Părinţilor şi fiicei mele……..

De ce o nouă carte despre durere, când există deja lucrări deosebit de

valoroase ? Pentru că am considerat, (şi nu este doar părerea mea) că mai
sunt multe de elucidat şi că este necesară schimbarea unei mentalităţi ce
consideră durerea fie doar un semnal de alarmă, fie un simptom într-un
context patologic.
Fiind de formaţie clinică, dar activând în învăţămîntul medical
preclinic, am cunoscut destul de bine cele două domenii şi nu pot fi exclusiv
nici de partea clinicienilor ce se consideră singurii îndreptăţiţi a trata
durerea, dar nici de partea celorlalţi pentru care durerea este problema
cercetării fundamentale. Cele două sectoare se întregesc şi nu degeaba, în
ţări în care sănătăţii i se acordă locul cuvenit, tratamentul durerii se face în
unităţi multidisciplinare în care farmacologul colaborează cu
fizioterapeutul, cu fiziologul şi practicianul de medicină internă, iar acesta
cu neurochirurgul, iar psihologul şi psihiatrul au un rol determinant în
examinarea pacientului cu durere şi în tratarea unor categorii de pacienţi,
facili ignorate la noi; chiar şi dacă nu ne putem explica anumite practici ale
medicinei alternative, acestea nu trebuiesc respinse de ignoranţa noastră,
după cum nici o acceptare fără justificare a unor tehnici nu este o atitudine
corectă.
Nu putem spune că investigăm şi tratăm durerea unui pacient, ci, aşa
după cum se consideră actualmente, că tratăm un pacient cu durere.
Fiecare medic practician trebuie să cunoască cele mai noi teorii
despre durere şi managementul ei fără a ignora teoriile clasice, pentru a şti
să-şi formeze echipa multidisciplinară, atâta vreme cât nu putem vorbi încă
la noi de unităţÎ de tratament complex al durerii.
Costul unui astfel de tratament îl face prohibitiv pentru cei mai mulţi
dintre noi.
Şi nu în ultimul rând, pentru că în diversitatea de pacienţi, pentru unii
există anumite înterpretări ale durerii ce ţin de modul lor de viaţă, am
considerat necesară prezentarea conceptului de durere prin prisma câtorva
religii.
În ciclul de patru volume având ca subiect durerea, un loc deosebit îl
va avea “Managementul durerii la vârstnici”, segment populaţional neglijat
de multe ori. Ponderea mai mare a unor condiţii generatoare de durere ca şi
problemele terapeutice diferenţiate m-au făcut să abordez subiectul într-o
lucrare separată.
Incidenţa crescută a bolii canceroasă la vârstnici ca şi faptul că am
avut în familie exemplul unei fiinţe dragi care a murit într-o stare cumplită
de distress indusă de medicul curant ce-a considerat că trebuie să aibă o
atitudine brutală, ignorând personalitatea celui pe care îl trata, mă vor face
să acord managementului durerii în cancer un spaţiu mai larg. Voi încerca
să inoculez ideea tratamentului la domiciliu a bolnavilor de boală
canceroasă, bolnavi ce trebuie consideraţi ca orice alt membru activ al
familiei, dar căruia trebuie să-i acordăm mai multă înţelegere şi afecţiune.
Chiar dacă sfârşitul este mai aproape, din viaţa acestor bolnavi, durerea
trebuie să lipsească şi trecerea spre o nouă formă existenţială nu trebuie să
le genereze teamă. În acele momente, de o importanţă majoră este
contribuţia psihologului, psihiatrului şi a preotului ca şi a anturajului
pacientului, instruit de medic şi beneficiind de scheme terapeutice clare.
Sper ca aceste cărţi să nu zacă în rafturile librăriilor tipărite doar
pentru completarea unui curriculum vitae : când am început să scriu aveam
5 ani de experimente în domeniul durerii şi beneficiam de un imens material
informativ pe care am simţit nevoia să-l fac accesibil şi altora, colegi sau
pacienţi.
Şi nu în ultimul rând am făcut-o ca o formă de a le mulţumi celor
care, deşi trecuţi în nefiinţă, mi-au fost şi îmi sunt modele profesionale, iar
unii, prin forţa de caracter, umanism şi generozitate, îmi sunt modele şi în
viaţă : Prof. Gheorghe Bădărău, Prof. I. Triandaf, Prof. Crângu Adrian,
Prof. Cărare Neculai, ca şi Lilica, Dimitrie şi Emanuel Ciurea fără de care
aceste cărţi nu ar fi apărut.
 INTRODUCERE

Evoluţia cunoştinţelor despre căile şi mecanismele durerii a realizat

schimbări, incredibile altădată, în teoriile care au circulat din cele mai vechi
timpuri şi până în prezent. Durerea în limba latină este poena, iar în limba
greacă are semnificaţia de vină care trebuie plătită. În limba franceză peine
are două conotaţii : una este cea de neplăcere şi a doua este de suferinţă
fizică. În engleză cuvântul folosit pentru durere este pain, iar în spaniolă
dolor.
Indiferent de limbă ,termenul este utilizat în antiteză cu antonimul său
– plăcere. Investigarea fenomenului de conştienţă plăcere – durere a ocupat
un loc însemnat în speculaţiile psihologice şi etice, termeni ca hedonism
(doctrină care ridică plăcerea la rangul suprem) sau algodonism, (antonimul
precedentului) fiind folosiţi în desemnarea diferitelor aspecte ale subiectului.
Şi în estetică, durerea are o funcţie psihologică în sensul creşterii
plăcerii prin contrast: durerea este necesară ca element tragic.

Din timpurile vechi, o lege omenească de bază a fost: să eviţi durerea

şi pe oamenii cu dureri.
Unii învăţaţi indieni spun că evitarea persoanelor cu dureri şi a celor
bolnavi este un proces natural de selecţie, unde cel slab este izgonit din
societate şi exclus de la procreaţie, iar puternicul se înmulţeşte. A existat
credinţa că durerea se răspândeşte, fie şi numai prin puterea de sugestie.
Acest mod de gândire căruia i se pot găsi justificări în epocile trecute
este de respins actualmente, fiind o modalitate de a crea oameni deformaţi
în gândire : cei care distrug suferinţa ucigând fiinţele care suferă.
Chiar şi în prezent, există oameni care stigmatizează social pe cei cu
dureri cronice. Uneori, celor străini nu le pasă sau nu ştiu ce să facă, iar
rudele îl pot găsi pe suferind ca generator de depresie şi tristeţe; există chiar
tendinţa de a ţine copiii departe de aceste persoane. Însăşi persoana aflată în
suferinţă se poate izola de societate, folosind un vechi instinct.
Doar într-o lume a copiilor persoanele suferinde ar fi binevenite.
 Este bine să ştim că aceste persoane, datorită suferinţei lor, se pot
transforma sau îşi pot actualiza valenţe ce existau în stare de latenţă, astfel
că durerea devine izvor de creaţii artistice:
“După o mare durere, vine o trăire ce restabileşte ordinea” (Emily
Dickinson).
“Ei învaţă din suferinţă ce vor transmite prin cântec” (Percy Bysshe
Shelley).
“Plăcerea nu este decât intermezzo-ul durerii” (John Selden).

Naţiunile creştine ,bazindu-se pe suferinţa lui Cristos, au venerat

zilele sale de suferinţă pe cruce ca un mare mister.
În secolele următoare, creştinii au considerat durerea ca o modalitate
de control a instinctelor josnice, pe care unii le pedepseau prin
(auto)flagelaţie.
Plăcerea, considerată a fi opusul durerii, era categorisită de creştinii
medievali ca păcat şi un impediment în realizarea eu-lui spiritual. Mulţi
considerau durerea un mijloc de purificare sau de control al plăcerii, ce era
inclusă instinctelor animalice.
Şi budiştii ca şi alte religii estice puneau durerea pe seama căutării
plăcerii. Budda a gândit: “dacă un om vorbeşte sau face o faptă cu gând rău,
durerea îl va urmări la fel cum roata urmează piciorul boului ce trage
căruţa…..durerea este izvorită din rău…..fericirea vine din bine”.

“Acum o,{……} acesta este nobilul adevăr despre originea

suferinţei :
Adevărat vă zic, este că ruga care reînnoieşte existenţa, însoţită de
plăcerea senzuală, căutând satisfacţii acum, aici şi nu acolo, ruga pentru
mulţumirea pasiunilor, ruga pentru o viaţă viitoare şi ruga pentru fericire în
această viaţă, acesta este{…}.nobilul adevăr despre originea suferinţei”.
Este larg răspândită credinţa că o persoană cu dureri suferă pentru un
rău moral, comis fie în această viaţă, fie într-o viaţă anterioară. Durerea este
o ispăşire karmică.

În biblie se spune : “Omul ticălos trăieşte cu durere toate zilele sale şi

numărul anilor îi este ascuns opresorului”.
 Platon şi Socrate se întreabă : “….cei care se bucură sunt buni, iar cei
îndureraţi sunt răi?”
Din cele mai vechi timpuri, s-a crezut că păcatul conduce la durere, iar
durerea este rezultatul păcatului. Poate exista un dram de adevăr în aceste
spuse: de exemplu, un mare consumator de alcool sau de tutun poate ajunge
la o suferinţă hepatică şi la cancer.
Dar, trebuie să luăm în consideraţie şi oamenii care au dureri datorită
unor cauze care ţin de alţii şi nu de ei înşişi : accidente rutiere, atentate,
răutatea şi iresponsabilitatea altora, poluarea aerului, fabricarea elementelor
toxice. În zilele noastre, cea mai mare parte a durerilor provine din păcatele
unei societăţi inconştiente mai mult decât de la persoane individuale. Există
o gamă întreagă de boli şi simptome apărute din noul mod de viaţă. Trebuie
să ne amintim şi de câteva căi prin care societatea a pervertit punctul de
vedere privitor la durere:
- credinţa că durerea provine din păcat, iar cel care suferă este
rău
- guvernele au folosit/ mai folosesc durerea/ tortura ca
instrument de control
- unii oameni iubesc durerea suferită de ei (masochism) sau pe
care o provoacă altora (sadism)
- sistemele de asigurare de sănătate din lume şi de la noi au un
punct de vedere limitat în recunoaşterea durerii ca entitate.
- mulţi oameni îi evită pe cei cu durere, ceea ce accentuează
suferinţa acestora

Pentru a-i înţelege pe cei cu durere cronică, iată câteva din sfaturile
extrase din Raven’s page of Chronic Pain :
- o acţiune sau situaţie pot naşte durere peste ore sau zile;
durerea tardivă nu poate fi înţeleasă de cei ce nu au simţit-o
niciodată;
- durerea poate inhiba capacitatea de comunicare; astfel că ai
răbdare să repeţi ce ai spus până te faci înţeles de cel care
suferă;
- simţurile pot fi exacerbate în timpul durerii şi stimuli care
normal nu deranjează pot deveni supărători;
- să nu întrebi ce mai faci, dacă nu eşti pregătit să asculţi;
- durerea poate modifica temporar şi capacităţile psihologice,
astfel că o sarcină, uşor de îndeplinit înainte, devine o
povară;
 - apariţia durerii poate fi neaşteptată, de aceea nu-I consideraţi
imprevizibili pe acei care suferă;
- persoanele cu dureri cronice au nevoie de ocrotire şi de un
loc de refugiu;
- mărunte gesturi de bunătate pot uşura suferinţa;
- nu toate durerile sunt uşor de localizat sau de descris :
trebuie să ne îmbunătăţim vocabularul limitat privitor la
durere.

TEORII DESPRE DURERE

Teoria despre durere moştenită de noi în secolul XX datează de peste
300 ani, de când Descartes a revoluţionat concepţiile privind funcţionarea
corpului uman, pe care a asemănat-o cu cea a unei maşini, funcţiile corpului
putând fi studiate prin metodele experimentale ale fizicii enunţate de Galilei
şi de alţii. Acestui corp, totuşi, Descartes i-a atribuit şi un suflet. Teoria lui
Descartes a permis apariţia unor noi terapii pentru durere, de obicei
chirurgicale, dar nu a putut explica unele manifestări ca de exemplu durerea
în membrul fantomă, durerea referită sau reinstalarea durerii chiar şi după
întreruperea căilor anatomice.
Despre durere, Descartes considera că rezultă prin activarea de către o
leziune a receptorilor specifici şi a căilor de conducere care trimit impulsuri
prin calea spinală la un centru cerebral al durerii.
Godlscheider a semnalat existenţa unui fenomen de sumaţie în cornul
dorsal medular şi care este unul dintre determinanţii critici ai durerii.
În 1943, Livingston a propus teoria ce postula un circuit reverberant în
cornul medular dorsal ca substrat pentru fenomenul de sumaţie şi pentru a
explica durerea referită, ca şi durerea persistentă după vindecarea leziunii.
În 1959, Noordenbos propune un alt concept potrivit căruia fibrele
nervoase cu diametru mare le inhibă pe cele cu diametru mic şi se referă la
substanţa gelatinoasă din cornul dorsal ca având un rol major în sumaţie şi în
alte procese dinamice descrise de Livingston. În toate aceste teorii, creierul
figura ca un element pasiv, ce primea informaţia nociceptivă.
Următoarele concepţii teoretice au deplasat câmpul de interes către
măduvă, departe de periferie, ca răspuns exclusiv la durere.
În 1965, Ronald Melzack şi Patrick D. Wall enunţă teoria controlului
de poartă (fig. 1) bazată pe următoarele:
 Figura 1 Teoria controlului de poartă

1. transmisia aferentă spre măduvă (celule T) este modulată de un

mecanism de poartă cu sediul în cornul dorsal
2. mecanismul este influenţat de creşterea activităţii în fibrele groase
(L) şi subţiri (S) : activitatea în fibrele groase inhibă transmisia
impulsului nociceptiv (închide poarta), iar activarea fibrelor subţiri
facilitează transmisia (deschide poarta)
3. mecanismul de poartă de la nivel spinal este influenţat de
aferenţele descendente de la creier
4. un sistem specializat de fibre groase, cu conducere rapidă (Central
Control Trigger) activează procese cognitive selective care
influenţează ,prin fibrele descendente, proprietăţile modulatorii ale
“porţii” spinale
5. când impulsurile eferente de la măduvă depăşesc un nivel critic, se
activează sistemul de acţiune – acele arii responsabile de
comportamentul complex, secvenţial şi de caracteristicele
experienţei dureroase.
Teoria aduce în prim plan măduva şi creierul, ca având roluri
dinamice. TENS şi tehnicile de modulare devin modalităţi terapeutice
fundamentale în durerea acută şi cronică. După această teorie, creierul
devine ţinta atenţiei cercetătorilor (K.L. Casey; R. Melzack, 1968).
În 1978, legat de durerea severă în membrul fantomă, John Loeser şi
R. Melzack propun un mecanism central de generare a durerii, postulând
celebrele de acum “nu este nevoie de corp pentru a-l simţi” sau “creierul
însuşi poate genera fiecare calitate a experienţei ce normal, este realizată
prin impulsuri senzoriale.” Ei au reprodus, la persoane cu secţiuni ale
măduvei ,toate senzaţiile de la orgasm şi până la durere.

Toate procesele periferice şi spinale au un rol important în durere şi

necesită cercetări pentru a obţine mai multe date despre inflamaţie,
modularea spinală, sistemul descendent de control ş.a. Dar durerea din
membrul fantomă , sub nivelul de secţine totală spinală şi durerea
paraplegicilor sunt ghizii către foramen magnum şi creier. Viitorul cercetării
despre durere aparţine studiului creierului.
Analiza efectuată de Melzack (1989) asupra fenomenelor legate de
membrul fantomă l-a condus la patru concluzii ,care conturează o nouă
concepţie despre sistemul nervos :
1. în totalitate ,corpul este deservit de aceleaşi procese nervoase
din creier; procesele sunt normal activate de aferenţe de la corp,
dar pot acţiona şi în lipsa corpului.
2. toate calităţile simţite de corp, incluzând şi durerea, pot fi
reproduse în absenţa corpului; totul este engramat în reţeaua
nervoasă a creierului, iar stimulii pot iniţia, dar nu pot produce
aceste calităţi.
3. corpul este perceput ca o unitate şi identificat ca “self”, distinct
de persoanele şi lumea înconjurătoare. Unicitatea experienţei
fiecărui “self” în diferitele forme de manifestare este produsă de
procesele din SNC şi nu derivă din sistemul nervos periferic şi
măduvă.
4. procesele cerebrale care stau la baza unicităţii (self) fiecărui
corp sunt edificate genetic, dar pot fi modificate prin
experienţă.
Toate aceste concluzii constituie baza unui nou model conceptual.
Substratul anatomic al acestui “body self” propus de Melzack este o
reţea neuronală întinsă şi care are căi între talamus şi cortex ca şi între acesta
şi sistemul limbic.
Distribuţia spaţială şi legăturile sinaptice ale acestei reţele sunt iniţial
determinate genetic, apoi sculptate de impulsurile aferente ca un
“neuromatrix”. Componentele acestei reţele nervoase devin divergente,
pentru a permite procese paralele în diferitele arii ale neuromatrixului sau
converg, permiţând interacţiuni ale răspunsurilor eferente.
Sinteza şi procesarea ciclică şi repetată a impulsurilor nervoase prin
neuromatrix imprimă ceea ce numeşte Melzack “neurosemnătură”. Aceasta
este atribuită tuturor neuronilor din reţea. Neurosemnătura este produsă de
modelul conexiunilor sinaptice din întregul neuromatrix. Toate impulsurile
de la corp sunt procesate ciclic şi sintetizate, astfel că activează selectiv zone
caracteristice din neuromatrix. Zone din neuromatrix sunt specializate să
proceseze informaţia legată de fenomenele senzoriale majore (leziune,
modificări de temperatură, stimularea zonelor erogene) şi pot fi înregistrate
ca neuromodule ce-şi imprimă semnătura pe neurosemnătura cea mare.
Neurosemnătura, care este fluxul continuu de la neuromatrixul
propriu, este proiectată în arii cerebrale conştiente în care impulsurile
nervoase (neurosemnătura modulată de aferenţe) sunt convertite în
modificări continue ale conştienţei. Mai departe, neurosemnătura poate
activa un neuromatrix ce produce mişcări (activează neuronii spinali care
determină acţiuni musculare complexe). Cele patru componente ale noului
sistem propus de Melzack sunt :
1. neuromatrixul propriu al corpului (body – self neuromatrix);
2. producerea neurosemnăturii prin procesare ciclică şi sinteză;
3. zona neuronală conştientă care converteşte (traduce) fluxul
neurosemnăturii în flux de conştienţă;
4. activarea unui neuromatrix ce determină acţiune.

IMPLICAŢII ALE NOULUI CONCEPT AL NEUROMATRIXULUI

Doar 1 – 12 % din amputaţi nu au fenomene dureroase (Krebs şi col.,

1984; Jensen şi col., 1985). Teoria neuromatrixului oferă explicaţii pentru
durerea în membrul fantomă resimţită de 75 % din amputaţi la o săptămână
după operaţie. 60 % dintre aceştia rămân cu durere permanentă. Acest tip de
durere este greu de tratat, deşi s-au încercat mai mult de 40 de forme
terapeutice; nici una nu s-a dovedit eficace în particular (Sherman şi col.,
1980).
După Melzack, în absenţa influxurilor aferente modulatoare de la
membrul amputat, neuromatrixul activ produce o semnătură tradusă în axul
neural conştient printr-o senzaţie de fierbinte sau arsură. Durerea sub formă
de crampă poate fi produsă prin mesaje de la neuromodulul de acţiune : în
absenţa membrului amputat, mesajele pentru mişcările musculare devin mai
frecvente şi mai puternice, în încercarea de a mişca membrul. Rezultatul
final al impulsurilor eferente poate fi simţit ca durere sub formă de crampă.
Originea acestor dureri se află deci în creier.
 Teoria neuromatrixului care extinde ariile senzitive la întregul creier
poate justifica eşecul terapeutic din durerea membrului fantomă atunci când
s-a încercat înlăturarea chirurgicală a ariilor somato-senzitive corticale şi
talamice. Distrugerea întregului neuormatrix este imposibilă, dar este
posibilă injectarea unui anestezic local într-o anumită arie : Tasker şi col.
(1987) au injectat lidocaină în hipotalamusul lateral , o arie considerată
strategică pentru neuromatrix. Şoarecii cu durere provocată prin testul cu
formalină au suferit o reducere semnificativă a durerii; nu a fost influenţat
testul de retragere a cozii (tail – flick test), care este un reflex spinal. Când s-
a produs analgezie, aceasta nu a fost bilaterală, indicând faptul că zona
conţine neuroni ce produc neurosemnătura pentru durerea din ambele părţi
ale corpului. Lidocaina injectată în structurile hipotalamice adiacente,
incluzând şi hipotalamusul medial, nu a avut efect în durerea prin testul cu
formalină, ceea ce a arătat de fapt că analgezia s-a produs prin anestezierea
locală a unui grup specific de neuroni.
După injectarea cu lidocaină în cingulum (Vaccarino şi Melzack,
1992) şi în nucleul dinţat (McKenna, 1992), s-a obţinut scăderea
spectaculară a durerii din testul cu formalină, din automutilare datorită
durerii sau a disesteziei după leziunea nervului periferic.
Coderre, Vaccarino şi Melzack (1990) au observat că un anestezic
local administrat în lăbuţă obliterează complet durerea tardivă din testul cu
formalină (durerea ce apare la 15 minute după injectarea de formalină şi
persistă o oră) numai dacă anestezicul este administrat înaintea apariţiei
durerii precoce (durere ce apare şi dispare în primele 5 minute de la
injectarea de formalină).
Odată instalată durerea precoce, anestezicul nu poate decât să reducă
durerea tardivă.
Katz şi col. (1991) au relevat existenţa unei memorii a durerii,
bazându-se pe faptul că durerea din membrul fantomă seamănă ades cu
durerea de dinainte de amputaţie.
Teoria lui Melzack orientează cercetările şi spre sistemul limbic, cel
care până acum a fost considerat a avea un rol secundar în durere, deoarece
stimulul dureros nu-l activa direct. După Melzack sistemul limbic este o
componentă a neuromatrixului, cu rol în durerea din membrul fantomă;
această posibilitate este argumentată de exemplele oferite de injectarea cu
lidocaină a nucleului dinţat sau a ariei cingulare.
Teoria lui Melzack neagă şi unele definiţii din psihologie referitoare la
senzaţie şi percepţie; după Melzack, creierul generează experienţă
perceptuală chiar în absenţa impulsurilor aferente din mediul extern.
INTERFERENŢE MINTE – TRUP

La amputarea unui membru, apare durerea ca un avertisment al

naturii; dar există şi reacţii mentale, ce pot include depresia din cauza
limitării abilităţilor sau tristeţea. În cazul suferinţei prin pierderea cuiva
drag, de exemplu, cercetările arată că poate apare suferinţă fizică, mergând
de la senzaţia de frig până la oboseală sau scăderea funcţională a sistemului
imun. Separarea suferinţei fizice de cea emoţională este artificială. Deşi, de
cele mai multe ori facem o demarcaţie între ele, există o cale liberă prin care
se realizează schimburi între minte / emoţii şi trup.

CAPITOLUL I

FIZIOLOGIA ŞI FIZIOPATOLOGIA DURERII

 Definiţia durerii : Durerea este un fenomen perceptiv, polimorf,
multidimensional, care asociază manifestări senzitive cu reacţii somatice,
vegetative, endocrine şi psiho-afective de suferinţă, cu implicarea unor
neurostructuri specifice şi nespecifice. Semnalul nociceptiv este supus
modulării prin acţiunea unor sisteme activatoare şi, mai ales, inhibitoare la
diferite nivele.
În 1994, Comitetul de Taxonomie al IASP a adoptat următoarea
definiţie a durerii : durerea este o experienţă senzorială şi emoţională
dezagreabilă, dată de o leziune tisulară veritabilă sau potenţială, sau de o
descriere cu termeni ce se referă la o asemenea leziune (Bonica).
Ca act comportamental complex şi în funcţie de intensitatea şi durata
ei, durerea poate fi considerată prieten sau duşman al organismului.

Calităţile durerii : În general, durerii i se disting trei componente

principale :
 una senzitiv – discriminativă, ce se referă la capacitatea de a
analiza calitatea durerii (durerea ca o arsură, înţepătură, ş.a.),
localizarea, intensitatea şi durata stimulului;
 o componentă motivaţională care face ca percepţia dureroasă să
aibă un caracter dezagreabil;
 a treia componentă cognitivă şi evaluativă este implicată în
fenomene de anticipare, de atenţie, de sugestie. Aceste procese
acţionează asupra primei componente şi asupra componentei
motivaţionale;

Tipuri de durere
I.Prin locul său de origine şi caracter, durerea se poate împărţi în
somatică şi viscerală.

Durerea somatică cuprinde :

1. Durerea de suprafaţă (superficială) însumează două tipuri de
percepţie:
a). o senzaţie de durere vie, acută, bine localizată şi care dispare
rapid după încetarea excitaţiei nociceptive; poate fi produsă prin
înţepare şi se mai numeşte durere iniţială sau prima durere;
b) o durere difuză, surdă, neclară, greu de localizat, cu caracter de
arsură, cu o latenţă de până la o secundă şi care dispare foarte lent; se
mai numeşte durere tardivă sau a doua durere. Poate fi produsă prin
strivirea puternică a unui pliu cutanat;
 2. Durerea de profunzime este durerea din muşchi, oase, articulaţii,
ţesut conjunctiv şi are un caracter surd, mai greu de localizat, mai
ales datorită tendinţei de a iradia în vecinătate.
Toate tipurile de durere somatică au o componentă afectivă reactivă şi
una vegetativă.
Durerea superficială tardivă, dar mai ales durerea profundă se însoţesc
de alterarea stării psihice (stare de indispoziţie) şi de reflexe vegetative
importante ca :greaţă, transpiraţii profuze, modificări ale tensiunii arteriale
ce s-ar datora stimulării unor fibre eferente aparţinând sistemului nervos
vegetativ.
Durerea iniţială este însoţită de reflexe de evaziune, de retragere
rapidă a segmentului de corp afectat.

