limita de
(28)
Să considerăm exemplul ipotetic al unei substanțe
medicamentoase pentru care DL 1 = 100 mg, iar DE 99 =10 mg.
Atunci avem:
, ceea ce înseamnă că acea doză care este

eficientă în proporție de 99%, trebuie
mărită cu 900% pentru a produce o
mortalitate de 1% în cadrul unei populații.
Folosirea unor parametri de estimare
a gradului de securitate a unui
medicament, mai severi decât indicele
terapeutic, cum sunt marja de securitate
și limita de securitate standard, este
justificată de faptul că estimările bazate
exclusiv pe valoarea dozei medii letale
DL50, fără cunoașterea formei și a pantei
curbei doză-răspuns, ar putea conduce la
concluzii eronate, fiind astfel riscante.
Anumite efecte toxice pot fi observate doar
peste o anumită doză-prag. Nivelul maxim al
dozei pentru care nu se observă niciun efect se
numește NOEL (din lb. engleză: no observed
effect level). Conform conceptului potrivit
căruia efectul toxic apare în urma interacțiunii
dintre toxic și un receptor molecular,
intensitatea efectului toxic (răspunsul) depinde
de numărul de receptori ocupați de către toxic
și este posibil ca un efect observabil să apară
numai după ce un număr minim de receptori
au fost ocupați, ceea ce explică existența unui
Un exemplu în acest sens, îl reprezintă intoxicația
cu monoxid de carbon (CO). Ținta moleculară a
monoxidului de carbon este hemoglobina, proteina
transportoare a oxigenului în sânge. Hemoglobina
este o metaloproteină conjugată având ca grupare
prostetică hemul. Hemul este o combinație complexă
conținând fer. Combinațiile complexe conțin un ion
metalic (de obicei al unui metal tranzițional) central,
înconjurat (coordinat) de un număr bine definit de
molecule sau ioni, denumiți liganzi, cu care acesta
stabilește legături covalente coordinative. Numărul
de coordinare depinde esențial de natura ionului
central, el putând lua valori de la 2 la 12. Liganzii
sunt direct legați de ionul metalic central căruia îi
donează perechi de electroni neparticipanți. Liganzii
monodentați ocupă o singură poziție coordinativă în
jurul ionului central. Liganzii polidentați se leagă la
EDTA- acid
etilendiaminotetraacetic
Cation complex ligand hexadentat
Ion central Co 3+, cifra de
coordinare 6
Anion complex
NH3 ligand monodentat
Ion central Co 2+, cifra
de
coordinare 6
Ligand hexadentat,
EDTA
În cazul hemului, ionul central este un
ion feros (Fe2+), care are numărul de
coordinare 6. În hem, ionul central Fe2+
este tetracoordinat de dianionul
porfirinei care este un sistem ciclic
conjugat plan de 18 electroni π, cu
caracter aromatic.
Hem b (îngroșat ligandul

tetradentat)
În hem, ferul central mai are la dipoziție două
poziții pentru
coordinare putând să mai lege doi liganzi
monodentați.
În hemoglobină, una dintre aceste poziții se ocupă
prin
coordinare cu atomul de azot al unui rest de
histidină
din catena polipeptidică a proteinei globină,
realizându-se
astfel legătura dintre gruparea prostetică și
proteină.
Geometria hemului în hemoglobină este una
piramidală. Geometrie piramidală (ferul este situat
În complexul pentacoordinat, ferul în vârful
ocupă vârful piramidei, situându-sepiramidei,
în în afara planului inelului
afara planului inelului porfirinic. porfirinic)
Hemoglobina este o proteină
În mod normal, cea de a șasea poziție
coordinativă a ionului Fe2+ este ocupată
reversibil de către oxigen. În plămân, oxigenul
difuzează prin membrana alveolelor pulmonare
și apoi prin membrana celulelor roșii din
capilarele pulmonare. Când întâlnește
hemoglobina, oxigenul ocupă și ultima poziție
coordinativă a ferului rămasă liberă în hem.
Prin legarea oxigenului de hem se formează
oxihemoglobina, iar geometria hemului se
schimbă. Spre deosebire de geometria
piramidală a ferului pentacoordinat din
hemoglobina liberă, în oxihemoglobină, ferul
hexacoordinat adoptă o geometrie octaedrică,
ionul Fe2+ situându-se în planul inelului
porfirinic.
Geometrie octaedrică (ferul în

planul
inelului porfirinic)
Modificarea geometrică rezultată ca urmare a legării
oxigenului de către o singură grupare hem, are ca
rezultat modificarea conformației întregii proteine,
astfel încât în noua formă geometrică este mai ușor
pentru cele trei grupări prostetice de hem rămase să
lege și ele oxigenul [38]. Acest efect este cunoscut în
biochimie sub numele de cooperativitate. Astfel,
hemoglobina transportă oxigenul în sânge către țesuturi
și organe unde acesta este cedat pentru a fi folosit în
reacțiile consumatoare de oxigen și producătoare de
energie (catabolice) ale respirației celulare.
Dacă în aerul inspirat este prezent monoxid de
carbon, atunci acesta concură cu oxigenul la
ocuparea ultimei poziții coordinative rămasă
liberă în hem. Legarea monoxidului de carbon,
cu formarea carboxihemoglobinei, este
reversibilă, la fel ca și legarea oxigenului, dar
monoxidul de carbon se leagă mai puternic de
hem decât o face oxigenul. Aceasta crește riscul
unei intoxicații cu monoxid de carbon,
deoarece unei concentrații relativ mici de
monoxid de carbon în aerul inspirat îi
corespunde o concentrație mult mai mare de
carboxihemoglobină în sânge.
Carboxihemoglob
ina
Din punct de vedere toxicologic, nu se observă efecte
toxice la concentrații de carboxihemoglobină mai mici de
20% , cu alte cuvinte efectele apar numai după ce 20% din
cantitatea totală de hemoglobină din sânge a fost ocupată
de monoxidul de carbon [36, pp. 18].
O altă situație care poate conduce la existența unui
prag pentru toxicitate este aceea în care un receptor,
precum o enzimă, ajunge să fie complet ocupat sau saturat.
De exemplu, dacă o enzimă implicată în detoxifierea
organismului prin metabolizarea toxicului pe o anumită
cale este saturată, atunci ea lasă loc liber transformării
toxicului pe o altă cale metabolică care este responsabilă
de toxicitatea acestuia. Cu alte cuvinte, toxicitatea se
manifestă după un anumit prag, când a fost depășită
capacitatea de autoprotejare și autoreparare a
Valoarea cea mai mare a dozei pentru care nu
se observă o creștere semnificativă a răspunsului
toxic se numește NOAEL (din lb. engleză no
observed adverse effect level). Nivelul cel mai
scăzut al dozei la care apar efectele adverse se
numește LOAEL (din lb. engleză lowest observed
adverse effect level).
Când efectul expunerii la o substanță
este apariția cancerului, unele autorități
precum Agenția Guvernamentală pentru
Protecția Mediului din Statele Unite
(EPA) consideră că nu există o doză-prag
sigură, iar curba doză-răspuns nu este o
curbă sigmoidă, ca cele discutate până
acum, ci trece perin zero. Cu alte cuvinte
doza-prag este zero, și niciun nivel de
expunere la respectiva substanță nu este
sigur.
Conceptul de doză-prag are o importanță
deosebită în toxicologie, fiind folosit în estimarea
riscului la om prin extrapolarea rezultatelor testelor
toxicologice pe animale. De exemplu, cunoscându-se
valoarea NOAEL determinată din studii toxicologice
pe animale, se poate calcula doza zilnică admisibilă
(DZA), adică doza de substanță care poate fi ingerată
zilnic de un individ uman, pe parcursul întregii sale
vieți, în condiții de siguranță, conform cunoștințelor
actuale. DZA se calculează împărțind valoarea
NOAEL la un factor de securitate (FS). De obicei,
factorul arbitrar FS are valoarea 100, ținându-se cont
de diferența dintre specii (factor 10) și de diferențele
dintre indivizii umani (29
datorate variabilității
biologice (factor 10) [36,) pp. 423].
DZA a fost introdusă în 1962 de către
experții Organizației pentru Agricultură și
Alimentație a Națiunilor Unite (FAO) și cei ai
Organizației Mondiale a Sănătății (WHO)
pentru aditivii alimentari.
Pentu mediul înconjurător se calculează
cu relația (30) doza medie zilnică pe durata
vieții LADD (din lb. engleză lifetime average
daily dose) care este aplicabilă nu numai
omului ci și altor specii din mediu [37].
(30
)
Pentru mediul de muncă, dar și pentru mediul comunal, se
stabilește concentrația maximă admisibilă (CMA) care reprezintă
concentrația de substanță la care pot fi expuși muncitorii, timp de
8 ore zilnic, pe perioade lungi de timp, sau chiar pe întrega viață,
fără ca să apară efecte adverse, cu excepția persoanelor
hipersensibile. Pe lângă concentrația maximă admisibilă, pentru
mediul de muncă se mai calculează și anumite valori limită de
concentrații denumite și valori prag [37]. Există trei tipuri de
astfel de valori:
- valori prag ca medii ponderate care reprezintă
concentrațiile medii ponderate în timp și se calculează ținând
cont de concentrațiile de substanță la care este supus lucrătorul
în diferite momente ale zilei de lucru (de 8 ore) și de durata
expunerilor respective; se notează cu VL 8.
- valori prag limită pe termen scurt – reprezintă concentrația
de substanță la care lucrătorul nu trebuie să fie expus mai mult
de 15 minute și care nu trebuie să fie atinsă de mai mult de 4 ori
▪ Curbe doză-răspuns în formă de U.
1. Nutrienți esențiali. Există o serie de substanțe , ca
de ex. majoritatea vitaminelor și oligoelemente, precum
seleniul și anumite metale grele (cobalt, cupru), care
sunt necesare în cantități mici pentru sănătatea și buna
funcționare a organismului, dar care nu pot fi sintetizate
de către organism și trebuie introduse în organism prin
alimentație. Astfel de substanțe se numesc nutrienți
esențiali. Dacă nivelul acestor substanțe în organism se
reduce sub o anumită limită, situație denumită în
general deficiență sau carență, funcționarea normală a
organismului este afectată, deci apare un efect advers,
care în anumite situații poate fi chiar letal. Dacă din
contră, concentrațiile acestor compuși în organism cresc
peste concentrațiile normale fiziologic, excesul din acești
Curba doză-răspuns are deci, în acest caz, o
formă de U, existând două praguri, unul minim și
altul maxim, pentru apariția răspunsului toxic,
concentrațiile cuprinse între aceste praguri fiind
cele normale fiziologic [3, 39].
Răspuns
(%)
Deficiență Exces
Efect Efect
advers Concentraț advers
ii Doz
normale ă
2. Fenomenul de hormesis reprezintă un alt
caz în care curba doză-răspuns are o formă
deosebită de cea obișnuită de sigmoidă. Există
anumite substanțe, unele chiar supertoxice, care
atunci când sunt administrate în doze foarte
mici nu prezintă efecte adverse, ci dimpotrivă
efecte benefice sau protectoare. Există de
exemplu indicii, că animalele expuse la doze
scăzute de dioxină, prezintă o incidență mai
mică a anumitor tipuri de cancer, comparativ cu
un grup martor de animale neexpuse la dioxină.
O altă substanță care prezintă fenomenul de
hormesis este alcoolul etilic. Este binecunoscut
faptul că în doze mari, consumul cronic de
alcool, crește riscul apariției cancerului
Dar, există de asemenea, suficiente dovezi epidemiologice și
clinice că, atunci când este consumat în cantități mici până la
moderate, alcoolul etilic reduce incidența bolilor cardiovasculare
și a atacului de cord [40]. Explicarea fenomenului de hormesis se
bazează pe premiza că un stres blând provocat de doze mici de
toxic stimulează mecanismele protectoare și reparatoare ale
organismului [36, pp. 26].
Aspectul calitativ al toxicității
▪ Toxicitatea nu este un concept exclusiv cantitativ.
Toxicitatea unei substanțe nu depinde numai de doza
administrată, ci, evident, și de structura și proprietățile
substanței respective și de caracteristicile organismului
asupra căruia aceasta acționează. Pe aspectul calitativ al
toxicității se bazează conceptul de toxicitate selectivă.
▪ Toxicitatea selectivă se referă la caracteristica unei
substanțe de a fi puternic toxică față de o specie biologică
și relativ inofensivă pentru o altă specie biologică [41].
Toxicitatea selectivă este extrem de importantă în
proiectarea unor substanțe destinate controlului unor
agenți patogeni, (cazul bolilor infecțioase în care se
dorește ca medicamentul utilizat în tratamentul bolii să
fie cât mai toxic pentru agentul patogen țintă, dar cât mai
puțin toxic pentru organismul tratat), al dăunătorilor din
agricultură (în cazul unui ierbicid, de ex., se dorește
eradicarea buruienilor, dar nu și a plantelor de cultură)
sau al unor paraziți (când se urmărește distrugerea
parazitului fără ca organismul gazdă să fie și el afectat).
▪ Acțiunea toxică se poate manifesta selectiv

