Infectia HIV-SIDA

Cristiana Oprea MD, PhD

Spitalul Clinic de Boli Infectioase si Tropicale “Victor Babes”
Bucuresti
 SUMAR
 Etiologia si originea virusului HIV
 Structura HIV si ciclul de viata
 Epidemiologia infectiei HIV
 Clasificarea clinico-imunologica on infectia HIV (CDC)
 Evolutia naturala a infectiei HIV
 Imunopatogenia infectiei HIV
 Diagnosticul de laborator HIV
 Manifestari clinice in infectia HIV/SIDA
 Tratamentul antiretroviral
 Etiologia infectiei HIV

• familia retrovirus - datorita replicarii sale prin activitatea unei

enzime RT care transcrie ARN-ul viral in ADNdc

• subfamilia lentivirusuri - produce o infectie cronica persistenta,

efectul patogenic se dezvolta lent

• implicate in patologia umana sunt virusurile : HIV-1, HIV-2

 Istoricul infectiei HIV
• primele cazuri raportate in iunie 1981 in Los Angeles la
homosexualii cu PCP (Gottlieb et al) si SK

• descris in 1983 in Franta - L. Montagnier

(F Barre - Sinousii in Science) - premiul Nobel 2008
denumit Lymphadenopathy associated virus)

• izolat in 1984 in SUA – R Gallo - HTLV 3

(Human T cell lymphotrophic virus)

• prima secventa HIV-1( ZR 59) izolata dintr-o proba de sange

stocata provenita de la un adult originar din Congo (Zhu TF -
Nature 1998)
 Primele raportari
• June 5, 1981: 5 cazuri de PCP la homosexuali
(MMWR)1

• 3 iulie , 1981: inca 26 de cazuri

• 10 decembrie , 1981: 3 articole publicate in NEJM care
descriu aceste cazuri

MMWR, Morbidity and Mortality Weekly Report; NEJM, New England Journal of Medicine
1. MMWR, June 5, 1981;30(21);1-3, 2. amfAR, Thirty Years of HIV/AIDS: Snapshots of an Epidemic
3. Gottleib MS, et al. N Engl J Med 1981;305:1425–31, 4. Masur H, et al. N Engl J Med 1981;305:1431–8,
5. Siegal F, et al. N Engl J Med 1981;305:1439–44
Sindrom de imunodepresie caracterizat prin multiple
infectii oportuniste
In 1982 sunt recunoscute si alte cai de
transmitere …
Freddie …
1997
 HIV Home Study Module
2 specii de virus pot provoca infectia la om HIV-1 si HIV-2
HIV Pathophysiology and Epidemiology

• HIV-1 prezent in toata lumea

• HIV-2 ipredomina in Africa de Vest

Africa de Vest
 Originea HIV
• Similaritate intre virusul HIV si virusurile simiene SIV

• HIV -1 pare sa provina de la un cimpanzeu din Africa Centrala

- Pan troglodytes troglodytes

• HIV-2 provine de la maimuta Cercebus atys din Africa de Vest

• similaritatea genetica intre HIV-1 si HIV-2 este de 40-60%

Distributia geografica a subtipurilor HIV-1
• Romania - subtip F (Apetrei C ,1998)
• Europa, SUA, America latina - subtip B
• Africa S, Asia S, Ethiopia - subtip C
• Asia - subtip E, C, B
• Africa de E - subtip D
 Structura virusului HIV
1. Anvelopa alcatuita din proteinele virale si prot celulei gazda
incluse intr-un bistrat lipidic gp 120 (structuri in buton) = ag
viral major gp 41 (transmembranara) = factor fuzogen
2. Membrana interna (matrix) - proteina p17
3. Miez viral
- proteina p24 - proteina majora a nucleocaps
- enzime necesare replicarii si integrarii ARN
RT, integraza, proteaza
- genomul viral - 2 molecule de ARN mc
- proteine virale - p7, p9 legate de genomul viral cu rol
in reglarea expresiei genelor
Virionul HIV - reprezentare schematica
 Genomul HIV (9 gene)
• Secventele codante ale genomului HIV sunt reprezentate de :
3 gene structurale majore - gag, pol, env
gag - precursor proteic al core ( p24, p7,p9 )
pol - codifica RT, integraza, proteaza
env - codifica proteinele anvelopei
6 gene reglatoare – tat, rev, nef, vif, vpr,vpu
(HIV- 2 contine gena vpx in loc de vpu)
rol in desfasurarea ciclului replicativ HIV , responsabile
de anumite efecte patogene
• Secventele necodante sunt situate la fiecare extremitate a ADN-
ului proviral =secvente repetitive - LTR (long terminal repeat)-
permit integrarea prov in genomul cel gazda
Structura virusului HIV si genele virale
 Replicarea HIV (1)
1. ATASAREA si FUZIUNEA HIV cu celula tinta - legarea GP 120 de R
CD4 si de Co-R, apoi interactiunea Gp 41 cu mb celulara)
2. INTERNALIZAREA virusului in celula tinta - eliberarea ARN viral,
RT si integrazei in citoplasma cel.

