CAPITOLUL

15 FIBROZA CHSTICĂ
Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

Obiective educaționale:
La sfârșitul cursului, studenții vor fi capabili să:
- cunoască tablolul clinic şi diagnosticul fibrozei chistice;
- stabilească princiipiile de tratament în această afecţiune;
- cunoască complicațiile, evoluția și prognosticul acestei boli.

I. Definiție
A. Fibroza chistică (FC) sau Mucoviscidoza este o afecţiune severă, multisistemică, de
cauză genetică, care afectează cel mai frecvent sistemul respirator dar și pancreasul,
intestinul, ficatul, glandele sudoripare, sistemul urogenital și osos, cauzată de mutația
unei gene care codifică sinteza unei proteine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane
Conductance Regulator) diferită de cea normală, cu rol în reglarea canalelor de Clor.
II. Epidemiologie
A. Cea mai frecventă boală genetică letală la rasa albă;
B. Prevalența FC, la caucazieni, oscilează între 1/2000 şi 1/2500 nou-nascuți vii.
C. La hispanici și afroamericani prevalența FC este mult mai mică (1/9200, respectiv
1/15 000).
III. Genetică
A. Transmitere autozomal-recesivă;
B FC este consecința mutației unei gene localizate pe brațul lung al cromozomului 7:
1. Gena numită CFTR codifică sinteza unei proteine formată din 1480 aminoacizi;
2. Proteina CFTR funcționează ca un reglator al canalelor de clor;
3. Aparține familiei de proteine numite “traffic ATP-aze”.
C. Mutaţiile sunt responsabile de sinteza unei proteine CFTR diferită de cea fiziologică
cu pierderea totală sau parțială a funcției sale.
1. Sunt cunoscute peste 2000 de mutaţii (deleții, substituții):
D. Delta F508
1
Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

1. Reprezintă cea mai frecventă mutaţie la pacienţii cu FC;

2. Întâlnită la peste 50% dintre pacienţi;
3. Este produsă prin absența fenilalaninei în pozitia 508;
4. Prevalența este variabilă în diferite populaţii.
E. W1282X
1. Frecvenţă de 48% în populaţia Ashkenazi;
2. Oprirea codării la triptofan pozitia 1282.
F. 2183AA-G
1. Frecventă în nordul Italiei.
G. Corelaţie genotip-fenotip:
1. Homozigot ΔF508 - formă severă de boală;
2. ΔF508/W1282X - formă severă de boală, evoluează cu ileus meconial.
H. Mutaţiile genei CFTR pot fi grupate în 6 clase diferite, împărţite în raport cu
consecinţele lor funcţionale la nivel celular:
1. Clasa I: proteina CFTR nu este sintetizată;
2. Clasa II: CFTR este produsă, dar nu este eliberată de la nivelul reticulului
endoplasmatic;
3. Clasa III: proteina CFTR nu este funcţională;
4. Clasa IV: CFTR este prezentă la nivelul membranei apicale, dar nu prezintă
conductanţă normală pentru ionii de clor;
5. Clasa V: CFTR prezintă un defect parțial de sinteză;
6. Clasa VI: proteina CFTR are o perioada redusă de viață (stabilitatea CFTR este
redusă).
I. Mutaţiile din clasele I, II, III:
1. Sunt mai frecvente;
2. Se asociază cu insuficienţă pancreatică exocrină;
3. Aceşti pacienţi prezintă forme mai severe ale afecţiunii.
J. Mutatiile din clasele IV, V; VI:
1. Sunt mai rare;
2. Pacienţii nu prezintă manifestări pancreatice;
3. Prezintă forme mai puţin agresive de boală.
IV. Etiopatogeneză
A. CFTR este o proteină localizată la nivelul celulelor epiteliale de la nivelul:
1. Căilor respiratorii;
2. Tractului digestiv (pancreas, cripte intestinale, căi biliare, glande salivare);
3. Glandelor sudoripare;
2
 Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