într-una din următoarele două situații.
1. Toxicul se acumulează preferențial în
anumite celule și țesuturi, acesta fiind motivul
principal al toxicității selective a unei substanțe
pentru un anumit tip de țesut în raport cu alte
țesuturi. De exemplu, eficiența tratamentului
hipertiroidiei cu iod radioactiv se bazează
tocmai pe abilitatea selectivă a glandei tiroide
de a acumula iod.
2. Toxicul interacționează specific fie cu o
structură citologică fie cu un sistem biochimic
sau o cale metabolică ce joacă un rol esențial în
cazul speciei afectate, dar nu apare sau joacă un
rol minor în cazul speciilor neafectate.
De ex., antibioticele β-lactamice ca penicilinele și
cefalosporinele au efect bactericid prin inhibarea
sintezei peretelui celular al celulei bacteriene. Celulele
umane nu au perete celular și, deci, nu sunt afectate în
acest mod de antibiotic.
Insecticidele organofosforice acționează asupra

procesului de transmitere a influxului nervos prin
sinapse, și ca atare afectează animalele și nu plantele,
deoarere acestea din urmă nu posedă un sistem nervos.
Multe ierbicide acționează prin inhibarea selectivă a
procesului de fotosinteză, și, prin urmare, efectele lor
adverse asupra animalelor care nu posedă un astfel de
Acțiunea chimioterapică a sulfamidelor exploatează
diferențele dintre specii în ceea ce privește metabolismul
acidului folic (vitamina B9 ). Acidul folic este redus în ficat
la acidul tetrahidrofolic care este un cofactor important în
sinteza nucleotidelor purinice și pirimidinice și, deci, a
acizilor nucleici. Organismul oamenilor și al majorității
vertebratelor nu pot însă sintetiza acidul folic și, de aceea,
au nevoie de un aport de acid folic din dieta zilnică. Pe de
altă parte, anumite bacterii gram-negative sunt incapabile
să asimileze acidul folic din nutrienți. În schimb, ele au
capacitatea de a sintetiza un precursor al acidului
tetrahidrofolic, acidul dihidropteroic, din 6-
hidroximetil-7,8-dihidropteridină și acid p-aminobenzoic.
Această reacție este catalizată enzimatic de dihidropteroat
sintetază. Datorită asemănării structurale cu molecula de
acid p-aminobenzoic, sulfonamidele inhibă această reacție
enzimatică. În acest fel, bacteriile respective sunt private
de acid tetrahidrofolic și cum acesta este un cofactor
esențial în sinteza acizilor nucleici, replicarea acestor
bacterii este inhibată. Organismul uman nu este afectat,
Medicamentul biseptol conține două substanțe

medicamentoase: o sulfamidă (sulfametoxazolul) și trimetoprim.
Trimetoprimul inhibă în bacterii enzima dihidrofolat

reductaza care catalizează ultima etapă în sinteza acidului
tehtrahidrofolic. Această enzimă este prezentă și în organismul
uman, fiind implicată în transformarea acidului folic în acid
tetrahidrofolic în ficat.
Acid
Totuși, enzima umană este diferită

de cea bacteriană și nu este inhibată
de trimetoprim. Astfel, deși reducerea
dihidrofolatului la tetrahidrofolat este
o cale metabolică comună atât pentru
organismul bacterian, cât și pentru cel
uman, enzimele implicate în această
cale diferă și, ca atare, inhibarea
acestei căi metabolice se produce doar
în celula bacteriană.
Dacă, într-o specie biologică procesele biochimice implicate în
detoxifiere și în excreția toxicului sunt rapide, atunci acțiunea toxică
asupra acestei specii va fi mult redusă comparativ cu alte specii pentru
care procesele mai sus menționate sunt mai lente sau chiar absente.
Un exemplu în acest sens este insecticidul malation, care are o
toxicitate relativ redusă pentru mamifere. Malationul este activat
metabolic atât în insecte, cât și în mamifere, prin transformare
oxidativă de către citocromul P450 în malaoxon, un metabolit
inhibitor al colinesterazei mult mai toxic decât malationul.
Colinesteraza este enzima care catalizează hidroliza
neurotransmițătorului acetilcolină, o reacție care permite unui
neuron colinergic să revină la starea de repaus de dinaintea stimulării
sale. Pe de altă parte, și insectele și mamiferele dispun și de sisteme de
detoxifiere, prin hidroliză enzimatică sub acțiunea esterazelor.
Monoacidul format suferă apoi reacții de conjugare din care rezultă
compuși cu masa moleculară mai mare și, în consecință, cu capacitate
mai redusă de a traversa membranele biologice, dar cu polaritate mai
mare, deci care pot fi mai ușor excretați (eliminați). Toxicitatea redusă
a malationului față de mamifere comparativ cu insectele, se explică
prin faptul că în mamifere viteza proceselor metabolice de
deazactivare (detoxifiere) este superioară vitezei proceselor de
activare metabolică prin transformare în malaoxon, pe când la insecte
situația este exact inversă, si anume activarea oxidativă decurge mai
repede decât detoxifierea hidrolitică. Cu alte cuvinte, în insecte
La mamifere, transformarea
metabolică A este mai rapidă
decât transformarea
metabolică B.
La insecte, transformarea
metabolică B este mai rapidă
decât transformarea
metabolică A.
▪ Interacțiunile. Chiar dacă în teste de

laborator, cum ar fi de exemplu testul pentru
determinarea DL50, organismele sunt supuse
acțiunii toxice a unei singure substanțe, acest
lucru se întâmplă rareori în viața de zi cu zi. De
exemplu, tratamentul unei boli poate necesita
administrarea simultană a mai multor
substanțe medicamentoase. Chiar și pacienții
care primesc un singur medicament sunt expuși
simultan și altor substanțe chimice provenite
din mediu sau din alimentație. Prin urmare o
problemă majoră în prevederea efectului pe
care administrarea simultană a acestor
substanțe îl poate avea asupra organismului
este cunoașterea modului în care ele se
influențează reciproc și a tipului de interacțiuni
▪ Efectul aditiv. Cea mai simplă situație este aceea în care
între două sau mai multe substanțe nu există interacțiuni, ceea
ce înseamnă că la o administrare simultană a acestor substanțe
efectul produs asupra organismului va fi unul aditiv. Fiecare
dintre substanțe are un anumit efect toxic asupra organismului
atunci când este administrată individual. Efectul produs de
administrarea simultană a substanțelor este pur și simplu suma
efectelor lor individuale. Matematic, efectul aditiv se exprimă
prin relații de genul: 1 + 1 = 2 sau 1 + 5 = 6. Insecticidele
organoclorurate prezintă un efect aditiv.
▪ Efectul de sinergie se referă la situația în care
administrarea simultană a două substanțe ce prezintă același
tip de efect toxic, produce un efect mai intens decât suma
efectelor individuale ale substanțelor. În termeni matematici: 1
+ 1 = 4 sau 1 + 5 = 10. De ex., atât etanolul cât și tetraclorura de
carbon sunt hepatotoxice, dar administrate împreună sunt mult
mai toxice decât administrate separat. Un alt caz este cel al
azbestului și fumului de țigară, care amândouă cresc incidența
cancerului pulmonar. Azbestul crește incidența cancerului
pulmonar de 5 ori, iar fumul de țigară de 11 ori. Combinarea
▪ Efectul de potențare se referă la situația în care o

substanță care ea însăși nu produce efecte adverse
intensifică efectul toxic al unei alte substanțe. În
termeni matematici: 0 + 1 = 5 sau 0 + 5 = 20. Un
exemplu este cel al medicamentului disulfiram
utilzat în tratamentul alcoolismului cronic. Deși la
dozele administrate disulfiramul nu prezintă efecte
adverse, dacă se combină cu etanol apar efecte toxice
ca urmare a interferenței disulfiramului cu
metabolismul etanolului.
▪ Antagonismul se referă la situația în care o
substanță chimică contrabalansează efectul advers al
altei substanțe, sau cu alte cuvinte expunerea
concomitentă la două substanțe chimice produce un
efect mai puțin intens decât suma efectelor pe care le-
ar produce cele două substanțe dacă ar acționa
indepenedent una de alta. În termeni matematici: 1 +
Din punct de vedere al mecanismelor care stau la
baza interacțiunilor, acestea pot fi grupate în patru
clase:
1. Funcționale (fiziologice) sunt acele interacțiuni
în care ambele substanțe acționează asupra aceluiași
sistem al organismului, eventual prin mecanisme
diferite. De ex., scăderea drastică a tensiunii arteriale
ca urmare a unei supradoze de barbiturice poate fi
contracarată prin administrarea unei substanțe
vasoconstrictoare care crește tensiunea arterială.
2. Chimice sunt acele interacțiuni în care o
substanță se combină chimic cu o altă substanță
astfel modificându-și toxicitatea fie în sensul
creșterii, fie în sensul descreșterii ei. De ex., EDTA-ul
se folosește ca antidot în intoxicația cu metale grele,
deoarece formează combinații complexe (chelați),
mai puțin toxice, cu aceste metale.
3. Metabolice. Una dintre substanțe interferă cu
metabolismul celeilalte substanțe modificându-i astfel
toxicitatea. Un exemplu este mărirea toxicității
insecticidului malation (sinergism) atunci când este
administrat împreună cu un alt insecticid organofosforic
(EPN). EPN-ul blochează detoxifierea malationului, mărindu-
i astfel toxicitatea. Un alt exemplu, este blocarea de către
disulfiram a enzimei acetaldehid-dehidrogenaza. În mod
normal, alcoolul etilic este metabolizat în ficat, mai întâi la
acetaldehidă sub acțiunea enzimei alcool-dehidrogenaza.
Acetaldehida este un metabolit toxic, detoxifierea
producându-se prin oxidarea acesteia la acid acetic, reacție
catalizată de enzima acetaldehid-dehidrogenaza.
Disulfiramul inhibă acțiunea acestei enzime. Prin urmare,
deși în tratamentul alcoolismului, disulfiramul se
administrează la doze practic netoxice, ingerarea simultană
de alcool îl face să producă efecte adverse (efect de
potențare) ca urmare a interferenței sale cu metabolismul
alcoolului și a acumulării în organism de acetaldehidă,
metabolit toxic al etanolului.
EP Disulfira
4. Interacțiunile la nivelul receptorilor sunt întâlnite mai
ales în cazul antagonismului. Cele două substanțe
interacționează cu același receptor, ca de exemplu, oxigenul
și monoxidul de carbon care ambele se leagă de
hemoblobină. De aceea, intoxicațiile cu monoxid de carbon
se tratează cu oxigen care dislocuiește monoxidul de carbon
din carboxihemoglobină.
Studiul interacțiunilor este deosebit de important din mai
multe motive, cum ar fi:
- permite proiectarea unor substanțe antidot eficiente în
tratamentul diverselor intoxicații
- permite utilizarea în condiții de siguranță și eficiență a
medicamentelor, dar și a pesticidelor, prin cunoașterea
diferitelor tipuri de interacțiuni, de sinergism sau dimpotrivă
de antagonism, dintre substanțele medicamentoase,
respectiv dintre substanțele active din diferitele pesticide.
- permite elaborarea unor reglementări mai eficiente în
Clasificarea substanțelor toxice
▪ În general, există trei tipuri de entități toxice:

Chimice care includ substanțe anorganice (ex: plumb,
mercur, arsen, azbest, clor, acid cianhidric și săruri ale
acestuia, nitriți, oxizi de azot, oxizi de sulf etc.) și
organice (ex: alcool metilic, pesticide, majoritatea
medicamentelor, otrăvuri produse de unele organisme
vii etc.).
Biologice - includ acele bacterii și virusuri capabile să
provoace boli organismelor vii. Măsurarea toxicității
biologice este complicată de faptul că pragul limită
(threshold dose) poate fi reprezentat de un singur
organism.
Fizice - se referă la factori cărora nu le atribuim ȋn mod
uzual atributul toxic, cum ar fi: șocuri fizice, vibrații,
sunete, căldură, frig, radiații neionizante precum
lumina vizibilă și infraroșie, dar și radiații ionizante ca
razele X, α, β, γ.
Substanțele toxice pot fi clasificate după mai multe criterii.
1. După origine, substanțele toxice pot fi:
- Naturale (toxine)- Orice otravă de origine microbiană
(produsă de microorganisme patogene ca virusuri, bacterii,
protozoare, fungi), vegetală sau animală care interacționează
specific cu anumite componente celulare, biomacromolecule
precum enzime sau receptori celulari provocând moartea
celulei, alterarea dezvoltării, creșterii și funcționării normale
sau moartea organismului. Ex. de toxine de origine animală:
veninurile de șerpi, vipere, scorpioni, păianjeni, pești, albine;
ex. de toxine de origine microbiană: toxina botulinică, o
neurotoxină de natură proteică produsă de bacteria
Clostridium botulinum, toxina tetanică produsă de Clostridium
tetani etc.; ex. de toxine vegetale: alcaloizi precum stricnina,
morfina, papaverina, nicotina, glicozide cianogene (care
ajunse în aparatul digestiv eliberează HCN), ricina (o
glicoproteină din planta de ricin) etc.
Morfina (principalul
agent
activ din opiu)
Atunci când sunt ingerate, glicozidele
cianogene precum amigdalina din sâmburii
de caise formează acid cianhidric sub
acțiunea enzimelor din aparatul digestiv.
▪ Rezultate ca produs principal sau
subprodus al unei activități umane.Uneori
produse supertoxice,ca
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina pot fi
rezultatul unor reacții secundare și pot
contamina în mod nedorit produsul principal
al unei sinteze chimice. De ex,
2,4,5-triclorofenoxidul, utilizat ca
intermediar în sinteza ierbicidului selectiv
2,4,5-T (acid 2,4,5-triclorofenoxiacetic),
poate reacționa cu el însuși la temperatură
înaltă formând 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-
p-dioxina. Această reacție secundară scăpată
de sub control a dus la accidentul industrial
de la Seveso (Italia) în 1976. Atunci 6 tone
de substanțe chimice, conținând și 1 kg de
dioxină au fost evacuate accidental în
atmosferă și răspândite pe o suprafață de
18 km2 , rezultând cea mai mare expunere
cunoscută vreodată a unei populații la acest
compus deosebit de periculos.
Atragem atenția asupra faptului că
termenul de compus natural nu trebuie
asociat automat cu lipsa de toxicitate și
siguranța în folosire sau consum, după
cum nici termenul de compus de sinteză
nu înseamnă automat că acel compus
este toxic sau prezintă riscuri atunci
când este folosit sau consumat. Există
substanțe naturale supertoxice, de ex.
toxina botulinică, și compuși de sinteză
practic inofensivi, de ex. etilvanilina
(aroma artificială de vanilie).
Etilvanili
na
2. După celulele sau organul țintă asupra
căruia acționează; de exemplu, substanțele pot fi
hepatotoxice (afectează ficatul), neurotoxice
(afectează sistemul nervos), nefrotoxice
(afectează rinichiul) sau pot prezenta toxicitate
pulmonară.
3. După efectele speciale pe care le produc
asupra organismului, distingem mai multe
categorii de substanțe, și anume:
a) Carcinogenice – acele substanțe care
produc cancer, de ex. hidrocarburile aromatice
polinucleare (PAH).
b) Mutagenice – substanțe care modifică materialul genetic
(ADN-ul) unui organism.
c) Teratogenice – substanțe care produc malformații congenitale.
d) Perturbatori endocrini sau agenți activi hormonal (endocrine
disruptors în lb. engleză) - substanțe chimice de natură exogenă
care interferă cu acțiunea hormonilor din sistemul endocrin și
afectează funcționarea normală a organismului uman sau animal
provocând efecte adverse. Comunicațiile intercelulare din
organismului uman sunt realizate în principal cu ajutorul a trei
sisteme: sistemul nervos, sistemul endocrin și sistemul imun.
Sistemul nervos transmite mesaje senzoriale către creier și permite
un răspuns rapid la modificări și evenimente bruște din mediul
ȋnconjurător. Sistemul endocrin utilizează hormonii, care sunt
mesageri chimici (molecule semnalizatoare) eliberați direct ȋn sânge
de glandele cu secreție internă, cu rolul de a regla, prin procese mai
lente, metabolismul, de a păstra echilibrul hemodinamic și
echilibrul electrolitic, și de a menține diferitele constante ale
mediului interior (ansamblul fluidelor organismului) cum ar fi pH-
ul sângelui, concentrația de dioxid de carbon în sânge, concentrația
de glucoză în sânge, temperatura corpului între limitele valorilor
normale. Acest proces de reglare se numește homeostazie. Hormonii
joacă un rol primordial în procesul de creștere și dezvoltarea, în
transformările profunde ale pubertății prin care organismul
▪ Sistemul endocrin este format din:
- Glande
- Hormoni (mesageri chimici)
- Receptori
Secreția hormonală a unei glande este activată de un stimul.
Stimulul poate fi de exemplu apariția unei perturbații precum
abaterea de la valoarea normală a unei constante a mediului
interior, ca de exemplu nivelul de glucoză în sânge. Glanda posedă
receptori ce pot sesiza această variație și răspunde la stimul prin
eliberarea în sânge a unui hormon. Hormonii sunt molecule
semnalizatoare (signaling molecules in lb. engleză) implicate în
comunicarea și transmiterea de informații între celule. Ele poartă în
structura lor chimică un mesaj. Acești mesageri chimici circulă prin
sânge până când întâlnesc o celulă țintă. Hormonii acționează deci
la distanță față de locul producerii lor. Celula țintă are anumiți
receptori specifici pentru hormonul respectiv [43]. Receptorii sunt
molecule proteice ȋncorporate ȋn membrana celulară sau prezente
ȋn citoplasmă (în cazul hormonilor liposolubili care pot trece prin
membrana plasmatică). Hormonii interacționează cu receptorii lor
specifici de care se leagă prin forțe intermoleculare necovalente
formând complexul hormon-receptor. Formarea complexului
supramolecular receptor-hormon se bazează pe
În urma legării hormonului, receptorul suferă o modificare a
conformației sale. Această modificare de conformație reprezintă semnalul
chimic care declanșează o succesiune de evenimente biochimice (o cascadă
biochimică) ce reprezintă calea de transmitere (sau transducere) a
semnalului până la un efector situat în interiorul celulei țintă. Odată ce
semnalul ajunge la efector acesta execută un răspuns celular al cărui
rezultat este modificarea fiziologică a stimulului inițial ce a determinat
eliberarea hormonului, în sensul diminuării perturbației și revenirii
constantei mediului intern (în exemplul ales, concentrația de glucoză în
sânge) la valoarea normală. Acesta este mecanismul general de reglare
hormonală a metabolismului și de menținere a homeostaziei, prin feedback
negativ (buclă de control închisă) [44]. Există și un control prin feedback
pozitiv (buclă deschisă), un mecanism în care răspunsul sistemului la
apariția unei perturbații este amplificarea perturbației. În anumite situații,
organismul are nevoie de un astfel de control prin feedback pozitiv, un
exemplu fiind refelexul Ferguson ce apare în timpul nașterii și este un
reflex neuroendocrin ce constă în esență în faptul că producerea unei
contracții are ca rezultat amplificarea contracțiilor. Totuși, feedback-ul
pozitiv este tolerat de organism doar pe termen scurt, pe termen lung
ducând la instabilitate [45].
Hormonii nu sunt singurele molecule semnalizatoare.
Neurotransmițătorii, medicamentele sau substanțele toxice sunt alte tipuri
de mesageri chimici.
Hormonii steroizi conțin un schelet
hidrocarbonat, lipofil, de gonan sau steran, format
din trei inele ciclohexanice și un inel ciclopentanic
condensate, notate A – D, în care stereochimia
joncțiunilor dintre inele B și C și C și D este trans,
trans. Stereochimia joncțiunii dintre inelele A și B
este trans în α-steran și cis în β-steran. Datorită
caracterului liposolubil al scheletului de steran,
hormonii steroizi pot să traverseze membrana
plasmatică și anvelopa nucleară ajungând în
nucleu, acolo unde se află receptorii lor
specifici de care se leagă.
α- β-
▪ Dogma centrală a biologiei moleculare