atasare si fuziune patrundere in celula eliberare ARN viral

Atasarea si fuziunea particulei HIV
 Replicarea HIV (2)
3. REVERS-TRANSCRIEREA - transformarea ARN viral in ADNdc
sub actiunea RT
4. INTEGRAREA ADNdc in genomul celulei gazda sub actiunea
integrazei  ADN proviral  activare

reverstranscriere Integrarea ADNdc in genomul cel

 Replicarea HIV (3)

5 TRANSCRIEREA ADN proviral, integrat in ARNm viral sub

actiunea ARN polimerazei (controlat de proteinele reglatoare
codifcate de genele tat si rev)
6 TRANSLATIA
ARN m tradus in proteine

transcrierea
 Replicarea HIV (4)
7. ASAMBLAREA proteinelor virale cu ARN genomic viral  virioni
imaturi  clivarea precursorilor gag-pol de catre proteaza
virala  particule virale mature
8. INMUGURIREA din membrana celulei gazda a particulelor virale
si infectarea altor celule

asamblarea maturare si inmugurire

Epidemiologia infectiei
HIV-SIDA
Numar estimat de adulti si copii cu infectie HIV
in anul 2015
Numar estimat de cazuri
noi de infectie HIV in 2015

Numar de decese prin

SIDA in anul 2015
 Epidemiologia infectiei HIV pe plan global
UNAIDS 2015
• Numar total de cazuri de infectie HIV
• Numar cazuri HIV la adulti
• Numar de femei cu infectie HIV
• Numar de copii (<15 ani) cu HIV
• Cazuri noi de infectie HIV in 2015
la adulti
la copii
• Numar de decese prin SIDA
36,7 (34 - 39,8) milioane
34,9 (32,4 - 37,9) milioane
17,8 (16,4-19,4) milioane
1,8 (1,5 - 2,0) milioane
2,1 ( 1,8 - 2,4) milioane
1,9 (1,7 - 2,2) milioane
150.000 (110.000-190.000)
1,1 (0,9 - 1,3) milioane
 Cazuri noi in Europa de Est si Asia centrala

• Federatia rusa si Ucraina Cazuri noi de infectie HIV in Europa de

Est si Asia centrala in 20143
>85% din cazurile
inregistrate in regiune1 Federatia Rusa
Ucraina
• Majoritatea cazurilor noi Belarus

se asociaza cu utilizarea Kazakhstan

Tajikistan
de droguri injectabile2 Moldova
Remaining

PIWID, people who inject drugs

1. UNAIDS. The Gap report. 2014.
http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_Gap_report_en.pdf
2. UNAIDS. On the fast-track to end AIDS by 2030. Focus on location and population.
2015.
 Infectia HIV/SIDA in Romania – date generale
31 decembrie 2015 (perioada 1985- 2015)
11.273
adulti
21.263 HIV+
(1985–2015)
9.990
copii
6.822 decese
cu SIDA
7.964 barbati
13.766
in viata
5.802
femei
10.551
in cART

698 cazuri noi 168 decese

in 2015
Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - “Matei Bals”
cART, combination antiretroviral therapy National Institute for Infectious Diseases, Romanian Ministry of Health
 Particularitati ale epidemiei HIV in Romania (1)
• existenta unui grup mare si omogen de adulti tineri (unica in
Europa), infectati pe cale parenterala (anii 1987-1990) cu subtipul
viral F1 ( de origine angoleza) [1,2,3]
• in decembrie 1990 numarul cumulativ de cazuri pediatrice in
Romania > numarul de cazuri raportate in toate celelalte tari
europene[4]
• Incidenta mai mare la copiii institutionalizati si polispitalizati (ace si
seringi contaminate, transfuzii, ??)
– cresterea numarului de cazuri de utilizatori de droguri injectabile –
tip CRF14-BG recombinant, co-infectate cu VHC, TB sau alte infectii
bacteriene
– primul caz raportat in 1985 (pacient adult, MSM)

1. Apetrei C, Necula A, Hol-Hansen C, et al; HIV-1 diversity in Romania; AIDS: September 1998; Volume 12- Issue 9; p1079-1085
2. Guimaraes ML, Vicente AC, Otsuki K, et al; Close phylogenetic relationship between Angolan and Romanian HIV-1 subtype F1
isolates; Retrovirology; 2009 Apr 22;6:39. doi: 10.1186/1742-4690-6-39
3. Mbisa et al. AIDS Res Human Retrovir, 2012
4 Hersh et al. Lancet 1991; WHO Report Wkly Epidemiol Rec 1991
Particularitati ale epidemiei HIV in Romania (2)