Durerea viscerală (sensibilitatea nociceptivă provenită de la organele

interne) prezintă un caracter difuz, surd, iar prin reacţiile care o însoţesc se
aseamănă cu durerea somatică de profunzime.
Atâta vreme cât nu se acţionează prin excitaţie asupra capsulei,
peritoneului sau mezenterului, viscerul poate fi secţionat, cauterizat, triturat,
fără a apare durere. Dureri puternice apar la întinderea bruscă şi forţată a
organelor cavitare sau în cazul spasmelor şi contracţiilor puternice.

După alte criterii diferenţiate se mai pot defini următoarele forme de

durere :

II. După modul de producere: durerea este patologică şi

experimentală.

III. După evoluţie: durerea poate fi a)acută când este un simptom al

unei boli şib) cronică ca fiind boala în sine.
a). Durerea acută dispare odată cu boala şi nu lasă sechele fizice sau
psihice; are un factor etiologic şi o fiziopatologie cunoscute. Fiind semnal al
unei leziuni are rol protectiv faţă de perturbări mai severe sau de agravare a
uneia existente. Răspunde la o terapie antialgică obişnuită. Reacţia
vegetativă de însoţire este simpaticotonia, iar modificarea psihică este
anxietatea. Durerea acută poate rămâne în memoria pacientului ca o
experienţă pozitivă, când tratamentul a fost corect sau poate rămâne ca o
experienţă negativă, când tratamentul a fost necorespunzător.
Experimente efectuate la Centrul Danez de Cercetare pentru Durere
(J. Greisen şi col., 1998) au pus în evidenţă impactul pe care îl are durerea
acută în stimularea capacităţii ureo-formatoare a ficatului. Efectul hepatic al
durerii acute a fost drastic redus de anestezia locală a zonei stimulate
nociceptiv. La trei ore după experimentul dureros, au mai crescut cortisolul
seric (de la 230 la 450 nmol / l) şi adrenalina serică (de la 50 la 104 pg / ml)
în timp ce glucagonul seric nu s-a modificat.

b). Durerea cronică este definită de Comitetul de Taxonomie al IASP,

în 1994, ca fiind persistentă între 1 – 6 luni, chiar şi după vindecarea
procesului patologic ce a produs-o; este rezistentă la metode terapeutice
uzuale, afectează toate aspectele vieţii individuale, nu mai are rol protectiv şi
poate fi sursă pentru erori de diagnostic şi tratament. Managementul său
necesită colaborare multidisciplinară, axată pe componentele
multidimensionale ale durerii.
Reacţiile somato – vegetative şi senzitivo – senzoriale sunt
exagerate ,creindu-se un cerc vicios de întreţinere a durerii (L. Sandu, 1996).
Durerea cronică este însoţită de depresie care poate merge până la
nevroză. Reacţia vegetativă este vagotonia.
Se pot stabili corelaţii psiho-fizice ale percepţiei durerii la pacienţii cu
dureri cronice : la aceştia, comparativ cu grupele martori – sănătoşi, s-a
înregistrat o sensibilizare precoce faţă de stimulii dureroşi prag şi o
sensibilizare semnificativ crescută la stimulii dureroşi, pusă de Kleinböehl şi
col. pe seama unei percepţii alterate,datorită adaptărilor specifice din
sistemul nervos în durerea cronică.
Există date evidente despre faptul că alterări ale sintezei citokinelor
proinflamatorii TNFa şi IL- 6 ca şi răspunsul disfuncţional al axei
hipotalamo – hipofizo – suprarenale pot fi asociate cu diferite sindroame
dureroase cronice.. La pacienţi cu sciatică de un timp îndelungat, răspunsul
axei hipotalamo – hipofizo – suprarenaliene este atenuat, iar funcţia imună
este alterată.
Aceşti pacienţi au o supresie a secreţiei cortisolice începând cu ziua a
patra de durere, iar IL – 6 este crescută, tocmai datorită scăderii inhibiţiei
exercitate de glucocorticoizi.
Interacţiunile disfuncţionale între sistemele nervos, endocrin şi imun
pot fi considerate implicate în unele sindroame dureroase cronice şi ,de
aceea, trebuie cunoscute, deşi mecanismele acestor disfuncţii rămân de
elucidat.

IV. După locul de apariţie se descriu durerea primară şi o durere

secundară (referită : durerea viscerală reflectată pe o zonă somatică; iradiată:
pe traiectul unui nerv; punctele trigger; hiperalgezia perifocală).
 V.După cum modifică sau nu sistemul nociceptiv,durerea poate fi
patologică şi fiziologică.

VI.Tipuri particulare de durere sunt hiperpatia, hiperalgezia, anestezia

dureroasă şi allodinia.
Hiperpatia este sindromul dureros caracterizat prin creşterea reacţiei la
stimuli, în speciali repetitivi, printr-modificare a pragului.
Hiperalgezia este creşterea răspunsului la stimuli care, normal,
determină durere.
Anestezia dureroasă constă în apariţia durerii în aria sau regiunea
unde există anestezie.
Allodinia reprezintă durerea la stimuli care normal nu sunt nociceptivi
( de exemplu;stimuli tactili).

Pragul la durere
În 1957, Beecher a definit pragul dureros ca fiind prima senzaţie
dureroasă perceptibilă, provocată de un stimul minim şi pe care un individ o
poate semnaliza verbal. Pentru determinarea pragului dureros, au fost
imaginate diferite dispozitive ce utilizează fie stimuli mecanici (esteziometre
tip von Frey) fie termici (esteziometre tip Hardy), sau pentru stimuli chimici
(esteziometre Cosyns şi Gybels).
Cu ajutorul acestora au fost stabilite hărţi tegumentare cu puncte
sensibile şi arii nedureroase, ca şi existenţa unei mari variabilităţi
individuale a pragului la durere. Chapman (1965), Schelling (1968), Cosyns
şi Gybels (1972), testând diferite substanţe analgezice, au obţinut date ce
indicau că pragul dureros nu este sensibil influenţat de analgezice, el
rămânând la valori medii, atât pentru testele cu substanţe placebo cât şi cu
analgezice.
Pragul de sensibilitate a mecano-receptorilor cutanaţi este mult mai
coborât decât pragul nociceptorilor profunzi. Pragul de sensibilitate
dureroasă variază de la un ţesut la altul şi creşte dacă atenţia subiectului este
deviată către o activitate sau situaţie care prezintă interes.

Stimulii algogeni
Durerea rezultă dintr-o stimulare multimodală, în care factorii sunt de
natură fizică (mecanică, termică) şI chimică. Stimulii electrici au fost
utilizaţi în testarea pragului la durere. Pentru ca stimularea uni- sau
multimodală să determine durerea ,este necesară o intensitate supraliminară
a stimulilor. În condiţii experimentale, stimulii algogeni fizici sau chimici
activează durerea separat.
În durerea patologică (durerea clinică) intervine un lot de stimuli de
natură diferită şi cu acţiune simultană. De exemplu, în durerea din inflamaţii,
intervin atât factorii fizici (presiune şi distensie) cât şi cei chimici, aparuţi
prin lezarea ţesuturilor. Cu toată acţiunea lor simultană, din necesitatea unei
mai bune intelegeri,stimulii algogeni se discută separat, ei putând fi grupaţi
în mecanici, termici şi chimici.
Stimulii mecanici sunt folosiţi în studiul experimental al durerii : se
utilizează esteziometrul tip von Frey, dar care prezintă dezavantajul de a nu
fi specific pentru durere deoarece implică atât tactul cât şi presiunea.
Pentru durerea patologică, prototipul de stimulare mecanică este
distensia organelor cavitare şi a capsulei organelor parenchimatoase, a
periostului, a ligamentelor, a durei mater, a tracţiunilor şi distorsiunilor
vasculare, a vasoconstricţiei (spasmul şi ischemia) şi a vasodilataţiei.
Spasmul vascular, o cauză comună în producerea durerii, acţionează
atât prin stimularea mecano-receptorilor cât şi a chemoreceptorilor, datorită
ischemiei şi creşterii metabolismului muşchiului spastic. Pragul mecanic
pentru nociceptori este 6 ± 0,6 bari pentru receptorii C şi 3,5 ± 0,3 bari
pentru fibrele A; pentru tegumentele glabre, la om , durerea apare la un
prag mecanic de 12 ± 1,1 bari (1 bar – 106 dyne / cm2).
Stimulii termici au avantajul că în cuantificarea durerii provocate în
condiţii experimentale nu implică tactul şi presiunea care intervin în
stimularea mecanică. Experimental, acest tip de stimulare este utilizat în tail
flick test şi hot plate test, metode prin care pragul dureros este atins când
energia radiantă are valoare peste 50 oC. Clinic, durerea patologică prin
stimulare termică este indusă de arsuri.
Stimulii chimici par a fi de fapt cei care induc durerea clinică,
durerea patologică. Rolul algogen al substanţelor chimice a fost evidenţiat
încă din 1938 de Moore prin injectarea intraarterială de soluţii acide,
alcaline sau saline ce au produs durere.
După Lindahl (1961), durerea prin ischemie apare ca efect al acidozei
prin hipoxie : durerea apare la un pH de 6,2 şi atinge maxim de intensitate la
pH de 3,2. Odată cu acidoza, sunt implicate pierderea celulară de potasiu şi
acumularea de peptide tip bradikinină. Există un sinergism între acţiunea
excitatoare a mediatorilor inflamaţiei şi pH – ul scăzut : în condiţii
experimentale, Kay, Steen, Kreysel, Rech (1996) au obţinut la voluntari o
durere de 10 ori mai intensă, sub formă de arsură, când s-a infiltrat pielea
braţului cu un amestec cu pH acid (5,2) de mediatori ai inflamaţiei
(bradikinină – 5 – HT – PGE2), 0,2 ml, comparativ cu celălalt braţ, care a
fost infiltrat cu acelaşi amestec de mediatori, dar cu un pH neutru (7,4).
În Departamentul de Fiziologie şi Fiziopatologie al Universităţii din
Erlangen, dr. Averbeck P. şi col. (1998) au lucrat pe preparate de nervi
cutanaţi, la şobolani şi au obţinut dovezi despre puternicul potenţial algogen
al interacţiunii dintre pH-ul acid şi unii mediatori ai inflamaţiei ca
bradikinina (BK), 5 – HT, histamina (HIS) şi PGE2. Ei au observat că :
- BK şi “IS” (BK + 5-HT + HIS) cresc eliberarea de
neuropeptide şi PGE2.
- pH-ul scăzut măreşte doar eliberarea de neuropeptide, dar
suprimă secreţia de PGE2
- 5-HT singură nu stimulează şi nici nu facilitează secreţia de
neuropeptide, evocată de pH-ul coborât;
- pH-ul = 6,1 are un efect aditiv în combinaţie cu BK;
- împreună cu “IS” care este o mixtură algogenă, pH – ul de
6,1 este fără alt efect suplimentar;
- 5-HT a influenţat stimulativ eliberarea PGE2, la fel ca şi alţi
mediatori ai inflamaţiei (BK şi “IS”);
- adiţia de algogeni poate compensa dependent de doză
efectul supresiv al pH-ului mic asupra secreţiei de PGE2;
pH-ul inhibă fosfolipaza A2, enzimă limitantă în sinteza PG.
Stimulii chimici algogeni sunt reprezentaţi de mai multe grupe de
substanţe :
- grupul aminelor cu histamina, 5-HT, acetilcolina
- grupul peptidelor cu BK, SP, CGRP
- alte substanţe ca PG, tromboxanii şi leucotrienele
Dintre aceste substanţe :
- histamina şi 5-HT produc o durere de scurtă durată
- pentru a produce durere, acetilcolina are nevoie de
potenţarea histaminei
- bradikininele au efect algogen la doze foarte mici (2 – 4
g), la care nu produc ca hormonii sau alţi mediatori leziuni,
dar care pot stimula atât fibrele cu conducere lentă cât şi cele
rapide; în afara durerii, BK poate reproducere caracterele
unei inflamaţii şi scade pragul la durere la nivelul chemo – şi
mecano-receptorilor; atât la om cât şi la animal, răspunsul la
durerea provocată de BK are o componentă motorie reflexă,
o componentă vegetativă (tahicardie, tahipnee, HTA) şi una
psihică, steriotipă, de agresivitate la animal, în timp ce la
 om, este afectiv-emoţională, cu aspecte cantitative şi
calitative individuale.
Burgess (1989) susţine existenţa unui curent nespecific, cationic,
spre interiorul celulei, generat de BK şi pe care îl leagă de acţiunea
nociceptivă a acesteia. BK acţionează şi prin activarea protein – kinazei C,
dependentă de proteina G.
Prostaglandinele produc o hiperalgezie imediată după injectarea
intradermică (în special PGE1) a unor doze mari, efectul fiind de scurtă
durată, urmat de un efect de lungă durată. Efectele prostaglandinelor sunt
cumulative, în special, când sunt asociate cu histamina şi BK.
Un agent nociceptor deosebit este cel psihologic, inclus de
Mannheimer şi Lampe, în 1984 în clasificarea agenţilor cauzali ai durerii.
În ultima vreme, se vorbeşte de implicarea carenţelor nutriţionale în
diferitele aspecte ale procesului nociceptiv.
Durerea, stress-ul, anxietatea şi depresia sunt procese care consumă
aminoacizi şi minerale necesare bunei funcţii a organismului. Un echilibru al
nutrimentelor poate avea un efect pozitiv asupra durerii, anxietăţii şi
depresiei, în timp ce dezechilibrul acestora pune probleme de vindecare.
De o importanţă meritată se bucură nutrimentele ce exercită un efect
regenerativ, mai ales la nivelul sistemului nervos. Studii efectuate la pacienţi
cu fibromialgie, condiţie patologică a ţesutului moale musculo-scheletal,
însoţită de anxietate / depresie, au arătat deficienţa unor compuşi implicaţi în
sinteza ATP. Un element crucial în această sinteză este Mg, care are un nivel
scăzut. Scăderea concentraţiei de Mg generează cefalee, crampe musculare,
spasme musculare, palpitaţii şi chiar crize cardiace. După studii efectuate în
SUA, 85 % din alimentele comune au un conţinut scăzut de Mg (de
exemplu: făina albită şi purificată din pâine, paste sau alte preparate din
cereale).
Băuturile uşoare, răcoritoarele au un conţinut crescut de fosfor ce
reduce nivelul Mg din organism. Chiar suplimentul de Ca, dar fără cantitatea
adecvată de Mg nu va restabili starea de normalitate.
Toxicitatea Al (aluminiului)joacă un rol deosebit în simptomele
pacienţilor cu fibromialgie şi cu deficienţă de Mg. Ca o măsură preventivă,
aportul de Mg poate ajuta la blocarea efectelor toxice ale Al. Cel mai
puternic detoxifiant al Al este acidul malic şi este eficient în special în
diminuarea efectelot toxice la nivelul creierului.
Testele efectuate au dovedit o mare eficienţă a tratamentului cu acid
malic în doze de 200 – 2400 mg, asociat cu Mg 300 – 600 mg, 4 – 8
săptămâni, în tratamentul durerii cronice şi fibromialgiei. După 48 de ore,
s-a înregistrat o importantă diminuare şi chiar dispariţia durerii.
 Manganul mineral şi vitaminele complexului B sunt deficitare în
sindromul de oboseală cronică şi fibromialgie.
Combinaţii de GABA, glutamină şi glicină, neurotransmiţători
inhibitori, au fost benefice în coborârea nivelelor de stress prin controlul
excitării limbice a creierului.

Tabel nr. 1.

TIP DE CAUZE AGENŢI CAUZALI AGENŢI STRESSANŢI

-TRAUME MECANICE CONGENITALI,

-LEZIUNI INFECŢIOŞI, DE
-CĂLDURĂ (PESTE 50 MEDIU, NEOPLAZICI,
O
FIZICE C) VASCULARI,
-FRIG (SUB 15 OC) DEGENERATIVI,
-LEZIUNI ELECTRICE CHIMICI, IRITAŢII,
-SPASME COMPRESII,DISTENSII,
-INFLAMAŢII(EDEM, TRACŢIUNI,
COMPRESIE) CONTUZII, DECOLĂRI,
TULBURĂRI PSIHO-
SOMATICE
-TULBURĂRI DE APORT
FIZIOLOGICE SENZORIAL
CHIMICĂ -INFLAMAŢIA
-LEZIUNE CHIMICĂ
PSIHOLOGICE -EMOŢIE
CARENŢIALE - -AMINOACIZI
NUTRIŢIONALE -MAGNEZIU
-ALUMINIU
-MANGAN
-VITAMINE (COMPLEX
B)

Se discută în ultimii ani despre implicarea trombocitelor, în afară de

hemostază, tromboze şi aterogeneză, şi în alte procese precum inflamaţia şi
durerea. Există studii ce au arătat că injectarea intracutană a trombocitelor
activate induce senzaţie dureroasă acută şi hiperalgezie prelungită. Activarea
in vivo a trombocitelor este reflectată de factori plasmatici ca beta-
tromboglobulina (TG) sau factorul 4 plachetar (PF4), folosiţi de altfel şi la
testele după episoadele algice şi după hiperalgezia indusă prin stimulare
calorică.
Prin tehnici de microdializă şi prin măsurarea proteinei specifice
plachetare TG, J. Blunk şi col. au demonstrat activarea in vivo a
trombocitelor, în timpul inflamaţiei induse prin stimulare calorică a pielii.
Eliberarea de TG indică activarea continuă a plachetelor la locul
inflamaţiei şi nu provenea din proteinele extravazate, deoarece iontoforeza
cu histamină nu a indus sau modificat această eliberare. Activarea plachetară
nu poate fi considerată unicul factor al hiperalgeziei din inflamaţie, deoarece
aceasta nu se produce fără leziune indusă prin stimul caloric. Şi inserţia unui
ac produce mari concentraţii de TG.

Creierul interpretează stimulii nociceptivi, indiferent de natura lor, ca

fiind dureroşi.
Durerea este aşa-zis normală ,sau, după Dubner, fiziologică (1998),
când rezultă din dezvoltarea aferenţelor nociceptive normale, după stimuli
intenşi şi care nu alterează receptorii sau căile.
După Marshall Devor, în principiu, chiar şi durerea cronică poate fi
normală, atunci când este produsă la nivele bazale, prin stimulări noxice
repetate, dar care nu modifică sensibilitatea sistemului nociceptiv. Acest fapt
se întâmplă rareori, iar stimularea puternică şi susţinută determina, de cele
mai multe ori, sensibilizarea şi produce dureri amplificate sau patologice.
Relaţia dintre impulsurile senzoriale în aferenţele nociceptive si
efectul lor poate fi alterată şi în altă direcţie : în stări de criză, de urgenţă sau
de deturnare a atenţiei în altă parte decât durerea, impulsurile noxice pot
produce o durere mai slabă decât ar fi de aşteptat.
Relaţia variabilă dintre leziunea tisulară şi senzaţia dureroasă apare ca
o proprietate fundamentală a sistemului durerii.

De la excitaţia nociceptivă până la senzaţie şi percepţie, sensibilitatea

dureroasă parcurge o etapă periferică, urmată de etapa de transmisie prin
structuri specializate (căi şi relee sinaptice) şi o etapă nervos centrală, de
integrare a informaţiei nociceptive, de organizare în plan temporo-spaţial,
cu/fără conştientizare, cu o componentă afectiv-emoţională şi reacţii
vegetative şi cu participarea memoriei, concentraţiei şi atenţiei.(Fig. nr. 2)
 MECANISMELE DURERII SOMATICE

Durerea de la nivelul membrelor,de la peretele toracic, abdominal şi

spate (durere somatică) este semnalată de un sistem neuronal ce include
nociceptorii, circuitul de procesare din cornul dorsal medular, tracturile
ascendente şi nivelele înalte de procesare din unele regiuni ale creierului.

A. Nociceptorii somatici

1. Nociceptorii cutanaţi
După mărime, starea de mielinizare a aferenţelor primare şi tipul de
excitaţie la care răspund se împart în :
- nociceptori mecanici A
 sunt deserviţi de axoni subţiri, mielinizaţi, cu
viteză de conducere 4 – 44 m / s
 răspund la stimuli mecanici intenşi şi nu la cei
chimici sau termici
  pot fi sensibilizaţi de stimuli calorici noxici,
după care pot răspunde şi la stimulare termică
- nociceptori mecano-termici A răspund atât la stimulare
mecanică intensă cât şi la căldură noxică, chiar de la prima
stimulare
- nociceptori polimodali C
 sunt deserviţi de fibre amielinice, cu viteză de
conducere 0,5 – 1 – 2 m / s
 pot fi activaţi de stimuli noxici mecanici,
termici şi chimici
 sunt denumiţi astfel pentru că în condiţii
experimentale reacţionează la excitanţi
mecanici şi termici
 există nociceptori C cu sensibilitate restrânsă la
stimuli noxici mecanici şi câteodată, la rece.
- nociceptori tăcuţi (silent nociceptors), care normal nu
răspund la stimulare nociceptivă
 după sensibilizare prin fenomene noxice
(exemplu inflamaţie), pot răspunde la stimuli
noxici mecanici şi termici
 sunt de fapt nociceptori chimici care răspund la
produşi eliberaţi în cursul inflamţiei

2. Nociceptori articulari
La nivel articular, există de două ori mai mulţi axoni aferenţi
amielinici decât cei mielinizaţi. Pentru nervii articulari şi ai muşchilor,
denumirea este diferită faţă de nervii cutanaţi. Grupul III aferent de fibre
este reprezentat de axoni subţiri şi mielinizaţi, iar grupul IV este reprezentat
de axoni amielinici. Multe fibre din ambele categorii cu domeniul de
stimulare pentru mecano-excitaţii răspund cel mai bine sau numai la rotaţia
puternică articulară în domeniul nociceptiv.
Unii receptori articulari sunt tăcuţi pentru mişcările normale
articulare, dar pot fi sensibilizaţi de inflamaţie, răspunzând apoi şi la mişcări
uşoare.

3.Nociceptori musculari
- sunt deserviţi de fibre aferente din grupul III şi IV;
- răspund la stimuli mecanici, termici şi chimici;
 - unele fibre din grupul IV sunt puternic activate de ischemia
musculară
- unele fibre, un subgrup, funcţionează mai curând ca ergo-
receptori (pentru lucrul mecanic muscular), decât ca şi
nociceptori

Receptorii somatici şi calitatea durerii

Tipuri diferite de receptori somatici semnalizează calităţi diferenţiate
ale durerii, fapt dovedit prin experimente pe subiecţi umani, prin folosirea
macro- şi microstimulării nervoase periferice.
Există două forme de durere ascuţită şi sub formă de arsură,
caracteristice durerii primare şi respectiv, secundare, din anumite arii ca
membrele inferioare şi superioare.

Durerea ascuţită (primară)

- apare când este stimulat electric un nerv cutanat, la o
intensitate ce activează gibrele A;

Durerea de tip arsură (secundară)

Se produce când un stimul electric activează fibrele C, dar şi în timpul
stimulării nervului când fibrele A ale nervului periferic sunt blocate. Şi
microstimularea fibrelor C produce senzaţie de arsură.
Distincţia dintre durerea primară şi secundară se poate face în arii
distale faţă de SNC.
Durerea musculară are o calitate ascuţită şi poate fi obţinută prin
stimularea nervului muscular.
În concluzie, nociceptorii pot fi definiţi ca structuri sensibile la
diferite noxe sau la stimuli noxici potenţiali; la nivelul nociceptorului, se
produce un semnal ce poate preveni sau precede o leziune.
Schematic, modalităţile de stimulare a nociceptorilor pot fi :
- direct prin agenţii noxici;
- prin acţiunea unor produşi de degradare lezională;
- prin substanţe eliberate după lezarea nervului, ce produc
reflex de axon.
La nivelul receptorului, prin transformarea energiei stimulului în
potenţial de receptor se realizează :
- codificarea intensităţii stimulului prin modulare în frecvenţă,
unde frecvenţa este direct proporţională cu amplitudinea
potenţialului receptor, conform legii lui Wober– Fochner :
 F = Klog Is
- codificarea spaţială, datorită reprezentării topografice
talamo-corticale a receptorilor
- codificarea temporală prin persistenţa activării sistemului
algic cât timp durează stimularea receptorilor.
În periferie, algogeneza este iniţiată de leziunea tisulară şi inflamaţie.
Fenomenele cuprind modificări de permeabilitate vasculară, geneza de
metaboliţi, activarea prostaglandinelor, acumularea de bradikinină, eliberare
de substanţă P şi GCRP prin reflex de axon de către fibrele amielinice C,
implicarea căii lipo-oxigenazice (White 1990), cu apariţia aşa-zisei “supe
inflamatorii sau periferice” (Dickenson).
Dray şi Watkinson au studiat rolul citokinelor, a factorului de creştere
nervoasă (NGF) şi a catecolaminelor.
Se produce o scădere a Ph-ului tisular al cărui efect algogen începe la
6,2 cu maxim dureros la 3,2

Fig. nr.3 Modalităţi de producere a algogenezei în perifer

Reducerea Ph-ului însoţită şi de hipoxie produce eliberarea de produşi

endogeni cum sunt substanţele vaso-neuroactive.
Prin infecţie, traumatism şi leziune se produce sensibilizarea
periferică, de transmisie şi / sau centrală, fiecare mecanism şi toate la un loc
sunt la baza producerii durerii patologice.
Acest al doilea tip de durere (patologică) determină alter ări tisulare,
structurale şi funcţionale, la nivel de receptor, căi de transmisie şi modularea
durerii ca şi a structurilor de integrare cunoscute sub numele generic de
(hiper)sensibilizare periferică şi centrală.
În 1996, Jensen propune înlocuirea termenului de durere patologică cu
cel de durere neuropatică.