(geneticii)
▪ Fluxul informațional în celula vie
Receptorii hormonilor steroizi sunt proteine cu rol de factori
de transcriere care, în stare inactivă, sunt formate din mai multe
subunități polipeptidice. Legarea hormonului steroid de receptorul
său induce o modificare conformațională a receptorului în urma
căreia acesta pierde o parte dintre subunitățile proteice și totodată
dimerizează. În noua sa conformație, factorul de transcriere este
activat și după ce mai atașează încă o proteină, este capabil acum
să se lege de o secvență regulatoare a ADN-ului, un promotor, în
amonte de o genă [46, 47]. În urma legării factorului de transcriere
de promotor, transcrierea genei țintă respective este activată. Se
sintetizează astfel o macromoleculă de ARN mesager care
părăsește nucleul și în citoplasmă servește ca șablon pentru
sinteza unei proteine specifice ce se realizează în ribozomi. Acest
proces prin care informația stocată în ADN duce la sinteza unei
proteine se numește expresie genetică. Astfel, rolul hormonilor
steroizi este de regulatori ai expresiei genetice. Deoarece
proteinele joacă roluri cheie în realizarea tuturor funcțiilor
celulare, prin sinteza unor proteine specifice se formează
caracterele morfologice și funcționale ale celulei (fenotipul celular).
Expresia genetică a unei celule determină deci fenotipul acesteia,
funcția celulei și răspunsul pe care aceasta îl are la acțiunea
factorilor externi (mediului). Este clar, prin urmare, că orice
Hormonii steroizi au roluri multiple în organism,
contribuind la controlul metabolismului, proceselor
inflamatorii, funcțiilor imune, echilibrului hidro-
electrolitic, dezvoltării caracterelor sexuale.
Perturbatorii endocrini interferă cu acțiunea
hormonilor steroizi, prin cel puțin trei tipuri de
mecanisme [47, 48].
d.1). Imită acțiunea unui hormon natural, cum ar fi
hormonii estrogeni (estradiol, estriol, estronă) sau
androgeni (testosterona), modificând conformația
receptorului și inițiind astfel un răspuns. Efectul toxic
apare ca urmare a unui dezechilibru produs de formarea
în exces a unui produs al expresiei genetice sau,
dimpotrivă, din cauza inhibării transcrierii unei gene, într-
un moment nepotrivit pentru organism. De ex., prezența
în organismul mascul a unei substanțe ce imită acțiunea
hormonilor estrogeni duce la feminizarea masculilor și
incapacitatea lor de a se reproduce.
d.2). Împiedică acțiunea normală a hormonilor prin

blocarea situsului activ al receptorilor. Toxicul se leagă de
receptorul hormonului natural și împiedică astfel accesul
hormonului la situsul activ al receptorului. Spre deosebire
însă de legarea hormonului, legarea toxicului nu schimbă
conformația receptorului și nu inițiază
niciun răspuns.
d.3). Afectează sinteza, transportul,

metabolismul și eliminarea hormonilor.
Perturbatorii endocrini sunt molecule de
dimensiuni mici, lipofile. Pot fi împărțite în
două categorii:
- hormoni de sinteză, ca de ex.
contraceptivele orale sau hormonii de
creștere folosiți ca aditivi alimentari în
hrana animalelor.
- substanțe chimice produse industrial ce
au diverse utilizări pe scară largă (de ex.
Bisfenolul A, utilizat la fabricarea sticlelor
din material plastic, precum și a conservelor
metalice pentru alimente și băuturi).
La femei perturbatorii endocrini pot

provoca: cancer ovarian și de sân,
fibroză chistică la nivelul sânului,
chisturi ovariene, endometrioză, fibrom
uterin, boli inflamatorii pelviene. La
bărbați efectele provocate de
perturbatorii endocrini pot fi: calitate
slabă a materialului seminal (număr
redus de spermatozoizi, mobilitate
scăzută), cancer testicular, boli de
prostată.
Exemple de perturbatori endocrini:
▪ 1,1,1-tricloro-2,2-bis(4-clorofenil)etanul (DDT-ul este un
insecticid ce a fost larg utilizat pentru combaterea păduchilor ce
sunt vectori ai tifosului exantematic. Actualmente este interzisă
utilizarea lui. Nu este biodegradabil; urme de DDT au fost găsite
chiar și în grăsimea pinguinilor din regiunile arctice.)
▪ Bifenili policlorurați (PCBs)
▪ Difenileteri polibromurați (PBDE)

▪ Ftalații – sunt compuși utilizați pentru a

face materialele plastice mai flexibile
(plastifianți). Se regăsesc în numeroase
obiecte precum jucăriile, materiale
medicale din plastic etc. Ex., bis (2-
etilhexil)ftalatul. Produce tulburări
endocrine la bebelușii de sex masculin.
Dietilstilbestrolul (4,4’-(3E)-hex-3-en-3,4-
diildifenolul). Între anii 1940-1970, a fost
administrat femeilor gravide ca
medicament pentru prevenirea riscului de
avort. Ulterior s-a constat că utilizarea lui
poate determina anomalii
uterine la feții de sex feminin, capabile
să antreneze sterilitatea și chiar să
crească riscul apariției tumorilor
vaginale după pubertate. A fost retras
de pe piață în 1977.
▪ Bisfenol A (BPA); 4,4'-(izopropililiden)difenol – se folosește la
sinteza rășinilor epoxidice. Se regăsește în materialele plastice
utilizate la fabricarea sticlelor de băuturi răcoritoare, a foliei de
plastic din interiorul cutiilor de conserve, a dopurilor din plastic,
a cutiilor alimentare din plastic, a biberoanelor și tetinelor din
material plastic, a țevilor de cauciuc din plastic, a jucăriilor din
plastic, a cernelii de printer. Este periculos deoarece poate migra
ușor din materialele plastice în apă, băuturi sau alimente, proces
care este accelerat de prezența unui mediu acid (ca în băuturile
carbo-gazoase) sau bazic (praful de copt).
Teoria perturbatorilor endocrini afirmă că expunerea la doze

mici de substanțe chimice care pot să interacționeze cu receptorii
hormonali poate să afecteze creșterea, reproducerea și alte
procese mediate hormonal. Teoria susține că ȋntrucât hormonii
endogeni sunt prezenți și acționează ȋn organism ȋn cantități
extrem de mici (de ordinul nanogramelor), este posibil ca
perturbatorii endocrini să dezvolte efecte adverse ce afectează
funcționarea normală a sistemului endocrin la doze mult mai
De asemenea, momentul expunerii este
presupus a fi extrem de important, deoarece căi
hormonale diferite sunt active ȋn momente diferite,
ȋn stadii diferite ale dezvoltării organismului. În
mod deosebit în cazul organismelor tinere care
cresc rapid, interferența cu procesele hormonale de
comunicare poate avea efecte profunde asupra
organismului. Depinzând de stadiul dezvoltării,
interferența cu sistemul hormonal poate avea ca
rezultat efecte ireversibile neobservate la indivizi
adulți expuși la aceeași doză pentru aceeași
perioadă de timp. Experimente pe animale au
identificat momente critice ȋn anumite perioade ale
dezvoltării intrauterine și la un anumit timp după
naștere, când expunerea la substanțe chimice care
fie interferă cu, fie mimează acțiunea hormonilor,
are efecte adverse care persistă și la vârsta adultă.
4. După mecanismul de acțiune. De ex.:
• Anticolinergic – blochează legarea
neurotransmițătorului acetilcolina de receptorii
muscarinici prezenți ȋn membrana celulară a
anumitor neuroni.
• Inhibitor de colinesterază
• Decuplant al fosforilării oxidative de catena
respiratorie.
Pentru a menține și perpetua starea vie, organismele
au nevoie de un aport continuu de energie din mediu.
Organismele vii au sisteme specializate prin care extrag
energia din mediul înconjurător, o convertesc în alte
forme de energie mai potrivite cerințelor lor, o stochează
și apoi o folosesc pentru sinteza propriilor sisteme
biochimice complexe din precursori simpli precum și în
alte procese ce necesită aport de energie, cum ar fi
Totalitatea transformărilor compușilor chimici și a
energiei din organismul viu poartă numele de metabolism.
Procesele biochimice de transformare a materiei și energiei
sunt organizate funcțional în secvențe de reacții consecutive,
catalizate enzimatic și numite căi metabolice, în care
produsul unei reacții enzimatice devine substrat pentru
reacția următoare. Metabolismul are două laturi opuse care
se desfășoară simultan și se află într-un echilibru dinamic:
catabolismul și anabolismul. Procesele metabolice care se
desfășoară la nivel celular constituie metabolismul
intermediar. Catabolismul cuprinde procesele prin care
molecule complexe de dimensiuni mari (proteine,
polizaharide, lipide) sunt degradate la molecule mai simple,
de dimensiuni mai reduse, și se eliberează energia chimică
conținută în aceste macromolecule complexe (molecule
combustibil). Macromoleculele sunt mai întâi degradate până
la unitățile lor monomere, aminoacizi în cazul proteinelor,
monozaharide în cazul polizaharidelor, iar trigliceridele
(lipide complexe) la acizi grași. Acești compuși suferă în
continuare degradări oxidative cu consum de oxigen,
produșii finali de degradare fiind dioxidul de carbon și apa.
Anabolismul reprezintă latura sintetică a metabolismului, în
Problema care se pune este, deci, cea a