• Incidenta mai mare a infectiei in Bucuresti si anumite judete

(Constanta, Giurgiu, Calarasi, Teleorman, SAI, Iasi, Suceava,
Bacau, Piatra-Neamt, Vaslui)
• la adulti - transmiterea infectiei predominant pe cale hetero-
sexuala (57,4% in 2015)
• dupa anul 2009 a crescut incidenta la utilizatorii de droguri
injectabile ( “legale” – etnobotanice)
• Incidenta la homosexuali este in crestere
Subtip F1 predominant, unic in Europa

Thomson and Najera, JID, 2007; Stanojevic et al. AIDS Rev 2011; www.cnlas.ro
Distributia in functie de varsta si sex in Romania
2014
Distributia in functie de varsta Distributia in functie de varsta si
si sex la pacientii aflati in viata sex la momentul diagnosticului

Source: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - INBI “Prof. Matei Balş”
 Distributia in functie de varsta si sex la
momentul diagnosticului (cumulativ 1992-2015)

Source: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - INBI “Prof. Matei Balş”
 Dinamica epidemiei HIV in Romania

Moduri de contactare a infectiei HIV

MSM IDUs Heterosexual Vertical
9 13 23 27 22 21 27 17 16

447 511
448 522 401

405 393 409

354

266 261 175 140

143

15
3 8 112
4 61 100 135
40 45 91 97
14

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Year

IDU, injection drug users; MSM, men who have sex with men CNLAS Romania 1st December 2015 http://www.cnlas.ro/images/doc/01122015_rom.pdf
Tendinte in modul de transmitere a infectiei HIV in Romania
(2007 - 2015)

600

heterosexual
500

400

300
IDUs

200

100

0
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
MTCT MSM IDUs heterosexual unknown

Source: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS Infection in Romania INBI “Matei Balş”, 2015
Droguri legale “ etnobotanice “ utilizate in Romania
Numar de utilizatori de droguri injectabile din numarul total
de cazuri noi diagnosticate cu infectie HIV in spitalul
“Victor Babes” in perioada 2007-2015

400
351
350 312
279 293
300
250
250
200 175
156 142
150 117 119 118 117
106 99
100
50 18
0 4 4
0
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Newly HIV-infected patients HIV-infected IDUs

Data source: Department of Statistics “Victor Babes” Clinical Hospital for Infectious and Tropical Diseases, Bucharest
 Cai de transmitere a infectiei HIV

• Calea sexuala – homosexuala, heterosexuala

cofactori: ulcere genitale, STD

• Calea parenterala – sange, produse de sange,

droguri iv

• Calea materno-fetala 15 - 30% - sarcina, in timpul

travaliului, postpartum – alaptare

• Transmitere ocupationala

Importanta este cantitatea de virus (ARN-HIV) in

momentul expunerii
 Risc de transmitere HIV

• Contact homosexual pasiv 1- 2%

activ 0,06%
• Contact heterosexual 0,08 – 0,2%
• Sex oral 0,06%
• Folosire de ace contaminate – 0.003% riscul creste in
cazul punctiei venoase 0,67%
Factori exogeni
STD – factor de risc major (HSV 2, sifilis), leziuni ulcerate
locale
Circumcizia - reduce riscul de transmitere la barbati
 Transmiterea ocupationala a infectiei HIV
Risc de transmitere a infectiei HIV:
• 0,3% (0,2-0,5%) dupa expunere la sange contaminat pe cale
percutana
• 0,09% dupa contactul intre mucoase si sange contaminat
• risc existent dar necuantificat pentru contactul intre un
tegument cu leziuni minime si sange si pentru expunerea la
alte fluide contaminate cu HIV
Risc major:
• Cantitate mare de sange (seringa cu sange contaminat)
• Contaminare directa cu sange arterial sau venos
• Leziune profunda
• Pacientul sursa in stadiu avansat de boala, cu incarcatura
virala HIV crescuta
Transmiterea materno-fetala poate sa se produca in
timpul sarcinii, la nastere si in perioada de alaptare

Cand apare mai frecvent infectia intrauterina?

Rouzioux et al Am J Epidemiol 1995;

142:1330‐7
Imunopatogenia infectiei HIV
 Tropismul HIV (1)
• HIV are tropism pentru celulele care exprima la suprafata lor
molecula CD4 si o alta molecula cu functie de Co R
• Molecula CD4 se gaseste pe:
 Lf T CD4+ ( helper)
 monocite/macrofage
 celule foliculare dendritice circulante
 celule Langerhans epidermale
 celule microgliale din creier
 Tropismul HIV (2)
• Co-receptori (identificati in 1996) - mediaza procesul fuziunii si
intrarea virusului in celula :
CCR5 - exprimat de monocite si limfocite
CXCR4 - exprimat doar pe Lf T
• Dpdv functional sunt receptori pentru chemokine
• Majoritatea virusurilor utilizeaza CCR5 (variante R5) au tropism
macrofagic si sunt nesincitiante (NSI), apar in infectii recente
• Virusurile ce utiliz CXCR4 (variante R4) au tropism pentru Lf T si
sunt inductoare de sincitii (SI) apar in stadii mai avansate
[Berger 1998]
• Exista virusuri cu tropism dual ce pot utiliza ambii co R R5/X4
(D/M) sau mixte (populatii virale ce contin virusuri R5 si X4)
 Patogenia infectiei HIV (1)

