Curs 16

Medicaţia tonicardiacă
Tonicardiacele sunt medicamente care stimulează contracţia miocardului . Se numesc şi
digitalice. Pentru că au structură glicozidică, se mai numesc şi glicozide.
Tonicardiacele reprezintă un grup de alcaloizi extraşi din :
- digitalis purpurea  se numesc purpurea glicozide ( ex: digitoxina)
- digitalis lanata  se numesc lanatozide (ex: digoxina)
- liane (genul strophantus)  se numesc strophantine (nu mai prezintă interes).
Structură
Toate tonicardiacele au o structură glicozidică :
- o parte glucidică, cu structură ozidică
- o parte sterolică ( aglicon sau genină)
EFECTE
Din punct de vedere farmacodinamic, efectele sunt asemănătoare pentru tipurile de
tonicardiace.
Pe omul sănătos digitalicele au un efect slab : scad uşor frecvenţa cordului, scad viteza de
conducere atrioventriculară şi produc vasoconstricţie în periferie.
În insuficienţa cardiacă (IC) are un efect spectaculos : creşte forţa de contracţie a inimii 
creşte debitul cardiac.
În insuficienţa ventriculară stângă , digitalicele cresc debitul cardiac (DC)  se ameliorează
staza pulmonară : dispneea diminuă, dispar ralurile de stază.
În insuficienţa ventriculară dreaptă sau globală : creşte DC al ventriculului drept  dispare
staza sistemică.
Creşterea DC determină creşterea fluxului sanguin la nivelul rinichiului  creşte filtrarea
glomerulară  se reia diureza şi apare mobilizarea (îndepărtarea) edemelor.
Mecanismul compensatoriu în IC este reprezentat de hipertonia simpato-adrenergică ce
determină :
- tahicardie
- vasoconstricţie generalizată  apar edemele reci.
- tensiunea arterială se modifică : creşte presiunea diastolică datorită vasoconstricţiei
şi scade presiunea sistolică datorită deficitului de pompă .
Administrarea de digitalice în IC (şi deci creşterea DC) are următoarele efecte :
- dispare hipertonia simpato-adrenergică.
- frecvenţa cordului scade foarte mult.
- dispare vasoconstricţia generalizată  se produce vasodilataţie.
- tensiunea arterială revine la normal : creşte sistolică şi scade diastolica  creşte
tensiunea diferenţială ( ex. de la 10 cu 8 ajunge la 14 cu 7). Digitalicele nu produc
HTA şi nici nu o agravează.
Efectele la nivelul miocardului sunt următoarele :
- creşte contractilitatea  are efect inotrop pozitiv: creşte forţa de contracţie a
miocardului, creşte viteza de scurtare a fibrelor miocardice. Astfel, creşte debitul
bătaie  creşte debitul / minut (DC). Creşterea forţei de contracţie nu este însoţită
de creşterea consumului de O2  nu agravează cardiopatia ischemică.
- creşte excitabilitatea fibrei miocardice  are efect batmotrop pozitiv. Datorită
efectului batmotrop pozitiv există riscul apariţiei aritmiilor (ca reacţie adversă).
- scade conductibilitatea, în special cea atrioventriculară (prin efect direct asupra
nodului AV sau prin creşterea tonusului vagal)  are efect dromotrop negativ. La
nivel atrioventricular determină scăderea amplitudinii şi alungirea duratei PA şi a

1
 perioadei refractare. Scăderea vitezei de conducere are efecte pozitive sau
negative, în funcţie de contextul clinic :
- are consecinţe pozitive în tahiaritmii : digitalicele cresc întârzierea
stimulilor la nivelul joncţiunii atrioventriculare  scade frecvenţa
ventriculară.
- are consecinţe negative putând produce sau agrava blocurile
atrioventriculare.
- scade frecvenţa sinusală  are efect cronotrop negativ, producând bradicardie.
- la doze mici, creşte tonusul vagal  scade frecvenţa cardiacă şi scade
conductibilitatea . Acest efect este demonstrat prin următoarele argumente :
1. scăderea frecvenţei sinusale şi a conductibilităţii sunt antagonizate de
atropină.
2. dozele mici nu produc nici o modificare a frecvenţei şi a conductibilităţii la
bolnavii cu transplant (deoarece cordul lor este denervat).