modului în care se realizează transferul
energiei de la procesele catabolice, generatoare
de energie, la cele anabolice, consumatoare de
energie. În general, procesele biochimice care
decurg cu eliberare de energie sunt denumite
procese exergonice, iar cele care decurg cu
consum de energie, procese endergonice.
Transferul energiei în sisteme biologice, în
care temperatura este constantă, nu se poate
realiza decât prin reacții cuplate. Două reacții
sunt cuplate atunci când reacția exergonică
determină desfășurarea celeilalte reacții care
este endergonică. Există două variante de
4.1. Cuplarea printr-un intermediar chimic (metabolit) comun. Se
întâlnește în situația a două reacții succesive între care există un
intermediar comun. Dacă una dintre reacții este endergonică (ΔG > 0), ea
poate avea totuși loc, prin cuplare cu o reacție exergonică (ΔG <0), cu o
condiție și anume ca energia eliberată de reacția exergonică să fie mai
mare decât energia ce trebuie furnizată reacției endergonice pentru ca
aceasta să se desfășoare în sensul defavorizat termodinamic. Ex.:
fosforilarea glucozei. Reacția glucozei cu fosfatul (Pi) este o reacție
endergonică, defavorizată energetic și nu va avea loc. Hidroliza
adenozin trifosfatului (ATP) la adenozin difosfat (ADP) și fosfat
anorganic (Pi) este o reacție puternic exergonică. Reacția totală este
fosforilarea glucozei de către ATP (suma celor două reacții parțiale de
mai sus) și are loc cu ușurință. Reacția exergonică furnizează energia
necesară reacției endergonice (“trage” după ea reacția endergonică).
Intermediarul comun, în acest caz, este anionul fosfat. Componenta
endergonică;
Componenta exergonică;
Figura prezintă o
analogie
mecanică a
conceptului de
cuplare [49].
4.2. Cuplarea printr-un intermediar energetic

comun. O modalitate importantă de transfer al
energiei de la procesele catabolice (exergonice) la
cele anabolice (endergonice) este de a sintetiza în
procesele catabolice un compus cu potențial
energetic ridicat și de a utiliza acest compus în
procesele anabolice. Un astfel de compus este
adenozin trifosfatul (ATP).
ATP-ul este sintetizat în procesele catabolice
din adenozin difosfat (ADP) și fosfat anorganic (Pi)
și înmagazinează energia eliberată în procesele de
degradare oxidativă a moleculelor combustibil sub
formă de energie chimică a legăturii macroergice,
bogate în energie, de tip fosfoanhidridă, a grupării
fosfat terminale din molecula sa.
El stochează pe termen scurt energia rezultată din procesele
catabolice, pe care apoi o cedează proceselor anabolice atunci când
gruparea sa fosfat terminală este hidrolizată cu formare de ADP și
fosfat anorganic. Astfel, ATP-ul funcționează ca un cont curent
energetic al celulei vii. Acționând de o manieră ciclică ca un cărăuș
al energiei de la procesele catabolice la cele anabolice, fiind în
permanență consumat în procesele anabolice și resintetizat în cele
catabolice, ATP-ul reprezintă veriga de legătură dintre cele două
laturi opuse ale metabolismului pe care le cuplează. Timpul mediu
de viață al unei molecule de ATP este de aproximativ un minut.
Ciclul ATP-
ului
Cea mai mare parte din ATP este

sintetizată prin procesul de fosforilare
oxidativă a ADP-ului în mitocondrii (
organite celulare ce funcționează ca
niște centrale energetice ale celulei vii).
Fosforilarea oxidativă reprezintă
punctul culminant al metabolismului
generator de energie: toate căile de
degradare oxidativă a moleculelor
combustibil converg spre această etapă
finală în care energia eliberată în
procesele catabolice este utilizată pentru
Fosforilarea oxidativă are două componente:
- Componenta exergonică este reprezentată de lanțul
transportor de electroni sau catena respiratorie.
Prin degradarea oxidativă a moleculelor combustibil se
formează ca produs final dioxidul de carbon și rezultă așa
numiții echivalenți de reducere, formele reduse NADH și
FADH2 ale coenzimelor de oxido-reducere, nicotinamid-
adenin dinucleotida și, respectiv, flavin-adenin
dinucleotida. Partea finală a acestor reacții de degradare
oxidativă este reprezentată de reacțiile din ciclul acizilor
tricarboxilici (ciclul acidului citric sau ciclul Krebs) care se
produc în matricea mitocondrială. Rolul echivalenților de
reducere rezultați din ciclul Krebs este de a transfera
electronii către acceptorul final de electroni care este
molecula de oxigen ce se reduce la apă, conform
următoarelor reacții: (31
)(32
NADH + H + + ½ O 2 → NAD + + H 2O )
FADH2 + ½ O 2 → FAD + H2O
În chimie, cedarea de electroni se

numește oxidare, iar acceptarea de
electroni se numește reducere. Un
reducător cedează electroni și se
oxidează. Electronii cedați de
reducător sunt acceptați de un
oxidant care se reduce. Coenzimele de
oxido-reducere pot exista în două
forme: oxidată, respectiv, redusă,
interconvertibile prin procese redox.
Echivalenții de reducere NADH și FADH2

cedează doi electroni. Electronii nu sunt însă
cedați direct oxigenului, ca în reacțiile (31) și
(32). Aceste reacții sunt puternic exergonice și
eliberarea bruscă a unei asemenea cantități
mari de energie, ar distruge practic celula vie.
De aceea, transferul electronilor de la
echivalenții de reducere la oxigen se face
secvențial prin intermediul unor proteine
transportoare de electroni care formează catena
respiratorie. Aceste proteine sunt localizate în
membrana internă a mitocondriei.
- Componenta endergonică a fosforilării
oxidative este sinteza ATP prin fosforilarea ADP,
proces ce se realizează cu ajutorul enzimei ATP
sintaza pe seama energiei eliberate de
Cuplarea reacțiilor redox din lanțul transportor de
electroni cu fosforilarea ADP-ului este reprezentată schematic
mai jos.
În reacțiile redox exergonice ale lanțului transportor de
electroni se eliberează suficientă energie pentru a susține sinteza
endergonică a ATP-ului din ADP și fosfat anorganic. Problema care
se pune este, din nou, cea a mecanismului prin care se realizează
transferul de energie (cuplarea) între reacțiile exergonice ale catenei
respiratorii și fosforilarea endergonică a ADP-ului. Teoria care este
acceptată de majoritatea comunității științifice este teoria
chemiosmotică elaborată în 1961 de P. D. Mitchell, laureat al
Premiului Nobel pentru chimie în 1978. Mare parte din energia
eliberată în reacțiile redox ale lanțului transportor de electroni este
utilizată pentru a pompa simultan protoni din matricea
mitocondrială în spațiul intermembranar, prin membrana internă,
cu ajutorul unor complexe proteice transportoare de protoni situate
în membrana internă a mitocondriei și asociate cu enzimele lanțului
transportor de electroni. Se crează și se menține astfel un gradient
de protoni între cele două fețe ale membranei interne a
mitocondriei. Gradientul de protoni este un gradient electrochimic
având două componente:
- gradientul electric; cum protonii au sarcină pozitivă, fața
externă, cea dinspre spațiul intermembranar, a membranei interne
a mitocondriei este încărcată pozitiv comparativ cu fața internă, cea
dinspre matricea mitocondrială.
-gradientul chimic; pH-ul pe fața externă a membranei interne
este mai acid decât pe fața internă.
În momentul în care protonii vor curge în mod

spontan în sensul gradientului electrochimic de la
potențial mare spre potențial mic, adică dinspre spațiul
intermembranar, prin membrana internă, înapoi spre
matricea mitocondrială, gradientul de potențial se
micșorează (se descarcă) și energia stocată temporar în
acest gradient este eliberată și servește la fosforilarea
ADP-ului. Acest proces este realizat cu ajutorul ATP
sintazei. ATP sintaza este un motor molecular, un
complex proteic format din mai multe subunități
organizate funcțional în două porțiuni: o porțiune
transmembranară (F0 ) și o porțiune situată în matricea
Rolul porțiunii F0 este acela al unui canal

ionic care facilitează trecerea protonilor în
sensul gradientului de potențial
electrochimic (transport pasiv) prin
membrana internă a mitocondriei. Acest
canal ionic devine activ (se deschide) numai
atunci când potențialul protonilor atinge o
valoare ce conține suficientă energie pentru
a susține reacția de fosforilare a ADP cu
formare de ATP.
Rolul porțiunii F1 este unul sintetic, de a
cataliza sinteza ATP din ADP și fosfat
Orice substanță care disipează gradientul de
protoni dintre cele două fețe ale membranei
interne a mitocondriei, privează sinteza ATP de
sursa sa de energie, cu alte cuvinte, decuplează
lanțul transportor de electroni (componenta
exergonică a fosforilării oxidative) de sinteza ATP
(componenta endergonică a fosforilării oxidative)
și reduce astfel capacitatea celulei de a sintetiza
ATP. O astfel de substanță este 2,4-dinitrofenolul
care, fiind un transportor de protoni prin
membrană, duce la anularea gradientului de
protoni implicat în cuplarea catenei respiratorii cu
fosforilarea oxidativă.
Un alt transportor de protoni este antibioticul
valinomicina.
Valinomici
na
Cum cea mai mare parte a ATP-ului celular se sintetizează
prin fosforilarea oxidativă a ADP-ului, acțiunea pe termen
lung a decuplanților este periculoasă deoarece lasă procesele
Figura următoare ilustrează procesul fosforilării oxidative
cuplate cu lanțul transportor de electroni
[49, pp. 723].
O reprezentare schematică a mitocondriei este
prezentată în figura următoare. Se observă că
membrana internă este mai lungă decât membrana
externă, motiv pentru care formează falduri numite
criste mitocondriale care pătrund adânc în spațiul
matricei mitocondriale. Aria membranei interne este
cam de cinci ori mai mare decât cea a membranei
externe. Acest fapt este justificat de
localizarea în membrana
internă mitocondrială a
enzimelor din lanțul
transportor de electroni
și a ATP sintazei, deci cu cât
aria membranei interne
este mai mare cu atât crește și
capacitatea mitocondriei de a
5. După compoziția chimică, de ex.:
• Metale grele (Pb, Cd, Hg)
• Dibenzodioxine policlorurate (PCDDs)
• Policlorodibenzofurani (PCDFs) etc.
6. După scopul în care sunt utilizate, de ex.:

• Pesticide
• Medicamente
• Solvenți
• Aditivi alimentari etc.
7. După starea de agregare în condiții normale:
substanțe gazoase, lichide, solide.
Tipuri de efecte toxice și
intoxicații
▪ Tipuri de efecte toxice
▪ Reacții alergice. Alergia este o reacție adversă la o
substanță rezultată în urma unei sensibilizări
anterioare prin expunere la substanța respectivă.
Reacția alergică este mediată imunologic.
Majoritatea substanțelor și a metaboliților lor sunt
de dimensiuni prea mici pentru a fi recunoscute ca
substanțe străine (non-self) de către sistemul
imunitar. De aceea, pentru a forma un antigen și,
deci, pentru a provoca un răspuns imun, astfel de
substanțe, numite haptene, trebuie mai întâi să se
combine cu o proteină endogenă. După formarea
antigenului, acesta declansează procesul de formare
a anticorpilor specifici care durează 1-2 săptămâni.
Dacă după formarea anticorpilor, organsimul este
expus din nou substanței chimice respective sau
uneia similare structural, se produce interacțiunea
▪ intoxicații
Idiosincraziile. Termenul desemnează o intensitate
anormală a efectelor produse de o substanță asupra
anumitor indivizi, incluzând atât o sensibilitate extremă la
doze mici, cât și cazul invers, adică insensibilitate
neobișnuită la doze mari. Un exemplu clasic îl constituie
reacția idiosincrazică dezvoltată de anumiți pacienți
manifestată prin relaxare musculară prelungită, de durata
a câtorva ore și apnee (oprire temporară a respirației) ca
urmare a administrării unei doze standard, normale de
succinilcolină. Succinilcolina este un relaxant al mușchilor
scheletici, ce are o perioadă scurtă de acțiune ca urmare a
metabolizării sale rapide de către o enzimă aflată în mod
normal în sânge și numită butirilcolinesterază plasmatică.
Reacția idiosincrazică este determinată genetic.
Butirilcolinesteraza din sângele pacienților care prezintă
reacția idiosincrazică este mai puțin eficientă în
degradarea succinilcolinei, ca urmare a unui polimorfism
al genei ce codifică această enzimă.
Un
intoxicații
alt tip de reacție idiosincrazică este
sensibilitatea deosebită a anumitor oameni față
de nitriți și alți compuși capabili să oxideze ionul
Fe2+ din hemoglobină la Fe3+, formând
methemglobina. Aceasta din urmă, spre deosebire
de hemoglobină, nu poate lega oxigenul. În mod
normal, methemglobina este redusă înapoi la
hemoglobină de enzima NADH-methemglobin
reductaza. Pacienții cu reacție idiosincrazică la
nitriți prezintă o activitate redusă a acestei
enzime ca urmare a unei modificării genetice ce
are ca rezultat înlocuirea unui singur aminoacid
din catena polipeptidică a enzimei normale (un
rest de serină este înlocuit cu unul de prolină).
Persoanele care prezintă acest tip de modificare
genetică pot să sufere de hipoxie (aport insuficient
intoxicații
▪ Efecte toxice imediate și întârziate.
Efectele toxice imediate sunt acele efecte
care apar rapid după o singură administrare
a substanței. Efectele toxice întârziate sunt
acelea care care apar după scurgerea unei
anumite perioade de timp din momentul
administrării. De obicei, efectele
carcinogene sunt efecte toxice întârziate. De
ex., fiicele mamelor tratate cu
dietilstilbestrol în perioada gravidității pot
dezvolta cancer vaginal în perioda tinereții,
la 20-30 de ani de la expunerea lor la
această substanță în perioada vieții
intoxicații
▪ Efecte toxice reversibile și ireversibile.
Atunci când o substanță toxică produce
leziuni unui țesut, efectul poate fi
reversibil sau ireversibil în funcție de
capacitatea de regenerare a țesutului
respectiv. De ex., leziunile ficatului sunt
de obicei reversibile, datorită capacității
mari de regenerare specifice ficatului, pe
când leziunile sistemului nervos central
(SNC) sunt ireversibile deoarece celulele
SNC nu se pot divide și nu pot fi înlocuite.
▪
intoxicații
Efecte toxice locale și sistemice. Această diferențiere se face în funcție de
locul de acțiune al substanței toxice. Efectele locale sunt acelea care apar la
primul loc de contact dintre organism și toxic. De ex, inhalarea de clor produce
leziunea și imflamarea țesuturilor căilor respiratorii superioare cu posibile efecte
letale, deși o cantitate foarte mică de clor este absorbită în fluxul sangvin. Efectele
sistemice necesită absorbția toxicului în marea circulație sau circulația sistemică
și distribuția sa în țesuturi și organe aflate la distanță de locul de intrare a
toxicului în organism și de locul absorbției sale în sânge. Locul de acțiune al
toxicului este diferit deci de locul în care are loc primul contact dintre toxic și
organism. Majoritatea substanțelor, cu excepția celor foarte reactive, prezintă
efecte toxice sistemice. Unele substanțe prezintă ambele tipuri de efecte. De ex,.
tetraetilplumbul, (C 2H5)4Pb, produce efecte locale pe piele și la locul de absorbție,
dar este transportat de către sânge și produce efecte sistemice asupra sistemului
nervos central și altor organe. Cele mai multe substanțe ce prezintă efect toxic
sistemic nu manifestă aceeași toxicitate față de toate organele, ci efectele toxice se
resimt în special asupra anumitor organe (puține ca număr), numite organe țintă.
Nu este obligatoriu ca organul țintă să reprezinte în același timp și locul de
concentrație maximă a toxicului în organism. Sângele distribuie toxicul în toate
țesuturile și organele, iar acestea rețin cantități mai mici sau mai mari de toxic în
funcție de afinitatea lor pentru acesta. În general se folosește următoarea
terminologie:
- pentru țesuturile și organele țintă asupra cărora acționează toxicul se
folosește termenul de localizare;
- pentru celelalte țesuturi și organe ce rețin cantități importante de toxic fără
ca toxicul să acționeze asupra lor se folosește termenul de stocare.
De obicei, organul țintă nu este și locul de stocare a toxicului în organism. De
ex., plumbul este stocat în oase, dar acționează asupra țesuturilor moi;
insecticidele organoclorurate sunt stocate în țesuturile adipoase, dar acționează
Intoxicațiile. Din punct de vedere clinico-evolutiv,
▪
intoxicații
intoxicațiile pot fi clasificate în:
- intoxicații acute
- intoxicații subcronice
- intoxicații cronice
Intoxicațiile acute apar atunci când o doză mare de
substanță toxică pătrunde în organism, ca urmare a
unei expuneri unice sau a unor expuneri repetate, dar
într-un interval scurt de timp (maxim 24 de ore).
Simptomatologia apare brusc, este bine conturată și
evoluează rapid.
Intoxicațiile subcronice apar în urma unor expuneri
repetate la toxic care se întind pe o perioadă de timp de
ordinul săptămânilor sau lunilor.
Intoxicațiile cronice sunt rezultatul unor expuneri
repetate pe parcursul a mai multor luni sau chiar ani
de zile. Acțiunea toxică se datorează acumulării
substanței în organism, sau a creșterii progresive a
leziunilor provocate, cu apariția unei stări patologice
fără manifestări evidente dar care se poate acutiza pe
Fazele evoluției unei substanțe
toxice în organism
Până la producerea efectului toxic, o substanță chimică
parcurge mai multe faze, și anume:
- faza de expunere
- faza toxicocinetică
- faza toxicodinamică.
Evident, înainte ca toxicitatea să se poată manifesta, substanța
toxică trebuie să vină ȋn contact cu o suprafață a corpului precum
pielea, ochiul sau o mucoasă a tractului alimentar sau respirator.
După cum am văzut, efectul poate fi unul local, la nivelul căii de
pătrundere, sau sistemic ca urmare a absorbției toxicului în marea
circulație și distribuției sale în întregul organism.
Faza toxicocinetică cuprinde efectele și acțiunile organismului
asupra substanței toxice. Substanța este absorbită în marea
circulație, distribuită prin arborele circulator către toate țesuturile
și organele, metabolizată și în final eliminată din organism.
Absorbția depinde de calea de pătrundere a toxicului în organism
sau calea de administrare. Prin metabolizare, organismul poate
transforma substanța toxică în metaboliți mai polari și mai hidrofili
ce pot fi eliminați mai ușor, metabolizarea având astfel o
contribuție importantă la detoxifierea organismului. Este posibilă
toxice în organism
Etapele fazei toxicocinetice de la adminsistrarea
substanței toxice până la eliminarea sa totală din organism
se desfășoară simultan. Viteza de parcurgere a etapelor
toxicocinetice și proporția de molecule ce sunt implicate în
orice moment în fiecare dintre etape, reprezintă profilul
toxicocinetic propriu fiecărei substanțe toxice.
Efectele și acțiunile substanței asupra organismului
sunt cuprinse în faza toxicodinamică. Legarea substanței
toxice de receptorii specifici declansează răspunsul toxic al
organismului. Efecte biochimice ale formării complexului
toxic-receptor pot fi: inhibarea activitații enzimatice,
alterarea permeabilității membranei celulare, modificarea
metabolismului proteinelor, carbohidraților și lipidelor,
inhibarea respirației celulare etc. Aceste modificări
biochimice se traduc în plan fiziologic prin modificări ale
ritmului cardiac, ritmului respirator, temperaturii
corpului, tensiunii arteriale, modificări la nivelul
sistemului nervos central etc.
Figura următoare este o reprezentare schematică a
toxice în organism
Transportul și transformările substanțelor
toxice în mediul înconjurător
Odată ce o substanță chimică este eliberată în mediul înconjurător,
ea este supusă acțiunii factorilor de mediu, abiotici și biotici, ce se
concretizează prin transportul și transformarea chimică a substanței.
Să considerăm de exemplu un pesticid utilizat în agricultură pentru
combaterea dăunătorilor și aplicat prin pulverizare a solului. El nu va
rămâne numai în aria de aplicare, ci se va răspândi, pătrunzând ca un
contaminant atât în atmosferă, cât și în apele de suprafață și în cele
subterane. Particule de pesticid pot fi antrenate de vânt, ajungând
astfel în atmosferă, de unde vor reveni pe Pământ odată cu ploile și,
direct sau prin intermediul scurgerilor de suprafață, o parte din
pesticid va pătrunde și în apele de suprafață. De asemenea, pesticidul
va pătrunde și în apele subterane odată cu infiltrarea apei prin sol. În
sol există bacterii descompunătoare care transformă materia organică
în materie anorganică, aceasta din urmă intrând apoi în ciclurile
biogeochimice (ciclul carbonului, ciclul azotului și ciclul oxigenului).
Microorganismele din sol au astfel o acțiune detoxifiantă. Totuși unele
pesticide nu sunt biodegradabile și persistă în sol și apă perioade
foarte lungi de timp putând intra în lanțurile trofice și avansa verigă
cu verigă în aceste lanțuri regăsindu-se în final drept contaminanți ai
alimentelor de origine vegetală sau animală. Deosebit de periculoase,
în acest sens sunt pesticidele organoclorurate, deoarece sunt
liposolubile și pot fi ușor preluate de organisme din sol, apă sau aer.
Dacă nu sunt rapid metabolizate ele persistă un timp suficient de lung
în organism pentru a putea fi transferate organismului ce reprezintă
Lanț trofic
Mai mult decât atât,simplificat
în fiecare organism verigă a lanțului trofic,
toxicul lipofil ingerat odată cu hrana tinde să fie acumulat în
țesuturile adipoase, pe când restul hranei este metabolizat și
excretat, ajungându-se astfel la o creștere semnificatică a
concentrației de toxic în organism. La un anumit nivel al lanțului
trofic, acumularea de toxic devine vătămătoare. Este sigur că
subțierea cojii oului anumitor păsări răpitoare este produsă de
acumularea de DDT și DDE (diclorodifenildicloroetilena obținută
prin dehidrohalogenarea DDT-ului) în organismele lor și este
favorizată și de predispoziția organismului acestor păsări la acest tip
de toxicitate.
Bioacumularea este definită ca procesul prin care
organismele vii acumulează substanțe chimice atât din
mediu, cât și din hrană. Deoarce pentru a pătrunde din
mediu în organism, substanțele chimice trebuie să
traverseze stratul dublu fosfolipidic al membranelor
biologice, bioacumularea este direct corelată cu
lipofilicitatea (solubilitatea în lipide) a substanței chimice
[51].
Mediul acvatic reprezintă principalul loc în care
substanțele chimice lipofile sunt transferate din mediul
abiotic în biotă. Aceasta se datorează în special faptului că
prin membranele respiratorii (branhii) ale peștilor trec
cantități imense de apă, ceea ce favorizează extracția
eficientă a substanțelor liposolubile prezente în apă.
Bioacumularea substanțelor lipofile este extrem de
eficientă la organismele acvatice, concentrația toxicului în
aceste organisme ajungând să depășească cu câteva ordine
de mărime concentrația sa în mediul înconjurător.
Capacitatea organismelor acvatice de a acumula
Odată pătrunse într-un organism acvatic,
substanțele chimice pot fi transferate de-a lungul
lanțului trofic, de la pradă la prădător. Așa cum am
arătat deja, în cazul unei substanțe lipofile, acest
transfer poate să aibă ca efect creșterea progresivă,
cu fiecare verigă a lanțului trofic, a concentrației de
substanță lipofilă în organism. Figura următoare
ilustrează acest concept al bioacumulării. Se
consideră un exemplu ipotetic al unei substanțe
lipofile ce are un factor de bioacumulare egal cu 2,
indiferent dacă sursa contaminării cu această
substanță este mediul acvatic sau o verigă a lanțului
trofic. Se observă amplificarea progresivă a
bioacumulării la fiecare verigă a lanțului trofic,
ajungându-se in acest fel la o concentrație de toxic
mult mai mare în corpul vulturului de mare (capătul
lanțului trofic), comparativ cu concentrația de toxic
Ilustrarea conceptului
de bioacumulare.
Concentrației de toxic
lipofil
în mediu acvatic i s-a
atribuit în mod arbitrar
valoarea 1,
iar factorului de
bioacumulare
valoarea 2. Numerele
încercuite reprezintă
valorile
concentrațiilor de toxic
în organismele
corespunzătoare
fiecăreia dintre verigile
lanțului trofic [1, Figure
26.3, pp. 469].
Referințe bibliografice
[1 ]. E. Hodgson, A textbook of modern toxicology, 3 rd Edition, Wiley
Interscience, 2004, pp 5-8.
[2]. J. Trevan, Proc. R. Soc. 101 B, 1927, 483-514.
[3]. C. D. Klassen, Principles of Toxicology in Toxicology: The Basic
Science of Poisons, 3 rd Edition, Editors C.D. Klassen, M.O. Amdur,
and J. Doull, Macmillian, New York, 1986, pp. 11-32.
[4]. S. Balint, L. Tănasie, Statistică – notițe de curs, Universitatea de
Vest din Timișoara, pp.12, web-ng.info.uvt.ro/~balint/files/
statistica.pdf
[5]. S. S. Desphande, Handbook of Food Toxicology, Marcel Dekker,
Ink, New York, Basel, 2002, Table 6.4, pp. 133.
[6]. D. J. Finney, Probit Analysis, Cambridge: The University Press,
1971, pp 33-34.
[7]. D. J. Finney, Arch. Toxicol., 56, 1985, 215-218.
[8]. C. I. Bliss, The Statistics of Bioassay, Academic Press, New York,
1952.
[9]. M. Roberts, C. B. C. Boyce, Principles of Biological Assay in
Methods in Microbiology, Edited by J. R. Norris and D. W.
Ribbons, Volume 7A, Academic Press, London and New York,
[10]. J. T. Litchfield, J. W. Fertig, Johns Hopkins Hosp.
Bull., 69, 1941, 276-286.
[11]. M. N. Ghosh, Statistical Analysis in
Fundamentals of Experimental Pharmacology, 2 nd
Edition, Scientific Book Agency, Calcutta, 1984, pp.
187-189.
[12]. S. P. McKee, S. A. Klein, Perception &
Psychophysics, 37 (4), 1985, 286-298.
[13]. M. Weis Bentzon, P. Krag, Bull. Wld. Hlth. Org.,
29, 1963, 745-751.
[14]. E. A. Heinrichs, S. Chelliah, S. L. Valencia, M. B.
Arceo, L. T. Fabellar, G. B. Aquino, S. Pickin,
Manual for testing insecticides on rice,
International Rice Research Institute, Manilla,
Philippines, 1981, Appendix A, Table 8, pp. 106.
[15]. J. T. Litchfield, F. A. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,
1949, 99-113.
[16]. F. W. H. Beamish, G. L. Mackie, K. Cottenie, R. J. Frank, M. T.
Rush, Biology of Polluted Waters Laboratory Manual, University
of Guelph, Guelph, Ontario, Canada, 2009.
[17]. M. C. Newman, Quantitative Ecotoxicology, CRC Press, 2013, pp.
144-146.
[18]. T. A. Gossel, J. D. Bricker, Principles of Clinical Toxicology,
Raven Press, New York, 1984.
[19]. Haye’s Handbook of Pesticide Toxicology, 3 rd Edition, Volume1,
Academic Press, 2010, Table 1.2, pp. 25 și Table 1.5, pp. 49.
[20]. C. Lamanna, E. R. Hart, Toxicol. Appl. Pharmacol., 13, 1968,
307-315.
[21]. J. H. Duffus, Introduction to Toxicology in Fundamental
toxicology, Edited by J. H. Duffus and H. G. J. Worth, RSC
Publishing, 2006, Table 1.1, pp. 2.
[22]. T. C. Marrs, Toxicology of Organophosphate
Nerve Agents, in Chemical Warfare Agents
Toxicology and Treatment, 2 nd Edition, Editors: T.
C. Marrs, R. L. Maynard and F. R. Sidell, Wiley,
2007, Table 5, pp. 197.
[23]. http://www.sciencelab.com/msds.
php?msdsId=9927707
[24]. Safety (MSDS) data for caffeine.
[25].http://pmep.cce.cornell.edu/profiles/extoxnet/
metiram-propoxur/paraquat-ext.html
[26]. https://www.caymanchem.com/msdss/70260m.
pdf
[27]. http://extoxnet.orst.edu/pips/carbaryl.htm
[28]. http://pmep.cce.cornell.edu/profiles/
extoxnet/24d-captan/24d-ext.html
[29].http://nepis.epa.gov/Exe/ZyNET.exe/9100YD4J.
txt?ZyActionD=ZyDocument&Client=EPA&Index=1986%
20Thru%201990&Docs=&Query=&Time=&EndTime=&Se
archMethod=1&TocRestrict=n&Toc=&TocEntry=&QField
=&QFieldYear=&QFieldMonth=&QFieldDay=&UseQField
=&IntQFieldOp=0&ExtQFieldOp=0&XmlQuery=&File=D
%3A%5CZYFILES%5CINDEX%20DATA%5C86THRU90%5
CTXT%5C00000025%5C9100YD4J.
txt&User=ANONYMOUS&Password=anonymous&SortM
ethod=h%7C-
&MaximumDocuments=1&FuzzyDegree=0&ImageQualit
y=r75g8/r75g8/x150y150g16/
i425&Display=p%7Cf&DefSeekPage=x&SearchBack=ZyA
ctionL&Back=ZyActionS&BackDesc=Results%20page&M
aximumPages=1&ZyEntry=3
[30]. Safety (MSDS) data for sodium chloride
[31]. http://pmep.cce.cornell.edu/profiles/herb-growthreg/
fatty-alcohol-monuron/glyphosate/
glyphos prf 0285.html
[33]. http://www.nafaa.org/ethanol.pdf
[34].http://www.hmdb.ca/system/
metabolites/msds/000/000/190/original/
HMDB00258.pdf?1358895907
[35].https://www.google.ro/
url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&c
d=1&ved=0CC4QFjAA&url=http%3A%2F%
2Fwww.bugwood.
org%2Fpat%2Fpowerpoint%2F03.%2520T
oxicology%2520-%2520General.
ppt&ei=F59hUfO6FOjL4AS2uICABg&usg=A
FQjCNF7nQEEzFv8R_uby_zo4cjzNpE3Mw
[36]. J. A. Timbrell, Principles of Biochemical Toxicology, 4 th Edition,
Informa Healthcare, New York, London, 2009, pp. 22-24.
[37]. F. Loghin, Toxicologie generală, Editura Medicală Universitară “Iuliu
Hațieganu”, Cluj-Napoca, 2002, pp. 92-96.
[38]. http://2012books.lardbucket.org/books/general-chemistry-principles-
patterns-and-applications-v1.0/section_27_06.html
[39]. S. F. Zakrzewski, Environmental Toxicology, 3 rd Edition, Oxford
University Press, 2002, pp. 24-25.
[40]. E. Z. Hanna, S. P. Chou, B. F. Grant, Alcohol Clin. Exp. Res. 21, 1997 ,
111-118.
[41]. A. Albert, Selective Toxicity, 5 th Edition, Chapman and Hall, London,
1973.
[42]. T. R. Fukuto, Environmental Health Perspectives, 87, 1990, 245-254.
[43].http://www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.
html
[44]. http://click4biology.info/c4b/6/hum6.5.htm
[45]. http://moodle.rockyview.ab.ca/mod/book/print.php?id=58094
[46]. G. M. Cooper, R. E. Hausman, The Cell A molecular
Approach, 4th Edition, ASM Press, Whasington, D. C.,
Sinauer Associates, Inc., Sunderland, Massachusetts,
2007, pp. 602-603.
[47]. W. G. Landis, M-H. Yu, Introduction to Environmental
Toxicology: Impacts of Chemical upon Ecological
Systems, 3 rd Edition, Lewis Publishers, 2003, pp. 142-144.
[48]. D. Ciorba, A. Armencea, G. Gîfu, P. David, F. Mihai,
Ecoterra, 29, 2011, 13-16.
[49]. D. L. Nelson, M. M. Cox, Lehninger Principles of
Biochemistry, 5th Edition, W. H. Freeman and Company,
New York, 2008, pp. 23.
[50]. E. E. Hatch, J. R. Palmer, L. Titus-Ernstoff, JAMA, 280,
1998, 630-634.
[51]. F. L. McEwen, G. R. Stephenson, The Use and
Significance of Pesticides in the Environment, Wiley,
New York, 1979.
Anexa 1
atomice
▪ Dovezi chimice ale concepției atomiste
a materiei
▪ Legea proporțiilor definite – Joseph
Louis Proust (1754-1826): la formarea
unei substanțe, elementele se combină
între ele în rapoarte de masă bine
determinate, constante sau “un
anumit compus chimic conţine
aceleaşi elemente în aceeaşi proporţie
de masă, indiferent de modul de
preparare”.
atomice
▪ Legea proporțiilor multiple – John Dalton
(1766-1844): “dacă substanţele A şi B se
combină în două sau mai multe moduri,
formând substanţele A’ şi B’..., atunci dacă
masa compusului A se menţine constantă,
masele lui B în diverşii produşi vor fi
între ele în rapoarte de numere întregi”
sau cantitățile diferite dintr-un element
ce se combină cu acceași cantitate din
celălalt element se află între ele într-un
raport simplu de numere întregi mici.
atomice
▪ Explicație: fiecare element este alcătuit
din particule foarte mici, indivizibile prin
procedee chimice, numite atomi, a căror
masă, dimensiune și proprietăți variază
de la element la element.
▪ Atomul este cea mai mică particulă care
mai păstrează proprietăţile chimice ale
unui element chimic.
▪ Numai în acest caz pot fi explicate cele
două legi, admițând că în compoziția unui
produs chimic intră un număr întreg de
atomi din elementele reactante.
atomice
▪ Modelul Dalton
▪ Fiecare element chimic este constituit
din atomi unici (specifici), toți identici
între ei, omogeni și indivizibili, sferici,
neîncărcați electric.
atomice
▪ Experimente de descărcări electrice în
gaze rarefiate.
▪ Descoperirea electronului (1897-1899)
– Joseph John Thomson (1856-1940;
premiul Nobel pentru fizică 1906).
atomice
atomice
▪ Tuburi de descărcare Crookes
confecționate din sticlă, conținând un gaz
rarefiat (p = 10-3 mm Hg).
▪ Doi electrozi (catodul și anodul) în care se
practică câte un mic orificiu în centrul
fiecăruia.
▪ Se aplică o tensiune de ordinul kV între
cei doi electrozi efectul observabil fiind
apariția pe peretele opus catodului a unei
pete fluorescente galben-verzuie.
▪ Acest fenomen se datorează unui flux de
particule de natură materială care provin
de la catod, respectiv razele catodice.
atomice
atomice
▪ Proprietățile razelor catodice:
▪ produc fluorescenţa anumitor substanţe
▪ un obiect plasat în calea lor produce o umbră
pe peretele opus catodului, ceea ce
demonstrează că
▪ razele catodice se propagă în linie dreaptă de
la catod la anod
▪ produc efecte mecanice. Astfel, prin
amplasarea în tub a unei roţi cu zbaturi
(palete) uşoare, razele catodice pot produce
rotirea ei. Acest lucru demonstrează că razele
catodice sunt un fascicul de particule ce
posedă masă şi energie cinetică
▪ sunt deviate de câmpul magnetic sau electric
atomice
După direcţia în care au fost deviate, s-a dovedit că