• După pătrunderea virusului HIV în celule se produce migrarea

acestora către ganglionii limfatici regionali urmată de diseminarea
hematogenă în diferite ţesuturi limfoide.
• Tesuturile limfoide joaca un rol cheie în diseminarea infecţiei HIV.
• Precoce în evoluţia bolii se produce şi o depleţie masivă a
limfocitelor CD4 de la nivel intestinal.
Infectia HIV initiala si diseminarea virusului in
organism
• Persistenţa virală se datorează rezervoarelor ce conţin celule
infectate latent (sanctuare).
• La majoritatea pacienţilor cu HIV se stabileşte o infecţie
persistentă prin eludarea de către virus a răspunsului în
anticorpi al gazdei.

Stevenson M. Scientific American 299, 78 - 83 (2008) adapted by Paruolo

 Patogenia infectiei HIV (2)
• Efectele nocive în infecţia HIV sunt cauzate, pe langa deficitul
imun şi de unele fenomene de activare imuna ce favorizeaza
inflamaţia cronica.

Activarea imună este favorizată şi de translocarea unor produşi bacterieni (LPS) ca urmare a
scăderii masive de limfocite CD4 şi a pierderii integrităţii la nivelul barierei mucoasei
intestinale. Astfel se produce stimularea sintezei de citokine proinflamatorii de tip IL1, IL6,
TNF alfa, care favorizează fenomenele inflamatorii
Diagnosticul de laborator in infectia HIV
 Metode indirecte

1. Teste de depistare - detectarea Ac anti HIV prin metode

imunoenzimatice ELISA
teste ELISA - reactie Ag-Ac intre Ac serici ai subiectului
infectat si Ag virale produse in lab
- Sb si Sp de > 98%
- nu detecteaza subtipurile “O” si “N”
- rezultate fals negative- in “fereastra serologica” -
3 - 4 sapt  6 luni
- teste de g lll det Ac de tip Ig G si Ig M
Ag = proteine virale recombinante produse
prin inginerie genetica
 Teste rapide

• Ora Quick, Uni-gold Recombigen HIV test

- rezultate in 20 min
• din saliva (OraSure) - Sb si Sp asem cu testele din ser
• din urina - Calypte HIV-1 Urine EIA - testele poz verificate prin
teste serologice
• din secretiile vaginale
 2 Teste de confirmare - Western-blot

• permite evidentierea concomitenta a mai multor Ac impotriva Ag

virale, proteice sau glicoprot. dupa Gm

• proteinele virale separate prin electroforeza dupa transferul

printr-o membrana de nitroceluloza, se incubeaza cu serul
pacientului. Ac din ser se leaga specific de proteinele virale si sunt
identificati cu controale standard.

• prezenta Ac impotriva unei proteine virale este evidentiata printr-

o r. imunoenz care arata pozitia proteinei sub forma unei benzi
colorate
Tehnica WB
 Metode directe
3. Detectarea Ag p 24
• indicat in suspiciunea de primo-infectie HIV
4. Detectarea ADN sau ARN viral - PCR
permite detectarea ADN proviral integrat in ADN celular
ARN genomic din particula virala
PCR - ADN proviral - util pentru dg infectiei neonatale HIV
PCR - ARN - HIV plasmatic - util in dg infectiei acute HIV,
monitorizarea tratam ARV, rol predictiv pentru
aprecierea ratei de progresie si a probabilitatii de transmitere HIV
5. Izolarea HIV in culturi de celule - din plasma sau din MN din
sangele periferic (PBMC)
- metoda dificila, costisitoare
 Clasificarea infectiei HIV adulti
(CDC Atlanta 1993)
Categorii clinice

A B C
Categorii imunologice Infectie acuta Infectie HIV SIDA
(nr cel CD4 /mmc) HIV simptomatica
Infectie HIV
asimptomatica
PGL
1: CD4 >500 (>25%) fara A1 B1 C1
imunodepresie
2: CD4 200-500 (15-25%) A2 B2 C2
imunodepresie moderata
3: CD4 <200 (<15%) A3 B3 C3
imunodepresie severa
Istoria naturala HIV (la pacientii netratati)
Contact infectant HIV
2-3 sapt