4. Aparat genital masculin (vase deferente, epididim).

B. Sinteza unei proteine CFTR anormale la pacienţii cu FC determină:
1. Perturbarea transportului clorului şi sodiului la nivelul celulelor membranei
apicale epiteliale care conduce la creșterea vâscozității secrețiilor mucoase.
C. La nivel pulmonar CFTR este localizată la nivelul membranei apicale de la nivelul
epiteliului respirator.
1. Funcţionarea anormală a CFTR conduce la imposibilitatea trecerii ionilor de clor
din citoplasma celulelor epiteliale în stratul de mucus care tapetează căile
respiratorii;
2. Funcționarea defectoasă a canalelor de clor, este acompaniată de
hiperactivitatea canalelor de sodiu, conducând la:
a. Influx excesiv de sodiu din lumenul respirator în citoplasma celulelor
epiteliale;
b. Consecinţa: scăderea concentraţiei sodiului din mucusul repirator;
c. Prin efect osmotic, apa va urma sodiul în celula epitelială rezultând
pierderea apei din mucusul respirator care determină creşterea vâscozităţii
secrețiilor respiratorii;
3. Creşterea vâscozităţii mucusului determină reducerea clearance-ul mucociliar
fiziologic;
4. Consecinţe:
a. Stagnarea secreţiilor în căile aeriene (preponderent la nivelul celor
inferioare);
b. Exacerbarea florei bacteriene şi suprainfecţie bacteriană pulmonară cu
floră agresivă, selectată de spital (Pseudomonas aeruginosa, Stafilococ aureu
hemolitic, Haemophilus influenzae, bacili gram negativi, Aspergillus);
c. Prezența suprainfecţiei bacteriene conduce la eliberarea mediatorilor
inflamaţiei (citokine, aflux de leucocite neutrofile, eliberare de ADN leucocitar,
producerea de proteaze, radicali liberi şi alţi produşi inflamatori);
d. Se instalează un cerc vicios: colonizare bacteriană - infecție-inflamație
endobronșică și pulmonară excesivă - afectare bronhopulmonară progresivă;
e. În timp, se produce dilatarea permanentă a căilor respiratorii inferioare
(bronşiectazie).
D. La nivelul pancreasului:
1. Proteina CFTR defectă, prin alterarea schimbului clor-bicarbonat, conduce la o
secreţie inadecvată de apă şi bicarbonat în canaliculele pancreatice rezultând:
a. Suc pancreatic vâscos;
b. Obstrucţia ductelor pancreatice;
3
Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

c. Dilatarea şi creşterea presiunii în amonte;

d. Distrucţia acinilor pancreatici prin înlocuirea progresivă a parenchimului
pancreatic cu țesut fibros;
e. Concentraţia crescută de bicarbonat din ductele pancreatice, diluează
enzimele produse insuficient;
f. Se instalează insuficienţă pancreatică exocrină și diaree cronică cu
steatoree;
g. Distrucţia progresivă pancreatică poate conduce, în timp, în a doua decadă
a vieții, la declanşarea diabetului zaharat.
E. La nivelul intestinului:
1. Producerea unui mucus vâscos;
2. Meconiu bogat în fosfolipide și glicoproteine;
3. Ileus meconial (10-15%);
4. Sindrom de obstrucţie ileală joasă.
F. La nivel hepatobiliar:
1.Creşterea vâscozităţii bilei, a concentraţiei de colesterol şi scăderea concentraţiei
de bicarbonat;
2. Icter colestatic la nou-născut;
3. Obstrucţia ductelor biliare;
4. Creşterea hepatotoxicităţii acizilor biliari;
5. Ciroză biliară focală (10-20% la 1 an, până la 72% în copilărie, peste 70% la
adult);
6. Litiază colesterolică (12%).
G. La nivelul tegumentului (glandelor sudoripare):
1. În mod fiziologic, NaCl din secreţia sudorală, este reabsorbită la nivelul
canaliculelor glandelor sudoripare, rezultând o secreţie sudorală cu o concentraţie
scăzută de sare.
2. Funcţionarea anormală a CFTR determină:
a. Producerea unei secreţii sudoripare cu o concentraţie mult crescută de
NaCl, secundar reabsorbției defectoase la nivelul porțiunii proximale a canalului
excretor;
b. Eliminarea crescută de Cl prin sudorație este folosită la diagnosticul bolii.
H. La nivelul gonoductelor masculine:
1. Absenţa vaselor deferente;
2. Infertilitate.
V. Tablou clinic
A. Nou născut
4
 Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