(Hiper)sensibilizarea periferică este o modificare a sensibilităţii

terminaţiilor nociceptoare, datorită traumatismului sau infecţiei. Rezultatul
este că stimuli slabi, anterior non-noxici, acum activează nociceptorii. La
nivelul sistemului nervos periferic, nu este singurul mecanism prin care
apare sensibilizarea.
Alte mecanisme sunt :
- trezirea nociceptorilor tăcuţi (Schaible şi Schmidt);
- apariţia de colaterale nervoase;
- creşterea activităţii axonilor lezaţi;
 - iritarea şi activitatea anormală a celulelor din ganglionul de
pe rădăcina dorsală;
- invadarea ganglionului de pe rădăcina dorsală de fibre
simpatice postganglionare ce formează o reţea conectată la
acesta.
Tratamentul fazei de sensibilizare periferică include blocarea sintezei
mediatorilor majori, cu ajutorul antiinflamatoarelor nesteroidice (AINS) şi al
antiinflamatoarelor steroidice, ca şi cuplarea acţiunilor acestor mediatori cu
antagonişti şi inhibitori farmacologici. Ţintele potenţiale sunt :
- citokinele pentru care s-au sintetizat inhibitori;
- receptorii B1 şi B2 de bradikinină, pentru care există
antagonişti sintetici;
- NGF, pentru care s-au sintetizat inhibitori;
- terminaţiile nervoase asupra cărora se acţionează cu analogi
de capsaicină.
În concluzie, în cazul nociceptorilor, după stimulare repetată sau cu
excitaţii puternice nu apare oboseala ca pentru celelalte tipuri de receptori
somatici, ci un fenomen deosebit numit sensibilizare. Aceasta se realizează
prin expunerea terminaţiilor nervoase la substanţe chimice ca :
prostaglandinele, bradikinina, serotonina şi histamina, eliberate în ţesuturile
somatice, după stimulare noxică. Nociceptorii sensibilizaţi îşi dezvoltă un
prag mai coborât şi răspund mai puternic la o intensitate dată a stimulului.
Pot răspunde şi la forme noi de excitaţie : de exemplu, receptorii mecanici
sunt excitaţi şi termic.
S-a explicat că nociceptorii sensibilizaţi sunt responsabili de
hiperalgezia primară. Aceasta este durerea mai intensă simţită în aria de
leziune.
După sensibilizare, alte forme de stimulare noxică devin mai eficiente,
iar pragul durerii este coborât. De exemplu, după o arsură uşoară a pielii, se
dezvoltă o hiperalgezie primară atât pentru stimuli termici, cât şi pentru cei
mecanici. Hiperalgezia poate apare atât prin sensibilazarea fibrelor A cât şi
C.

Procesarea semnalelor nociceptive de la receptorii somatici la nivelul

cornului dorsal medular

Neuronii senzitivi din ganglionul dorsal medular se împart în :

 - sensibili la capsaicină, nepeptidergici, neuroni mici cu situs-
uri de legare pentru lecitina specifică  - D – galactoză şi
exprimă receptorul pentru factorul neurotrofic derivat din
linia celulelor gliale (GDNF) şi receptorul ATP-P2X3;
- neuroni primari conţinând substanţă P şi CGRP şi care
exprimă receptorii trkAp75 pentru NGF.
Fibrele aferente de la nociceptorii cutanaţi ajung la măduvă prin
rădăcina dorsală :
- terminaţiile A ajung la zonele superficiale ale cornului
dorsal, lamina I şi II, la gâtul cornului dorsal, lamina V şi în
substanţa cenuşie din jurul canalului ependimar, lamina X;
- fibrele C sfârşesc în substanţa gelatinoasă, lamina II;
- cele mai multe terminaţii ale aferenţelor musculo-articulare
ajung în zona marginală (lamina I), iar altele în lamina V.
În partea terminală, aferenţele conţin peptide ca substanţa P şi CGRP,
asociate cu vezicule cu nucleul dens. Aceleaşi terminaţii conţin şi vezicule
rotunde, clare cu aminoacizi excitatori de tip glutamat.
Se pare că activitatea în fibrele nociceptoare începe cu eliberarea de
aminoacizi excitatori pentru transmisia sinaptică rapidă de tip excitator şi, în
anumite circumstanţe, una sau mai multe peptide care modulează ulterior
transmisia sinaptică.
Aferenţele de la nociceptori sfârşesc în sinapse cu interneuronii
excitatori şi inhibitori şi direct cu celulele fasciculelor ascendente cum sunt
neuronii tractului spinotalamic.
Sinapse cu CGRP ca mediator sunt de obicei cele cu interneuronii ce
conţin aminoacizi inhibitori (interneuronii prezumtiv inhibitori) ca şi cu
celulele de proiecţie, incluzând celule ale tractului spinotalamic.
Efectele centrale ale excitării nociceptorilor include activarea
circuitelor inhibitorii şi excitatorii.
Fenomenele excitatorii duc la transmisia semnalului nociceptiv la
centrii superiori prin celulele tracturilor ascendente ca fasciculul
spinotalamic şi celelalte tracturi. La nivelul joncţiunii radiculo-medulare,
rădăcina spinală se separă într-un fascicul latero-ventral, format din fibrele
A şi C şi un al doilea grup, din care fac parte fibrele A, A şi A. Fibrele
A şi C somatice vor emite la intrarea în măduvă un ram ascendent şi un
altul descendent care participă la tractul lui Lissauer, după care fac sinapsă
cu deutoneuronii nociceptivi medulari specifici şi nespecifici.
La Congresul al-II-lea EFIC (1997), D. Lima a prezentat un studiu ce
avea drept obiect decelarea neuronilor spinali cu rol în transmitarea
stimulului nociceptiv, prin evaluarea expresiei genei c – fos, după stimulare
nociceptivă. După stimularea complexă termică, mecanică şi chimică a pielii
şi a vezicii urinare, Lima a găsit că aproximativ 20 – 40 % din neuronii
laminei I prezentau expresia genei c – fos, faţă de 1 % din neuronii laminelor
IV şi V. Este posibil ca neuronii din laminele superficiale să răspundă mai
repede, în timp ce, neuronii din zonele mai profunde să fie recrutaţi după
stimulare prelungită, în durerea persistentă. Inhibiţia tonică puternică a
neuronilor WDR, predominentă în partea profundă a cornului dorsal medular
necesită stimulare prelungită pentru a fi înlăturată.
În lamina I medulară, există o populaţie heterogenă de neuroni dintre
care cei fusiformi, multipolari şi piramidali au proprietatea de a fi
nociceptivi specifici.
În studii efectuate la pisică, fiecare tip s-a dovedit a prezenta
particularităţi neurochimice şi proiecţii specializate funcţional :
- celulele fusiforme au proiecţii cerebrale în centrii implicaţi
în integrarea nociceptivă şi cardiovasculară;
- neuronii multipolari sunt conectaţi în mare parte cu nucleul
dorsal reticular, situat într-o regiune medulară implicată în
reacţiile oro-faciale la durere;
- celulele piramidale au proiecţii şi în complexul talamic
ventro-bazal, cu rol în discriminarea nociceptivă.
S-a observat că neuronii din lamina I exprimă protooncogena c – fos
după orice tip de stimulare noxică. Diferenţele între grupele celulare au
apărut prin proporţia genă c – fos şi natura stimulului. Toate celulele cu
proiecţie în nucleul dorsal reticular (piramidale şi multipolare) au fost
activate în număr mai mare decât cele cu alte conexiuni. În plus, au fost
activate mai multe celule după stimulare viscerală decât după cea cutanată.
Celulele multipolare au fost activate la fel pentru toţi stimulii utilizaţi, în
timp ce neuronii piramidali au răspuns în număr mai crescut după stimulare
cutanată termică şi viscerală faţă de stimularea cutanată mecanică şi chimică.
Celulele fusiforme şi piramidale cu proiecţie în nucleul tractului
solitar sunt activate mai intens după excitare viscerală şi semnificativ mai
puţin după cea chimică cutanată. Câteva celule fusiforme şi piramidale cu
conexiuni în zona caudală a mezencefalului au răspuns mai mult după
stimulare viscerală decât după cea cutanată.
Mai multe celule piramidale faţă de cele fusiforme au fost activate
după stimulare cutanată, în timp ce, după stimulare viscerală, s-a produs
fenomenul invers.
Din aceste date rezultă că pentru condiţii nociceptive similare ca
durata şi intensitatea stimulului, informaţia de o anume natură este
distribuită supraspinal printr-o anume grupă neuronală. Se pare că sistemele
descendente iau parte la acest proces, controlând excitabilitatea neuronilor
spinali. Nucleul dorsal reticular şi conexiunile din lamina I formează un
circuit reverberant, care constitue substratul efectelor pronociceptive
exercitate de nucleu (fig. 4).

Fig 4. Din referat

Dimpotrivă, nucleul tractusului solitar şi zona caudală mezenceferică

sunt la originea unui sistem descendent, antinociceptiv, inhibitor care
deprimă capacitatea neuronilor spinali cu care este conectat.
Celulele tractului spino-talamic din segmentele C 7 – C8 şi L5 – L6
primesc stimuli doar de la aferenţe somatice, dar nu şi viscerale.
O parte din populaţia celulelor substanţei cenuşii este la originea
căilor ascendente dintre care cel mai studiat sistem de transmisie către
talamus este fasciculul spino-talamic (fig. nr. 5).

Fig. nr. 5. Tractul spino-talamic lateral şi cele două fascicule neo- şi

paleo-spino-talamic

1. Fibre A şi C; 2. Fibra vegetativă; 3. Tractul spino-talamic lateral;

4. Formaţia reticulată; 5. Fasciculul neo-spino-talamic; 6.
Fasciculul paleo-spino-talamic; 7. Nucleii talamici reticulaţi; 8.
Nucleul ventral caudal parvo-celular talamic; 9. Cortexul cerebral.
 În afara fasciculului spino-talamic lateral alte segmente de transmisie
pentru zonele supraiacente sunt : fsaciculul paleo-spino-talamic, fasciculul
spino-cervico-talamic a cărui existenţă la om este inconstantă, tractul arhi-
spino-talamic, tractul spino-parabrahio-amigdalian şi hipotalamic (Bernard,
1993), tractul spino-mezencefalo-talamic (Craig, 1993).

Alte căi au fost studiate de Yezierski, Schwartz, Broton (1986) (tractul

spino-mezencefalic), de Burstein, Katter (1991) (tractul spino-hipotalamic),
implicate în transmiterea informaţiilor viscerale.
La nivel medular, s-a pus în evidenţă şi o mică populaţie neuronală ce
formează un segment important de transmitere a durerii persistente spre
creier. Prin distrugerea acestor neuroni după injectarea unui cocktail chimic
letal, transmisia acestui tip de durere de la măduvă la creier este afectată
(NINDS Bethesda).
Tractul spino-parabrahio-amigdalian şi hipotalamic sfârşeşte, după
Bernard, în nucleul ventro-medial hipotalamic, centru responsabil pentru
reacţiile neuro-endocrine şi comportamentul motivaţional de apărare şi fugă,
observate în timpul unei agresiuni. La nivelul releului para-brahial din calea
menţionată, în afara neuronilor nociceptivi, există numeroşi neuroni foarte
sensibili la frigul intens. Aceşti neuroni acţionează asupra a doi centri
hipotalamici (preoptic şi ventro-medial), care permit adaptarea la
temperaturi foarte joase şi care este însoţită de reacţii ce nu par prea departe
de reacţiile la durere. Aceste căi ar putea fi responsabile de anomaliile
vegetative şi afective din cursul durerilor cronice.
Pornit din straturile I, II, III, IV, V Rexed, prin cornul anterior şi
antero-lateral medular, fasciculul spino-reticulo-talamic trimite colaterale în
trunchiul cerebral astfel :
- în bulb, către nucleul reticulat lateral giganto-celular,
conectat la rândul său cu nucleul magnus al rafeului median;
- în substanţa gri periapeductală din mezencefal, la nucleul
reticulat dorsal;
- tot în mezencefal, în substanţa cenuşie a regiunii pretectale,
la nucleul cuneiform; acest nucleu are conexiuni cu nucleul
arcuat din substanţa gri periventriculară, adiacentă
hipotalamusului; acest fascicul mediază răspunsul motor la
durerea viscerală ca şi răspunsurile motorii asociate cu
comportamentul de scăpare şi alertă.
 După Blair (1985,1986, 1987), acest tract, prin colaterale descendente
de la formaţia reticulată la coloana intermedio-laterală şi interneuroni,
modulează funcţia simpatică.

Circuitele locale inhibitorii implică interneuroni ce au ca

neurotransmiţători aminoacizii inhibitori. Aceştia vor fi prezentaţi la
capitolul Neurochimia durerii, la fel şi peptidele inhibitorii opiate.
La nivel periferic există sisteme locale de control al durerii.
Interacţiunea dintre opiaţii derivaţi din celulele imune şi receptorii opioizi
localizaţi pe terminaţiile nervilor senzitivi poate determina în ţesuturile
periferice inflamate o puternică analgezie ce poate fi măsurată clinic
(Machelska H şi col., 1998).
În celulele imune, există beta-endorfina şi mARN, aceste celule având
o preferinţă pentru ţesuturile lezate unde au şi rolul de a secreta opioizi
meniţi să reducă durerea. Mecanismul de migrare a acestor celule care
conţin opioizi este necunoscut. Se ştie că selectinele, glicoproteine de
suprafaţă celulară, au rol de mediere a adezivităţii şi decelerării leucocitelor
de-a lungul endoteliului vascular.
Agentul endogen care iniţiază eliberarea de opioizi în ţesutul inflamat
dar nu în cel fără inflamaţie este CRF (corticotropin-releasing-factor) care
îşi activează receptorii de pe celulele imune.
Recunoaşterea participării celulelor imune şi a moleculelor de
adeziune cum sunt selectinele în controlul endogen al durerii este o
legătură esenţială în înţelegerea tratamentului durerii la pacienţii cu
funcţie imună compromisă din cancer sau sindrom de deficienţă
autoimună.
La nivel medular, o formă de control al durerii este sistemul de poartă
(gate control).

Sisteme descendente inhibitorii ale durerii

Concomitent cu transmiterea impulsurilor nociceptive, fasciculul
spino-reticulo-talamic prin nucleul la care trimite colaterale şi conexiunile
acestora, pune în funcţie sistemele descendente inhibitoare ale durerii, ce
trimit impulsuri modulatoare depresoare la neuronii algo-conducători din
cornul medular dorsal. După neuromediatorul ce realizează transmisia, căile
algo-depresoare sunt :

1. Calea inhibitoare serotoninergică : are originea în bulb, în nucleul

magnus al rafeului median, iar fibrele rafeo-spinale sfârşesc în
 straturile I, II, IV şi V Rexed unde, prin neuronii intercalari, blochează
peptidele algo-conducătoare. Are ca mediatori serotonina şi precursori
ai serotoninei (l – triptofan şi 5- hidroxi – triptifan). Prin originea sa
este legată de nucleul magnus al rafeului şi de proiecţiile acestuia.
Prin proiecţiile ascendente către substanţa gri periapeductală, nucleii
pontini parabrahiali, hipotalamus şi talamus, nucleul rafeului median mai
este implicat şi în stimularea nociceptivă, existând chiar supoziţia unei căi
ascendente pe care s-ar găsi acest nucleu şi substanţa gri periapeductală. Mai
semnificative par a fi proiecţiile descendente ale nucleului rafeului median şi
ale formaţiei reticulate ventro-mediale adiacente către :
- nucleul tractusului solitar, staţie majoră pentru aferenţele
viscerale;
- nucleul caudal al trigemenului din bulb;
- cornul dorsal medular.
Proiecţiile în cornul dorsal medular şi nucleul caudal al trigemenului
sunt mai specifice; la nivelul cornului dorsal, sunt concentrate mai ales în
straturile unde neuronii răspund maximal la stimulii nociceptivi, straturile I
şi V, din care îşi au originea fascicule ascendente ca spino-cervical şi spino-
talamic. Semnificaţia proiecţiilor în substanţa gelatinoasă este mai puţin
clară. Date fiziologice mai recente (Peggy Mason şi K. Gao) au arătat că
neuronii serotoninergici din nucleul rafeului nu răspund la stimularea
antinociceptivă din SGP sau la doze analgezice de morfină. Autorii sus
menţionaţi au dovedit influenţa prin modulare tonică a neuronilor
serotoninergici asupra altor sinapse din cornul dorsal medular.
Datorită relaţiei neuronilor serotoninergici cu somnul şi starea de
veghe, se crede că aceşti neuroni sunt implicaţi în diminuarea răspunsului
nociceptiv din timpul stării de veghe comparativ cu perioada de somn cu
unde lente.
Activarea farmacologică a nucleului magnus al rafeului este urmată de
analgezie atribuită de Bitner R.S. şi col. unei gene precoce activate, legată de
receptorii nicotinici de pe neuronii serotoninergici.
Alte localizări ale serotoninei includ nucleul tractului solitar şi nucleul
parabrahial.

2. Calea inhibitorie catecolaminergică : începe în locus coeruleus şi

sfârşeşte în zona dorso-laterală a cornului dorsal medular. Mediatorul
acestei căi este noradrenalina. Intră în funcţie după stimularea
nociceptivă a SGP şi a nucleului magnus al rafeului median.
Studii efectuate de Condes-Lara (Mexic) au pus în evidenţă şi proiecţii
ascendente de la locus coeruleus spre talamusul centro-lateral şi cortexul
prefrontal medial. Locus coeruleus este parte a unui sistem noradrenergic
ascendent de control a durerii, acţionând prin mecanisme modulatoare pe
talamus şi cortexul prefrontal.

3. Calea inhibitorie gama-amino-butinergică (GABA) : este inhibitoare

presinaptică pe interneuronii P.

4. Calea opioidă : inhibă aferenţele nociceptive din cornul dorsal

medular. Este activată de stimularea nociceptivă prin calea spino-
reticulară a nucleului lateral bulbo-pontin giganto-celular şi apoi a
nucleului bulbar magnus al rafeului median cât şi a nucleului dorsal
mezencefalic. La nivel nucleului bulbar magnus se întâlnesc calea
opioidă endogenă şi cea serotoninergică.

Tot supraspinal, nucleii parabrahiali din punte funcţionează ca o altă

zonă importantă pentru procesarea informaţiei nociceptive viscero-
somatice. Aria parabrahială laterală primeşte proiecţii din lamina I
(Cechetto, 1985; Blomquist, 1989), şi într-o mai mică măsură, din
laminele V şi X medulare (Menétrey şi DePommery, 1991). Informaţiile
nociceptive somatice şi viscerale din aria parabrahială sunt trimise la
amigdală (Bernard,1994), la nucleul ventro-medial şi la aria
retrochiasmatică din hipotalamus (Bester, 1995). Tot acest sistem
realizează reacţiile emoţional – afective, comportamentale şi autonome la
stimularea noxică.
Date recente promovează ipoteza că sistemul lemniscal al coloanei
dorsale şi quadrantul ventro-lateral sunt implicate în procesarea informaţiei
interpretate supraspinal ca senzaţie de durere. Este posibil ca prin calea
ventro-laterală să se transmită informaţii despre durerea difuză, imprecis
localizată, iar nucleii şi calea coloanei dorsale să fie importante pentru
senzaţiile cutanate asociate cu durerea viscerală.
Fenomenele inhibitoare limitează transmisia semnalului şi mărimea
câmpului receptor al neuronilor nociceptivi la toate nivelele sistemului
durerii, oferind, în acelaşi timp, ţinte pentru intervenţiile terapeutice.
Circuitele inhibitorii acţionează atât în cornul dorsal medular (nivel spinal),
cât şi supraspinal, aceste siteme fiind puse în funcţie de impulsurile
nociceptive din căile ascendente.

Datorită pe de o parte excitării nociceptive şi pe de altă parte,

circuitelor inhibitorii, neuronii fasciculelor ascendente ca de exemplu cel
spinotalamic au atât câmpuri receptoare excitatorii cât şi câmpuri inhibitorii.
 Cea mai puternică inhibiţie a neuronilor fasciculului spinotalamic se
realizează prin excitarea noxică a pielii în zone separate de câmpul receptiv
excitator. O mare parte a fenomenelor inhibitorii persistă după transecţia
măduvei.
O parte din fenomenele ce au punct de plecare din câmpurile receptive
inhibitorii depinde de circuitele supraspinale, probabil ca şi acela responsabil
de controlul difuz noxic inhibitor, descris de Le Bars şi col. pentru neuronii
din cornul dorsal medular. În acest caz, inhibiţia depinde de activitatea
sistemului analgezic endogen.

Răspunsul celulelor fasciculului spino-talamic

Informaţiile de la nociceptori sunt transmise din cornul dorsal la
centrii supraiacenţi pentru procesare şi interpretare.
Datele existente indică partea din fasciculul spino-talamic ce are la
primate proiecţie în nucleul ventro-postero-lateral al talamusului
responsabilă cu aspectele discriminativ-senzoriale ale durerii.
Latura motivaţional-afectivă a durerii se obţine prin proiecţiile
fasciculului spinotalamic la talamusul medial ca şi prin cele ale fasciculelor
spinomezencefalic, spinoreticular şi ale celorlalte tractusuri ascendente.
Capacitatea de localizare a sursei dureroase de la nivelul tegumentului
poate fi explicată de dimensiunea redusă a câmpurilor receptoare ale unor
celule din fasciculul spinotalamic, mai ales a celor din lamina I a cornului
dorsal ca şi prin activarea concomitentă a mecano-receptorilor.
Existenţa durerii referite, dar având provenienţa în ţesuturile
profunde sau viscere a primit mai multe explicaţii, una dintre cele mai
atractive fiind cea a convergenţei aferenţelor somatice şi viscerale
nociceptive pe aceeaşi neuroni din cornul dorsal medular. De exemplu,
neuronii fasciculului spinotalamic de la nivelul măduvei toracice superioare
pot fi activaţi simultan atât de stimularea extremităţii superioare stângi şi a
părţii stângi toracice ca şi a nociceptorilor cardio-pulmonari. Sau neuronii
din măduva lombară superioară sunt excitaţi atât de nociceptorii din flanc cât
şi de la nivelul testiculelor şi vezicii urinare.

Alterări în procesarea nociceptivă determinate de leziune şi inflamaţie

Răspunsul neuronilor fasciculului spinotalamic poate fi augmentat
după agresarea severă a tegumentului : de exemplu, neuroni din fasciculul
spinotalamic care iniţial nu răspundeau la periaj şi aveau un răspuns gradat
la stimularea prin presiune şi ciupire, după repetarea acestor stimuli cu
producerea unor perturbări cutanate, deveneau activi la periaj şi prezentau
răspunsuri crescute la celelalte tipuri de excitanţi. Exista în plus şi un
răspuns excitator la periajul pielii indemne.
Aceleaşi modificări apar când se acţionează cu stimuli calorici sau
prin injectare de capsaicină şi caolină a căror folosire prealabilă schimbă
răspunsul la excitarea mecanică (de exemplu vibraţii) a pielii.
Alterările răspunsului neuronilor spinotalamici rezultă din inducerea
unei inflamaţii sau a modificării pielii şi merg în paralel cu apariţia unei
hiperalgezii primare şi secundare.

Hiperalgezia primară este restrânsă doar la zona de piele agresată şi

este caracterizată de creşterea răspunsului la stimuli noxici mecanici şi
termici şi de un prag coborât pentru stimularea noxică termică.

În hiperalgezia secundară, creşte durerea produsă de stimularea noxică

mecanică şi apare allodinia mecanică, dar nu se schimbă cu nimic senzaţia
apărută după stimuli calorici noxici.
Lewis a atribuit hiperalgezia secundară sensibilizării unui sistem al
“axonilor nocifensori” din piele.
Hardy şi col. susţin ipoteza sensibilizării neuronilor centrali.
În mai multe laboratoare, se studiază mecanismele sensibilizării
neuronilor nociceptivi de la nivel central :
- un factor important pare să fie eliberarea de aminoacizi
excitatori la nivelul cornului dorsal, fie la nivelul
terminaţiilor nociceptive, fie din interneuronii excitatori;
- aminoacizii excitatori acţionează prin receptori non-NMDA
şi NMDA de glutamat;
- receptorii NMDA au un rol important în fenomenele de
sumaţie centrală a segvenţelor nociceptive într-un fenomen
cunoscut sub numele “wind-up”; se cunoaşte că acesta este
blocat de antagonişti de receptor NMDA;
- activarea celulelor spinotalamice de stimuli noxici mecanici,
termici şi chimici este evitată şi prin administrarea
antagonistului de receptori non-NMDA, CNQX;
- sensibilizarea neuronilor spinotalamici după injectare
intradermică de capsaicină este blocată cu antagonistul de
receptor NMDA, AP7; acelaşi AP7 reduce şi răspunsurile la
stimuli noxici mecanici, termici şi chimici.
Concluzia ce se desprinde din enumerarea acestor date este că
răspunsul neuronilor spinotalamici la stimuli noxici depinde atât de
receptorii NMDA cât şi de cei non-NMDA, dar de sensibilizarea lor sunt
răspunzători doar receptorii NMDA.
La fenomenele de sensibilizare centrală, în afara aminoacizilor
excitatori, contribuie şi unele peptide ca substanţa P. Există un antagonist
NK1 denumit CP 96,345 care previne efectele substanţei P în cornul dorsal.
Există şi un izomer al acestuia, CP 96,344 dar care este inactiv.
DE COMPLETAT

Modificări induse de leziunea nervului

În urma lezării ţesutului nervos, apare durerea cronică neuropatică.
Studiul acesteia poate fi realizat prin mai multe metode :
- prin patru ligaturi la nivelul nervului sciatic (Bennett şi Xie),
se determină apariţia în câteva zile a hiperalgeziei termice şi
mecanice, care persistă mai multe săptămâni; în plus, distal
de ligatură degenerează axonii mielinici şi amielinici, după
care se observă fenomene de regenerare, care alterează
mecanismele de răspuns şi testele senzitive.
Davar şi col. au demonstrat implicarea receptorilor NMDA ce au
activitate crescută în acest tip de durere.
- Seltzer şi col. au practicat ligatura completă a 1/3 sau 1/2 a
nervului sciatic şi producerea unei degerenescenţe în 1/3 sau
1/2 a nervului; acest tip de ligatură previne regenerarea;
comportamentul animalelor este similar cu acel din modelul
precedent;
- modelul Kim şi Chung presupune ligatura a 1 – 2 nervi
spinali distal faţă de ganglionul de pe rădăcina dorsală. Toţi
axonii distali de ligatură degenerează. Animalele dezvoltă
hiperalgezie mecanică şi termică menţinută prin mecanism
simpatic. Hiperalgezia este eliminată prin simpatectomie sau
prin tratament cu fentolamină.
 MECANISMELE DURERII VISCERALE

Durerea viscerală diferă semnificativ de celelalte tipuri de durere, fapt

recunoscut de multă vreme. Există mai multe păreri cu privire la sursele
acestui tip de durere :
Lennander şi MacKenzie au menţionat faptul că durerea nu derivă
direct de la nivelul viscerului, în timp ce alţi autori au adus dovezi despre
ceea ce ei au numit “adevărata durere viscerală” sau “durerea splanhnică”.
Pentru a înţelege durerea viscerală, trebuie de pornit de la o serie de
considerente :
- durerea perse nu se produce în viscere (de exemplu în
parenchim), dar apare prin distensia sau inflamaţia capsulei
ce-l conţine;
- leziunea tisulară nu este necesară pentru a produce durerea
aşa cum se întâmplă în cazul structurilor cutanate.