Sindrom retroviral acut

2-3 sapt

Seroconversie
2- 4 sapt

Infectie cronica asimptom

~ 8 ani
Inf HIV simptom/SIDA
~ 1,3 ani
Deces
Istoria naturala a infectiei HIV

(Fauci AS et al, Ann. Intern. Med. 14:684, 1986)

 Infectia acuta HIV

• Studiile arata ca 50% din cazurile de infectie HIV se transmit in

faza de infectie acuta
• Factorii care contribuie la riscul crescut in aceasta perioada
sunt:
 nivelurile foarte inalte ale incarcaturii virale HIV
 comportamentul la risc – persoana nu isi cunoaste statusul
serologic
 manifestarile clinice nespecifice “flu-like” sau
“mononucleosis- like” care nu sunt de cele mai multe ori
interpretate in relatie cu infectia HIV
 Semne si simptome asociate sindromului
retroviral acut- frecventa
Tablou polimorf, apare la 50-70% din pacientii care au contactat HIV
debut dupa 2-4 sapt. (max 6s)

• Febra 80% • Febra si rash 46%

• Astenie 78% • Faringita 44%
• Artralgii 54% • Ulceratii bucale 37%
• Cefalee 54% • Redoare de ceafa 34%
• Inapetenta 54% • Scadere ponderala 32%
• Rash 51% • Confuzie 25%
• Transpiratii 51% • Fotofobie 24%
• Mialgii 49% • Ulceratii anale si genitale 5%
• Greata 49%
• Diaree 46%

Remisiune spontana dupa 2-4 saptamani

 Manifestari clinice in infectia acuta HIV

Aspect clinic polimorf Eruptie cutanata

 Perioada simptomatica

• candidoza oro-faringiana
• leucoplakia paroasa a limbii
• herpes zoster
• neuropatie periferica
• anemie, leucopenie, trombocitopenie
• cardiomiopatie, nefropatie HIV, LIP
• febra, diaree, G, transpiratii
Leziuni la nivelul cavitatii bucale (1) candidoza
orala
 Leziuni la nivelul cavitatii bucale (3)

Stomatita micotica Leucoplachia paroasa a limbii

Molluscum contagiosum Leziuni de tip impetigo
Herpes Zoster varicelizat
 Manifestari clinice definitorii SIDA (1)
• Candidoza esofagiana sau traheo-bronsica
• Cryptococcoza extrapulmonara
• Cryptosporidioza intestinala cu durata >1 luna
• Boala CMV
• Retinita cu CMV
• Encefalopatie HIV
• Herpes simplex – ulcer cronic cu durata > 1 luna
• Isosporidiaza intestinala cu durata > 1 luna
• Sarcom Kaposi
• Limfom Burkitt
• Limfom imunoblastic
• Limfom primar cerebral
 Manifestari clinice definitorii SIDA (2)
• Infectie cu Mycobacterium tuberculosis pulmonara sau
extrapulmonara
• Infectie cu MAC (Mycobacterium avium complex)
• Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci
• Pneumonii bacteriene recurente
• Sepsis recurent cu salmonella
• Toxoplasmoza cerebrala
• Leucoencefalopatia multifocala progresiva
• Wasting syndrome ( sd de emaciere HIV)
• Cancer invaziv de col uterin
Sarcom Kaposi leziuni cutanate la un tanar de
27 de ani
Sarcom Kaposi – leziuni la nivelul mucoasei
oculare si bucale
Leziuni multiple de sarcom Kaposi la o femeie
de 66 de ani
Leziuni de SK la o fetita de 9 ani – forma diseminata
Leziuni de SK la un tanar de 26 de ani , utilizator
de droguri injectabile
Manifestari cutanate in infectia cu
Cryptococcus neoformans
Leziuni de toxoplasmoza cerebrala la o adolescent de 15 ani
RMN cerebral la un copil de 8 ani cu leziuni multiple
de toxoplasmoza cerebrala
Leziuni de PML la o tanara de 18 ani neaderenta la
terapia ARV
 Distributia afectiunilor indicatoare de SIDA in
Romania
Tumours – other
Disseminated tuberculosis
Pulmonary tuberculosis
Extrapulmonary tuberculosis
Toxoplasmosis
Wasting syndrome
Recurrent sepsis
Recurrent pneumonia
Kaposi’s Sarcoma
Pneumocystis carinii pneumonia
Unspecified lymphoma
Burkitt lymphoma
Progressive multifocal leukoencephalopathy
Recurrent bacterial infectious
Herpes simplex virus infection
HIV encephalopathy
Cryptosporidiosis
Cryptococcosis
Candidiasis of bronchi, trachea or lungs
Oesophageal candidiasis
Invasive cervical cancer
CMV disease or CMV retinitis

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

CMV, Cytomegalovirus Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - INBI “Prof. Matei Balş”, 2016
Terapia antiretrovirala
 Primul mare success:
• 1994:
– ACTG 076 AZT reduce
transmiterea perinatala
HIV