razele catodice sunt formate din particule cu sarcină
electrică negativă.
atomice
▪ Deoarece deflexia este direct proporțională
cu sarcina electrică și invers proporțională cu
masa (inerția) purtătorilor de sarcină,
experimentele de deflexie pot da informații
asupra raportului sarcină / masă (e / m),
numit sarcină specifică care este caracteristic
pentru un anumit tip de purtător.
▪ J.J. Thomson a arătat că sarcina specifică a
particulelor ce formează razele catodice este
acceași, indiferent de natura metalului din
care este confecționat catodul care le emite
sau de natura gazului rarefiat din tubul
Crookes, dovedind astfel omogenitatea
razelor catodice, adică faptul că acestea sunt
formate din același tip de purtători de sarcină.
atomice
▪ Concluzie: deoarece purtătorii de
electricitate negativă din razele
catodice prezentau aceeași sarcină
specifică indiferent de natura
catodului ce le emitea, J. J. Thomson a
tras concluzia universalității tipului
de purtător de sarcină negativă
(electronul), acesta fiind o particulă
elementară (fundamentală)
constituentă a atomilor tuturor
elementelor chimice.
atomice
▪ Thomson a obținut pentru sarcina specifică a
purtătorului de sarcină negativă din razele
catodice valoarea e / m = 1,7588 x 108 C / g.
▪ Această valoare este de cca. 1800 de ori mai
mare decât cea mai mare sarcină specifică
cunoscută până atunci, și anume sarcina
specifică a atomului de hidrogen ionizat
pozitiv (cation) ce apărea în procesul de
electroliză a apei.
▪ 2 explicații posibile:
▪ fie masa purtătorului de sarcină negativă este
mult mai mică decât masa unui atom de
hidrogen;
▪ fie sarcina purtătorului de electricitate
negativă este mult mai mare decât sarcina
▪ atomice
În anul 1911, R.A. Millikan (1868-1953;
premiul Nobel pentru fizică, 1923)
stabilește sarcina electrică a
electronului ca fiind: e = 1,602 x 10-19 C.
Experiment
ul lui
Millikan
atomice
▪ Cazul 1.
▪ În absența unei diferențe de potențial
între plăcile metalice, E = 0, picăturile de
ulei cad sub acțiunea gravitației. Viteza
lor crește rapid până atinge o valoare
finală (limită), constantă, vc , care
corespunde echilibrării forței de greutate,
G, cu forța de rezistență (frecare) datorată
vâscozității aerului, Fv , care pentru un
corp sferic de rază r este dată de legea lui
Stokes.
atomice
în care:
r – raza picăturii de ulei;
ρulei – densitatea uleiului;
η – vâscozitatea aerului.
atomice
▪ S-a neglijat forța arhimedică asupra
picăturii de ulei care este foarte mică
în aer. Ținându-se cont și de aceasta se
poate înlocui greutatea G cu greutatea
aparentă, Gap .
▪ Mai important însă este să se

corecteze formula de calcul a forței de
rezistență a aerului, Fv .
atomice
▪ Picăturile de ulei au raza, , ceea
ce înseamnă că dimensiunea
picăturilor este de același ordin de
mărime cu drumul liber mediu al
moleculelor din aer. Deducerea
formulei lui Stokes pentru calculul
forței de rezistență Fv întâmpinată de
un corp sferic la deplasarea printr-un
fluid de vâscozitate η are ca ipoteză o
dimensiune mai mare a corpului în
raport cu drumul liber mediu al
particulelor ce alcătuiesc fluidul
atomice
▪ În cazul nostru, forța de frecare
întâmpinată de picăturile de ulei ce
cad prin aer, se modifică astfel:
, în care:
p – presiunea atmosferică;
v – viteza picăturii de ulei;
b – o constantă ce se determină
experimental;
b = 6,17 x 10 -5 torr m.
atomice
▪ Neglijând forța arhimedică, la
atingerea vitezei finale de cădere, vc ,
avem egalitatea:
, de unde raza picăturii
este:
▪ Cazul 2. atomice
▪ La aplicarea unei diferențe de
potențial VAB între cei doi electrozi
apare un câmp electric de intensitate:
▪ Ca atare asupra picăturilor de ulei

încărcate cu sarcina electrică negativă
q se exercită o forță electrostatică F,
opusă forței de gravitație, de mărime:
▪
atomice
Prin urmare, căderea picăturilor se
încetinește (accelerație negativă) și la
o anumită valoare a intensității
câmpului electric, Es , când se
îndeplinește condiția de echilibru,
picăturile devin staționare (v=0), deci

dispare forța de rezistență din partea
aerului și
▪ Cazul 3. atomice
▪ Dacă se mărește mai departe
intensitatea câmpului electric
atunci, picătura de ulei începe să urce, deci

rezistența
pe care o întâmpină din partea aerului, Fv , își
schimbă
sensul. Viteza picăturii crește de la zero
(accelerație
pozitivă) până când, pentru o anumită valoare,
Eu , a intensității câmpului electric, pentru care se
▪ atomice
După cum se poate observa din
relațiile (1) și (3), forța de rezistență
întâmpinată de picătură din partea
aerului este direct proporțională cu
viteza de unde
deplasare
K esteaopicăturii
constantăde
deulei.
proporționalitate care depinde
de raza picăturii conform
ecuațiilor (1) și (3), de ex., K =
Prin urmare,6πηr în ecuația
combinând (1). de
ecuațiile
echilibru al forțelor (1) și (6) (cazurile 1, E
=0 și, respectiv 3, E = Eu > G / q), se obține:
atomice
, de unde rezultă
atomice
▪ Cu ajutorul relațiilor (5) și (7) și făcând
uz și de relația (4) pentru calculul
razei picăturii de ulei se poate afla
sarcina electrică a picăturii de ulei.
▪ Millikan a determinat sarcina elecrică
pentru foarte multe picături de ulei și
a descoperit că de fiecare dată aceasta
era un multiplu întreg al unei sarcini
elementare e = 1,602 x 10-19 C.
▪ atomice
Această constatare experimentală a întărit
ideea naturii discrete a electricității, a
existenței unui “atom de electricitate” adică a
unor particule purtătoare a sarcinii
elementare e, așa cum sugerase anterior,
interpretând legile electrolizei, H. Hemholtz
(1881) . În cursul procesului de atomizare,
picăturile de ulei ce se electrizează negativ
prin frecare pot achiziționa doar un număr
întreg de astfel de particule purtătoare a
sarcinii electrice elementare negative
(denumite electroni de către fizicianul
irlandez George Johnstone Stoney
(1826-1911)). Pe de altă parte, picăturile de
ulei care au pierdut un număr întreg de
purtători ai sarcinii electrice elementare
negative se vor încărca cu un număr
atomice
▪ Valoarea sarcinii elementare găsită de
Millikan în experimentul său este
egală cu cantitatea de sarcină electrică
pozitivă transportată de un ion de
hidrogen la electroliza soluțiilor apose
de electroliți
atomice
▪ Spre deosebire de metale, unde
purtătorii de sarcină electrică sunt
electronii (conductibilitate electronică),
în soluțiile de electroliți, transportul
sarcinii electrice se face printr-un alt
mecanism, purtătorii de sarcină fiind
ionii, pozitivi (cationi) și negativi
(anioni), formați prin disocierea
electrolitului (conductibilitate
electolitică).
▪ Un electrod este reprezentat de
interfaţa dintre un conductor
atomice
▪ Dacă se foloseşte o celulă electrolitică
formată din doi electrozi cufundaţi
într-o soluţie de electrolit şi legaţi la o
sursă de curent continuu, se închide
un circuit electric. La aplicarea unei
tensiuni electrice, între electrozi se
formează un câmp electric; mişcarea
ionilor, până atunci dezordonată, se
transformă într-o mişcare dirijată
către electrozi.
▪ atomice
Schema unei electrolizor
▪ atomice
Ajunși la electrozi, purtătorii de sarcină ionici
se descarcă prin reacții electrochimice redox:
▪ anionii cedează electroni electrodului pozitiv
(anod) și se oxidează (oxidare anodică);
▪ la catod (electrodul negativ), cationii acceptă
electroni din circuitul exterior și se reduc
(reducere catodică).
▪ Pentru realizarea continuităţii electrice între
circuitul ionic (din soluţie) şi cel electronic
(care închide circuitul celulei de electroliză)
trebuie îndeplinită condiţia: cantitatea de
electricitate transportată de electroni să fie
egală cu cea transportată de ionii din soluţie,
adică numărul de electroni cedaţi anodului
atomice
▪ Soluția din celula de electroliză va
conduce curentul electric atâta timp
cât în ea vor fi prezenți ioni liberi.
atomice
▪ Legile electrolizei, 1834 – Michael
Faraday (1791-1867).
▪ 1. Masa de substanţă formată sau
transformată la electrozi, m, este
proporţională cu cantitatea de
electricitate, Q, trecută prin celula de
electroliză. , în care:
Z – constanta de
proporționalitate;
I – intensitatea curentului
electric;
atomice
▪ Constanta de proporționalitate, Z, se
numește echivalentul electrochimic al
substanței și reprezintă masa de
substanță depusă sau dizolvată la
electrozi atunci când prin soluție trece
o cantitate de electricitate egală cu
unitatea (1C) sau un curent de 1A,
timp de 1s.
atomice
▪ Ținând cont de condiția realizării
continuității electrice, adică de
necesitatea egalității între cantitatea de
electricitate transportată de electroni în
circuitul exterior și cea transportată de
ionii din soluție și de repartiția egală a
sarcinii între purtătorii de sarcină
electrică, este logic ca la creșterea
cantității de electricitate transportate, de
ex., prin creșterea intensității curentului
electric sau prin mărirea timpului de
electroliză, să crească proporțional și
cantitatea de ioni ce se descarcă la
electrozi și corespunzător cantitatea de
atomice
▪ Mai departe, Faraday a observat că
pentru depunerea unui echivalent gram,
E, de substanță este necesară acceași
cantitate de sarcină electrică, q,
indiferent de ce fel de ion se descarcă la
electrod. Această sarcină electrică
constantă se numește constanta lui
Faraday și are valoarea, determinată
experimental de către Faraday, de q = 1F =
96485 C / mol. De fapt, după cum se va
vedea mai departe, constanta lui Farady
reprezintă sarcina electrică a unui mol de
▪
atomice
În aceste condiții, este evidentă relația
(9) între echivalentul gram și
echivalentul electrochimic:
▪ Dar, echivalentul gram al unui