Caracteristicele durerii viscerale

Durerea :
- este referită la structurile cutanate;
- este difuză şi dificil de localizat;
- accentuează reflexele autonomice şi / sau motorii;
- este însoţită de hiperalgezie cutanată şi a ţesuturilor
profunde.
Caracterul referit al durerii viscerale se datoreşte convergenţelor
somatice şi viscerale la nivelul aceloraşi neuroni spinali. O hiperalgezie
cutanată este ades asociată cu o durere viscerală, nu îndeajuns de evidentă.
Cu mai bine de 100 ani în urmă, Sturge a semnalat asocierea anginei
pectorale cu o jenă cutanată care persistă şi după criza anginoasă.
MacKenzie şi Head au descris hiperalgezia pielii capului şi gâtului
asociată cu durerea dentară sau unor afecţiuni otice, linguale sau ale zonei
nazale.
Hardy şi col. au studiat hiperalgezia cutanată apărută atât prin
stimularea noxică somatică profundă (injectarea unei soluţii saline 6 % într-
un ligament intraspinos) cât şi viscerală (iritare subfrenică cu bule de CO2).
În cele două cazuri hiperalgezia nu a diferit semnificativ de cea
secundară unei leziuni cutanate.
 Stimulii viscerali adecvaţi
În condiţii experimentale, la subiecţi oameni şi la animale, stimuli
mecanici cum sunt tracţiunea mezenterului, întinderea ţesutului seros,
compresia organelor şi, în mod particular, distensia organelor cavitare
produc durere.
Natural, există destui stimuli asociaţi cu durerea viscerală :distensia
organelor cavitare, ischemia, inflamaţia, spasmul muscular, tracţiunea.
Datorită accesibilităţii organelor, există o bogată literatură despre
durerea la nivelul tractului gastro-interstinal.
Lipkin şi Sleisinger au stabilit că distensia intraluminală nu este
raportată a fi dureroasă decât între 39 – 47 mm Hg pentru esofag, 44 – 59
mm Hg pentru ileon şi 40 – 50 mm Hg pentru colon. Pentru cea mai mică
presiune, durerea este resimţită abia după 1 minut de la debutul distensiei.
Lewis a observat că distensia intestinală este mai dureroasă când se
produce la nivelul mai multor segmente ,unul în continuarea altuia ,simultan,
relevându-se astfel rolul sumaţiei spaţiale.
Inflamaţia sau ischemia viscerului determină senzaţii alterate de la
acest nivel, incluzând şi durerea. Un exemplu este cazul ischemiei şi durerii
din infarctul de miocard.

Aferenţele viscerale merg împreună cu eferenţele nervoase simpatice

şi parasimpatice. Multă vreme s-a considerat că doar aşa numitele aferenţe
simpatice (aferenţe viscerale care însoţeau nervii simpatici) cu corpul celular
în ganglionul dorsal medular conduc informaţiile nociceptive viscerale spre
SNC. Noţiunea este incorectă pentru că există şi aferenţe parasimpatice, de
exemplu de la vezica urinară şi colon, iar în componenţa nervului vag exisă
fibre aferente care conduc excitaţia nociceptivă de la organele din
abdomenul superior şi din segmentul toracic.
Viscerele primesc astfel o inervaţie duală fie cu aferenţe care provin
de la celulele din ganglionul rădăcinii dorsale şi care ating măduva, fie prin
aferenţe ce ajung în trunchiul cerebral şi care provin din celulele
ganglionului nodos. Calea urmată de cele două tipuri de aferenţe este, cum
deja am menţionat, cea a nervilor simpatici şi parasimpatici.
La nivel medular, aferenţele viscerale sfârşesc în zonele superficiale
ale cornului dorsal (lamina I şi II), la nivelul gâtului cornului dorsal (lamina
V) şi în aria din jurul canalului central (lamina X). Este interesant de notat că
deşi aferenţele somatice ajung în măduvă în laminele I – VI, aferenţele
nociceptive cutanate sfârşesc la nivel medular în zone similare celor pentru
aferenţele viscerale nociceptive : partea superficială şi gâtul cornului dorsal
medular.
Clasificarea funcţională a aferenţelor viscerale a arătat că :

1. Unele aferenţe (din sistemul biliar, colon, ureter) au un prag mecanic

de activare ridicat, răspund doar la intensităţi noxice de stimulare şi
encodează intensitatea stimulării în domeniul noxic; aceste aferenţe
sunt analoge celor cutanate.

2. Alte aferenţe ,în proporţie mai mare, au prag de activare la stimulare

fiziologică şi encodează intensitatea de stimulare în domeniul non-
noxic şi noxic; unele dintre aceste aferenţe răspund la mai multe tipuri
de stimulare (mecanică, chimică), fiind similare din acest punct de
vedere aferenţelor polimodale cutanate.

O altă problemă de semnalat este numărul mic de aferenţe viscerale

raportat la numărul celor somatice. Există estimări care consideră aferenţele
viscerale între 2 – 10 % din totalul aferenţelor spinale, după nivelul medular
la care sunt considerate.
În aceleaşi segmente spinale, la acest mic număr de aferenţe viscerale
răspund 50 – 75 % din neuronii cornului dorsal. Discrepanţa este aparent
explicată de extinderea progresivă semnificativă rostrocaudală a
terminaţiilor viscerale în măduvă.
Şi la nivel visceral, exista receptori tăcuţi (silent receptors), deserviţi
de aferenţe tăcute (silent afferents) ce devin active în prezenţa
iritaţiei/inflamaţiei.
Există un număr mare de aferenţe viscerale identificate pentru toate
organele interne ce par să nu aibă vreun rol senzitiv, dar care sunt importante
în alte funcţii (de exemplu să monitorizeze conţinutul intestinal sau vezical
prin sensibilizare la pH, la nutrimente, la gaze şi ioni). Aceste aferenţe ar
putea fi recrutate ca nociceptive în funcţie de circumstanţele patologice.

Hiperalgezia viscerală
La fel ca şi prin fenomenele de sensibilizare ce modifică percepţia
nociceptivă somatică, şi în fenomenele viscerale, prin sensibilizare periferică
şi mai ales centrală, se produc hiperalgezie şi allodinie.
Fenomenele de sensibilizare centrală se pot evidenţia prin lărgirea
câmpului receptor al neuronilor de la nivel spinal (Hylden şi col.).
 În lucrări recente, s-a sugerat că un număr de tulburări viscerale
(durerea toracică de cauză non-cardiacă, dispepsia neulceroasă, sindromul de
colon iritabil) pot fi o reflectare a unei forme de hiperalgezie viscerală şi /
sau implică mecanisme analoge condiţiilor neuropatice. Aceşti pacienţi au în
general un prag coborât pentru distensie şi raportează durerea prin distensie
cu o incidenţă crescută faţă de normal. La aceşti pacienţi există diferenţe faţă
de normali la care s-a produs experimental durere viscerală în aria de referire
cutanată a durerii viscerale.
Fenomene ca hiperalgezia şi sensibilizarea centrală pot să explice
aceste senzaţii alterate, provenite de la viscere.
Sensibilizarea centrală se manifestă ca o facilitare prelungită a
reflexelor şi prin creşterea mărimii câmpului receptiv al neuronilor din
cornul dorsal. Nu se ştie chiar totul despre mediatorii implicaţi în
dezvoltarea sensibilizării centrale : se pare că un rol important îl are
eliberarea de neuropeptide (SP, CGRP) din terminaţiile centrale ale
aferenţelor primare, ca şi receptorul NMDA şi NO.
NO este facilitator prin receptorul NMDA al reflexului nociceptiv şi în
hiperalgezia termică din modelele experimentale.
Activarea receptorului NMDA are drept rezultat creşterea influxului
de Ca ce acţionează pe un situs calmodulinic al NO-sintetazei şi duce la
producerea de NO. Acesta este o moleculă mică, rapid difuzibilă ce pleaca
de la situs-ul de sinteză şi acţionează ca mesager retrograd în terminaţiile
presinaptice sau influenţează activitatea neuronilor şi gliilor adiacente,
ducând la producţia de cGMP ca mesager secund.
Există posibilitatea ca în urma unei lezări iniţiale ce poate fi minoră să
se producă senzaţii alterate persistente în care se include şi durerea şi având
ca punct de plecare un viscer.
Campbell şi col. au oferit o explicaţie durerii menţinute prin
mecanism simpatic prin existenţa unei perturbări la nivel de receptor care
duce la fenomene de up-regulation a adrenoceptorilor din terminaţiile
nociceptive.

Procesarea şi modularea informaţiei viscerale şi somatice

După Hobbs (1992), care a studiat caracteristicile fasciculului

spinotalamic în segmentele cervico-toracice, se pare că există un principiu
funcţional : aferenţele somatice şi viscerale excită celulele fasciculului
spinotalamic din segmentele şi zonele vecine intrării aferenţelor, dar inhibă
celulele situate la distanţă. Între cele două zone, există segmente de tranziţie,
cu efecte amestecate.
Pentru diferenţierea stimulilor exteroceptivi, s-a dovedit că la nivelul
întregului nevrax există trei tipuri neuronale :

1. Neuroni cu prag scăzut pentru mecano-recepţie, LTM..(low

threshold mecanoreceptive), specializaţi în recepţia excitaţiilor
tactile mecanice, de intensitate mică (exemplu : periaj) şi care nu
răspund la stimularea nociceptivă.
2. Neuroni cu câmp receptiv mare, WDR (wide dinamic range) care
răspund maxim la stimulări nociceptive.
3. Neuroni specifici, cu prag ridicat, HTSN (high threshold specific
neurons), care răspund specific la stimulii nociceptivi.
Cele trei tipuri de neuroni se găsesc în tot nevraxul, de la cornul dorsal
medular până la talamus, ganglioni bazali şi cortex.
Talamusul intervine atât în procesarea durerii cât şi în modularea ei.
În procesul nociceptiv, nucleii talamici pot fi sistematizaţi în senzitivi,
modulatori şi senzitivo-modulatori. Din primul grup, fac parte nucleii :
- ventro-postero-laterali
- ventral-bazal-posterior
- ventral-postero-median
- grupului nuclear posterior
- reticulaţi.
Ca modulatori sunt consideraţi nucleii median central şi central-
lateral, iar nucleii parafasciculari şi intralaminari sunt senzitivo-modulatori.
În studii efectuate pe animale de experienţă (pisică şi macac japonez),
Toshikatsu Yokota a pus în evidenţă în 1989, în regiunea complexului caudal
ventro-bazal al talamusului, neuroni nociceptivi specifici şi neuroni WDR.
Zona studiată a cuprins nucleul ventral-postero-medial şi nucleul ventral-
postero-lateral. Cele două clase de neuroni nociceptivi sunt segregate spaţial,
neuronii WDR fiind situaţi mai anterior şi într-o fâşie îngustă în jurul
complexului ventro-bazal. Atât neuronii nociceptivi specifici cât şi cei WDR
sunt somatotopic organizaţi. Aceste două clase neuronale nociceptive sunt
considerate de Toshikatsu Yokota ca legătura talamică a căii durerii între
segmentul spinal (corn dorsal) şi omologul său trigeminal pe de o parte, şi
cortexul somato-senzitiv primar pe de altă parte.
Aferenţele simpatice viscerale se proiectează în zona nucleului
ventral-postero-lateral a complexului ventro-bazal, existând aici convergenţe
viscero-somatice atât pe neuronii nociceptivi specifici cât şi pe cei WDR.
 Căile durerii viscerale şi cutanate au astfel un loc comun de proiecţie
la nivelul coplexului talamic caudal ventro-bazal.
Modularea durerii la nivel talamic se poate realiza datorită unor
neuroni de releu ce au proiecţie pe scoarţă, cu aferenţe glutaminergice,
excitatoare, asupra cărora se pot exercita influenţele inhibitoare ale unor
interneuroni GABA-ergici. Împreună cu ganglionii bazali, talamusul ar
forma un al doilea mecanism de poartă cu implicarea sistemului glutamat-
GABA, în a cărui homeostazie este importantă macroglia.
Ganglionii bazali, striatul şi globul palid ca şi substanţa neagră
mezencefalică pot encoda intensitatea stimulilor nociceptivi şi sunt implicaţi
în înregistrarea dimensiunii senzorial-afective a durerii şi a celei cognitive,
ceea ce implică atenţia selectivă.
După Yanagida (1993), şi hipofiza este sediul unui sistem inhibitor
care îşi exercită antidromic influenţa inhibitoare pe căile durerii.

Procesarea şi encodarea durerii în cortexul cerebral

Informaţia nociceptivă modulată în cornul dorsal medular şi

supraspinal (trunchi cerebral, hipotalamus, talamus, nuclei bazali) este
condusă spre scoarţa bazală în trei zone de proiecţie corticale : parietal,
prefrontal şi limbic.
În mod tradiţional, se consideră că informaţia nociceptivă este
prelucrată etapizat :
- neocortexul analizează şi discriminează natura stimulului,
localizându-l şi apreciind durata sa;
- informaţia nociceptivă este transformată în senzaţie, care va
fi stocată în memorie şi se vor elabora măsurile de evitare a
situaţiilor nociceptive.
În afara neocortexului, la aceste procese participă numeroase feed-
back-uri ale scoarţei cu ganglionii bazali.
S-au identificat proiecţii ale striatului în ariile senzitive S 1, 7b şi S2.
După Chudler (1990), neuronii din aria S 1 răspund la stimulări noxice
mecanice şi termice provenite din zone contro-laterale, fiind apţi de a encoda
intensitatea excitaţiei.
După Dong şi col. (1994), neuronii din ariile 7b pot encoda
intensitatea stimulilor termo-algezici, iar câmpurile S2 şi 7b pot encoda
durata şi intensitatea stimulilor mecanici.
 Se pare că în zona S1 îşi are originea un traseu descendent inhibitor,
deoarece ablaţia ei este urmată de hiperpatie, iar stimularea determină
absenţa senzaţiei dureroase.
Durerile fantomă pot fi suprimate prin injectarea subpială în zona S1 a
procainei.
În timp ce în aria S 1 există o reprezentare somatotopică bine
delimitată, în S2 reprezentarea este difuză. Extirparea experimentală a
lobului parietal determină lipsa somatotopiei precise a durerii. Neuronii din
zonele parietale primesc aproape exclusiv proiecţii contro-laterale.
Cortexul prefrontal şi în special cel orbital ventro-lateral răspunde la
stimularea noxică viscerală şi cutanată; neuronii au câmpuri receptive
bilaterale, dar nu au organizare somatotopică. Datele experimentale şi
conexiunile cu sistemul limbic şi hipotalamusul pledează pentru rolul acestei
arii în răspunsul afectiv-emoţional la durere ca şi în reacţiile vegetative
asociate acesteia.
Sistemul limbic participă la encodarea dimensiunilor afectiv-
emoţionale ale durerii, dar şi în selectarea unui răspuns :
- cortexul cingular aria 24 răspunde la stimularea termo-
algezică (Cassey şi col., 1993), ca şi electrică şi mecanică
(Sikes şi Vogt, 1992), având capacitate de encodare a
intensităţii stimulilor ca şi implicare în comportamentul
afectiv (Jurgens şi col., 1983). Are conexiuni descendente
către nucleii talamici mediali şi SGP, fiind probabil implicat
în procesele ce modulează durerea şi în selectarea unui
răspuns adecvat.
Nucleul arcuat din hipocamp are rol în asocierea durerii cu emoţiile şi
în memoria afectivă legată de nocicepţie.
Prin studii PET, la stimulare termică. Tölle şi col., au realizat un
mapping cerebral ce a arătat activare specifică la durere a unor zone din
talamusul stâng, putamen, cingulat, insulă, hipocamp, girusul parietal
postcentral, girusul anterior temporal (BA22) şi girusul drept frontal inferior
(BA47). Există o corelaţie inversă semnificativă între activarea talamică şi
pragul dureros.
Cingulatul şi girusul drept frontal inferior au fost corelate cu
intensitatea senzaţiei dureroase subiective. Rezultatele concordă cu ipoteza
unui mecanism de poartă talamic şi evidenţiază importanţa structurilor
cingulate şi orbito-frontale pentru aspectele afective ale senzaţiei dureroase
subiective.
Ca o concluzie, se poate afirma că participarea corticală la durere nu
priveşte atât senzaţia dureroasă ca atare, ci evaluarea senzaţiei dureroase
(prin neocortex se realizează conştientizarea), ca şi reacţia motivaţional-
afectivă, realizată prin arhi- şi paleocortex.
Studii din anul 1999 contrazic uneori aceste comunicări, dar alteori,
aduc date suplimentare ce contribuie la clarificarea proceselor de encodare
corticală şi modulare a durerii.
În ultima vreme, datorită PET şi fMRI (imageria funcţională prin
rezonanţă magnetică) împreună cu alte tehnici de imagerie au arătat că
durerea activează 3 – 4 arii corticale. La pacienţii cu durere de tip central,
activarea are loc în zonele profunde ale talamusului.
În ultimul an, Treede şi col. au studiat în detaliu trei arii corticale :
cortexul somato-senzitiv primar, cel secundar şi cortexul cingulat anterior.
Toate aceste arii conţin atât neuroni specifici nociceptivi care răspund
doar la stimuli noxici, dar şi neuroni ce primesc aferenţe nociceptive ca şi de
altă natură, având un domeniu mai larg de responsivitate (WDR).
La nivelul cortexului somato-senzitiv primar, neuronii nociceptivi
sunt dispuşi în grupe care nu ocupă toate straturile, ci se mărginesc cu
straturile III – V şi au următoarele caracteristici :
- au câmpuri receptive reduse, cu aranjament somatotopic de-
a lungul girusului postcentral;
- encodează intensităţi gradate de stimulare;
- îşi schimbă modalitatea de răspuns după o alterare (injury)
(hiperalgezia primară şi secundară);
- sunt responsabili de aspectul senzorial-discriminativ al
durerii.
Cortexul cingulat anterior, parte a sistemului limbic şi având
conexiuni cu alte zone limbice, motorii şi autonome, are rol în procesele
motivaţional-afective legate de durere.
Insula este o altă arie corticală ce are proiecţii în sistemul limbic şi
care primeşte aferenţe nociceptive. Insula este parte astfel a unui sistem
senzitiv de proiecţie de la sistemul limbic spre amigdală şi este considerată
ca fiind inclusă într-un sistem de recunoaştere tactilă a unui obiect şi de
învăţare tactilă; ea este considerată şi o arie senzitivă viscerală şi viscero-
motorie, având funcţie integrativă în durere, gust şi alte senzaţii viscerale ca
şi pentru excitaţiile tactile şi vestibulare. Date recente atestă implicarea
insulei în procesele afectiv emoţionale.

Componenta senzitiv discriminativă a durerii are cel puţin trei

aspecte : localizarea stimulului, discriminarea intensităţii şi discriminarea
calităţii. Localizarea stimulilor este precisă pentru zona cutanată, mai dificilă
pentru ţesuturile profunde (articulaţii, muşchi) şi slabă pentru viscere.
 Această capacitate de localizare a stimulului de către om este folosită
de medicul practician atunci când îşi întreabă pacientul “Unde doare?”.
Bazele neurologice pentru interpretarea spaţială sunt reprezentate de
organizarea somatotopică a câmpurilor receptoare ale neuronilor nociceptivi
la nivelul cornului dorsal medular, talamusului lateral şi cortexului somato-
senzitiv primar. Toate datele existente converg spre concluzia implicării
sistemului lateral în localizarea stimulului nociceptiv ca şi al celui tactic.
Dacă există dovezi despre funcţia senzorie discriminativă a
componentelor durerii din partea sistemului nociceptiv lateral, pentru alte
aspecte ale durerii (detectarea ei, localizare, discrimarea intensităţii şi
calitate) se pare că există căi paralele de procesare. În studiul efectuat de
R.D. Treede şi col., în 1999, se menţionează lipsa dovezilor despre
implicarea sistemului lemniscal în aceste funcţii, ceea ce contrazice punctul
de vedere tradiţional.
Componenta emoţional-afectivă este o parte esenţială a durerii,
realizată prin însumarea unor aspecte strâns legate :
- calitatea hedonistă negativă şi reacţiile emoţionale;
- activarea de către stimuli a atenţiei.
Această dimensiune a durerii este asociată cu sistemul medial
nociceptiv, conectat la sistemul limbic.
Cortexul cingulat anterior este o arie cerebrală funcţional heterogenă,
implicată în integrarea afectivă, cognitivă şi selectarea răspunsului, ca o
completare a comportamentului social.
Funcţiile pasive (emoţiile, atenţia) sunt reprezentate mai mult frontal.
Activarea cortexului cingular anterior este ades interpretată a reprezenta
componenta afectivă (suferinţa) a durerii.
Componentele motivaţional-afective ale durerii mai pot fi procesate şi
de insulă. Insula contro-laterală a fost pe locul doi în activarea indusă de
durerea acută, fiind surclasată doar de cortexul cingulat anterior (studii PET)
la om.
La om, durerea se manifestă diferit de la caz la caz, după
particularităţi individuale legate de tipul caracterial, apartenenţa la un grup
social şi etnic, ca şi de nivelul de cultură.
Conştientizarea durerii poate fi exprimată diferit, iar pentru
comunicarea pacient-medic trebuie de încercat o obiectivare a relatării, prin
câteva întrebări absolut necesare :
- circumstanţele de apariţie a durerii;
- încadrarea în ritmul circadian;
- bioritmul durerii;
- localizarea durerii şi direcţiile de propagare.
 Evaluarea durerii se face prin teste standard. Toate aceste date trebuie
“traduse” în termeni medicali, utili pentru elaborarea unui diagnostic.

CAPITOLUL II

SISTEMUL TRIGEMINAL

De la receptorii capului şi ai viscerelor gâtului, nervii cranieni preiau

informaţii nociceptive.
 La acest nivel principalul nerv cu fibre senzitive este trigemenul. Dar
alături de el trebuie descrişi şi nervii facial, glosofaringian şi vag.
Al II-lea neuron al acestor nervi este diferit de cel trigeminal, motiv
pentru care este mai bine de studiat separat sistemul trigeminal de calea
celorlalţi trei nervi.
Se poate realiza o analogie între sistemul spinal al durerii şi cel
trigeminal :
- există o reprezentare similară a senzaţiei somatice şi a
nocicepţiei;
- nucleii marginali din nucleul caudal al trigemenului sunt
echivalenţii neuronilor spinali care vor forma fasciculul
spinotalamic;
- nervul trigemen poate fi asemănat nervilor rahidieni : în
afara nucleului şi ramului senzitiv care culege excitaţiile de
la nivelul feţei, corneei, mucoasei nazale şi orale ca şi de la
pulpa dentară, are şi un nucleu şi un ram motor pentru
musculatura masticatorie; conţine şi fibre proprioceptive;
- terminaţiile senzitive sunt sensibile la tact, la stimuli termici,
chimici şi nociceptivi;
- situat între segmentul cervical superior şi punte, nucleul
spinal caudal are structură asemănătoare cornului dorsal
medular, cu o zonă marginală, substanţa gelatinoasă şi
structură laminară profundă;
- nucleul caudal are proiecţii talamice contro-laterale.
Primii neuroni, periferici situaţi în ganglionul Gasser (echivalent al
ganglionului spinal) îşi trimit dendritele să formeze cele trei ramuri ale
trigemenului :
a. nervul oftalmic care culege sensibilitatea din zona frunţii, pleoapa
superioară şi glob ocular, o parte din piramida nazală şi etajul superior
al cavităţii nazale;
b. nervul maxilar superior pentru sensibilitatea jumătăţii superioare a
obrajilor, restul cavităţii nazale, plafonul cavităţii bucale şi dinţii
maxilarului superior;
c. nervul maxilar inferior distribuit la dinţii mandibulei, pe partea
laterală a capului, la pereţii laterali şi planşeul cavităţii bucale.
Axonii primilor neuroni constitue rădăcina senzitivă a trigemenului care
intră în trunchiul cerebral în dreptul feţei ventro-laterale a punţii, se desface
în evantai şi merge spre al doilea neuron. Acesta este nucleo-talamic şi este
situat la nivelul nucleilor trigeminali din bulb (nucleul gelatinos), punte (în
calota punţii) şi pedunculii cerebrali.
 În trunchiul cerebral, fibrele formează trei fascicule :

1. Fasciculul inferior (rădăcina descendentă) merge spre nucleul

gelatinos unde întâlneşte al II-lea neuron. Transportă sensibilitatea
termo-algezică a feţei şi are proiecţii somatotopice în nucleul
gelatinos : de jos în sus, fac sinapsă fibrele nervilor maxilari inferior,
superior şi oftalmic.

2. Fasciculul mijlociu conduce sensibilitatea tactilă a feţei şi face

sinapsă în nucleul pontin.

3. Fasciculul ascendent tranportă sensibilitatea proprioceptivă a feţei;

face sinapsă în nucleul mezencefalic al trigemenului.