TasP, treatment as prevention

Connor EM et al. N Eng J Med 1994;331:1173–80
 Terapia ARV in 2016

• Se initiaza la toti pacientii indiferent de statusul immunologic

• Exista 29 de medicamente aprobate cu 5 mecanisme de
actiune : inhibitori nucleozidici de RT (INRT), Inhibitori non-
nucleozidici de RT (INNRT), inhibitori de proteaza (IP),
inhibitori de integraza ( INSTI) si inhibitori de intrare (de
coreceptori CCR5, de atasare )
 Scopul terapiei ARV

• Supresia maximala si durabila a incarcaturii virale (ARN-HIV)

• Refacerea si/sau conservarea functiei immune (limfocite T
helper-CD4 +)
• Reducerea transmiterii infectiei HIV
• Reducerea morbiditatii si mortalitatii prin HIV, prelungirea
duratei de viata dar si a calitatii vietii
Obiective UNAIDS
 Statusul infectiei HIV in 2016

36,7 milioane infectati HIV

UN SINGUR PACIENT VINDECAT –
“PACIENTUL BERLIN”
Numar de persoane cu infectie HIV aflate sub
terapie antiretrovirala
Acoperirea cu terapie ARV raportat la numarul
de decese ( 2000 - 2015)

www.unaids.org
 Cascada de ingrijiri in Romania
31 Decembrie 2015
14000 13766
12096
(98,3%)
14000 87,7%) 10551
(87,2%)
12000

10000
6014
5386
8000 (57%)
(51%)
6000

4000

2000

0
ESTIMAT PACIENŢI AFLAŢI PACIENŢI ÎN PACIENŢI CU CD4 > 500 VL <50 copii/ml
UNAIDS 2014 ÎN VIAŢĂ (in EVIDENŢĂ TARV (in baza cel/mmc din din pacientii
baza nationala ACTIVĂ (in baza nationala de pacientii aflati in aflati in TARV
de date) nationala de date) TARV
date)**

Sursa: Compartimentul pentru Monitorizarea şi Evaluarea Infecţiei HIV/SIDA în România – INBI “Prof.Dr.M.Balş”
 Clase de antiretrovirale ( ARV)

1. Inhibitori nucleozidici de revers-transcriptaza: Zidovudină,

Lamivudină, Stavudină, Didanozină, Abacavir, Tenofovir,
Emtricitabină
2. Inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptaza:
Efavirenz, Nevirapină, Etravirină, Rilpivirină
3. Inhibitori de protează: Atazanavir, Darunavir, Lopinavir,
Ritonavir, Saquinavir, Fosamprenavir
4. Inhibitori de integrază: Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir
5. Inhibitori de fuziune: Enfuvirtide
6. Antagonisti de coreceptori: Maraviroc
 Tinte ale tratamentului ARV
Inhibitori de
T20
fuziune
Proteaza virala
ARN ARN
SQV
Reverstranscriptaza
RT Proteine RTV
ARN
IDV
NFV
ZDV, ddI,
ddC, d4T, ADN ARN LPV
3TC, ABC, TLZ
RT ATV
TDF, FTC
ADN TPV
DLV, NVP, DRV
ADN RAL Provirus
EFV, ETR
RPV
 1. INRT- analogi nucleozidici de RT
Aprobat FDA DCI DC Prescurtare
1987 Zidovudine Retrovir AZT, ZDV
1991 Didanosine Videx ddI
1992 Zalcitabine Hivid ddC
1994 Stavudine Zerit d4T
1995 Lamivudina Epivir 3TC
1997 Lamiv/Zidov Combivir CBV
1998 Abacavir Ziagen ABC
2000 Lamiv/Zidovudine/ Trizivir TZV
Abacavir
2001 Tenofovir Viread TDF
2003 Emtricitabina Emtriva FTC
2004 Lamivudina/Abacavir Kivexa KVX
2004 Tenofovir/emtricitabina Truvada
2016 Tenofovir alafenide/FTC Descovy
 2. INNRT - inhibitori non-nucleozidici de RT

Aprobat FDA DCI DC Prescurtare

1996 Nevirapine Viramune NVP

1997 Delavirdine Rescriptor DLV
1998 Efavirenz Stocrin EFV
2006 Efavirenz/FTC/TDF Atripla
2008 Etravirine Intelence ETR
2010 Rilpivirine Edurant RPV
2011 Rilpivirina + FTC/TDF Complera
Elviplera
 Inhibitori de reverstranscriptaza - mecanism de
actiune de
INRT si INNRT blocheaza replicarea virala la nivelul etapei de reverstranscriere
inhiband formarea lantului dublu spiralat ADN din ARN.
INRT sunt analogi nucleozidici si actioneaza in mod competitiv cu nucleotidele
ADN pentru incorporarea in ADN-ul viral
INNRT se leaga direct de RT si ii modifica conformatia