MECANISM DE ACŢIUNE

Digitalicele se fixează specific de pompa Na/K căreia îi inhibă activitatea ; de aceea

digitalicele sunt folosite în cercetarea experimentală a Na/K ATP-azei membranare.
Pompa de Na/K asigură fluxurile active de Na şi K : eflux de Na şi influx de K. Aceste fluxuri
active sunt în echilibru dinamic cu fluxurile pasive de Na şi K ( deşi Na/K ATP-aza
funcţionează continuu, potenţialul membranar este constant).
Scăderea activităţii acestei pompe, diminuează intensitatea fluxului activ de Na/K  creşte
ponderea fluxului pasiv de Na şi K. Astfel, creşte foarte mult influxul pasiv de Na şi creşte, în
mai mică măsură, efluxul de K (K are gradient mai mic decât Na). Apare în acest fel o
pierdere de K şi o creştere intracelulară de ioni de Na. Acumularea intracelulară de Na
activează schimbul (pompa Na/Ca) Na intracelular/Ca extracelular : Na este scos, iar Ca
pătrunde în celula miocardică. Astfel, creşte disponibilul de Ca în celula miocardică. Este
posibilă şi favorizarea pătrunderii Ca prin canalele membranare specifice. Creşterea
concentraţiei intracelulară de Ca duce la creşterea contractilităţii (activează sistemul actină-
miozină).
Aceste acţiuni la nivel molecular explică stimularea contracţiei miocardice şi favorizarea
automatismului ectopic.
Datorită creşterii influxului pasiv de Na, potenţialul membranar de repaus se pozitivează
parţial  fibrele miocardice sunt depolarizate parţial  creşte excitabilitatea fibrelor
miocardice. De asemenea, datorită pozitivării parţiale a PA scade conductibilitatea ( conform
legii responsivităţii membranare : viteza depolarizării sistolice este cu atât mai mare cu cât
depolarizarea începe de la un potenţial de repaus mai electronegativ ). Când potenţialul
memebranar de repaus este de - 90 mV, impulsul circulă foarte repede. Când se administrează
digitalice, potenţialul memebranar de repaus este de - 70 mV, - 60mV  viteza depolarizării
sistolice este mai mică şi potenţialul de acţiune are amplitudine mai mică.
Creşterea concentraţiilor intracelulare de Na şi Ca deschide unele canale de K, canale ce sunt
Na dependente, respectiv Ca dependente. Astfel, sunt activaţi curenţii de K, care sunt curenţi
de repolarizare  repolarizrea fibrelor miocardice se face mai repede  digitalicele scad
durata PA.
INDICAŢII
Digitalicele sunt indicate în :
- insuficienţa cardiacă : creşte contractilitatea  creşte DC.
- în tahiaritmii supraventriculare : scade conductibilitatea AV aritmia
supraventriculară se menţine, dar puţini stimuli ajung la ventricul. Flutter-ul atrial este