Axonii neuronilor din nucleul gelatinos trec peste linia mediană

hetero-lateral şi se alătură tractului spinotalamic lateral, mergând către
talamus.
Axonii nucleilor pontini şi mezencefalic se încrucişează median şi
formează un tract ascendent (fasciculul quinto-talamic) care merge împreună
cu lemniscul median spre talamus.
Al III-lea neuron al sistemului trigeminal se găseşte în nucleii
talamici:
- în nucleul ventral-postero-lateral, pentru fasciculul
neospinotalamic;
- în nucleii limitans şi intralaminari pentru fasciculul paleo-
spinotalamic;
- în nucleul ventral-postero-median pentru tractul quinto-
talamic.
Axonii merg prin braţul posterior al capsulei interne şi centrul oval
spre cortex.
Al IV-lea neuron, cortical este situat în partea inferioară a girusului
postcentral, ariile 3, 1 şi 2.(Fig.nr. 5 – Nervul trigemen de pe dischetă)

În durerea de la nivelul feţei şi gâtului, ca şi a scalpului, în afară de

trigemen mai sunt implicaţi şi alţi nervi cranieni : facial, glosofaringian şi
vag.
Primul neuron pentru :
 - nervul facial este situat în ganglionul geniculat; dendritele
sale conduc sensibilitatea din zona Ramsay Hunt (fundul
conductului auditiv extern şi conca pavilionului urechii;
- nervul glosofaringian se găseşte în ganglionul Andersch şi
Ehrenritter de pe nerv; dendritele culeg sensibilitatea din
mucoasa faringiană şi de la nivelul mucoasei casei
timpanului;
- pentru nervul vag este localizat în ganglionul jugular; ramul
responsabil de sensibilitatea vegetativă îşi are originea în
ganglionul plexiform. Aceste dendrite sunt distribuite în
jurul conductului auditiv extern, regiunea retro-auriculară şi
mucoasa laringo-faringiană.
Toţi axonii acestori neuroni intră în bulb unde este situat al doilea
neuron (nucleo-talamic) la nivelul nucleului solitar şi fac sinapsă de sus în
jos fibrele vagului, glosofaringianului şi facialului. Axonii înfăşoară nucleul
solitar formând fasciculul nucleului solitar, încrucişează linia mediană şi se
alătură lemniscului medial până la talamus, parcurgând trunchiul cerebral.
Al III-lea neuron (talamo-cortical) se găseşte în nucleul ventral-
posterior-medial-talamic. Axonii intră în structura pedunculului superior al
talamusului şi se termină la scoarţa cerebrală.
Al IV-lea neuron (cortical) este situat în partea inferioară a girusului
postcentral.

Calea trigeminală împreună cu nervii facial, glosiofaringian şi vag

trimit colaterale la substanţa reticulată a trunchiului cerebral. Prin căi
polisinaptice, de la formaţia reticulată impulsurile ajung în nucleul ventral-
postero-medial-talamic şi de aici la scoarţa cerebrală.
Unele impulsuri proprioceptive de la muşchii feţei şi articulaţia
temporo-mandibulară merg spre cerebel prin fibre cu origine în complexul
trigeminal.

CAPITOLUL III

NEUROCHIMIA INTEGRĂRII STIMULULUI NOCICEPTIV

Etapa periferică, de recepţie a semnalului dureros implică participarea

unor substanţe eliberate de ţesuturile lezate şi direct din fibrele nervoase,
care au rol fie în stimularea terminaţiilor nervoase fără a le modifica, fie în
sensibilizarea acestora.
 Neurochimia transmisiei spinale şi supraspinale se bazează pe
substanţe care apar şi în periferie sau sunt caracteristice etajelor
intranevraxiale, cu rol în transmisia semnalului sau în modularea lui.

Grupul neuropeptidelor se bucură de un interes deosebit fiind

sistematizat în peptide neopioide şi opioide.
În sistemul nervos al mamiferelor, au fost izolate mai mult de 40 de
neuropeptide, iar prin tehnici de genetică moleculară, s-a dovedit prezenţa a
peste 200 neuropeptide la nivelul creierului. Unele peptide sunt eliberate de
ţesutul nervos ca o consecinţă a stimulilor depolarizanţi, iar acţiunea lor se
realizează prin legarea reversibilă cu receptorii specifici. Sunt degradate de
peptidaze.

1. Bradikinina este un nonapeptid cu proprietăţi algice, implicat în

câteva procese patologice care includ inflamaţia, durerea, şocul
cardio-vascular şi hipertensiunea. Substanţe bradikinin-like au fost
identificate în superfusatul din pulpa dentară, după stimulare
noxică. Prin receptorii B1 şi B2, în periferie, bradikinina este
puternic algogenă.
Receptorul său specific este cuplat cu proteina G şi cu canale ionice
pe care le activează (Menaughton P.)
Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv al bradikininei,
icatibant, care are proprietăţi analgezice.
Dacă rolul periferic al bradikininei este cunoscut, implicarea sa la
nivel central este mai puţin definită.

2. Peptidul legat genetic de calcitonină (CGRP) este eliberat la

nivelul cornului dorsal medular după stimulare nociceptivă, dar
creşte şi în periferie în timpul unui proces inflamator. Are aceeaşi
enzimă de inactivare cu substanţa P şi, se pare, că prin competiţie,
CGRP “câştigă” enzima, lăsând substanţa P să-şi exercite acţiunea
după difuzia în zone întinse din cornul dorsal medular. Prin aceste
acţiuni, este considerată substanţă algogenă.
După Lionel Bueno (1994), CGRP este specifică stărilor de
hipersensibilizare asociate cu faza acută a inflamaţiei, la fel ca şi
bradikinina.
În modele experimentale de durere cronică de tip inflamator (şobolan
poliartitric), Ballet şi F. Cesselin găsesc CGRP eliberat la nivel spinal ca
mediator al durerii şi fiind foarte sensibil la efectele analgetice ale morfinei.
Ca şi substanţa P, CGRP este eliberat în coarnele dorsale ale măduvei prin
mecanisme ce depind de calea oxid-nitrică, dar şi prin mecanisme
independente.

3. Substanţa P este prima peptidă descoperită în organism de von

Euler (1931). Face parte din grupul tahikininelor şi neurokininelor
şi acţionează postsinaptic, pe receptorul NK1, situat la nivelul
deutoneuronului. Acelaşi receptor este inhibat de agonişti selectivi
ai receptorilor -opiaţi. Substanţa P este eliberată din aferenţele
primare, fiind cunoscută iniţial ca transmiţător în fibrele C. În
aferenţele spinale primare, substanţa P se găseşte alături de
glutamat în proporţie de 90 %. Deşi stocate în vezicule separate,
cele două substanţe cooperează în transmiterea informaţiei algice :
stimulii de scurtă durată ca şi cei cu durată mai mare determină
eliberarea de glutamat; substanţa P este eliberată de stimuli cu
durată mare (secunde-minute).
Lanţul de aminoacizi 5 – 11 este partea activă, excitatoare, a
substanţei P, iar lanţul 1 – 7 are efecte opuse (Sakurada).
Substanţa P şi aminoacizii excitatori au ca mesageri secunzi calciul,
NO, acidul arahidonic PKC în iniţierea stimulării noxice chimice şi termice.
Administrată intratecal împreună cu opioidele, substanţa P creşte
eliberarea de catecolamine din MSR (Yasphal, 1985). La animale
medulectomizate sau tratate cu Naloxon, administrarea intratecală a
substanţei P rămâne fără răspuns.
În prezenţa procesului inflamator periferic, cresc la nivel spinal atât
substanţa P cât şi neurokinina A (Duggan şi col., 1988), care se cuplează
specific cu receptorul NK2. Acţiunea conjugată a celor două peptide la nivel
medular determină facilitarea acţiunii receptorului NMDA şi apariţia
fenomenului de sensibilizare (Dickenson, 1994).
Concentraţii mari de peptide din familia substanţei P s-au pus în
evidenţă şi în alte regiuni ca periapeductal, în hipotalamus, în amigdală, în
aria preoptică, în nucleul trigemenului, în organe periferice (intestin) şi în
cornul medular ventral unde sunt concentraţii de 30 de ori mai mici decât în
cornul dorsal.
Numărul şi distribuţia neuronilor din cornul dorsal medular care
răspund la substanţa P după stimulare nociceptivă creşte semnificativ în
inflamaţia persistentă.
La şoareci cu deleţia unei isoforme gamma a protein-kinazei C, A.
Basbaum a demostrat o diminuare discretă a durerii produse prin mecanism
neuropatic (lezarea nervului periferic) şi fără apariţia modificărilor
anatomice tipice. La aceşti şoareci, s-a păstrat intactă reactivitatea la durerea
acută, ceea ce poate duce la supoziţia că procesele durerii acute şi ale celei
persistente sunt reglate diferenţiat. Tot A. Basbaum a observat că după
stimularea noxică acută, există o reorganizare structurală reversibilă a
arborelui dendritic provenit din neuronii spinali care exprimă receptori ai
substanţei P. Oare modificările din durerea persistentă să înceapă la nivel
spinal cu o reorganizare ireversibilă, iar la nivel celular expresia genelor
tardive (late- genes) să preceadă această reorganizare şi să producă sinteza
de mesageri terţi? Iată o linie de cercetare care odată parcursă va oferi multe
răspunsuri fiziologilor, geneticienilor, farmacologilor şi tuturor celor care se
ocupă cu durerea.

4. Calcitonina este un hormon peptidic cu 32 de aminoacizi implicat

în echilibrul fosfo-calcic şi în metabolismul osos.
Receptorii membranari pentru calcitonină au fost găsiţi în concentraţii
mari în trunchiul cerebral şi talamus , regiuni implicate în transmisia durerii.
Studii efectuate de Braga şi col. (1978), Yamamoto şi col. (1979) şi
Satoh şi col. (1979) au evidenţiat că injectarea intra-cerebro-ventriculară de
calcitonină determină antinocicepţie la iepuri şi şoareci. Efectul
antinociceptiv nu este alteral de Naloxon, dar este atenuat la şoareci de ionii
de Ca administraţi intre-cerebro-ventriculari.
Începând cu 1971 Cohn şi col. au impus calcitonina asociată cu o
dietă calcică în tratamentul durerii din osteoporoză; calcitonina a fost
folosită şi în alte boli ale patologiei osoase.
S-a emis părerea că acţiunea calcitoninei s-ar realiza mai ales prin
remedierea modificărilor fiziopatologice şi mai puţin prin efect specific
antinociceptiv.
În Disciplina Fiziologie a UMF Iaşi (C. Neamţu, C. Găleşanu, G. Tiţu)
s-a demonstrat efectul antinociceptiv al calcitoninei prin modificarea
timpului de retragere a cozii, la şobolan. Rezultatele obţinute arată că acest
hormon, administrat intratecal, prelungeşte timpul de retragere a cozii, astfel
încât noi pledăm pentru efectul direct antinociceptiv al calcitoninei. Această
observaţie este completată de rezultatele obţinute şi de alţi cercetătiori care
confirmă efectul direct antinociceptiv al calcitoninei.
În prezent, deşi nu se cunoaşte un mecanism definit pentru acţiunea
calcitoninei, există câteva ipoteze :
- calcitonina nu acţionează prin calea opiată pentru că efectul
ei nu este modificat de Naloxon sau Levallorphan
(antagonist opioid);nu are reacţii de toleranţă şi toleranţă
încrucişată cu morfina şi nu interacţionează cu receptorii
opioizi.
 Efectele calcitoninei şi ale morfinei se însumează.
- în periferie calcitonina inhibă ciclo-oxigenaza şi reduce
efectele histaminei;
- există date pro- şi contra pentru participarea neuronilor
serotoninergici şi catecolaminergici la efectele analgezice
ale calcitoninei;
- calciul administrat intra-cerebro-ventricular a diminuat
algezia calcitoninei, iar o scală a gradului de analgezie
indusă de calcitonină se suprapune pe scala hipocalcemiei;
- calcitonina interacţionează cu canalele de calciu voltaj-
dependente şi deprimă fluxul de calciu prin acestea.
În straturile IV şi V Rexed şi în nucleul spinal al trigemenului, în
nucleul magnus al rafeului SGP, există o mare densitate a situs-urilor pentru
calcitonină.
Studiul analgeziei indusă de calcitonină este interesant şi pentru
realizarea unor noi clase de agenţi antinociceptivi.
Alte peptide necesită studii cu antagonişti specifici pentru o mai bună
precizare a rolului lor în nocicepţie :

5. Neurotensina, tridecapeptid identificat de Carraway şi Leeman

(1973) în hipotalamusul bovin, a fost găsită şi în alte regiuni al
căror rol în nocicepţie este bine cunoscut : substanţa gelatinoasă şi
interneuronii medulari, SGP, amigdala şi talamusul (Carraway,
1976; Kobayashi, 1977; Manberg, 1982). Nu se găseşte în
aferenţele primare. Uhl şi col. (1977 –1979) găsesc că ditribuţia
neurotensinei se suprapune pe cea a enkefalinei.
Clineschmidt şi McGuffin au semnalat în 1977 efectul antinociceptiv
al neurotensinei, confirmat în 1979 şi de Nemeroff.
Antinocicepţia indusă de neurotensină nu este anulată de Naloxon sau
de blocanţi ai receptorilor muscarinici, colinergici, histaminici, alfa şi beta
adrenergici şi serotoninergici (Clineschmidt, 1979), dar dispare după lezarea
electrolitică a nucleului magnus al rafeului (Behbebani şi Pert, 1984), care
este sursă majoră de neuroni serotoninergici. În prezent se consideră că
neurotensina excită SGP care activează sistemul inhibitor cu originea în
nucleul magnus al rafeului.

6. Adrenocorticotropina (ACTH) are un efect antagonist pe

analgezia opiată, atunci când este administrat intraventricular
(Fratta şi col., 1981; Smock şi Fields, 1981); administrat singură,
 creşte uşor timpul de latenţă în tail-flick test (Belcher şi col.,
1982).

7. Colicistokinina (CCK) a fost mai întâi descoperită în intestin şi

apoi în creier. Este un octapeptid ce antagonizează analgezia
produsă de electroşoc, electroacupunctură şi morfină.
Blocanţii de CCK pot fi o soluţie de potenţare (augmentare) a
analgeziei opiate. Alte implicaţii ale CCK sunt în controlul apetitului şi al
saţietăţii.

8. Somatostatinul este un tetradecapeptid descoperit în 1972 în

hipotalamusul ovin de Guillemin şi col. Somatostatinul a fost găsit
şi în afara hipotalamusului, în zone implicate în nocicepţie (SGP,
amigdală, trunchi cerebral, corn dorsal medular). Până în 1995, au
fost identificaţi 5 receptori de somatostatin cuplaţi cu proteina G.
Somatostatinul interacţionează cu receptorii opiaţi, având un
puternic efect analgetic realizat prin sistemele mesagerilor secunzi
şi ale canalelor ionice; a fost utilizat în tratarea durerii canceroase
(Chrubasik, 1984).
În SNC, inhibă activitatea adenilat-ciclazei, creşte conductanţa pentru
potasiu, scade calciul intracelular, stimulează fosfoproteinele şi fosfatazele.

9. Vasopresina (ADH) este un hormon eliberat de hipofiza

posterioară şi care se mai găseşte în zone neuronale asociate căii
hipotalamo-hipofizare (zone diencefalic-mezencefalice
periventriculare) implicate în transmisia durerii, ca şi în cornul
dorsal medular.
Deşi Millar a arătat în 1984 că vasopresina nu alterează pragul dureros
la şobolani, totuşi Bentson şi Berson au raportat încă din 1980 că lisin-
vasopresina produce un efect antinociceptiv la şobolan, dependent de doză şi
care nu este modificat de Naloxon.
Aceeaşi substanţă, adsministrată I.M., la pacienţi cu herpes Zoster a
redus durerea superficială şi profundă (Forssman şi col., 1973).

Alţi neuromediatori şi modulatori sunt :

10. Agmatina a fost descoperită în extracte de creier bovin şi

identificată iniţial ca o substanţă care substitue clonidina. Este o
amină derivată prin decarboxilarea argininei de arginin-
 decarboxilază şi metabolizată de agmatinază în putresceină.
Prevalentă la bacterii şi plante, se găseşte şi la mamifere la nivel
tisular.
În macrofage, agmatina este considerată o cale metabolică alternativă
pentru arginină, cu rol reglator în inflamaţie. Autori ca : Yao K.M., Fong
W.F., Ng.S.F. consideră că putresceina este produsă prin conversia L-
ornitinei (la Tetrahymena termophila unde apare în timpul creşterii
exponenţiale).
Pe de altă parte, E. Galea şi col. au dovedit că agmatina este un
inhibitor competitiv pentru NOS, fiind, la mamifere, un factor endogen
reglator al producţiei de NO. Prin acest mecanism, agmatina are acţiune
analgetică, mai cunoscută fiind contribuţia sa în analgezia de stress.
Agmatina are şi efecte cardiovasculare fiind un factor reglator.
Probabil că în efectele cardiovasculare nu sunt implicaţi adrenoreceptorii.
Ca şi yohimbina, agmatina determină excitaţie simpatică centrală de
care diferă prin faptul că nu este însoţită decreşterea frecvenţei cardiace.
Agmatina nu acţionează nici ca antagonist şi nici ca agonist de autoreceptori
2 în cortexul cerebral la iepure.
Acţiunea agmatinei pe receptorii imidazolici din bulb şi alt mecanism
necunoscut pot fi responsabile pentru efectul excitator simpatic. La nivel
renal agmatina produsă din arginină creşte rata filtrării glomerulare, prin
calea NO-NOS, fenomen care nu necesită participarea receptorilor 2
adrenergici.

11.Neuropeptidul FF (NPFF)
După administrarea pe termen lung a opiaţilor se produc modificări în
fiziologia durerii, prin eliberarea unor neuropeptide antiopioide. Odată cu
acestea, durerea devine continuă, chiar dacă sursa nocicepţiei a dispărut sau
a diminuat.
Descoperit din 1985, NPFF este un neurotransmiţător natural din SNC
las mamifere şi un peptid antiopioid, capabil să se opună efectului analgezic
al morfinei.
NPFF, un nonapeptid şi octadecapeptidul AF, izolate din creierul
bovin sunt considerate de unii autori (Roumy M. şi Zajac J-M.) atât ca
peptide antiopioide cât şi cu acţiune opioid-like.
NPFF a fost denumit fie amida FMRF-like-peptid sau amida F8F, fie
neuropeptidul modulator al morfinei, de când NPFF ca şi amida FMRF scad
pragul nociceptiv la şobolan.
Împreună cu colecistokinina, NPFF este considerat substanţa
antiopioidă, indicând faptul că modificările induse de morfină în răspunsul
neuronal implică reţele de transmiţători neopiaţi care fac parte dintr-un
sistem homeostatic ce contribuie la efectele opiaţilor : în plus, la căile
inhibitorii, există peptide neuronale antianalgezice care blochează inhibiţia
durerii în SNC. Exacerbarea activităţii acestor sisteme explică dezvoltarea
toleranţei şi dependenţei induse de administrarea cronică de opioizi.
Conform acestor date, tratamentul cronic cu morfină ar trebui să
crescă eliberarea peptidelor antiopioide, care, prin stimularea receptorilor şi
reţelelor specifice, să atenueze efectele farmacologice ale morfinei.
Un mare număr de dovezi experimentale sugerează rolul de
neurotransmiţător pentru neuropeptidul FF. Acet neuropeptid se pare că este
găsit doar în SNC, unde are mai mare densitate în măduvă, hipotalamus,
punte şi bulb şi cu nivele joase în cortex şi hipocamp.
La şobolani s-a observat că imuno-reactivitatea NPFF derivă atât din
interneuronii locali cât şi din căile descendente. Situs-urile pentru NPFF au o
largă distribuţie în sistemul nervos : de exemplu în fasciculul spinal
trigeminal, nucleul tractului solitar şi nucleul ambiguu. Mulţi neuroni
conţinând receptori pentru NPFF sunt localizaţi în arii ale SNC implicate în
nocicepţie şi/sau analgezie. Unii receptori sunt localizaţi pe aferenţele
primare terminale din cornul dorsal medular, unde pot avea un rol primar în
modularea transmisiei nociceptive.
Rezultatele testelor efectuate pe şobolani prin administrarea
intratecală IgG dintr-un antiserum NPFF au arătat caracterul antinociceptiv
al acestuia, prin intensificarea atât a analgeziei indusă de stress cât şi a celei
morfinice : serul a neutralizat NPFF endogen ceea ce a avut drept consecinţă
intensificarea analgeziei endo- şi exogene. Există un ritm zi – noapte în
sensibilitatea nociceptivă. În timpul nopţii, NPFF şi Naloxon-ul reduc
semnificativ latenţa nocturnă ridicată din răspunsuri la stimuli termici
nociceptivi, în timp ce, răspunsurile nociceptive din timpul zilei nu sunt
afectate. Aceste date indică faptul că NPFF poate fi asociat cu expresia
ritmului zi – noapte a sensibilităţii nociceptive opioid-mediate.
Câteva observaţii arată că NPFF, aşa cum apare din modelul
antiopioid, este implicat în toleranţa şi dependenţa opioidă, ca şi faptul că
acest neuropeptid participă şi la tulburările din abstinenţa opiată. Injecţia de
IgG dintr-un antiser antiFF reversează dependenţa morfinică.
În contrast cu aceste date farmacologice obţinute la şoareci şi
şobolani, după injectarea supraspinală s-au acumulat alte evidenţe despre
efectele opioid-like ale NPFF, dependente de modelul animal, calea de
injectare şi tipul testelor farmacologice. Există dovezi că ambele efecte,
antiopiat şi analgetic, coexistă după injectarea intratecală a amidei FMRF.
 Potenţarea antinocicepţiei morfinice de către NPFF administrat
intratecal este de lungă durată. NPFF nu scade ci amplifică modificările
monoaminelor cerebrale indusă de administrarea acută de morfină. În acest
caz, date farmacologice arată că o creştere sau potenţarea efectelor opioide
pot fi mediate de NPFF şi analogii săi.
După injectarea intra-cerebro-ventriculară la şobolani, efectul
hiperestezic al NPFF a fost urmat în timpul nopţii de un efect clar analgezic,
iar magnitudinea analgeziei era dependentă de hiperestezia precedentă.
Acest neuropeptid se prezintă astfel ca un modulator al funcţiei
antinociceptive opiate. La nivel supraspinal are clar efecte antiopiate. La
nivel spinal, NPFF determină analgezie opioid-dependentă şi potenţând
acţiunea antinociceptivă a morfinei. Există şi la nivel supraspinal activitate
antinociceptivă.
Mecanismele celulare şi moleculare care stau la baza acestor două
tipuri de efecte sunt în prezent necunoscute.
Necesitatea unei clasificări simple plasează NPFF în categoria
antiopioizilor, deşi nu este clar dacă efectele acestui peptid pe analgezia
opioidă sunt complexe, iar termenul antiopioid nu descrie de fapt rolul său
fiziologic.
Există date şi despre alte implicaţii ale NPFF :
- după Hiroshi Arima şi col. (Universitatea Nagoya –
Japonia), NPFF inhibă prin calea hipotalamică osmoreglarea
arginin-vasopresinei plasmatice şi via hipotalamus şi nucleul
tractului solitar, baroreglarea; acelaşi autor aduce date
despre implicarea sistemelor opioide în acţiunea NPFF;
- după A.A. Aarnisalo şi P. Panula (Finlanda), sistemele ce
conţin NPFF la nivelul măduvei de şobolan nu sunt limitate
la substanţa gelatinoasă, iar funcţiile NPFF pot fi mediate,
cel puţin parţial, de sistemul spinotalamic.
Contactele imuno-reactive ale NPFF în nucleul spinal lateral şi în
nucleul cervical lateral au un rol posibil, important în sistemele somato-
senzitive de transmisie. Pentru prima oară în 1998, autorii citaţi afirmă că
NPFF este implicat în mecanismele care controlează impulsurile senzitive
aferente spre nivelele supraspinale.
În Laboratorul de Farmacologie şi Toxicologie din Toulouse (echipa
J.-M. Zajac) şi în Departamentul de Farmacologie de la Universitatea Queen
din Canada, s-au descris şi experimentat analogi sintetici ai NPFF, greu de
degradat tisular şi cu activitate puternică analgezică după administrarea în
LCR la şobolan. Calea de administrare permite directa stimulare a
receptorilor NPFF, aflaţi în concentraţie ridicată în cornul dorsal medular. În
experienţele celor două laboratoare, morfina producea o analgezie de 120
minute, inhibată de coinjectarea antagoniştilor specifici pentru receptorii
opioizi.
În aceleaşi condiţii experimentale, analogi de NPFF produceau o
puternică analgezie cu o durată de 48 de ore, la doze de 10 ori mai mici
decât cele morfinice. În plus, efectele analogilor de NPFf se puteau adăuga
celor morfinice.
La nivelul măduvei, cele două grupe de cercetători au demonstrat că
NPFF nu este capabil să interacţioneze direct cu receptorii opiaţi.
Analgezia analogilor de NPFF poate fi blocată de antagonişti opiaţi,
ceea ce ar fi un argument pentru acţiunea prin sistemul opiat a acestor
analogi NPFF. Experimentele celor două echipe mai sus menţionate susţin
faptul că NPFF foloseşte mai curând decât compensează sistemul opioid
pentru a-şi realiza efectele.
Echipa franceză a mai demonstrat că în anumite teste farmacologice la
şobolani, NPFF se comportă ca un antiopioid ziua şi poate deveni analgezic
noaptea. Toate converg spre concluzia că este vorba de un răspuns adaptativ
al sistemului opioid endogen. Rămâne de observat dacă puternicul efect
analgetic al analogilor NPFF va putea fi reprodus şi folosit şi la om.
12. Substanţe canabinoide
Pentru că studiile electro-fiziologice, neurochimice şi
comportamentale au demonstrat efectul supresiv al canabinoizilor (droguri
marijuaha-like) în transmisia durerii, nu trebuie de ignorat existenţas unor
receptori canabinoizi pe căile nociceptive primare şi care sugerează existenţa
posibilă a unor substanţe canabinoide endogene. Receptorii centrali
canabinoizi CB1 sunt sintetizaţi în celulele ganglionului dorsal şi inseraţi pe
terminaţiile de la nivel medular.
La nivel ganglionar, o mică parte din celulele care sintetizează
substanţa P exprimă şi mARN pentru receptorii CB1. O parte din receptorii
canabinoizi este situată presinaptic, iar altă parte chiar în măduvă. S-au emis
ipoteze despre colaborarea dintre receptorii canabinoizi şi receptorii  opiaţi
în modularea transmisiei nociceptive din aferenţele primare : în timp ce
receptorii  opiaţi sunt asociaţi predominent cu aferenţele primare subţiri,
receptorii canabinoizi se găsesc atât pe fibrele primare subţiri cât şi pe cele
cu diametru mare.
Aceste diferenţe pot fi o bază pentru posibilitatea ca atunci când
sistemul opiat este ineficient să intervină canabinoizii.
 13. Tuftsina este un tetrapeptid sintetizat în splină şi descoperit în
1970 de Najjar şi Nishioka. Injectat intra-cerebro-ventricular la şobolan de
Herman şi col., în 1981, a produs antinocicepţie care nu a fost blocată de
Naloxon.