1. Ileus meconial (peritonită meconială);

2. Icter colestatic prelungit;
3. Detresă respiratorie;
4. Frecvent există antecedente familiale de:
a. FC în fratrie;
b. Ocluzii intestinale recidivante.
B. Sugar
1. Manifestări respiratorii:
a. Tuse productivă persistentă;
b. Wheezing recurent;
c. Detresă respiratorie;
d. Bronşită, bronşiolită, bronhopneumonie recidivantă;
e. Atelectazie.
2. Manifestări digestive:
a. Diaree cronică sau recidivantă;
b. Ocluzii si invaginaţii intestinale;
c. Prolaps rectal;
d. Reflux gastro-esofagian.
3. Edeme hipoproteinemice;
4. Falimentul creşterii;
5. Hipovitaminoze (A; D; E; K);
6. Şoc la căldură;
7. Antecedente familiale de ocluzii recidivante și/sau peritonită.
C. Copil
1. Manifestări respiratorii:
a. Bronşite recidivante;
b. Bronşiectazii;
c. Wheezing persistent/recidivant;
d. Sinuzite recidivante;
e. Polipoză nazală recidivantă.
2. Manifestări digestive:
a. Diaree cronică sau recidivantă cu caracter steatoreic;
b. Ocluzie ileală (sindrom de obstrucţie ileală distală);
c. Litiază biliară;
d. Prolaps rectal;
e. Abdomen dureros recurrent.

5
Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

3. Deficit ponderal;
4. Şoc la căldură;
5. Hipocratism digital.
D. Adolescent, adult tânar
1. Manifestări respiratorii:
a. Bronşite cronice;
b. Bronşiectazii;
c. Emfizem pulmonar;
d. Fibroză pulmonară;
e. Sinuzite recidivante;
f. Polipoză nazală recidivantă.
2. Manifestări digestive:
a. Ocluzie intestinală;
b. Ciroză biliară;
c. Litiază biliară;
d. Pancreatite acute, recurente;
e. Diaree recidivantă;
f. Malabsorbţie;
g. Colopatie fibrozantă;
h. Prolaps rectal recurent;
i. Boala inflamatorie intestinală, neoplasmele gastro-intestinale și pancreatice
au o incidență crescută la bolnavii cu FC, comparativ cu populația generală.
3. Diabet zaharat secundar;
4. Pubertate tardivă;
5. Sterilitate la bărbaţi. Obstrucția canalului ependimar și a ductelor deferente
conduce la azoospermie;
6. Hipocratism digital;
7. Artropatia;
8. Osteopatia din FC, scăderea densităţii minerale osoase:
a. Afectează peste 50% dintre adolescenţi;
b. Favorizată de:
(1) Pubertatea întârziată;
(2) Nutriţia deficitară;
(3) Malabsorbţie;
(4) Suferinţa hepatică;
(5) Cure repetate de corticosterizi.

6
 Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

c. Predispoziţie la fracturi.
VI. Diagnostic
A. Diagnosticul prenatal
1. Se procedează la analiza ADN-ului fetal prin:
a. Biopsie de vilozități coriale în primul trimestru de sarcină;
b. Prin amniocenteză sau biopsie placentară, după săptămâna 12 de sarcină.
2. Dacă fetusul este diagnosticat cu FC, majoritatea cuplurilor opteză pentru
întrerupere de sarcină.
3. Dacă ambii genitorii sunt heterozigoţi pentru FC riscul la făt este de 1:4.
B. Diagnosticul neonatal
1. Dozarea tripsinei imunoreactive (TIR) în sânge (>80μg/l)
2. Analiza ADN-ului prin prelevare de sânge;
3. Dacă rezultate pentru TIR şi analiza ADN sunt pozitive se impune confirmarea
prin dozarea Cl- în sudoare.
C. Diagnosticul pozitiv la sugar și copil se bazează pe:
1. Manifestări clinice sugestive:
a. Boală pulmonară cronică obstructivă sau/şi
b. Insuficienţă pancreatică exocrină.
2. Creşterea concentraţiei Cl- în sudoare sau test genetic pozitiv cu determinarea
ambelor alele.
3. Istoric familial pozitiv.
D. Testul sudoraţiei:
1. Pentru diagnosticul de FC: sensibilitate 98%, specificitate 83%, valoare
predictivă pozitivă 99,5%.
2. Metoda cu pilocarpină este o practică rapidă şi simplă.
a. Cl- ≥60 mmol/l - patologic;
b. Cl- ≤29 mmol/l – valoare normală;
c. Cl- = 30-59 mmol/l – valoare neconcludentă: retestare, test genetic.
E. Testul genetic prin identificarea ambelor alele patologice confirmă diagnosticul.
F. Alte investigaţii:
1. Determinarea diferenței de potential nazal (DPN) măsoara activitatea canalului
CFTR la nivelul mucoasei nazale;
2. Explorarea functiei pancreasului exocrin:
a. Dozarea elastazei fecale.
3. Explorarea afectării pulmonare;
4. Explorarea funcţiei hepatobiliare;