2
o tahiaritmie supraventriculară în care atriul are o frecvenţă de 300/ min, iar la nivelul
ventriculului apare un bloc de 2:150. Administrarea de digitalice scade conducerea AV a
impulsurilor, dar creşte excitabilitatea crescând frecvenţa atrială la 400-600/min. Astfel,
flutter-ul devine fibrilaţie atrială.
REACŢII ADVERSE
Reacţiile adverse sunt de tip toxic şi sunt foarte frecvente. Indicele terapeutic este foarte mic
(2,8- 3), dozele terapeutice fiind apropiate de cele toxice. Astfel, frecvenţa reacţiilor adverse
la bolnavii digitalizaţi este de 12-20%.
Manifestările intoxicaţiei digitalice
Există 2 tipuri de manifestări :
1. Manifestări extracardiace
2. Manifestări cardiace
1. Manifestări extracardiace : greţuri, vărsături, crampe abdominale, cefalee, ameţeli, ţiuituri
în urechi, tulburări de vedere (obiectele au un halou în jur).
2. Manifestări cardiace :
- scade foarte mult frecvenţa sinusală  bradicardie excesivă
- scade foarte mult conductibilitatea  risc de bloc AV.
- creşte foarte mult excitabilitatea  apar aritmii : acestea se instalează etapizat :
- mai întâi apar extrasistole atriale izolate.
- apoi devin sistematizate : trigeminism, bigeminism
- apar extrasistolele cuplate.
- apar salve de impusuri şi fibrilaţie ventriculară.
Mai poate apare tahicardia joncţională şi bloculAV.
Datorită frecvenţei crescute a reacţiilor adversebolnavul trebuie monitorizat : măsurarea
frecvenţei cardiace în condiţii bazale ( se ia pulsul dimineaţa la trezire, înainte de a se da jos
din pat : dacă este sub 60 /min bolnavul trebuie să se prezinte la doctor ).
Tratarea intoxicaţiei digitalice :
1. Prima măsură : oprirea tratamentului ; cu toate acestea, digitalicele se elimină greu
din organism.
2. Apoi se administrează K ( KCl oral)
3. Apoi se administrează un medicament specific intoxicaţiei cu digitalice : se dau
antiaritmice (ex. Fenitoina).
4. Se administrează seruri cu Ac. specifici antidigoxină ce se fixează pe orice
digitalic şi grăbesc eliminarea acestora.
FARMACOCINETICĂ
Există 3 categorii de digitalice :
1. Digitoxina : prezintă un OH în moleculă  este nepolară, foarte liposolubilă şi deloc
hidrosolubilă.
2. Strofantinele : prezintă 4 OH în moleculă  este foarte polară, foarte hidrosolubilă şi
deloc liposolubilă.
3. Digoxina : are 2 OH în moleculă  este parţial polară şi este lipo şi hidrosolubilă.
Absorbţia - se face complet şi foarte repede pentru Digitoxină, iar Digoxina se absoarbe în
proporţie de 70% şi mai lent.
Calea de administrare :
- Digitoxina se administrează oral
- Strofantinele se administrează i.v.
- Digoxina se administrează oral (absorbţia este influenţată de tranzitul intestinal :
dacă tranzitul este încetinit absorbţia creşte, iar dacă este accelerat, absorbţia scade )şi i.v.
Legarea de proteinele plasmatice - se face prin legături hidrofobe. Digitoxina se leagă foarte
mult, Strofantinele se leagă foarte puţin , iar Digoxina este intermediară.

3
Forma activă este cea liberă.
Digitoxina are o concentraţie mică a formei libere , iar cţiunea sa este lentă şi de durată  nu
este folosită în tratamentul urgenţelor, ci în tratamentele cronice.
Strofantinele au o concentraţie mare a formei libere, iar timpul de acţiune este scurt  are
efect foarte intens. Are indicele terapeutic mic riscul intoxicaţiei este foarte mare  nu se
mai foloseşte la noi.
Digoxina se leagă intermediar de proteinele plasmatice, acţionează repede şi pentru un timp
relativ scurt. Este de ales în urgenţe, de exemplu în edemul pulmonar acut.
Distribuţia : se leagă foarte mult de pompa Na/K , concentrându-se în miocard şi în
musculatura scheletică ( organe foarte bogate în pompa Na/K)  bolnavii cu masă musculară
bine dezvoltată necesită doze crescute de digitalice.
Distribuţia specifică : Digitoxina se concentrează mult în ţesutul adipos  pentru obezi sunt
necesare doze mai mari. Digoxina se concentrează în lichidul de edem. De aceea doza trebuie
individualizată
Eliminarea - intensitatea metabolizării hepatice depinde de liposolubilitatea substanţei, iar
intensitatea eliminării renale depinde de hidrosolubilitatea. Deci, Digitoxina, fiind foarte
liposolubilă este metabolizată hepatic în proporţie de 70 % şi este eliminată urinar în proporţie
de 30%.
Digoxina, fiind liposolubilă şi hidrosolubilă este metabolizată hepatic în proporţie de 30 % şi
este eliminată renal în proporţie de 70%.
Calea de eliminare este importantă pentru că insuficienţa organului de epurare duce la
intoxicaţie.
În insuficienţa renală dozele mari de digoxină sunt toxice (pentru că nu poate fi eliminată,
creşte concentraţia serică a acesteia)  se administrează digitoxină sau digoxină, dar scad
intervalele de administrare.
În insuficienţa hepatică nu creşte concentraţia serică, deoarece, probabil, enzimele ce
catabolizează digitalicele sunt ultimele care dispar.