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor
RT Inhibitors

Integrase
inhibitors
Protease
Inhibitors
 3. IP inhibitori de proteaza

Aprobat FDA DCI DC Prescurtare

1995 Saquinavir Invirase SQV
1996 Ritonavir Norvir RTV
1996 Indinavir Crixivan IDV
1997 Nelfinavir Nelfinavir NFV
1999 Amprenavir Agenerase APV
2000 Lopinavir/r Kaletra LPV/r
2003 Atazanavir Reyataz ATV
2003 Fosamprenavir Telzir TLZ
2006 Tipranavir Aptivus TPV
2007 Darunavir Prezista DRV
HIV Inhibitori de proteaza IP- mecanism de actiune
Blocheaza actiunea proteazei virale impiedicand clivarea poliproteinei Gag-Pol
particule proteice mai mici, functionale, necesare asamblarii virale

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor
RT Inhibitors

Integrase
inhibitors
Protease
Inhibitors
 4. Inhibitori de integraza
Raltegravir – Isentress - 2007
Elvitegravir – Vitekta - 2012
Dolutegravir – Tivicay - 2013

COFORMULARI
Triumeq - DTG + ABC + 3TC

STRIBILD - Elvitegravir/Cobicistat + TDF (tenofovir disoproxil

fumarate) + FTC
GENVOYA - Elvitegravir/Cobicistat + TAF (tenofovir alafenamide) +
FTC
• Nu determina rezist incrucista cu alte clase
• S-a observat aparitia de rezist incrucisata intre RAL si ELV
Inhibitori de integraza INSTI – mecanism de actiune
Integrase strand transfer inhibitors (INSTI) blocheaza actiunea integrazei HIV
impiedicand integrarea ADN viral in genomul celular

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor
RT Inhibitors

Integrase
inhibitors
Protease
Inhibitors
5. Inhibitori de fuziune: enfuvirtide

6. Inhibitori de coreceptori CCR5

Maraviroc, Vicriviroc
• se indica in prezent doar la pacientii cu rezistenta multipla si
tropism viral R5
 Inhibitori de intrare – mecanism de actiune
Antagonistii de CCR5 blocheaza legarea HIV de co-receptorul CCR5 co-receptor,
prevenind patrunderea formei cu tropism CCR5 in celula
Inhibitorii de fuziune se leaga de gp41 blocand astfel fuziunea cu membrana
celulara coiling upon itself, blocking fusion of the HIV-1 membrane and target cell
membrane

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor
RT Inhibitors

Integrase
inhibitors
Protease
Inhibitors
Evolutia strategiilor terapeutice in infectia HIV
 Cand se initiaza terapia ARV?

• La orice pacient cu infectie HIV, indiferent de statusul

immunologic (limfocite CD4+)

Studiul START ( N Engl J Med 373;9, 2015 ) a demonstrat faptul ca

la pacientii la care ART a fost initiat precoce (CD4 > 500/mm3), s-
a constatat o reducere a evenimentelor severe definitorii de SIDA
si de decese, in comparatie cu pacientii la care terapia s-a initiat
la un CD4 < 350/mm3
START: 57% riscul de deces a fost redus cu 57% in
bratul care a initiat ARV imediat
• 4.1% vs 1.8% in bratul cu tratament temporizat comparativ cu bratul cu
initiere imediata au avut un eveniment nedorit sau deces (HR: 0.43; 95% CI:
0.30-0.62; P<0.001)
10
Cumulative Percent With Event

8
ART <350/mmc
6

2 ART imediat

0 60
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Mo

INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015
ART si evolutia CD4 si ARN-HIV
98% < 200c/mL

INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015
 Este pacientul pregatit pentru inceperea ARV ?

Pacient depresie
droguri
alcoolism
tulburari cognitive
comorbiditati

Suport social

Fehr et al. Infection 2005, EACS Guidelines: www.eacsociety.org

 Cu ce se initiaza terapia ARV?
NNRTI

Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)
NRTI
PI
Abacavir (ABC)
Emtricitabine (FTC) 2 NRTI + 1 PI Atazanavir/r (ATV)
Lamivudine (3TC) Darunavir/r (DRV)
Tenofovir (TDF)
TAF

INSTI
Raltegravir (RGV)
Elvitegravir (EVG)
Dolutegravir (DGV)
Regimuri ARV recomandate la pacientii naivi
Ghidul EACS vs 8.1 din 2016
 DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-
Infected Adults and Adolescents – update 07.2016)
Regimuri recomandate la pacientii naivi
Alege 1 ARV din coloana A A B Observatii
si coloana B
Recomandate
IP TDF/FTC
DRV/r (Darunavir/Ritonavir TAF/FTC