14. Bombezina este un tetradecapeptid din pielea de broască, descris

de Anastasi (1971). Are structură similară cu peptidul eliberator de gastrină
de la mamifere.
În SNC, se găseşte în regiuni implicate în nocicepţie (nucleul
amigdalian central, SGP, substanţa gelatinoasă). Produce răspuns
antinociceptiv care nu este anulat de Naloxon.

15. TRH este un tripeptid care stimulează hipofiza anterioară

influenţând eliberarea de TSH şi prolactină, dar care se găseşte şi în regiuni
ale SNC unde antagonizează efectul antinociceptiv al neurotensinei. Nu este
antagonizat de Naloxon.

16. Factorul inhibitor al MSH (MIF – 1) este un tripeptid cu

structură identică cu cea a părţii terminale a oxitocinei. Administrat cronic,
blochează efectul antinociceptiv al morfinei la şobolan (evidenţiat prin tail-
flick test) şi atenuează efectul morfinei la şoareci (hot plate test).

17. MSH este un tridecapeptid al cărui efect în nocicepţie variază

după locul administrării : administrat ca alfa-MSH I.C.V. produce
hiperalgezie la şobolani, obiectivată prin tail-flick test, iar în substanţa gri
periapeductală produce antinocicepţie similară  endorfinei (Walker şi col.,
1980).

18. Galanina este un neuropeptid cu 29 aminoacizi, identificat la porc

în 1983 de Lagny şi Pourmir. La om, a fost izolat în 1991 şi conţine 30
aminoacizi. În sistemul nervos, poate fi găsită în zone implicate în
nocicepţie ca ganglionii spinali, locus coeruleus, nucleul tractusului solitar,
nucleul magnus al rafeului ca şi în releele vagale şi nucleul arcuat al
hipotalamusului. Se pare că în unele zone coexistă cu acetilcolina.
Receptorii săi sunt cuplaţi cu proteina G. La nivel membranar, inhibă
adenilat-ciclaza şi fosfolipaza C.
Prin calea inhibiţiei adenilat-ciclazei, deschide un canal de potasiu
ATP-dependent şi blochează canalele de calciu voltaj-dependente, tip L. Alte
acţiuni sunt stimularea sintezei de PGE şi potenţarea opiaţilor în cornul
dorsal medular. În general se pare că are un efect depresiv în eliberarea prin
exocitoză a mediatorilor din veziculele presinaptice. Unele mecanisme
neuronale în care este implicată galanina depind de ncanalele de calciu
voltaj-dependente, iar altele nu, dar locul de acţiune este presinaptic în toate
cazurile studiate (Schlotz şi Miller, 1992; Trudeau şi col, 1996; Dittman şi
col., 1996; Kinney şi col., 1998).
În nucleul arcuat al hipotalamusului, galanina a inhibat presinaptic
excitaţia glutaminergică, mai ales prin fragmentul 1 – 16 sau 1 – 15, acţiunea
sa realizându-se pe mai multe subtipuri de receptori (Kinney şi col., 1998).

19. Factorul eliberator al hormonului de creştere (GHRH) este

menţionat în literatura de specialitate şi ca având implicaţii în durere.

20. Histamina, amină biogenă, este formată prin decarboxilarea

tisulară a histidinei. Eliberată din depozitele mastocitare, îşi exercită efectele
după cuplarea cu receptorii specifici H1 şi H2. Este mai puţin activă în
durere, fiind implicată în modificările circulatorii din inflamaţie şi în
senzaţia de prurit.
La nivelul SNC s-au pus în evidenţă receptori histaminergici în
hipotalamus, cerebel, rădăcina spinală dorsală. În afara rolului reglator al
circulaţiei locale, histamina este modulator prin acţiune centrală.

21. Serotonina (5-HT) este o amină care face parte dintr-un sistem de
mediaţie a influxului nervos. Există 15 subtipuri de 5-HT, dintre care
formele 5-HT1D, 5-HT2 şi 5-HT3 au rol în nocicepţie, în patogenia
migrenei, în starea de anxietate şi în reflexul de vomă. Subtipurile 5-HT1A,
5-HT1B/1D şi 5-HT3 se /sesc în zonele superficiale ale cornului dorsal
medular, iar 5-HT1C şi 5-HT2 pot fi găsite în toată substanţa cenuşie a
cornului dorsal. Se ştie că receptorii 5-HT3 sunt cuplaţi cu canale ionice de
sodiu, iar alţii cu proteina G.
În 1996 Sangameswaran şi col. a realizat la şobolani clonarea unui
canal PN3 de sodiu de pe neuronii mici din ganglionul rădăcinii dorsale,
implicat în potenţialul de acţiune. Acest canal are o cinetică de inactvare
lentă şi este rezistent la TTX (tetrodotoxină). În afara acestuia, în aceeaşi
neuroni, mai există un al II-lea curent de sodiu determinat de canale de sodiu
sensibile la TTX.
Receptorul H1 mediază excitaţia şi facilitarea de către histamină a
răspunsului la căldură, în receptorii polimodali viscerali (Syoukai). În
periferie, alături de bradikinină, serotonina sensibilizează fibrele polimodale
C şi participă la mecanismul inflamator.
 22. ATP
Încă de 15 – 20 ani, ATP a fost bănuit a produce durere (Ed
McClesky). Eliberat din celulele lezate şi fixat pe receptorul P2X3 de pe
nervul senzitiv, ATP determină nocicepţie; cuplat cu alţi receptori nu are
acest efect.

23. Capsaicina este substanţa extrasă din ardeiul iute şi pentru care
există receptori în organismul uman şi animal. Deşi ligandul endogen pentru
receptorii de capsaicină este încă un mister, trebuie de prezentat deocamdată
numai receptorul specific al substanţei exogene(fig. nr. 7)

Fig. 7 : Receptorul capsaicinei

Aplicată în periferie, capsaicina produce durere sub formă de arsură.

 Prin legarea pe un receptor specific membranar cuplat cu un canal
cationic de calciu, capsaicina scade activitatea neuronilor senzitivi,
preferenţial pe fibrele C şi mai puţin pe fibrele A.
Spre deosebire de anestezicele locale care blochează toate fibrele
senzitive, capsaicina are efecte limitate doar asupra transmisiei durerii.
Aplicarea iniţială a capsaicinei determină eliberarea de substanţă P din
fibrele C, cuplată cu activarea unui canal de calciu voltaj-dependent şi cu
producerea senzaţiei de arsură. Intrarea de calciu în neuron determină
procese biochimice intraneuronale care inactivează canalele de calciu voltaj-
dependente. Ca rezultat, când neuronul este depolarizat de un stimul
nociceptor, eliberarea de substanţă P este atenuată şi apare efect analgetic
care se instalează după mai multe zile de aplicaţii de capsaicină.
În culturi neuronale din ganglionii dorsali, la şobolani, factorul de
creştere susţine răspunsul la capsaicină (M. Kasai şi col., 1996).
În afara epuizării substanţei P, capsaicina mai inhibă sinteza acestei
substanţe şi reduce transportul axonal de granule de substanţă P.
Toate efectele sunt reversibile, dar constituie suficiente motive pentru
a considera capsaicina în unguent printre propunerile terapeutice actuale.
Rămâne de descoperit ligandul natural, endogen al capsaicinei.
În studii efectuate la vârstnici, Zheng şi col. au raportat o durere mai
redusă la aplicarea de capsaicină, cu un timp de latenţă mai lung până la
percepţia primei senzaţii dureroase (24,7  20,21 minute faţă de 11,6  7,32
minute la tineri). După perioada de latenţă relatată, atât la vârstnici cât şi la
tineri s-a instalat o hiperalgezie mecanică care traducea de fapt sensibilizarea
neuronilor spinali.

24. Sistemul monoaminic

În 1985, G. Smith şi B.G. Covino au pus problema adrenalinei ca
agent antinociceptiv. Introdusă intraspinal, împreună cu un anestezic local, şi
în afara acţiunii vasoconstrictoare ce diminuă resorbţia anestezicului,
adrenalina a avut şi acţiune directă analgezică.
În urma stimulării electrice a SGP, Richardson a observat apariţia
analgeziei însoţite de creşterea titrului de serotonină, noradrenalină şi
dopamină în LCR ca şi a produşilor lor de metabolism.
Experimente cu clonidină (alfa2 agonist), administrată intratecal,
determină o puternică analgezie explicată de Calvillo prin creşterea pragului
de excitabilitate a fibrelor C; este deprimată acţiunea inhibitorie a fibrelor C
pe interneuronii I (inhibitori) din cornul dorsal medular, iar aceştia vor
inhiba neuronii T, deci transmisia prin fasciculul spinotalamic. În acest caz,
mecanismul este de inhibiţie presinaptică, mediată de adreno-receptorii 2.
 Yohimbina şi phentolamina (2 antagonişti) anulează acest efect, iar
1 agoniştii au efecte inverse clonidinei, prin fenomene de facilitare
presinaptică, anulate de prazosin (1 antagonist).
Heinricher şi col. au administrat supraspinal în regiunea bulbară
ventro-mediană cu importante aferenţe noradrenergice, clonidină şi prazosin
şi au obţinut analgezie. Administrarea de noradrenalină în aceeaşi zonă
determină excitaţie anulată de prazosin, care este 1 antagonist, dar nu de
2 antagonistul yohimbina. Se pare că receptorii 1 adrenergici facilitează
transmiterea excitaţiilor nociceptive, iar receptorii 2 o blochează. Practica
medicală a devansat în multe privinţe cercetarea mediaţiei adrenergice a
durerii şi analgeziei.
Astfel se cunoaşte efectul benefic al blocării simpaticului în Herpes
Zoster şi în nevralgia post-herpetică (Yanagida); guanetidina este binevenită
în durerile artritice (Levine) şi în fibromialgie (Bengtsson). În Anglia, Foster
a realizat simpatectomie lombară pentru ameliorarea durerilor rectale din
carcinomul pelvin. În Franţa, Tourian a blocat cu propranolol complexul
ventro-bazal în durerea de origine talamică şi a obţinut ameliorări. Acest
complex este bogat în proiecţii adrenergice. Din toate aceste exemple se
desprin următoarele concluzii :
- 2 agoniştii determină o puternică analgezie la om şi animal
(Yaksh şi col.);
- rezultatele bune obţinute cu propranolol şi nadolol sugerează
că şi sistemul  adrenergic este implicat în fenomenele
nociceptive; cu  blocante este scăzut curentul de calciu care
normal, este îmbunătăţit prin efect .
Nu trebuie de uitat că una din căile inhibitorii pentru durere îşi are
originea în locus coeruleus şi are ca mediator noradrenalina.

25. Sistemul colinergic

Participarea sa la durere este atestată de unele date :
- administrarea de charbacol (agonist muscarinic) intratecal
are acţiune analgezică, relevată de creşterea timpului de
latenţă la tail-flick test;
- efectul este anulat de blocanţii muscarinici pentru receptorii
M1 şi M2;
- efectul este atenuat la animalele cu neuronii adrenergici
distruşi.
Hartvig şi col. susţin faptul că la nivel spinal, neuronii colinergici
acţionează cuplat cu cei adrenergici. În Suedia, Post şi col. au sugerat
posibilitatea ca sistemul adrenergic şi colinergic să acţioneze în serie,
acetilcolina fiind prezentă în ambele sisteme.
Efectele muscarinice la nivel spinal se realizează prin receptori de tip
M2 dintre care cel puţin două forme se găsesc în cornul dorsal medular pe
neuronii nepeptidergici. Existenţa a două subtipuri de receptori la nivelul
nervilor senzitivi sugerează prezenţa a două linii colinergice nociceptoare.
Stimularea nociceptivă a neuronilor din ganglionul dorsal ce conţine
receptori muscarinici este urmată de :
- activarea sistemului de semnalizare NO-cGMP;
- inhibarea canalelor de calciu înalt şi jos voltaj-activate.
Receptorii muscarinici sunt exprimaţi la aplicarea de antagonist
selectiv (pentru receptorul M1 este pirenzepine) şi la depolarizarea cronică a
membranei. Expresia unor receptori a scăzut la aplicarea agoniştilor sau la
blocantul de canale de sodiu TTX. Unii receptori muscarinici sunt cuplaţi cu
proteinaG.

26. Sistemul renin-angiotensină poate fi considerat şi el

neuromodulator al durerii. Administrată la nivel central, angiotensina II
induce analgezie printr-o acţiune medită de sistemul opioid (Disciplina
Fiziologie, U.M.F. Iaşi).
Se mai pot bănui fie un mecanism serotoninergic fie o cuplare cu
sistemul catecolaminergic. Se ştie că în nucleul tractusului solitar şi în locus
coeruleus există numeroşi receptori catecolaminergici şi angiotensinici.

27. Insulina, în administrare intra-cerebro-ventriculară, prelungeşte

timpul de latenţă a percepţiei dureroase.

28. Sistemul prostaglandinic şi în special PGE1, PGE2 şi PGF2

împreună cu leucotrienele nu este direct algogen, ci acţionează potenţând
efectul serotoninei şi al kininelor.
PGE1, PGE2 şi PGF2 sunt cele mai puternice din grup şi pot
produce fenomene de sensibilizare.
Inhibitorii de COX previn formarea de prostaglandine şi deci a
efectelor hiperalgice şi a inflamaţiei. Există două izoenzime : COX 1 şi
COX2 cu sensibilitate diferită la steroizi : COX1 este insensibilă, iar COX2
este steroid-sensibilă. AINS prin inhibarea fosfolipazei A2 şi a COX au
capacitate antialgică.
 Aspirina acetileaz ireversibil COX
  Dipyrona este un metabolit al aminopirinei cu o toxicitate
diminuată, fiind indicată în tratamentul durerii fără componentă
inflamatorie la bătrâni. Are concentraţii maxime plasmatice după
11/2 ore în administrarea orală. Rezultatele proprii obţinute cu un
amestec de dipyronă şi codeină sunt încurajatoare la vârstnicii cu
boală artrozică unde, datorită potenţării, au fost eficace doze de
250 mg dipyronă asociate cu 8 mg codeină, 2 - 3doze/zi permiţând
o mobilitate normală.
 Indometacin şi ibuprofen determină inhibiţia reversibilă a COX
prin competiţia cu acidul arahidonic pentru situs-ul activ al
enzimei.
AINS care inhibă atât COX1 cât şi COX2 produc nu numai efect
antialgic şi inflamator ci modifică şi unele procese fiziologice. Este cunoscut
de altfel rolul protectiv al COX1 la nivelul mucoasei gastrice.
Pentru a produce efect antialgic, AINS acţionează şi prin alte
mecanisme :
- unele inhibă calea lipo-oxigenazică care poate produce
metaboliţi algogeni;
- inhibă direct excitabilitatea aferenţelor periferice;
- inhibă formarea de NF-KB, important activator al
transcripţiei genice, implicat în producerea COX în
inducerea COX2;
- la nivel central (în administrare sistemică şi intratecală),
AINS acţionează asupra receptorului NMDA cuplat cu
sistemul NOS-NO; efectele de la acest nivel sunt
antihiperalgezice, prevenind alterarea sistemului algic şi
instalarea stării de sensibilizare.
Potenţa efectului antinociceptiv la nivel central pentru diferite AINS
este : indometacin > ketoprofen > paracetamol > aspirină.
Există date experimentale despre efectul AINS asupra unor structuri
ca : bandeleta cingulată, formaţiunea reticulată bulbară-medială, fornixul,
etc.
Pentru a se evita lezarea mucoasei gastrice, medicaţia actuală este
orientată pe substanţe care inhibă selectiv COX2.

29. Factorul de activare plachetară (PAF) este implicat în inflamaţia

acută şi în geneza radicalilor peroxidici şi prin acestea, indirect, şi în durerea
ce însoţeşte inflamaţia.
Antagoniştii naturali ai PAF sunt ginkgolida B-BN52021 din Ginkgo
biloba şi Kadsurenona.
 Antagoniştii de siteză sunt analogi ai PAF şi neanalogi, dar care
acţionează pe receptorii PAF ca antagonişti (de exemplu : midazolamul şi
alprazolamul) se pot folosi alături de inhibitorii de COX înterapia unor
forme de inflamaţii.
30. .Factorul de creştere nervoasă (NGF) va fi prezentat la capitolul
Genetica durerii.

31. Nociceptinul este un agonist endogen pentru receptorul orphan

opioid-like (ORL – 1) şi care a avut nivele crescute în LCR în durerea acută.

32. Nocistatin 1 este un noi peptid biologic activ derivat din

precursorul nociceptin şi care blochează allodinia şi hiperalgezia induse de
nociceptini şi atenuează durerea evocată de PGE2. Are secvenţa Glu-Gln-
Lys-Gln-Leu-Gln.

33. Nu trebuie de ignorat prezenţa unor substanţe chimice naturale cu

rol restaurator sau de ajutor pentru neuroni şi care pot afecta supravieţuirea
şi funcţia celulară, putând promova moartea celulară. Cercetările au arătat că
tratamentul experimental cu compuşi trofici poate schimba ceea ce se
întâmplă în neuroni după lezare.
Dar, şi acumularea peste normal a unor factori trofici în celula
nervoasă determină modificarea sensibilităţii la durere.
Anumiţi receptori celulari răspund la factorii trofici şi interacţionează
unii cu alţii, putând constitui ţinte pentru noi terapii ale durerii.

34. Aminoacizii cu rol în nocicepţie se împart în inhibitori şi

excitatori.
 Aminoacizii inhibitori mai cunoscuţi sunt acidul gamma-
aminobutiric (GABA), glicina, alanina şi serina.
În substanţa neagră, în globus pallidus, în nucleul caudat, în SGP, în
hipotalamus şi talamus, există o mare densitate de receptori GABA-ergici.
S-au pus în evidenţă două tipuri de astfel de receptori :
- receptori blocaţi de bicuculină, receptori numiţi GABA A
 sunt ligand-dependenţi;
 sunt cuplaţi cu un canal ionic situat în centrul
receptorului;
 după GABA activare, produc creşterea
permeabilităţii la Cl;
  pe acest receptor există trei situs-uri diferite
pentru GABA, benzodiazepină şi barbiturice;
benzodiazepinele potenţează acţiunea GABA
care la rândul său creşte prmeabilitatea pentru
Cl a întregului complex.
- receptorii insensibili la bicuculină numiţi GABA B şi având
un mare număr de subtipuri :
 sunt cuplaţi cu proteina G
 sunt asociaţi cu modularea canalelor de potasiu
sau cu canale voltaj-dependente de calciu.
Alt aminoacid, glicina, este cunoscut ca fiind inhibitor prin
mecanisme hiperpolarizante la nivelul interneuronilor medulari.

Aminoacizii excitatori (AAE) : L-glutamat, aspartat, homocisteinat

participă alături de substanţa P ca mediatori ai aferenţelor primare
nociceptoare din cornul dorsal medular şi din alte zone ale SNC.
Prezent în ţesuturile lezate, glutamatul are efect hiperalgic.
În culturi neuronale din rădăcina dorsală, s-au observat că AAE sunt
eliberaţi selectiv, sub influenţa bradakininei şi a capsaicinei.
Glutamatul acţionează prin cuplarea cu patru tipuri de receptori :
- receptorul AMPA (alfa-amono-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-
proprionic acid) care este receptor ionotropic;
- receptorul metabotropic cuplat cu proteina G membranară,
produce activarea fosfolipazei C (PLC) care scindează
fosfatil –inositolul în DAG şi IP3. DAG activează protein-
kinaza C (PKC), care participă la transmiterea semnalului
neuronal.
IP3 induce eliberarea de calciu din stocul intracelular. Pentru acest
nivel se cunosc ca agonisttransACPD şi ca antagonişti L-AP3 şi L-AP4.
Acest receptor, tot prin proteina C modulează şi adenilat ciclaza.
Receptorul metabotropic mediază mecanisme cu durată mai mare.
- receptorul ionotropic kainat
- receptorul NMDA ionotropic (N-methyl-D-aspartat).
Glutamatul şi substanţa P, stocate în vezicule separate, se găsesc
împreună în fibrele nervoase în proporţie de 90 %. Atât aspartatul cât şi
glutamatul sunt eliberaţi de stimuli de scurtă durată, dar şi de cei persistenţi;
de aceea, ei sunt implcaţi atât în durerea acută cât şi în cea cronică.
Receptorii ionotropici AMPA, NMDA şi kainat sunt legaţi de canale
ionice, care, atunci când sunt deschise, permit influxul de cationi. Sarcinile
pozitive intrate în celulă scad negativitatea internă spre valori ale pragului de
generare a potenţialului de acţiune şi fac celula mai excitabilă. Canalele
ionotropice mediază fenomene de scurtă durată (zecimi de milisecundă).
Receptorul NMDA are caractere comune tuturor receptorilor
ionotropice, dar şi câteva care îl particularizează :
- în primul rând, are un ionofor destul de larg pentru a permite
intrarea calciului;
- poate intermedia atât efecte de scurtă durată, rezultate din
modificarea potenţialului de membrană, cât şi efecte cu
durată mai mare, mediate de creşterea concentraţiei
intracelulare de calciu;
- canalul ionic deschis permite intrarea ionilor de magneziu
care îl blochează, ei neputând ajunge în zonele profunde ale
membranei; în condiţii de repaus, Mg blochează canalul
NMDA, astfel că activarea receptorului determin/ o slabă
depolarizare. Când celula se depolarizează probabil prin
acţiunea glutamatului pe receptorii non-NMDA, forţa
electrică ce menţinea Mg-ul în canal este redusă şi puţine
canale mai sunt blocate; cele mai multe canale NMDA încep
să admită pasajul calciului rezultat din funcţia voltaj-
dependentă a receptorului NMDA.
În condiţii normale, activarea receptorului NMDA de glutamat este
nesemnificativă; când celula este depolarizată prin activitate sinaptică
intensă sau în condiţii de eliberare de glutamat în hipoxie, receptorii NMDA
operează mai eficient şi contribuie la depolarizarea celulei. Acest tip de
activitate poate fi benefică ca în funcţionarea normală a hipocampului sau
poate determina o alterare funcţională ca în activitatea nociceptivă intensă
din durerea cronică.
Receptorul NMDA este asociat cu câteva situs-uri modulatoare (Fig.
nr. 8) :
- un situs este al coagonistului de glicină, numit astfel pentru
că legarea de glicină este o cerinţă absolută pentru funcţia
receptorului; glicina prelungeşte şi amplifică curentul iniţiat
de receptorul activat. Situs-ul este interesant şi din punct de
vedere farmacologic, datorită obţinerii unei serii de
antagonişti;
- alte situs-uri modulatoare sunt pentru poliamine, protoni,
ioni de Zn şi agenţi redox ca : oxidul nitric, dar deocamdată
funcţia şi efectul terapeutic potenţial mai sunt cercetate;
- în canalul ionic al receptorului, este localizat cel mai
cunoscut situs modulator, cel pentru phencyclidină (PCP);
 PCP ca şi ketamina acţionează ca ionii foarte lenţi de Mg,
blocând canalul ionic când e deschis şi unde sunt atrase
datorită pozitivităţii lor. Datorită dimensiunilor mari nu pot
pătrunde în profunzime.

Fig. nr. 8 : Complexul receptor NMDA-canal ionic.

Un compus care blochează canalul NMDA pentru o perioadă mai

lungă este dizocilpinul sau MK 801.
Memantine este un compus care se desprinde uşor de canalul NMDA.
Între cele două posibilităţi de blocare se situează ketamina.
Modularea funcţiei NMDA se poate realiza indirect, prin activarea
altor receptori. Există date că activarea receptorilor mGlu şi pentru
neurokinine ca substanţa P poate avea consecinţa ca prin mecanisme alterate
la nivelul mesagerilor secunzi să determine fosforilarea proteinei receptor
NMDA şi modificarea funcţiei acesteia : scade sensibilitatea canalului la Mg
şi, la nivele normale ale depolarizării, creşte eficienţa NMDA în instalarea
modificărilor sinaptice pe termen lung. Posibilitatea utilizării la om atât a
antagoniştilor de receptor NK1 cât şi de NMDA este un argument pentru
studii clinice.
 Pentru encodarea proteinei-receptor NMDA, s-au pus în evidenţă 5
gene : NR1 şi NR2 A-D, dintre care se pare că toţi receptorii au cel pu]in una
din subunităţile NR1 şi NR2, în combinaţii calitative şi cantitative variabile.
Fiecăreia îi corespunde o subunitate din proteina receptor. Se pune problema
obţinerii de droguri specifice subunităţilor; deja există antagonişti
experimentali ce au preferinţă pentru o subunitate, în timp ce alţii
(anestezicele disociative) nu o au. De exemplu, în stările dureroase cronice,
este implicat un anume tip de receptor NMDA, pentru care este activ un
drog specific.
Se ştie că receptorii NMDA sunt implicaţi sunt implicaţi în iniţierea şi
medierea stărilor de hiperalgezie şi allodinie, iar farmacologia, ca şi
cercetarea clinică au un larg domeniu de studiu pentru terapie specifică,
particularizată subunităţii active, deci, pentru o anumită arie funcţională şi
care să înlăture efectele nedorite ale actualei generaţii de antagonişti NMDA.
Prin activarea receptorului NMDA, este posibilă apariţia pe cale
enzimatică a unor noi mediatori, un exemplu fiind NO, rezultat în urma
activării enzimei nitric-oxid-sintetaza (NOS).
În 1980, Fuchgott şi Zawadzkiau au observat că vasodilataţia produsă
de acetilcolină depinde de endoteliul intact. Mediatorul acestui endoteliu
intact a fost identificat a fi NO. În 1987, Palmer şi col. au adus argumente în
acest sens şi au stabilit că NO este un mesager cu viaţă scurtă. În 1994-
1995, Olesen şi Thomsen descriu rolul NO în durerea din migrenă.