7
Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

5. Explorarea suferintei intestinale;

6. Evaluarea sindromului carential.
G. Modificări radiologice pulmonare
1. Diferă în funcție de vârsta pacientului:
a. Nou-născut – atelectazii cu caracter fugace;
b. Sugar – atelectazie de lob superior drept.
2. Diferă în funcție de stadiul de severitate al afecţiunii pulmonare:
a. Iniţial – hiperinflație locală sau generalizată, torace emfizematos;
b. Stadiu avansat – opacităţi pulmonare segmentare sau diseminate.
VII. Modificări morfopatologice
A. Pulmonar:
1. Hipertrofia și hiperplazia glandelor bronșice;
2. Fibroză peribronșică;
3. Bronşiectazii;
4. Abces pulmonar;
5. Emfizem disecant.
B. Pancreas:
1. Atrofic;
2. Aspect chistic;
3. Canalicule obstruate;
4. Atrofie acinară şi fibroză extinsă.
C. Ficat:
1. Zone de fibroză şi pericolangită;
2. Steatoză hepatică;
3. Ciroză biliară focală.
D. Există modificări specifice și la nivel genitourinar masculin, căi biliare, glande
salivare, intestin.
VIII. Dignostic diferențial
A. Alte boli respiratorii, digestive și/sau ale altor organe sau sisteme care au
manifestări similare FC, în special cu:
B. Boli respiratorii:
1. Astmul bronșic;
2. Deficite imune sau congenitale dobândite;
3. Boala cililor imobili;
4. Alte cauze de bronșiectazie, bronșită cronică;
5. Aspergiloza pulmonară
8
 Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

C. Boli digestive:
1. Alte cauze de diaree cronică/malnutriție: boala celiacă;
2. Alte cauze de ileus meconial;
3. Alte cauze de afectare (insuficiență) pancreatică exocrină.
IX. Tratament
A. Tratamentul suferinței pulmonare
1. Favorizarea clearance-ului secreţiilor din căile respiratorii
a. Fizioterapie toracică:
(1) Ciclul activ al tehnicii respiratorii:
(a) Controlul respirator;
(b) Exerciţii de expansiune toracică;
(c) Tehnica expirului forțat.
(2) Drenaj autogen:
(a) Tehnici ce utilizează fluxul expirator pentru mobilizarea secrețiilor.
(3) Drenajul postural și percuția:
(a) Pacientul se așează într-o poziţie care să permită drenajul
gravitațional al mucusului.
b. Mucolitice (N-acetil cisteina po sau inhalator, soluții de clorură de sodiu
hipertonă, pe cale inhalatorie);
c. Alfa Dornază obţinută prin inginerie genetică – tehnologia ADN-ului
recombinant) sub formă de aerosoli:
(1) Secrețiile purulente conțin cantitați crescute de ADN extracelular,
eliberat de leucocitele degradate în cursul procesului inflamator.
(2) Alfa Dornaza clivează ADN-ul din secrețiile bronșice, reducând
vâscozitatea sputei.
2. Controlul infecţiei pulmonare
a. Antibioticoterapie (principii):
(1) Unică sau în asociere, intensivă și precoce, de la prima infecție
respiratorie (exisă risc de cronicizare al infecției);
(2) Se recomandă antibiotice cu spectru larg, cu acoperirea principalelor
etiologii infecțioase caracteristice bolii, sau, după antibiogramă;
(3) Se utilizează antibiotice de rezervă (Vancomicina, Carbapeneme,
Cefalosporine generatia III, etc;)
(4) Antibioticele se administrează în doze mari, cu o durată de 14-21 zile pe
cale parenterală inițial, ulterior în aerosoli.