INSTI
RAL (Raltegravir – Isentress)
DTG (Dolutegravir) +
EVG/COBICISTAT+
Alternative INNRT - EFV (Stocrin)
- RPV ( Rilpivirina)
IP/r
ATV/r sau ATV/c (COBI)
DRV/r sau DRV/c
TDF/FTC, TAF/FTC
ABC/3TC daca HLAB*5701 negativ
TDF/FTC, TAF/FTC
TDF/FTC STRIBILD
TAF/FTC GENVOYA
TDF/FTC, TAF/FTC ATRIPLA
TDF/FTC, TAF/FTC COMPLERA (la cei cu
ARN-HIV < 100.000
copii/ml)
TDF/FTC, TAF/FTC
ABC/3TC, TAF/FTC Comb cu Cobi doar la cei
cu Cl cr > 70 ml/min
Cu ce incepem?
Regimuri recomandate, preferate
Numarul mai mic de tablete pe zi- creste
aderenta la ARV

1995 2006
Regimuri cu INNRT (EFV, NVP, ETR)

Avantaje Dezavantaje
• usor de administrat • bariera genetica de
rezistenta joasa, intr-o
• T1/2 lung treapta
• rezistenta incrucisata intre
EFV si NVP
• RA severe: rash - sd.
Stevens Johnson,
hepatotoxicitate (NVP)
• tulburari neuro-psihice :
cefalee, ameteli, insomnia,
depresie (EFV)
• transmiterea rezistentei
mai frecventa decat pt IP
 Regimuri cu IP
Avantaje
• rezistenta “in mai multe
trepte” bariera genetica
inalta
• inhibarea replicarii virale se
produce la nivelul RT si a
proteazei
Dezavantaje
• complicatii metabolice
(dislipidemie)
• efecte gastro-intestinale (diaree,
greturi, varsaturi)
• multiple interactiuni
medicamentoase
(metabolizare la nivel hepatic,
citocrom P450)
• numar mai mare de tablete
 Bariera genetica de rezistenta

Mutatii
necesare
pentru
aparitia
rezistentei

IP INNRT
Activitate pastrata pierduta
antivirala
 Regimuri cu INSTI
Avantaje Dezavantaje
• reducere foarte rapida a • bariera genetica de rezistenta
viremiei HIV scazuta pt RAL
• lipsa interactiunilor • Bariera genetica de
medicamentoase rezistenta mai inalta pentru
• Tolerabilitate buna DTG
• Administrare simpla 1 sau 2x/zi
Reactii adverse la terapia antiretrovirala
 Reactii adverse la ARV
Reactii adverse Manifestare clinica Medicament
(>5%)
piele eruptii majoritatea (ABC, NVP, EFV, ETR)
tract G-i greata, diaree IP (LPV/r, DRV/r, ATV/r) DTG, EVG/r
hepatice hepatita toxica NVP, EFV, RPV, ATV/r, DRV/r, MVC
icter ATV/r
metabolice demineralizare TDF
dislipidemie EFV, LPV/r, ATV/r, DRV/r, EVG/c
ginecomastie EFV
lipodistrofie LPV/r, AZT
SNC depresie, cefalee, ameteli EFV, RPV, EVG/c, RAL, ATV/r,
tulburari de somn EFV, EVG/c, DTG
renale tubulopatie proximala, sd TDF
Fanconi
nefrolitiaza ATV/r
crestere creatinina EVG/c, DTG
muschi crestere CPK, miopatie, RAL
rabdomioliza
Lipodistrofia HIV

Lipoatrofie
Lipoatrofie la nivelul mb inferioare
si a regiunii fesiere
 Lipodistrofia HIV

Lipohipertrofie

Courtesy of D.Cooper
 Efect asupra metabolismului lipidic
• Efavirenz

• Darunavir/r, Atazanavir/r

• Rilpivirine

neutru • Raltegravir, EVG/COBI, Dolutegravir

Risc mai mare de aparitie a IMA daca exista o expunere prelungita la abacavir,
lopinavir/r. Abacavir sa fie utilizat cu precautie la persoane cu risc CV crescut (studiu
D:A:D Study)

Lennox J, et al. Lancet 2009; Daar ES, et al. Ann Intern Med 2011;Martinez et al.,
HIV Med 2014; Tebas et al., Clin Infect Dis 2014; Molina JM, et al. Lancet 2008;
Ortiz R, et al. AIDS 2008, Westring Worm S et al., JID 2010, Monforte Ad et al. AIDS 2013
Consideratii privind alegerea schemei terapeutice
Rezistenta
virala/bariera
genetica
HLA-B*5701 ARN-HIV
>100,000

Cost Aderenta

Interactiuni
ARV Reactii
medicam adverse

Comorbiditati Sarcina
Conditii
legate de
alimentatie
 Both sides of the picture…

Monitorizare Negare
Tratament ARV Aderenta scazuta
Aderenta buna la ARV