Digoxina - se leagă de proteinele plasmatice în proproţie de 25% , iar epurarea se face 25 % /

24 de ore. T½ este de aproximativ 1,5 zile.
Digoxina se administrează la intervale de timp mai mici, deoarece administrarea continuă
duce la acumularea în organism. Cantitatea totală de medicament din organism este constantă
şi se numeşte prag de digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1 mg, iar
Digoxina 1-3 mg.
Dacă administrarea se face repetat, la intervale mai mici decât cele care corespund epurării
totale, se produce o acumulare exponenţială, până la realizarea unei concentraţii constante, în
platou, când doza administrată reprezintă cantitatea epurată în intervalul dintre doze. Perioada
de timp necesară atingerii platoului se numeşte digitalizare. Doza de medicament
administrată în perioada de digitalizare se numeşte doză de atac. Doza de medicament
administrată în perioada de platou se numeşte doză de întreţinere.Timpul necesar atingerii
platoului este egal cu timpul necesar epurării complete, adică de 4 ori T½ .
Între doza de atac (Da) şi doza de întreţinere (Di) există relaţia :
Da = 1,44 x T½ x Di/T unde T este intervalul dintre doze.
Dacă se începe tratamentul cu o doză zilnică de 0.1 mg, în funcţie de medicament, avem :
- pentru Digitoxină, concentraţia de platou de 1 mg se atinge în 28 de zile.
- pentru Digoxină, concentrţia de platou de 1-3 mg se atinge în 6 zile.
Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare să scadă.
Digitalele se elimină lent din organism : se elimină după o cinetică de ordinul I, medicamentul
eliminându-se complet după 4 x T½. Digitoxina se elimină după 28 de zile de la oprirea

4
tratamentului, iar Digoxina se elimină după 6 zile  este mai uşor de manipulat, în caz de
intoxicaţie dispărând mult mai repede din organism.
În insuficienţa cardiacă (IC) tratamentul este eficace în toate tipurile (cronice, acute) cu o
excepţie : insuficienţa cardiacă la bolnavii cu cardiopatie obstructivă ischemică sau stenoză
supraaortică. Se administrează Digoxină sau Digitoxină ce se dau oral.
Digitoxina există sub 2 forme de prezentare :
- forma solidă : comprimate de 100 mg (corespunzătoare a 5 picături de soluţii) sau
pulbere dozată ( 1 g de pulbere conţine 1 mg de digitoxină).
- forma lichidă, numită şi Digitalină : soluţie alcoolică 1‰ ( 1 ml de soluţie conţine
1mg Digitoxină), doza zilnică fiind de 5 picături (ce conţin 0,1 mg).
Doza de întreţinere este de 0,1 mg / zi, cu variaţii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/
săptămână.
În pulberea există şi saponine care irită tubul digestiv, provocând vărsături  digitalizarea
întârzie. Soluţia alcoolică nu conţine saponine.
Digoxina există sub 2 forme :
- comprimate de 0,25 mg
- fiole de 0,5 mg
Doza de întreţinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /săptămână, cu variaţii maxime de 0,75
mg/zi.
Dacă Digoxina se administrează i.v. digitalizarea apare foarte repede.
Insuficienţele cardiace ce nu răspund la digitalice sunt cele asociate cu cardiopatie ischemică
foarte veche, în care apare distrugerea fibrelor musculare şi înlocuirea lor cu ţesut fibros.
Aceste insuficienţe cardiace sunt ireductibile.
În insuficienţa cardiacă acută apare ca manifestare, edemul pulmonar acut, datorită
insuficienţei Vs. Edemul pulmonar acut constituie o urgenţă şi se intervine terapeutic:
- se creşte forţa de contracţie a miocardului prin administrarea i.v. de digoxină 
scade staza pulmonară.
- se creşte hemoconcentraţia  se creşte presiunea coloid osmotică a plasmei care
trage lichidul din alveole în capilare  se administrează un diuretic (Furosemid i.v.).
Nu se administrează Furosemidul şi Digoxina concomitent ci separat : întâi Furosemidul
şi apoi Digoxina.
În tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace în toate tipurile : fibrilaţie, flutter,
tahicardie paroxistică supraventriculară, dar nu în extrasistole. Digitalicele nu sunt
antiaritmice, deoarece aritmia nu dispare ; sunt chiar aritmogene.
Digitalicele sunt contraindicate în :
- aritmii ventriculare, deoarece le agravează.
- în sindroame de preexcitaţie
Dozele sunt aceleaşi ca în IC, dar tahiaritmiile necesită doze mai mari ; flutterul atrial necesită
doze mai mari.
Durata tratamentului este nedefinită.