9
Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

(5) Se recomandă externarea cât mai precoce a bolnavilor (limitarea duratei

spitalizărilor) și continuarea antibioticoterapiei pe cale inhalatorie la
domiciliu;
(6) La cei cu deficit imun – gamaglobulină intravenoasă.
b. Tratamentul aspergilozei pulmonare (bronșita cu Aspergillus):
(1) Tratament antifungic (Posaconazol);
(2) Corticoterapie orală (Prednison, Prednisolon).
3. Terapia inhalatorie:
a. Este utilizată pentru hidratarea mucoasei bronșice cât și pentru transportul
substanțelor medicamentoase la acest nivel;
b. Inspir profund urmat de reținerea respirației timp de 5-10 secunde;
d. Se pot nebuliza soluții saline hipertone (clorură de sodiu 3-7%),
bronhodilatatoare, antibiotice, dornază alfa, mucolitice.
B. Tratamentul insuficienței pancreatice exocrine
1. Tratament substitutiv cu enzime pancretice (lipază, amilază, protează);
2. Capsule 150 mg pancreatină
3. Capsulele conțin microsfere gastrorezistente, astfel enzimele administrate sunt
protejate de sucul gastric acid;
4. Nu se vor depăși 10 000 u lipază/kg/zi.
5. Dozele mari:
a. Grețuri, vomă, constipație, balonare, dureri abdominale;
b. Colopatie fibrozantă;
C. Menţinerea stării de nutriţie optime
1. Dietă hipercalorică (110-130% față de necesarul caloric normal pentru vârstă);
2. Suplimente vitaminice (vitamine liposolubile – A, D, E, K).
D. Tratamentul complicaţiilor
1. Insulină în caz de diabet zaharat;
2. Acid ursodezoxicolic în caz de colestază;
3. N-acetilcisteină, uleiuri minerale în caz de episoade recurente de ocluzie
intestinală;
4. Ulei de pește, ulei de măsline, bogat în acizi grași omega 3, cu rol
antiinflamator;
5. Suplimentare de NaCl în perioadele caniculare, febră sau exerciții fizice intense.
E. Transplant pulmonar
F. Transplant hepatic
G. Terapia genică

10
 Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

1. Potențează sau corectează funcția anormală a CFTR:

a. Ivacaftor – cu rol CFTR potențator:
b. Lumacaftor - CFTR corector:
H. Consiliere și suport psihologic pentru bolnav şi familie
X. Complicații
A. Hemoptizia
B. Aspergiloza alergică bronhopulmonară
1. Infecția fungică cea mai comună în FC;
2. Evoluază frecvent cu nivele crescute ale IgE totale.
C. Infecția cu Mycobacterii non-tuberculoase
D. Osteoartropatia din FC
E. Apneea nocturnă.
XI. Evoluția
A. Naturală, în absența tratamentului, progresivă spre deces.
B. Sub tratament, depinde în special de afectarea pulmonară.
XII. Prognosticul
A. Reprezintă o afecțiune care limitează durata de viață.
B Supraviețuirea bolnavilor de sex feminin, după perioada de sugar, este inferioară
sexului masculin (nu se cunoaște cauza).
C. Prognosticul depinde de factori multipli:
1. Tipul de mutație;
2. Afectarea precoce și severă respiratorie, asociată cu insuficiența pancreatică
exocrină, reprezintă factori de prognostic rezervat;
3. Statusul nutritional;
4. Precocitatea diagnosticului;
5. Prezența ileusul meconial, infecția cronică cu Pseudomonas, ciroza biliară
întunecă prognosticul;
6. Statul socio-economic precar constituie factor de risc pentru o evoluție
nefavorabilă a bolii.

Bibliografie selectivă
1. Manasia R. Pediatrie practică – Ghid pentru studenţi. Editura U.M.F. “Iuliu
Haţieganu” Cluj-Napoca, 2013:70-77.
2. Man SC (ed). Pediatrics for medical students. Editura Risoprint, Cluj-Napoca. 2017.
3. Kliegman RM. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th Ed. Philadelphia: Elsevier; 2016:
2098-112.

11
Capitolul 15 – Fibroza chistică – Radu ȘERBAN, Mircea MĂRGESCU, Sorin C. MAN

4. McIntish N, Helms PJ, Smyth RL, Logan S. Forfar et Arneil’s Textbook of Pediatrics.
7th Ed. Philadelphia: Elsevier; 2008:706-14.
5. U. Griesenbach, K. M. Pytel, E. W.F.W. Alton. Cystic Fibrosis Gene Therapy in the
UK and Elsewhere. Human Gene Therapy 2015;26:266-275.
6. L. Laurențiu Pop, Ioana Mihaiela Ciucă. Protocol terapeutic fibroza chistica
(mucoviscidoza) elaborat de Centrul National de Mucoviscidoza Timisoara. 2017
7. S. Sabharwal. Gastrointestinal Manifestation of Cystic fibrosis. Gastroenterology
and Hepatology 2016;12(1):43-47.

12