Biologia NO
NO este un radical liber foarte reactiv, sub forma unui gaz lipofilic cu
formula N=O (Kiechle şiMalinski, 1993). Timpul de înjumătăţire este scurt,
5 – 30 secunde în condiţii experimentale, dar durata de viaţă creşte în
hipoxie.
NO este rapid convertit în bioxid de azot (NO2), iar acesta formează
rapid metaboliţii mai stabili : nitrit (NO2-) şi nitrat (NO3-) (Weenmalm şi
Peterson, 1991).
NO este generat din partea terminală guanidino-nitrogen a L-argininei.
Familia de enzime care catalizează sinteza NO se numeşte monoxid
de azot-sintetaze (NOS) (Knowles şi Moncada, 1994).
Există activitate NOS în multe ţesuturi : endoteliu, creier, nervi
periferici, muşchi neted vascular, miocard, macrofage, neutrofile şi
microgliile unor specii (Kiechle şiMalinski, 1993).(Fig. nr. 9)
 Fig. nr. 9 : Modalităţi de formare a NO dependent de NOS

Purificarea, izolarea şi clonarea NOS au revelat existenţa a cel puţin

trei isoforme (Knowles şi Moncada, 1994) :
a. Două forme de constituţie (cNOS) care sunt calciu/calmodulin
dependente şi care eliberează NO din endoteliu (eNOS) şi neuron
(nNOS). Eliberarea NO este accelerată ca răspuns la stimularea
 unor receptori : glutamat, bradikinină, 5-HT, acetilcolină,
endotelin1, substanţă P şi probabil CGRP. Creşterea vitezei
fluxului sanguin şi stress-ul stimulează eNOS (Lüscher şi
Vanhoutte, 1990).
b. O formă NOS inducibilă (iNOS) care este calciu-independentă şi
care generează NO pentru perioade lungi şi în cantităţi mari ca
răspuns la endotoxine şi citokine (Wallace şi Bisland, 1994). Cele
mai multe acţiuni fiziologice ale NO sunt mediate prin activarea
guanilat-ciclazei solubile (sGC) şi creştere de cGMP, ce-ar duce
eventual la descreşterea calciului intracelular în celulele ţintă
(Moncada şi col., 1991; Mayer, 1994).(Fig. nr. 10)

Fig. nr.10 : Evenimente moleculare în calea oxid nitrică

Date suplimentare despre fiziologia NO în migrenă şi despre

mecanismele migrenei indusă de NO vor fi prezentate în volumul Durerea
oro-facială.

Activarea receptorului NMDA poate duce la un proces de exprimare a

unor gene având drept consecinţă apariţia unor proteine ce acţionează ca
mesageri-terţi care pot întreţine sau amplifica durerea. (vezi capitolul
Genetica durerii)

După acţiunea stimulului nociceptor sau după o leziune, sistemul

nervos se reorganizează, fenomenul fiind cunoscut sub numele de
plasticitate. De exemplu, în măduvă, axonii fac noi contacte numite
sproutings, care modifică aportul celular de factori trofici. Folosind tehnici
noi, ca reacţia lanţului de polimerază (PCR), cercetătorii au identificat o
serie de procese produse în cursul durerii : de exemplu distribuţia celulară şi
în prelungiri (axoni şi dendrite) a unor proteine la nivelul cornului dorsal
medular. Cercetătorii cred că aceste proteine apărute după leziune joacă rol
în supravieţuirea celulară şi prevenirea apoptozei.
De fapt, durerea poate fi stocată la nivelul creierului ca un eveniment
molecular care implică un număr de mecanisme cerebrale ce normal
funcţionează în învăţare şi memorie.

Comunicarea parasinaptică în sitemul nervos

În afara proceselor de la nivel sinaptic implicate în durere ca şi în alte
procese caracterizate de transferul intercelular informaţional mediat de
molecule neuroactive, trebuie de amintit şi comunicarea parasinaptică.
Datele anatomice care probează acest tip de comunicare sunt :
- existenţa receptorilor nonsinaptici;
- difuzia moleculelor neuroactive de la locul de eliberare;
- eliberarea non-sinaptică şi chiar non-veziculară a
substanţelor neuroactive;
Acţiunea acestor molecule şi mecanismele parasinaptice constituie
puncte de plecare pentru noi linii de cercetare, deoarece interferă cu
modalităţile de acţiune ale drogurilor, cu implicarea gliei în comunicările
interneuronale, răspunsul celular în cultură şi acţiunea hormon-like a
neurotransmiţătorilor.

SISTEMUL OPIOID ENDOGEN

ÎN 1975, Hugues şi Kasterlitz au pus în evidenţă două pentapeptide

din creier : leu-enkefalina şi met-enkefalina, pentru ca în anii următori să fie
descoperite şi alte molecule endogene : endorfina, dinorfina, neoendorfina,
ş.a., cunoscute sub numele generic de opiopeptide. Acestea derivă din trei
precursori (prepropeptide), lipsite de activitate opioidă :
proopiomelanocortina, proenkefalina A (prodinorfina) şi proenkefalina B.
 Din proopiomelanocortină vor apare :
- beta lipotrofina;
- alfa endorfina;
- beta endorfina care se găseşte în hipofiza anterioară, MSR;
în etaje superioare ale SNC determină analgezie de lungă
durată;
- gamma endorfina;
- ACTH.
Sunt degradate de exo- şi endopeptidaze.
Dispunem de mai multe date despre trei endorfine cu rol în nocicepţie:
- alfa endorfina 61 – 76 care determină analgezie slabă,
limitată şi de scurtă durată;
- gamma endorfina 61 – 77 cu efect analgezic slab;
- gamma endorfina 61 – 91 ce determină o analgezie de 18 –
33 de ori mai puternică decât morfina, cu durata între 30 –
60 minute.

Din proenkefalina A derivă met- şi leu-enkefalina şi apoienkefalinea

care poate fi găsită în neurohipofiză, MSR, În etajele superioare ale
sistemului nervos şi medular, în laminele I, II, V din cornul dorsal.
Enkefalinele sunt degradate de o peptidază numită enkefalinază.

Din proenkefalina B derivă dinorfina, alfa-neoendorfina şi rimorfina.

Dinorfina se găseşte în hipofiza anterioară, MSR, SNC, etaje superioare şi
măduvă, lamine I, II, V (corn dorsal).
Prepropeptidele, sintetizate în cornul neuronal şi în dendrite, cu
participarea mARn, sunt depozitate în R.E., în vezicule. La nevoie,
prepropeptidul este clivat de o enzimă de conversie până la stadiul de opioid
endogen, prin mai multe procese :
- clivaj de tip tripsină la nivelul aminoacizilor bazici, lizina şi
arginina;
- acţiune de tip carboxipeptidazic cu eliberarea peptidului
format de acidul aminat bazic C – terminal;
- formarea unui peptid opioid terminal amidic
(metamorphamida);
- formarea unui peptid N-alfa acetilat.
Opioizii, astfel formaţi, migrează axonal până în butonii neuronali
terminali, de unde sub influenţa unui influx de calciu, pot fi eliberaţi prin
exocitoză. La nivelul terminaţiilor nervoase, aceste peptide pot coexista cu
neurotransmiţători clasicica noradrenalina şi serotonina.
 În prezent, opioizii endogeni sunt împărţiţi în două sisteme.
Sistemul enkefalinergic situat în măduvă în stratul I şi II Rexed, în
formaţia reticulară, mezencefal, diencefal, telencefal. Sistemul
enkefalinergic realizează la nivel medular un etaj inferior de control al
durerii. Acest sistem predominant enkefalinergic ce include şi dinorfina ar fi
completat de un etaj superior, diencefalo-mezencefalic, în care se găsesc atât
sistemul enkefalinergic cât şi cel endorfinergic (fig. nr.6).
Aferenţele A tactile şi fibrele descendente supramedulare, venite de
la nucleii talamici şi SGPA stimulează interneuronii inhibitori
enkefalinergici din straturile I şi II Rexed ai cornului dorsal medular, iar
aceştia eliberează enkefaline. Enkefalinele se fixează presinaptic pe
receptorii k şi  ai fibrelor A şi C şi inhibă eliberarea de mediatori ai
durerii. Există şi receptori postsinaptici care inhibĂ răspunsul neuronilor
medulari la efectele reziduale ale mediatorilor.

Efectele neuronilor opiaţi se realizează prin :

 receptori cuplaţi cu Gi/0

 scade nivelul de cAMP

 creşte conductanţa pentru potasiu şi se produce
hiperpolarizare membranară
 are loc supresia canalelor de calciu tip N şi scăderea
eliberării de neuromediator din fibrele aferente A şi C în cornul dorsal
medular (acţionează presinaptic pe canalele de calciu pentru reducerea
eliberării de aminoacizi şi substanţă P în substanţa gelatinoasă). Sistemul
opiat nu acţionează numai medular ci şi la nivelul trunchiului cerebral,
talamus, cortex, SGPA, corpi striaţi. La nivelul centrilor supraspinali,
alterează răspunsul la durere, care poate fi simţită, dar produce mai puţine
suferinţe (Fig. nr.6).
Implicarea sistemului opiat în modularea semnalului nociceptiv se
realizează în colaborare cu alte sisteme neuromodulatorii ; sistemele
serotoninergic, gabaergic, glicinergic şi catecolaminergic. Sistemul opiat
inhibă interneuronii inhibitori din SGPA; SGPA este excitată şi pune în
funcţie circuitele serotoninergice, noradrenergice şi alte căi care inhibă
transmisia durerii în substanţa gelatinoasă (explică efectul antidepresivelor
în unele forme de durere).
 Fig. nr. 6. Interacţiune între sistemele excitatorii şi inhibitorii la
nivelul măduvei
1. Opioizii acţionează pe fibrle C presinaptic şi postsinaptic pe
neuronii spinali :
- mai pot acţiona la originea fasciculelor descendente NA şi 5-
HT;
- modificări la nivelul interneuronilor locali ce conţin
enkefalină şi dinorfină;
2. Sistemele GABA şi CCK

Pentru controlul dimensiunii emoţional-conştiente a intensităţii durerii

din durerea acută sunt activaţi receptorii -cerebrali, iar pentru controlul
răspunsurilor reflex-senzitive, dinorfina medulară se cuplează cu receptorii
k. În afara acestor două tipuri există şi receptorii  şi . Prin receptorii ,,
şi k se exercită efectele analgezice ale opioizilor. Majoritatea sunt agonişti
sau antagonişti parţiali ai receptorilor ,  şi k.
Eliberarea de endorfine poate fi stimulată prin exerciţii aerobice, la
care, pare să fie mai importantă durata decât intensitatea : de exemplu
exerciţiile aerobice de joasă intensitate, cu durată de 30 – 45 minute, 5 – 6
zile/săptămână sau chiar 3 – 4 zile/săptămână pot produce efectul de
stimulare a aşa-zişilor “ucigaşi ai durerii”.
Înaintea începerii exerciţiilor se impune o evaluare medicală completă
ce trebuie să aibă în vedere :
- vârsta mai mare sau mai mică de 40 ani;
- sedentar sau nu;
- factorii de risc coronarieni;
 - probleme cronice de sănătate.

 k 
Morfină Agonist Agonist Agonist
Naloxon Antagonist Antagonist Antagonist
Nalorphine Antagonist Antagonist parţial Agonist
Pentazocin Antagonist Agonist Agonist
Beta-endorfină Agonist - -
Dinorfina A - Agonist -
Leu - -
 enkefalină Agonist
Met

Tabel nr. 2 : Diferenţele între opioizi rezultă din farmacokinetică şi

afitatea pentru diferite subtipuri de receptori

Recent, a fost clonat un alt receptor opioid (ORL1) la care aşa cum am
mai menţionat ligandul natural este un peptid cu 17 aminoacizi, numit
nociceptin. Deşi paradoxal acţiunea sa celulară seamănă cu cea a morfinei,
în anumite circumstanţe, determină hiperalgezie.
Nociceptinul sau orphaninFQ (OFQ) este un heptadecapeptid cu mare
afinitate pentru receptorii opioizi clonaţi ce produc hiperalgezie la pisică şi
sunt cuplaţi cu o proteină G. Peptidul şi ARN-ul său se găsesc în regiuni
cerebrale fiind mai slab reprezentat în cerebel şi măduvă unde apare în
straturile superficiale ale cornului dorsal (lama I Rexed), şi printre fibrele
tractului Lisssauer. Administrat intratecal la animale de experinţă a produs
allodinie prin efect antiopioid supraspinal. Tot în experiment animal s-a
dovedit că analgezia morfinică este antagonizată de OFQ administrat
intracerebroventricular şi doar potenţată când OFQ este administrat
intratecal. Cu toate acestea, OFQ prezintă un răspuns analgezic tardiv care
este anulat de antagonistul opioid Naloxon. Acesta este un argument pentru
explicarea prin mecanism opioid a acţiunii antinociceptive. Se pare că
această acţiune tardivă a OFQ este mediată de un subtip de receptor OFQ.
Există date despre faptul că nociceptin deprimă transmia
glutamatergică şi blochează facilitarea spinală dependentă de receptorul
NMDA.
În durerea cronică, există o perturbare a sistemului opiat endogen care
poate merge până la epuizarea acestuia. De aceea, în acest tip de durere sunt
eficiente aportul exogen de opioizi, stimularea electrică centrală ca şi cea
periferică şi acupunctura. Cunoaşterea sistemului peptidic opioid a dus la
clarificarea unor mecanisme ale nocicepţiei normale şi patologice, dar şi la
sinteza unor noi substanţe analgezice de tip endorfinic : Bremazocina
(Sandoz), inhibitor al receptorilor k, FK33 – 824 şi Thioranul, inhibitor de
enkefalinază.
CAPITOLUL IV

MECANISMELE TRANSDUCŢIEI CELULARE A SEMNALULUI

NOCICEPTIV

Acţiunea mai multor neurotransmiţători este mediată prin receptori

cuplaţi cu canale ionice sau cu proteina G. La rândul ei, proteina G este
cuplată cu canale ionice sau cu anumite fenomene metabolice din neuron
care afectează excitabilitatea. Calea transducţiei semnalului intracelular care
răspunde la influxul de calciu sau la activarea proteinei G poate avea mai
multe direcţii, incluzând fosforilarea situs-urilor de pe canalele ionice şi de
pe alte proteine. Transducţia semnalului este completă când se termină
defosforilarea realizată de fosfataze. Aceste fenomene metabolice produc
alterări ale funcţiei neuronale ce pot dura secunde, minute sau ore. Se pot
produce şi modificări cu durată mai lungă sau chiar permanente, când
fenomenele metabolice afectează expresia genică precoce şi tardivă (Fig.
nr.18 pg.64 referat)
 Canalele de calciu voltaj-dependente activate vor permite influxul de
calciu în neuroni. Mai departe, canalele ionice ligand-dependente deschise
prin activarea receptorilor de glutamat tip NMDA şi non-NMDA permit
fluxul transmembranar de Na, K şi Ca. Creşterea calciului intracelular în
neuronii pre-şi postsinaptici determină o serie de efecte secundare ca
modificări în excitabilitate, eliberare de neurotransmiţători, expresie a
genelor şi alterarea activităţii mai multor enzime.

Canalele de calciu
Prin folosirea unor blocanţi farmacologici, au fost descrise cel puţin 6
tipuri de canale de calciu T, L, N, P, Q, R.
- canalul tip N este blocat de conotoxina  GVIA;
- canalele de tip P sunt blocate de toxina - Aga-IVA de la
păianjen;
- canalele tip L sunt blocate de droguri ca nifedipina;
- nici unul din agenţii menţionaţi nu blochează canalele T şi
R.
A fost determinată structura primară a diferitelor forme de subunitate
proteică 1 care formează canalul diverselor tipuri de canale de calciu.
Aceasta seamănă mult structurii similare de pe canalul de sodiu.
Alte subunităţi include fie un domeniu intracelular (subunitatea  cu
situs-uri de fosforilare), fie un domeniu transmembranar (subunitate  încă
neidentificată în neuron), sau un domeniu extracelular (subunitatea 2 /  cu
situs-uri de glicozilare).
Acţiunea canalelor de calciu ca şi a altor canale voltaj sau ligand
dependente este modulată de neurotransmiţători şi de calea mesagerilor
secunzi ca de exemplu protein kinaza dependentă de cAMP (protein-kinaza
A).
De exemplu, se cunoaşte că o formă de inhibiţie presinaptică poate fi
realizată prin activarea receptorilor GABA B ce acţionează printr-o proteină
G legată de o cale a mesagerilor secunzi care reduc curenţii prin canale de
calciu de tip N. O înţelegere mai bună a diferitelor canale de calciu şi a
rolului lor în durere se va realiza în viitor.

Influxul de calciu prin canalul NMDA

 Activarea receptorului NMDA de glutamat sau aspartat determină
deschiderea canalelor NMDA permeabile pentru Na, K şi Ca.
În timpul potenţialului de repaus, datorită hiperpolarizării, Mg previne
influxul ionic.
În timpul depolarizării, blocajul Mg-ului este înlăturat, astfel că se
poate afirma că receptorul NMDA nu este numai ligand-dependent, dar şi
voltaj-dependent. Depolarizarea poate fi determinată şi de activarea
receptorilor glutamici non-NMDA.
Creşterea concentraţiei intracelulare de calciu poate rezulta şi din
activarea căilor mesagerilor secunzi. De exemplu, activarea fosfolipazei C
printr-un receptor legat de proteina G duce la hidroliza fosfatidil-inositolului
în inositol-trifosfat (IP3), ce va activa receptorii intracelulari IP3 de pe
membranele RE neted în care se depozitează calciu, urmată de eliberarea
acestuia în citoplasmă.

Calciul şi calea oxidului nitric

NO este un gaz care a fost găsit în neuroni, eliberat ca răspuns la
activarea receptorilor NMDA. Secvenţa evenimentelor este următoarea :
- influx de calciu care se leagă de calmodulină;
- activare NOS;
- conversia argininei în citrulină cu eliberare de NO.
Influxul de Ca prin canale voltaj-dependente şi eliberarea intracelulară
de Ca prin calea fosfatidil-inositol pot de asemeni activa NOS.
NO acţionează activând proteine ca guanilat-ciclaza care determină
creşterea cGMP şi activarea protein-kinazei G.
O primă acşiune a NO este ca, prin feed-back intracelular, să regleze
capacitatea de răspuns a receptorului NMDA.
Ţinta NO nu rămâne doar neuronul care îl eliberează, ci, datorită
difuzibilităţii, acest gaz ajunge şi la terminaţiile presinaptice şi astrocite. NO
este implicat astfel în plasticitatea sinaptică, cum ar fi potenţarea de lungă
durată şi depresia, ca şi fenomenele de neurotoxicitate.

Proteinele G
Mulţi neurotransmiţători se leagă de receptori care activează mai
curând sisteme de mesageri secunzi decât canale ionice. Aceşti receptori se
cuplează cu proteinele G. Se cunosc mai mult de 100 de astfel de receptori,
printre ei numărându-se receptori pentru amine biogene, eicosanoizi şi o
varietate de peptide.
 Familia acestor receptori constitue o componentă a unui sistem
modular pentru transducţia semnalelor extracelulare specifice prin stratul
bilipidic membranar şi conversia intracelulară a acestor semnale pe calea
mesagerilor secunzi. De fapt există mai multe familii :
- A la metazoare;
- C descrisă doar la mamifere;
- D şi E se găsesc la specii de fungi ca : Saccharomices
cerevisiae şi Ustilago maydis;
- F la Dictyostelium discoideum.
Caracteristicile receptorilor cuplaţi cu proteina G sunt :
- un polipeptid cu 6 segmente hidrofobe transmembranare
(TMS);
- abilitatea de astimula schimbul de GDP pentru GTP pe o
subunitate  asociată proteinei G, ca răspuns la cuplarea cu
agonişti.
Familia C de receptori cuplaţi cu proteina G se clasifică în patru
grupe:
 Grupul I de receptori din familia C care conţine receptorii
metabotropici pentru glutamat (mGluR) se cuplează cu PLC
(Nakanishi, 1992).
Existenţa acestor receptori pentru glutamat ca familie separată are
paralele interesante cu alte două tipuri de proteine integrale membranare
care răspund la glutamat : transportorii de glutamat ce formează o familie
distinctă de proteine carrier pentru serotonină, noradrenalină, GABA şi o
subfamilie din grupul receptorilor ionotropici (canale ionice ligand-
dependente).

 Grupul II de receptori din familia C este format din 6 membri,

identici în proporţie de 35 % cu mGluRs, cu capacitatea de a media
mobilizarea calciului intracelular la Xenopus oocytes, ca răspuns la
Gd(3+) sau calciu din mediul extracelular (Brown Hebert, 1993).
Rămâne de descoperit dacă familia C conţine şi alţi senzori ionici
pentru K. Li şi Mg.

 Grupul III de receptori este reprezentat prin receptorul GABA B,

recent clonat.

 Grupul IV de receptori cuprinde receptorii de feromon.

 Proteina G are trei subunităţi : ,  şi  situate pe faţa citoplasmatică a
membranei şi legate strâns una de lata în forma inactivă la care subunitatea
 este cuplată cu GDP. Când un agonist se ataşează pe un receptor, GDP este
eliberată de pe subunitatea , în loc este legat GTP, iar subunităţile  şi  se
detaşează de subunitatea  şi interacţionează cu alte proteine (enzime,
proteine reglatoare şi canale ionice). Apoi, subunitatea  hidrolizează GTP
în GDP şi subunităţile se reasociază. După efectele pe adenilat-ciclază,
proteinele G au fost clasificate în :
- Gs care stimulează enzima şi este inhibată de toxina
holerică;
- Gi care inhibă enzima;
- Go – fără efect pe enzimă; Gi şi Go sunt inhibate de toxina
pertussis.
Direct şi indirect, proteina G reglează canalele ionice :
- o proteină G poate reacţiona direct cu canalele ionice;
- proteina G poate acţiona prin sistemul mesagerilor secunzi
în care activează adenilatciclaza cu formare de cAMP,
fosfolipaza C urmată de apariţia de IP-3, eliberare de calciu
intracelular şi DAG şi activare de protein-kinaze C; mai
poate fi activată fosfolipaza A şi lanţul ciclooxigenazei şi al
lipooxigenazei; sau poate fi inhibată adenilatciclaza.
Neurotransmiţătorii şi neuromediatorii care activează proteina G şi
sunt implicaţi în durere se împart în două grupe :
1. cu efecte excitatorii în nocicepţie : sunt aminoacizii excitatori care
acţionează pe receptorii metabotropicide glutamat şi substanţa P.
2. cu efecte inhibitorii sunt : serotonina care acţionează prin
receptorii 5-HT1 şi 5-HT2, norepinefrina cu acţiune pe receptorii
2 şi peptidele opioide.

Tirozin kinazele
Receptorii tirozin-kinazici acţionează pe calea mesagerilor secunzi
după ce sunt activaţi de factori de creştere ca de exemplu NGF. Nu folosesc
proteina G. NGF acţionează pe receptorii trk-A. Complexul NGF receptor
este internalizat şi transportat în soma neuronului unde alterează transcripţia
genică din nucleu. În aferenţele primare nociceptive rezultatul este creşterea
sintezei de substanţă P şi CGRP. Administrarea de NGF produce
hiperalgezie prin creşterea sensibilităţii nociceptorilor.
Protein kinazele
 După activare enzimatică şi creşteri ale nivelului de cAMP, cGMP, IP-
3, DAG sau acid arahidonic, în urma stimulării nociceptive, pot fi activate
protein kinazele, este eliberat calciul sau sunt sintetizaţi eicosanoizii.
Protein kinazele fosforilează proteine cum ar fi canalele ionice la
nivelul situs-urilor serină sau treonină. Alternativ, pot fosforila şi alte
proteine ca de exemplu enzimele.
După activarea canalelor ionice, răspunsul acestora la receptori poate
să crească (sensibilizare) sau să scadă (desensibilizare).
Protein fosfatazele înlătură grupurile active fosfat şi aduc funcţia
proteică la nivelul de repaus.
Inhibarea protein fosfatazelor va prelungi efectele proteinelor
fosforilate. În neuron, pot rezulta modificări plastice de lungă durată, ca
potenţarea de lungă durată sau depresia.
Ca exemple ale mecanismelor de transducţie a semnalului în neuronii
nociceptivi pot sensibilizarea aferenţelor nociceptive primare şi inhibarea
neuronilor nociceptivi prin activarea receptorilor opiaţi.
Sensibilizarea periferică contribue la dezvoltarea hiperalgeziei
primare în aria afectată. De exemplu, bradikinina acţionează asupra
receptorilor B2 cuplaţi cu proteina G, iar aceasta activează fosfolipaza C
(PLC). PLC generează IP-3 şi DAG. IP-3 eliberază calciul din rezervele
intracelulare.
DAG activează protein kinaza C (PKC), aceasta fosforilează
receptorii şi canalele din membrana nociceptorilor. Receptorii B2 sunt
desensibilizaţi de calea ce implică producere de NO, cGMP şi protein kinază
G.
După stimulare periferică puternică, se poate produce sensibilizarea
neuronilor nociceptivi din coarnele medulare dorsale, incluzând şi proiecţiile
neuronale ca neuronii tractului spino-talamic.
Calea transducţiei semnalului implicată în sensibilizarea centrală
include activarea receptorilor NMDA şi calea mediată de unele proteine G
prin receptorii metabotropici de glutamat şi prin receptorii tahikininici.
Un sistem de mesageri secunzi este implicat în calea mediată de
fosfolipaza C cu creşterea IP-3 şi DAG. Aceste substanţe determină
eliberarea de calciu intracelular şi respectiv, activare de protein kinază C.
Aceasta din urmă îmbunătăţeşte curentul ionic, incluzând şi curentul de
calciu prin receptorul NMDA, dar poate şi să reducă curenţii dependenţi de
calciu şi clor. Creşterea de calciu şi de protein kinază C poate fi determinată
şi prin genele c-fos.
NO este un alt mediator care va activa protein kinaza.
 Alt exemplu de modulare este efectul de scădere a durerii prin
receptorii opiaţi, proces în care transducţia semnalului se face prin patru
mecanisme :
1. Activarea proteinelor G realizată de agoniştii  şi  opiaţi care
determină hiperpolarizare în neuronii postsinaptici şi scurtează
potenţialele de acţiune prin deschiderea canalelor de potasiu.
Proteina G implicată este de tipul Gi. Agoniştii k de asemeni cresc
curenţii de potasiu.