element este:
; unde A este masa atomică
relativă și
n este în
Prin înlocuire valența
relațiaelementului.
(8), se obține:
atomice
▪ Relația (10) poate fi folosită pentru a
calcula sarcina electrică transportată
de cationul de hidrogen care se
descarcă la catod conform reacției
parțiale de reducere:
H+ (aq) + e- → ½ H 2(g)
Efectuându-se electroliza apei acidifiate,
se constată că la trecerea prin soluție a
unei sarcini electrice egală cu 1F se
eliberează la catod un volum de hidrogen
gazos care măsoară 11200 cm 3la 0°C și 1
atm sau 760 mm Hg (c. n.).
atomice
▪ Aplicând relația (10), se obține masa
de hidrogen:
Dar, 1g hidrogen reprezintă ½ moli

de hidrogen molecular care în condiții
normale de temperatură și presiune
ocupă ½ din volumul molar de 22, 4 L,
adică exact volumul măsurat
experimental de 11200 cm 3 = 11,2 L.
atomice
▪ Totodată, ½ moli H2 conțin NA / 2
molecule de H 2 care la rândul lor
conțin (NA / 2) x 2 = NA atomi de H.
▪ Deci, o sarcină electrică de 1F descarcă
la catod 1 ion gram de H.
▪ Atunci, sarcina electrică, q,
transportată de fiecare ion de
hidrogen se determină cu relația:
; de unde
atomice
Această valoare este egală cu sarcina

electrică, e , a
electronului, determinată de Millikan și,
prin urmare, constanta lui Faraday
reprezintă sarcina electrică transportată de
1Relația
mol de(13)
electroni.
reprezintă expresia cea
mai generală, esența legilor electrolizei
ale lui Faraday.
atomice
▪ Observații:
A. Constanta lui Faraday reprezintă
cantitatea de electricitate necesară
descărcării la electrod a unui ion gram
din orice ion monovalent (n = 1 în relația
(10)), indiferent de natura acestuia.
Aceasta înseamnă că toți ionii
monovalenți, indiferent de natura lor,
transportă aceeași cantitate de
electricitate care este egală cu sarcina
electrică elementară e, așa cum s-a arătat
pentru cationul H+. Dacă ionul este
bivalent, sarcina transportată de fiecare
ion este 2e, pentru ionii trivalenți este 3e,
atomice
▪ B. Constanta lui Faraday este, de
asemenea, egală numeric cu sarcina
specifică a ionului pozitiv de hidrogen,
deoarece:
atomice
▪ 2. La trecerea unei cantităţi identice de
electricitate, masele de substanţă care
se formează sau se transformă la
electrozi sunt proporţionale cu
echivalenţii lor chimici.
▪ Aplicând relația (10) se obține:
atomice
▪ De ex., aceeași cantitate de sarcină
electrică (2F) care depune 2 atomi
gram, adică 46 grame de Na (element
monovalent) va depune numai un
atom gram, adică 63.5 g de cupru
(element bivalent) și tot doi atomi
gram, adică 216 g de argint (element
monovalent, ca și sodiu).
atomice
▪ Deoarece ionul pozitiv de hidrogen
poartă aceeași sarcină elementară ca
și electronul, rezultă că sarcina
specifică mult mai mare a electronului
se datorează masei sale mult mai mici
comparativ cu cea a cationului de
hidrogen.
▪ Cunoscându-se sarcina electrică și
sarcina specifică a electronului, s-a
calculat masa acestuia:
atomice
▪ Această valoare reprezintă aproximativ
1 / 1836 din masa ionului pozitiv de
hidrogen.
În continuare prezentăm o metodă
simplă și elegantă de determinare
experimentală a sarcinii electrice
elementare prin electroliza apei.
Brittney Hoffman, Elizabeth Mitchell, Petra Roulhac,
Marc Thomes, and Vincent M. Stumpo. Determination of
the Fundamental Electronic Charge via the Electrolysis of
Water. JChemEd.chem.wisc.edu Vol. 77 No. 1 January
2000.
atomice
Cele două semi-
reacții de electrod
sunt:
Reducere la catod (-):
Oxidare la anod (+):
Reacția globală:
în care:
Qatomice
– cantitatea de electricitate
care trece prin soluție
I – intensitatea curentului
electric
t – timpul de reacție
- numărul de moli de
electroni
NA - numărul lui Avogadro
e - sarcina electrică a
electronului
; condiție impusă de stoechiometria
reacției de reducere de la catod

atomice
▪ Presiunea hidrogenului, se poate
calcula din mărimi măsurabile
experimental, aplicând relația de
echilibru hidrostatic:
Structura atomului. Modele atomice

atomice
▪ Dovedindu-se că în anumite condiții
(descărcări electrice în gaze rarefiate,
efect termoelectric, efect fotoelectric,
emisie radioactivă) atomii emit particule
încărcate negativ a căror sarcină este
egală cu sarcina electrică elementară, e,
(electroni) și dată fiind neutralitatea
electrică a atomilor, a devenit evidentă,
necesitatea ca sarcina negativă a
electronilor să fie compensată în atom de
o cantitate echivalentă de electricitate
pozitivă. A fost astfel infirmată structura
omogenă a atomului propusă anterior de
atomice
▪ Thomson a imaginat în 1904 un model atomic în
care atomul e alcătuit dintr-o sferă încărcată
uniform cu sarcină pozitivă și în care din loc în
loc sunt dispuși electronii (modelul “cozonacului
cu stafide”).
J. J. Thomson. On the structure of the atom: an
investigation of the stability and periods of
oscillation of a number of corpuscles arranged at
equal intervals around the circumference of a
circle; with application of the result to the theory
of atomic structure. The London, Edinburgh, and
Dublin Philosophical Magazine and Journal of
Science. Sixth Series. March 1904. “The view that
the atoms of elements consist of a number of
negatively electrified corpuscles enclosed in a
sphere of uniform positive electrification….”.
atomice
atomice
▪ Notând raza atomului cu r şi sarcina
sa pozitivă q = ne, unde n este numărul
electronilor atomului, se poate calcula
densitatea de sarcină pozitivă, ρ, a
“aluatului” ca fiind:
atomice
▪
▪ Printr-o serie deatomice
experimente ingenioase,
Rutherford demonstrase anterior că
particulele α sunt ioni pozitivi de heliu, .
▪ Corelând rezultatele experimentelor de
deviere a razelor α în câmpuri magnetice și
electrice, el a dovedit caracterul corpuscular
omogen al acestora, arătând că razele α sunt
formate din particule încărcate pozitiv, a
căror sarcină specifică este acceași indiferent
de natura materialului radioactiv ce le emitea
(uraniu, thoriu, radiu sau actiniu). Mai mult,
s-a dovedit că sarcina specifică a particulelor
α este egală cu jumătate din sarcina specifică
a ionului pozitiv de hidrogen determinată
anterior de către Faraday prin studii de
atomice
▪ Dacă sarcina electrică transportată de
particulele α ar fi egală cu sarcina
ionului H+, ar rezulta că masa
particulelor α ar fi dublă față de cea a
unui cation H+ fiind deci egală cu masa
unei molecule de hidrogen.
▪ Pe de altă parte, dacă sarcina electrică
a unei particule α ar fi dublă față de
cea a unui cation de hidrogen, atunci
masa acesteia ar fi de patru ori mai
mare decât masa ionului H+ fiind deci
egală cu masa unui atom de heliu.
atomice
▪ Considerând că este extrem de
improbabil ca în urma dezintegrării unui
nuclid radioactiv să se emită molecule
ionizate de hidrogen și nu atomi ionizați
de hidrogen, Rutherford a presupus că
razele α sunt formate din ioni He 2+.
▪ Ideea lui Rutherford se baza atât pe faptul
dovedit al prezenței heliului în
mineralele radioactive emitente de raze α,
precum și pe faptul, de asemenea dovedit
experimental, că procesele de
dezintegrare ce produc particule α sunt
întotdeauna însoțite și de formare de
atomice
▪ Așa cum se știe, atomii de heliu sunt
extrem de stabili (gaz rar) și Rutherford a
presupus că heliul nu este un produs al
procesului de dezintegrare radioactivă a
nuclidului emitent de particule α, ci
rezultă ca urmare a stabilizării
particulelor α (cationi He 2+) prin absorbția
a doi electroni.
▪ Pentru confirmarea acestei presupuneri
era însă absolut necesar ca particulele α
să fie izolate și studiate independent de
sursa radioactivă ce le emitea și de alți
produși ai dezintegrării radioactive.
atomice
▪
atomice
▪ Tubul conținând sursa radioactivă, a
fost la rândul lui plasat într-un alt tub
de sticlă având un perete mai gros.
▪ În momentul emiterii lor, particulele α
aveau suficientă energie cinetică
pentru a traversa peretele subțire al
tubului interior ce conținea sursa
radioactivă.
▪ Totuși, energia lor nu era suficient de
mare pentru a traversa și peretele mai
gros al tubului exterior.
atomice
▪ Prin ciocniri ionizante repetate cu
moleculele prezente în tubul exterior
și cu pereții acestuia, particulele α își
diminuau rapid energia și nu mai
puteau traversa nici peretele subțire al
tubului interior.
▪ Prin urmare, ele rămâneau captive în
spațiul dintre cele două tuburi.
▪ Principiul de atomice
funcționare și schema
aparatului utlizat de Rutherford și
Roys pentru izolarea și identificarea
particulelor α.
atomice
▪ Totuși, se putea obiecta că heliul
evidențiat în tubul B nu provenea din
particulele α emise, ci era un alt
produs al dezintegrării radioactive
care avea puterea să penetreze
peretele subțire al tubului A.
▪ Pentru a înlătura această posibilă
obiecție, Rutherford a repetat
experimentul descris înlocuind sursa
de radiații α din tubul A cu heliu gazos,
situație în care nu a regăsit deloc
heliu în tubul B.
atomice
▪ Astfel, Rutherford a demonstrat că
sursa formării heliulului în tubul B o
constituiau chiar particulele α. Prin
captarea a doi electroni acestea se
transformă în atomi de heliu.
atomice
▪ În 1905, Rutherford a conceput și
realizat un dispozitiv experimental cu
ajutorul căruia a reușit să colecteze și
să măsoare sarcina electrică
transportată de particulele α emise
într-un anumit interval de timp (1s) de
o cantitate determinată dintr-o sursă
radioactivă cu activitate cunoscută.

atomice
▪ Întregul aparat esteatomice
plasat între polii unui
electromagnet, liniile de câmp magnetic fiind
paralele cu cei doi electrozi.
▪ De ce este necesar câmpul magnetic?
▪ Sursa radioactivă folosită emite pe lângă particule α
și radiație β (electroni rapizi). Rolul câmpului
magnetic este acela de a devia particulele β astfel
încât acestea să nu ajungă la electrodul colector și
să cedeze sarcina lor negativă acestuia. Distanța
dintre sursa de radiații și camera de testare trebuie
să fie suficient de mare (3,5 cm), astfel încât să
permită unui câmp magnetic de intensitate
potrivită să devieze complet particulele β de la
traiectoria lor inițială înainte ca acestea să lovească
electrodul inferior B. Intensitatea câmpul magnetic
se reglează astfel încât aceasta să fie suficient de
atomice
▪ Pe de altă parte, razele α sunt radiații
ionizante. În urma coliziunii particulelor α cu
moleculele gazului din aparat, se produc ioni
pozitivi și electroni. Ionii pozitivi și electronii
rezultați pot interacționa cu atomii gazului
din interiorul camerei. Prin transfer de
sarcină pot apărea noi ioni pozitivi, ioni
negativi iar prin recombinare atomi neutri.
În general, un act de ionizare dă naștere unei
perechi de ioni de sarcini egale și opuse. Dacă
între cei doi electrozi din camera de testare se
aplică o diferență de potențial, ionii produși
se mișcă dirijat spre electrodul cu sarcină
opusă celei a lor, producând un curent de
ionizare. În urma colectării sarcinilor,
curentul de ionizare poate fi măsurat cu
atomice
▪ Intensitatea curentului de ionizare depinde
de diferența de potențial dintre cei doi
electrozi. La o intensitate mică a câmpului
electric dintre electrozi, ionii se mișcă lent și
purtătorii de sarcină se recombină înainte de
ajunge la electrozi. De la o anumită valoare a
tensiunii, toți ionii generați la trecerea
particulelor α ionizante sunt practic colectați
de electrozi și curentul de ionizare ajunge la
saturație.
▪ Puterea de ionizare a particulelor α scade pe
măsură ce numărul de ciocniri ionizante
crește, adică scade cu cât drumul parcurs de
particule este mai lung și cu cât densitatea
materialului străbătut de acestea este mai
atomice
▪ Pentru a diminua cât mai mult posibil
valoarea curentului de ionizare, în aparat
se creează vid înaintat cu ajutorul unei
pompe de vid.
▪ În aceste condiții, pentru atingerea valorii
de saturație a curentului de ionizare este
suficientă aplicarea unei diferențe de
potențial de ordinul volților (2-8 V) între
cei doi electrozi din camera de testare.
▪ S-a observat că electrodul superior A
achiziționează întotdeauna o sarcină
pozitivă indiferent dacă electrodul
inferior B este încărcat pozitiv sau negativ.
▪ atomice
Mărimea sarcinii pozitive transferate de
particulele α electrodului colector A poate
fi ușor dedusă.
▪ Construcția aparatului permite ca un
număr minim de electroni lenți (raze
delta) generați prin emisie secundară să
ajungă în camera de testare. Razele α
străbat cu ușurință folia de aluminiu ce
acoperă fața inferioară a electrodului A și
apoi sunt absorbite de către electrod.
Electronii emiși la impactul dintre
radiația α și electrodul colector A nu mai
pot însă penetra prin folia de aluminiu
înapoi în spațiul dintre electrozi. Pentru
eliminarea oricărui efect perturbator
posibil datorat radiației secundare δ,
atomice
▪ Notăm cu i0 curentul de ionizare
datorat ionizării gazului rezidual
dintre electrozi. Acest curent își
schimbă sensul la inversarea
potențialului.
▪ Notăm cu i1 mărimea sarcinii electrice
transmisă pe secundă electrodului
superior atunci când electrodul
inferior este încărcat pozitiv și cu i2
marimea sarcinii transmisă pe
secundă electrodului superior atunci
când electrodul inferior e încărcat
atomice
▪
atomice
▪
▪ atomice
Legea dezintegrării radioactive.
atomice
▪ Timpul de înjumătățire
▪ Activitatea. atomice
atomice
▪
atomice
▪
▪ atomice
atomice
▪
atomice
▪ Notăm cu m – cantitatea de radiu
care, în condiții de echilibru cu
produșii săi de dezintegrare
prezintă o activitate γ egală cu
activitatea γ medie măsurată
experimental a sursei. Această
valoare se raportează la activitatea
γ a unui etalon de radiu în echilibru
secular cu sursa, și anume, 1 g de
radiu pur provenit dintr-o mostră
de radiu caracterizată printr-un
6
atomice
▪
▪ atomice
atomice
▪
atomice
▪ Rutherford a folosit două metode diferite de
determinare a lui N, o metodă electrică și una
optică, obținând rezultate concordante.
▪ Metoda electrică s-a bazat pe amplificarea
curentului de ionizare produs de o singură
particulă α la trecerea printr-un gaz. În mod
obișnuit acest curent este foarte slab și dificil de
măsurat. Dacă însă, gazul respectiv este rarefiat
(cele mai bune rezultate se obțin la o presiune de
câțiva mm Hg) și expus unui câmp electric intens
(puțin sub tensiunea de descărcare), curentul de
ionizare poate fi amplificat de câteva sute de ori
așa cum demonstrase anterior Townsend. Efectul
de amplificare observat la creșterea forței
electromotoare se datorează formării în aceste
condiții a unor noi ioni prin coliziunile dintre
ionii negativi generați de radiația ionizantă α și
moleculele de gaz. Astfel, curentul de ionizare este
atomice
▪ Metoda optică constă în determinarea cu
ajutorul unui microscop a numărului de
scintilații produse într-o secundă la impactul
dintre particulele α și un ecran de arie
cunoscută acoperit cu un strat subțire dintr-o
substanță fosforescentă (ZnS) expus la o sursă
de radiații.
▪ În camera de detecție situată la distanța r de
sursa de radiații este practicată o mică
deschidere circulară de arie A.
▪ În consecință, fracția din numărul total N de
particule α emise pe secundă de sursa
radioactivă care pătrund în camera de detecție
atomice
▪
atomice
▪ În experimentul original al lui Rutherford,
distanța r a fost de 350 cm, iar diametrul
deschiderii camerei de testare a fost de
1,23 mm ceea ce face ca în medie o
singură particulă α din 125000000
particule emise de sursa radioactivă să
poată pătrunde în camera de detecție
trecând prin deschizătura acesteia.
▪ Numărul de particule α emise pe secundă
de 1g de radiu pur, calculat astfel de
Rutherford a fost de 3,4 x 10 10, foarte
apropiat valoarea reală cunoscută astăzi
de 3,65 x 1010.
atomice
▪
atomice
▪ E. Rutherford, T. Royds. The nature of the α particle from radioactive
substances. The London, Edinburgh, and Dublin Philosophical
Magazine and Journal of Science, Sixth Series, February 1909, pp
281-286.
▪ E. Rutherford. Charge carried by the α and β rays of radium. The
London, Edinburgh, and Dublin Philosophical Magazine and Journal of
Science, Sixth Series, August 1905, pp 193-208.
▪ E. Rutherford, H. Geiger. An electrical method of counting the number
of α-particles from radio-active substances. Proceedings of The Royal
Society A, Mathematical, Physical and Engineering Sciences, August
1908, pp 141-161.
▪ E. Rutherford, H. Geiger. The charge and nature of the α -particle.
Proceedings of The Royal Society A, Mathematical, Physical and
Engineering Sciences, August 1908, pp 162-173.
▪ E. Rutherford. The mass and velocity of α particles expelled from
radium and actinium. The London, Edinburgh, and Dublin
Philosophical Magazine and Journal of Science, Sixth Series, October
1906, pp 348-371.
▪ J. S. Townsend. The conductivity produced in gases by the motion of
negatively charged ions. The London, Edinburgh, and Dublin
Philosophical Magazine and Journal of Science, Sixth Series, February
1901, pp 198-227.
atomice
▪ Ei au studiat imprăștierea unui fascicul
de particule α la trecerea printr-o foiță
metalică extrem de subțire.
▪ Energia particulelor α folosite a fost de
câțiva MeV.
▪ Informații deosebit de utile s-au obținut
modificându-se condițiile experimentului:
1. energia particulelor α;
2. grosimea foiței metalice;
3. tipul metalului(Al, Fe, Cu, Ag, Sn, Pb, Pt,
Au).
atomice
atomice
▪ atomice

Bazele experimentale ale
mecanicii cuantice
▪ 1. Radiația termică
▪ Definiții. Orice corp încălzit (T > 0 K) emite
radiaţii de natură electromagnetică pe seama
mişcării de agitaţie termică a particulelor
constituente ale corpului. Aceste radiaţii emise
de un corp aflat la o anumită temperatură se
numesc radiaţii termice.
▪ Radiaţia termică de echilibru apare atunci când
în aceeaşi unitate de timp energia emisă de corp
este egală cu energia radiaţiei pe care o
absoarbe corpul.
▪ Dacă un corp încălzit este introdus într-o incintă
cu pereţii interiori complet reflectători, cu
timpul se stabileşte o radiaţie termică de
echilibru, când temperatura corpului devine
egală cu temperatura incintei.
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪ Corpurile care sunt caracterizate prin
aν,T = 1 se numesc corpuri absolut
negre sau absolut absorbante la toate
frecvențele și toate temperaturile.
Funinginea și negrul de platină se
apropie cel mai mult prin proprietățile
lor de corpul absolut negru.
▪ Legea lui Kirchhoff: raportul dintre
puterea de emisie spectrală, rν,T și
factorul de absorbție spectral, aν,T, al
unui corp nu depinde de natura
corpului.
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
Ce se constată experimental? La o anumită temperatură a corpului

absolut negru, vârful graficului (care ne arată frecvenţa dominantă
a undelor electromagnetice radiate de corp la acea temperatură,
practic culoarea acestuia la o anumită temperatură) este mereu în
aceeaşi zonă a spectrului.Pe măsură ce se adăugă energie în sistem
(de exemplu prin creșterea temperaturii), frecvenţa de vârf creşte şi
ea, deplasându-se spre zona vizibilă a spectrului electromagnetic (de
mecanicii cuantice
▪ Această formă a funcției εν,T nu a putut
fi explicată decât renunțându-se la
anumite concepte fundamentale ale
fizicii clasice!!!
Pereții unei incinte menținute la

temperatură
constantă emit și absorb continuu radiație
electromagnetică (fotoni), iar la echilibru energiile
emise și absorbite sunt egale. Radiația din interiorul
incintei poate fi studiată practicând o mică deschidere
în peretele incintei; fotonii care ies din incintă
mecanicii cuantice
▪ Legea Rayleigh-Jeans și “catastrofa din
ultraviolet”
▪ În conformitate cu teoria ondulatorie a
luminii, Rayleigh și Jeans au considerat că
radiația dintr-o incintă la echilibru termic
se prezintă sub formă de unde staționare
formate ca urmare a suprapunerii
undelor directe și reflectate.
▪ Expresia densității spectrale de energie
din cavitate se poate obține multiplicând
energia asociată fiecărei astfel de unde
(mod de vibrație) cu densitatea de moduri
mecanicii cuantice
▪ Practic ei au considerat că atomii din pereții
incintei se comportă ca niște minusculi
oscilatori armonici care emit radiație
electromagnetică pentru fiecare dintre
frecvențele din cavitate.
▪ Intrucât, conform principiului clasic al
echipartiției energiei pe grade de libertate
cvadratice, energia medie a unui astfel de
oscilator este kBT, nu rămâne decât să se
calculeze densitatea corespunzătoare de
moduri, adică numărul modurilor diferite de
vibrație pe unitatea de volum și pe unitatea
de frecvență, pentru a găsi densitatea de
energie a radiației termice din cavitate.
mecanicii cuantice
▪ Calculăm numărul de oscilatori
(moduri de unde staționare) din
unitatea de volum, la fiecare frecvență,
ν, într-o incintă de forma unui
paralelipiped drept, de laturi a, b, c.
mecanicii cuantice
▪ Pentru a avea unde staționare trebuie ca
proiecțiile laturilor incintei pe direcția
frontului de undă să fie un multiplu
întreg de λ/2, astfel încât la pereții
incintei să avem noduri. O valoare
diferită de zero a amplitudinii undei la
pereți, ar avea drept consecință disiparea

energiei și ar viola ipoteza echilibrului
termic.
;
(18)
mecanicii cuantice
▪
;
(19)
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪ Ecuația (22) este ecuația unei sfere de
rază k în spațiul fazelor.
▪ Observăm, deci, că diferitele moduri
de vibrație formează o rețea de puncte
în spațiul fazelor; pe fiecare dintre
cele trei axe rectangulare de
coordonate, kx, ky, kz punctele sunt
echidistante.
mecanicii cuantice

▪
mecanicii cuantice
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
▪
mecanicii cuantice
atomice
atomice

Curs PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

NOȚIUNI ȘI CONCEPTE

Conf. univ. dr. ing. Paul Cătălin BALAURE

An universitar 2016 - 2017

▪ Toxicologia biochimică: studiază efectele toxicelor la

▪ Toxicologia analitică: se ocupă cu determinarea calitativă

5. Toxicologia reglementară se ocupă cu

Sarcina formală la atomii de H: 1 – 0 – 1/2x2 = 0

Legătura π este mai slabă decât legătura σ.

Energiile de asemenea diferă față de cele ale

Cei doi “enantiomeri” ai

The phospholipid bilayer acts as a stable

Toxi Moleculă Recepto Răspuns Răspuns Răspuns Răspuns

▪ Considerând că efectul toxic, E, este proporțional cu

De obicei, se apelează la reprezentarea

caracterizată de două mărimi,

În continuare vom da un exemplu numeric

Reținem că, întrucât nu sunt cunoscute înălțimile

în care m reprezintă numărul de

2. se determină N’ – numărul total de animale supuse

Folosind aceste date experimentale se

După liniarizarea curbei sigmoide se calculează doza medie

În continuare, vom estima valoarea DL50 pentru întreaga

Mai departe, vom construi un interval de încredere de

Atunci, calculând valoarea factorului

Intervalul de încredere 95% pentru

Intrările 1-3 în tabel corespund unor substanțe supertoxice,

Acest indice dă indicații cu privire la

, ceea ce înseamnă că acea doză care este

Hem b (îngroșat ligandul

Geometrie octaedrică (ferul în

▪ Acțiunea toxică se poate manifesta selectiv

Insecticidele organofosforice acționează asupra

Medicamentul biseptol conține două substanțe

Trimetoprimul inhibă în bacterii enzima dihidrofolat

Totuși, enzima umană este diferită

▪ Interacțiunile. Chiar dacă în teste de

▪ Efectul de potențare se referă la situația în care o

▪ În general, există trei tipuri de entități toxice:

▪ Dogma centrală a biologiei moleculare

d.2). Împiedică acțiunea normală a hormonilor prin

d.3). Afectează sinteza, transportul,

La femei perturbatorii endocrini pot

▪ Bifenili policlorurați (PCBs)

▪ Difenileteri polibromurați (PBDE)

▪ Ftalații – sunt compuși utilizați pentru a

Teoria perturbatorilor endocrini aﬁrmă că expunerea la doze

Problema care se pune este, deci, cea a

4.2. Cuplarea printr-un intermediar energetic

Cea mai mare parte din ATP este

În chimie, cedarea de electroni se

Echivalenții de reducere NADH și FADH2

În momentul în care protonii vor curge în mod

Rolul porțiunii F0 este acela al unui canal

6. După scopul în care sunt utilizate, de ex.:

După direcţia în care au fost deviate, s-a dovedit că

▪ Mai important însă este să se

▪ Ca atare asupra picăturilor de ulei

picăturile devin staționare (v=0), deci

atunci, picătura de ulei începe să urce, deci

▪ Dar, echivalentul gram al unui

Dar, 1g hidrogen reprezintă ½ moli

Această valoare este egală cu sarcina

Structura atomului. Modele atomice