2. Închiderea canalelor de calciu voltaj-dependente de tip N şi

câteodată de tip T. Acţiunea este mediată de proteina Go.

3. Opioizii pot afecta, în afara acţiunii postsinaptice, şi terminaţiile

presinaptice; de exemplu, opiaţii reduc eliberarea presinaptică de
substanţă P şi glutamat; acţiunea este independentă de mesagerii
secunzi şi durează sute de milisecunde.

4. Un mecanism implică şi mesagerii secunzi : de exemplu inhibiţia

canalelor voltaj-dependente de potasiu din ganglionul dorsal sa
datoreşte cAMP care acţionează prin protein kinaza A. Acest tip de
acţiune durează zecimi de secundă.
În concluzie, se poate spune că activarea căii de transducţie a
semnalului nociceptiv poate rezulta din modificări de lungă durată (secunde,
ore sau mai mult) ale procesului nociceptiv. Când este afectată expresia
genică, pot apare modificări permanente. Transducţia semnalului poate fi
pornită de creşteri ale calciului intracelular, prin activarea canalelor voltaj-
dependente de calciu sau a receptorilor NMDA şi prin eliberarea de calciu
din depozitele intracelulare.
Alternativ, această transducţie mai poate fi iniţiată prin activarea
receptorilor cuplaţi cu proteina G sau tirozin-kinaze. Etapele transducţiei
includ alterări în activitatea unor enzime (protein kinaze) şi a altor molecule
proteice cum sunt canalele ionice.
Protein kinazele îşi desăvârşesc rolul prin fosforilarea proteinelor,
acţiune oprită eventual de fosfatazele proteice. Semnalul nociceptiv poate fi
amplificat de unele căi de transducţie şi vor rezulta durerea, hiperalgezia şi
allodinia. Alte căi de transducţie reduc transmisia nociceptivă şi determină o
durere mai puţin intensă.
CAPITOLUL V

REGLAREA GENETICĂ A DURERII

Implicarea genetică în durere este un subiect încă destul de misterios

pentru cea mai mare parte a celor care tratează durerea.
 Este vorba de o vastitate de linii genetice care determină începând cu
tipul de comportament la durere şi până la exprimarea unor gene ce
condiţionnează activator sau inhibitor sinteza neuromediatorilor nocicepţiei
ca şi ai proceselor de modulare.
Cel mai des, se discută despre exprimarea genelor precoce după
stimulare nociceptivă intensă sau prelungită şi atunci, referirile se fac mai
ales la genele c-fos şi grupul de gene jun cu proteinele rezultante Fos şi
respectiv Jun.
Există date despre genele tuturor neuromediatorilor, dar se ştie mai
puţin despre genele cu exprimare tardivă (late) sau întârziată (early delayed
expressed genes) şi care iniţiază sinteze de mesageri terţi cu implicaţii în
durerea care este greu de tratat.
În acest capitol, voi prezenta o serie de date cu referire to la grupul fos
şi jun, urmând , ca pe măsura obţinerii de noi informaţii, în lucrările
următoare, să apară şi alte aspecte ale determinismului genetic în durere.

Genele precoce sunt caracterizate prin inducibilitate rapidă şi

tranzitorie după acţiunea unor stimuli pe suprafaţa celulară.
Aceste gene sunt transcrise chiar când sinteza de proteine este
absentă.
Produşii proteici ai acestor gene pot lega specific secvenţe de
ADN,determinând transcripţia genelor următoare.
Aceste proteine apărute prin activarea genelor precoce acţionează ca
mesageri terţi cu rol în traducerea semnalului la nivel nuclear, şi astfel, în
câteva minute, pot transforma un semnal primar cu durată scurtă în
răspunsuri celulare cu durată de ore sau zile.
Încă de la mijlocul anilor ’80 există numeroase studii despre rolul
major, de placă turnantă, pe care îl au familiile prototip de gene precoce fos
şi jun în cuplarea activităţii neuronale cu modificările structurale şi
funcţionale implicate în plasticitatea neuronală.
Proteinele encodate de aceste gene, Fos (c-Fos, FosB şi antigene
legate de Fos sau Fras) şi Jun (c-Jun, JunB, JunD) sunt factori de transcripţie
ce au un acelaşi domeniu specific de legare pe ADN.
Aceeaşi regiune leucină permite şi dimerizarea proteinelor Jun în
homo- şi heterodimeri ca şi a proteinelor Fos care formează heterodimeri
Jun-Fos.
Factorii de transcripţie aparţinând acestor două familii Fos şi Jun se
pot asocia în dimeri ce constitue factorul de transcripţie a activatorului
proteinei 1 (AP1) de pe complexul de legare al ADN.
 Secvenţa de recunoaştere AP1 se găseşte pe o varietate de regiuni
promotor a genelor şi acţionează ca modulator al transcripţiei, deci al
răspunsului neuronal la diferite semnale extracelulare. Toţi dimerii care
formează proteinele Fos şi Jun contribue la activarea complexului AP1, iar
rezultanta combinării cu acesta este reprezentată de diferitele efecte
reglatoare asupra transcripţiei.
Se ştie că activarea genelor precoce (IEG sau immediate early genes)
este realizată prin factorii de creştere din care face parte şi factorul de
creştere neuronală (NGF).
Există IEG activate de grupul A de NGF şi altele care răspund la
grupul B de NGF.
Din primul grup fac parte gene induse de NGF în celulele PC12 şi
cunoscute ca zifl268, egr-1, krox24 sau tis-8; acestea interacţionează cu
ADN la nivelul unui domeniu zinc de legare; produsul proteic al acestor
gene acţionează ca factor transcripţional ce reglează expresia genelor ţintă.
Grupul al II-lea (NGF1-B) codează o proteină omoloagă familiei de
receptori steroidici ai factorilor transcripţionali.
Factorii diferiţi de transcripţie determină diferenţierea răspunsului
neuronal. În prezent, se cunosc puţine gene care pot fi ţinte potenţiale pentru
factorii de transcripţie.
Gena c-fos este omologul uman al oncogenei v-fos a virusului
osteosarcomului murin al lui Finkel-Biskis-Jinkins. Ambele oncogene au un
element de amplificare, necesar creşterii transcripţiei după activare serică.
Oncogenul v-fos conţine o deleţie în poziţia 3182-3285. Acumularea
tranzitorie de ARNc-fos după stimulare serică necesită conservarea
elementului de amplificare 5’ şi a secvenţei c-fos 3’.
C-fos este o fosfoproteină nucleară aparţinând familiei jun/fos şi care
formează un complex printr-o legătură strânsă, non-covalentă cu factorul de
transcripţie C-Jun/AP1. Creşte rapid după stimularea făcută de factorul de
creştere sau prin lezarea celulelor din cultură. Alte date semnalează expresia
genică după modificarea homeostaziei calcice intracelulare (fiind suficientă
doar la nivel de reticul endotelial), şi stimularea prin stress şi citokine.
Expresia c-fos în nucleul neuronilor senzitivi a fost acceptată ca
marker molecular al nocicepţiei încă din 1987. În plus, a fost amintit rolul
sintezei proteinelor promovate de gena c-fos în plasticitatea pe termen lung a
sistemului nervos la stimulări specifice. Deoarece există mai multe linii de
cercetare cu privire la rolul genelor fos şi jun în sistemul nervos voi prezenta
rezulatatele mai multor grupe de studiu.
 Reglarea genetică şi leziunea neuronală
Modularea genetică are un rol în transmisia informaţiei celulare în
timpul perioadelor de plasticitate neuronală. Activarea unor gene (exemplu :
c-fos) este determinată ca răspuns la fluxul ionic, traumatismul nervos
periferic şi eliberare de factor de creştere. Începe după minute de la
stimulare şi durează ore.
Receptorul NMDA este legat de reglarea genei c-fos : blocarea lui
previne expresia genei c-fos în cortexul şobolanilor după leziuni corticale
focale.
Una din teoriile vehiculate în ultimii 3 ani este cea care susţine că
produsul genei c-fos, proteina Fos, acţionează ca al III-lea mesager şi acesta
leagă răspunsul de scurtă durată al mesagerului secund de modificările
adaptative de lungă durată şi care necesită variaţii ale expresiei genice.
Expresia genei c-fos se mai produce în conjuncţie cu expresia oncogenei c-
jun.
Proteina c-Jun împreună cu proteina c-Fos formează un heterodimer
cu rol reglator în transcripţia genelor.
Experimental, ambele gene c-fos şi c-jun sunt induse la câteva minute
după ischemie globală tranzitorie în regiunea hipocampică şi după ischemia
cerebrală focală.
În plus, glutamatul poate induce expresia genelor precoce egr-1, c-fos
şi c-jun ce poate fi blocată de antagonişti de receptor NMDA sau de
activitatea PKC. Deşi rolul exact al genelor c-fos, c-jun, egr-1 în leziunea
neuronală este necunoscut, este posibil ca exprimarea genei precoce să
regleze supravieţuirea neuronală.
Recentele studii în biologia moleculară arată că boala canceroasă este
o boală a reglării genice şi a transducţiei semnalului.
Deşi nu este clar mecanismul precis al câtorva oncogene cheie, ca de
exemplu ras, este evident că cele mai multe encodează proteine care
participă la transmiterea semnalelor reglatoare de creştere de la suprafaţa
celulară la nucleu.
De exemplu : gena Ha-ras encodează transducţia semnalului
proteinelor mici G ce este activ constitutiv, iar gena v-raf encodează o
serină/treonin-kinază. Expresia fiecărei oncogene stimulează activitatea unor
factori de transcripţie ca AP1, un complex de factori a căror activitate este
stimulată de promotorii tumorali ester-forbol ca TPA şi PMA. AP1 este
compus dintr-o familie de diferite proteine encodată de protoencogenele c-
fos şi c-jun.
Recent, s-a dovedit că proteinele Jun şi Fos pot dimeriza şi cu alte
familii (CREB şi ATF). Dimerizarea încrucişată între aceste familii a
factorului de transcripţiei al leucinei creşte posibilităţile proteinelor
reglatoare care se implică în reglarea genică. Nu se cunosc rolul reglator şi
relaţiile între diferitele forme de AP1 şi CREB/ATF.
S-a identificat recent un element c-Fos (numit DSE = downstream
sequence element) ce leagă complexe multiple de extracte nucleare
(Roebuck K.A. şi col., 1993). Aceste complexe pot fi blocate prin competiţie
fie de TRE fie de CRE, dar nu de ambele. Interacţiunea încrucişată între
familii poate fi un mecanism prin care diferitele căi ale mesagerilor secunzi
comunică între ele pentru a integra semnalul de suprafaţă în răspuns
funcţional genetic.
Alt grup de gene precoce este cel krox ce au fost demonstrate a fi
active în SNC prin activitate sinaptică. Impulsurile aferente care determină
acest fenomen sunt cele mai eficiente la nivel medular.

Răspunsul celular la diferite semnale este în mare parte mediat de

gene secvenţiale iniţiate de modificările chimice ale factorilor de transcripţie
preexistenţi şi care se leagă la secvenţe reglatoare în ADN.
Printre aceşti factori transcriptori latenţi se numără şi proteinele Stat
(Stat 1-6) ce sunt fosforilate ca răspuns la legarea extracelulară pe receptori
specifici a citokinelor şi a factorilor de creştere.
Proteinele Stat fosforilate formează apoi dimeri care migrează la
nucleu şi activează gene. Printre genele activate rapid sunt cele care
encodează alţi factori de transcripţie ce vor activa apoi, într-o cascadă
transcripţională, alte gene. Aceşti factori de transcripţie imediată includ şi
membrii familiilor de proteine Jun şi Fos.
În laboratorul lui Daniel Nathans, laureat al premiului Nobel în 1978,
s-au izolat ,la mamifere,proteine care reglează potenţial grupul Jun şi Fos şi
care le modifică activitatea. Printre acestea sunt un omolog de proteină din
drojdia de bere, SUG1, implicată în reglarea transcripţiei şi o formă scurtă a
Stat3, un factor transcripţional latent, activat de citokine şi factorul de
creştere.
SUG1 interacţionează la mamifare cu c-Fos, iar in vitro, cu proteinele
Fos. Proteina de la mamifere are 74 % din secvenţa de aminoacizi identică
cu SUG1 din drojdie. SUG1 din drojdie s-a dovedit a fi un component al
unui mediator multiproteic al activării transcripţiei unui factor de
transcripţie. Rezultatele obţinute de D. Nathans au demonstrat că SUG1 este
o componentă a proteasomilor nucleari 26S şi sugerează că SUG1 participă
la degradarea c-Fos şi a altor factori de transcripţie de proteasomele
nucleare. Nu este clar rolul SUG1 ca şi component al mediatorului
transcripţional.

Stat3, o formă scurtă a Stat3, a fost identificată de Timothy Schaefer

prin interacţiunea cu factorul c-Jun de transcripţie precoce. Ca şi forma
lungă a Stat3 (Stat3), Stat3 este activată de factorii de creştere şi citokine;
ambele specii formează homodimeri ca şi heterodimeri împreună cu Stat1.
În timp ce Stat3 necesită pentru activare factori de creştere sau
citokine, Stat3 a fost parţial activată şi fosforilată şi în absenţa acestora.
Acest fapt sugerează că Stat3 şi Stat3 au funcţii celulare distincte.

Proteinele HMGT sunt induse ca parte a răspunsului celular la factorii

de creştere.
Cercetările lui Greenberg M.E. şi Z. Siegfried au arătat că ADN
detectează o proteină nucleară care mediază stimularea prin factori de
creştere a expresiei c-fos. Experimente in vitro arată că factorul de reglare c-
fos se leagă şi la secvenţele din altă genă inducibilă a factorului de creştere,
gena beta-actin. (Fig. nr 11 – Analiza seriată a expresiei genice)

Evenimentele transcripţionale pentru gena c-fos

Transcripţia genei c-fos este modulată de factori celulari care

acţionează în sens negativ şi pozitiv. In vitro, MyoD (miogenină) acţionează
ca represor al promotorului c-fos în SRE (serum response element).
Interacţiunea dintre SRE şi SRF (serum response factor) este de mare
importanţă pentru reglarea transcripţiei genei c-fos, dar sunt implicaţi şi alţi
factori de reglare.
 Fig. nr 11.- Analiza seriată a expresiei genice
Activarea transcripţională tranzitorie a genei c-fos după stimulare
serică cere prezenţa unui regiuni reglatoare localizate aproximativ între –351
şi – 95 la şoarece şi între – 404 şi – 64 la om.
SRE mediază activarea transcripţională a unei varietăţi de factori de
creştere şi formează un site de legătură cu SRF.
Se pare, de altfel, că inducerea genei c-fos este o parte a răspunsului
general transcripţional la factorilor de creştere. Transcripţia are un vârf la 10
minute după stimularea cu factori de creştere şi precede creşterea
transcripţiei c-myc, a ODC şi a altor oncogene (Boxer şi col., 1989).

Receptorii orphan reprezintă o clasă de proteine reglatoare ale

transcripţiei. Proteinele receptoare orphan sunt similare clasei de receptori
pentru hormonii steroizi. Receptorii hormonilor steroizi sunt proteine ligand-
activate care modulează transcripţia genelor selectate în condiţii metabolice
şi de dezvoltare specifice. Hormonii steroizi (ligandul) intră în celulă şi îşi
realizează efectul via proteina receptoare, care, după legarea de hormon,
recunoaşte secvenţele specifice de legare ale ADN (elemente de răspuns
hormonal, HRE).
Receptorul cuplat cu HRE modulează rata transcripţiei genelor
adiacente, determinând o modificare în fenotipul celular.
Receptorul orphan este implicat în modularea durerii alături de alte
funcţii ce includ dezvoltarea ficatului şi neurogeneza.

Rolul expresiei genei c-fos în nocicepţie

Este dovedit că stimulii noxici cresc expresia genei precoce c-fos în

cornul dorsal medular. După Mata, Malan, Kovelowski, şi Porreca expresia
genică poate stimula sinteza dinorfinelor, limitând sensibilitatea dureroasă.
Gena c-fos poate fi studiată prin inhibarea proteinelor Fos la şobolanii
Sprague – Dawley. Proteinele Fos au fost cuantificate prin imunocitochimie.
S-a produs un model experimental de durere inflamatorie cu formalină 2 %,
50 l subcutanat.
În absenţa inflamaţiei, inhibarea proteinei c-Fos a scăzut numărul
celulelor cu proteină c-Fos cu 55 % şi a crescut sensibilitatea la stimularea
mecanică într-o manieră dependentă de doză.
Inhibarea proteinelor Fos s-a făcut cu oligodeoxinucleotid-antisens
(antisens ODN).
ODN a crescut comportamentul nociceptor după injectarea de
formalină, sugerând că proteinele Fos pot limita intensitatea durerii în timpul
inflamaţiei şi a creşterii sensibilităţii mecanice bazale (poate constitui o
corelaţie experimentală cu allodinia).
Inducerea imediată a proteinelor c-Fos de către agenţi genotoxici
conduce la ipoteza că acest proces este esenţial pentru apărarea celulară
contra stress-ului genotoxic.
S-a arătat că lipsa de proteine c-Fos determină aberaţii cromosomiale
şi moarte celulară datorită necrozei şi apoptozei.
Activitatea enzimelor de detoxifiere şi refacere (MGMT, MPG,
APendo, GST) nu este alterată în fibroblaşti cu deficit de c-Fos.
Gena c-fos este necesară pentru abolirea blocării mutagen-induse a
replicării ADN, fiind implicată într-un ciclu de control celular.
În concluzie se poate spune că :
- transcripţia genei c-fos este indusă de o varietate de
mitogeni şi de agenţi de stimulare a diferenţierii (citokine,
NGF);
 - expresia genei c-fos este unul dintre cele mai precoce
răspunsuri la factorul de creştere şi are loc independent de
sinteza unor proteine;
- expresia genei c-fos scade puternic în timpul diferenţierii
celulei musculare şi este inhibată de MyoD şi myogenin.

La nivelul neuronilor din cornul dorsal medular, la şobolani, Tölle şi

col. au observat alteraţii dinamice ale nivelului şi compoziţiei factorului de
transcripţie AP1, după stimulare noxică de diferite tipuri. Cu analgezice,
anticonvulsivante şi cu inhibitorul de enkefalinază kelatorphan aceeaşi
cercetători au obţinut reducerea neuronilor pozitivi pentru IEG la acelaşi
nivel, rezultată posibil prin îmbunătăţirea unui sistem endogen tonic de
poartă, enkefalinergic.

Începând cu sfârşitul anilor’80 studiul genelor precoce s-a dovedit util

în monitorizarea stării funcţionale neuronale. În particular, după cum afirmă
Morgan şi Curran (1991) expresia fos şi jun s-a dovedit utilă în realizarea
unor hărţi corespunzătoare diferitelor condiţii experimentale :
durere,învăţare, administrarea medicamentelor, ischemia cerebrală, leziuni
chirurgicale, stress, diferite tipuri de comportament sexual. Noile descoperiri
au răspuns numeroaselor întrebări, dar au constituit şi un punct de plecare
pentru alte probleme metodologice şi teoretice.
De exemplu :
- este pragul inducţiei IEG acelaşi în diferite grupe
neuronale?, cunoscând faptul că expresia fos nu este
ubicuitară ca răspuns neuronal, ce aparţine unor zone
(Dragunow şi Faull, 1989);
- studiul IEG cere un control riguros al parametrilor
experimentali. Cea mai importantă întrebare pare a fi cea
despre semnificaţia funcţională a inducţiei IEG : poate fi
considerată c-fos ca un marker al răspunsului fiziologic când
se folosesc metode experimentale invazive? Există oare un
răspuns spontan c-fos la stimuli fiziologici?
Unele date pledează pentru rolul c-fos în ritmul circadian şi mai ales
în expresia de la nivelul nucleilor suprachiasmatici din hipotalamus
consideraţi pace-maker-ul circadian al creierului mamiferelor : expresia c-
fos se corelează cu lumina şi stimularea fotică şi non-fotică (Hughes şi col.,
1992; Kornhauser, 1992).(Fig. nr 12. Signalling map)
 Fig. nr 12. Signalling map

Marina Bentivoglio şi G. Grassi-Zucconi au studiat expresia bazală a

IEG în 24 de ore, fără stimulare exogenă şi au analizat expresia mARN c-fos
în diferite regiuni cerebrale la fiecare 4 ore. Au găsit că expresia c-fos
oscilează în 24 de ore şi are un nivel înalt în timpul perioadei de întuneric.
Variaţiile s-au realizat doar prin determinare endogenă deoarece
animalele au fost ţinute în condiţii constante de lumină şi întuneric.
Studii ulterioare efectuate la şobolani ţinuţi în stare de trezie la lumină
(ştiut fiind că ritmul veghe-somn este invers la şobolan faţă de om) şi la
şobolani la care s-a reprodus un ritm veghe-somn ca la om au adus date noi :
- expresia mARN c-jun o fost înaltă pe durata celor 24 ore;
- expresia junB a avut aceleaşi fluctuaţii cu c-fos, cu nivele
mari în orele de întuneric.
În timpul stării vigile, numeroşi neuroni Fos-imunoreactividin zone
corticale şi diencefalice, talamusul median şi unele arii hipotalamice erau
reactive Fos, fiind reduse în timpul somnului pentru aceleaşi regiuni, când
nu erau active zone selectate ca de exemplu nucleii suprachiasmatici
hipotalamici.
Blocarea inducţiei proteinelor Fos în hipotalamus cu oligonucleotide
antisens c-fos a crescut proporţia stării de vigilenţă (Cirelli şi col., 1995).
 Inducţia proteinelor Fos s-a produs în somn şi în timpul stării vigile
doar în anumite populaţii neuronale : în stare de veghe inducţia Fos se
produce în talamusul median care are proiecţie în sistemul limbic la
amigdală şi în structuri legate de sistemul limbic, ca nucleul accumbens.
Deşi mecanismele inducţiei spontane c-fos în stare de trezie sunt încă
un mister, datele experimentale indică faptul că informaţia genomică poate fi
transmisă prin talamusul median la sistemul limbic.
Există o intercondiţionare a expresiei celor două famili jun şi fos, când
modificarea nivelului uneia determină schimbări în expresia celeilalte.
De remarcat că zonele studiate de cele două cercetătoare italiene sunt
implicate şi în durere.

După Alan Light există slabe valori ale expresiei c-fos în măduvă, în
condiţii normale determinate în diferite momente ale zilei, la şobolani
menţinuţi în cuşti şi neperturbaţi. Acest lucru nu este valabil şi pentru creier,
unde există variaţii diurne la nivelul nucleilor cerebrali implicaţi în controlul
unui segment diurn al comportamentului. Sunt cunoscute lucrările
profesorului Zimmerman despre nucleul suprachiasmatic.
Comportamentul dureros are variaţii diurne care pot fi controlate în
experimente, prin efectuarea acestora la aceleaşi momente ale zilei, cu
şobolani menţinuţi la lumină artificială.
În prezent, este nesigură implicarea fos şi jun în căile durerii cronice.
Ele sunt activate, controlează gene tardive, de a cărei acţiune nu se ştie încă
dacă într-adevăr influenţează comportamentul la durere. Alan Light crede că
da, dar nu are dovezi.
Sunt în schimb dovezi despre implicarea genelor fos şi jun într-un
mecanism neuronal de protecţie, fenomenul de up-regulation al acestor gene
mărind capacitatea de supravieţuire a neuronilor; blocarea fenomenului de
up-regulation scade capacitatea de supravieţuire. Mecanismul protector se
realizează prin factorii de creştere ce acţionează, modulând liniile fos şi jun.
Mecanisme iniţiate de genele tardive ca o consecinţă a expresiei
genelor precoce au ca rezultat sinteze de mesageri terţi şi noi mediatori cu
rol în durerea patologică. Singura genă tardivă (late) studiate până în prezent
la nivel medular este cea pentru preprodynorfină. Ce acţiune are dynorfina în
acest caz este încă în faza de controverse : ce este sigur este faptul că genele
tardive reprezintă una din liniile de studiu cele mai interesante.
 Şi în durerea ischemică de la nivelul cordului, se exprimă o serie de
gene precoce : Plumier J.-C.L. şi col., 1996, au examinat acest proces in situ
pe o inimă de şobolan după 30 minute de ocluzie a arterei coronare. La
nivelul arie ischemice, s-a acumulat mARN pentru hsc70, hsp70, c-fos, c-jun
şi Erg-1.
În faza ischemică terminală, fără reperfuzie, nu s-a mai detectat
mARn pentru aceste gene, dar după 30 minute de reperfuzie, s-a găsit
mARN pentru hsc70, hsp70, c-fos, c-jun, acesta crescând pe măsură ce se
continua reperfuzia. În aria corespunzătoare acestor produşi genetici există o
zonă mai puţin intens marcată corespunzătoare necrozei. Proteina JunB a
fost localizată atât în aria ischemică cât şi în cea neischemică a inimii.
Aceste date pledează şi pentru faptul că zona cu acumulare minimă pe
aceşti produşi, zona de necroză, nu îşi reface activitatea transcripţională,
fiind lezată ireversibil.

Reglarea prin citokine a expresiei genice

Considerate tradiţional mesageri ai sistemului imun, citokinele sunt
recunoscute a avea un spectru mult mai larg de funcţii : de exemplu, în
sistemul nervos, citokinele pot influenţa supravieţuirea şi diferenţierea,
protejând neuronii la stress şi leziune şi alterând fenotipul neuronal ca
răspuns la semnale din mediul ambiant.
Citokinele sunt cunoscute că mediază modificările de durată ale
funcţiei neuronale prin alterarea expresiei genice neuronale.
Dr. Aviva Symes, profesor de farmacologie, a studiat implicarea unei
familii de citokine în expresia genică, familie ce cuprinde factori ca : IL-6,
factorul neurotrofic ciliar, factorul inhibitor al leucemiei şi cardiotrofina 1.
Alte activităţi biologice ale citokinelor seamănă celor ale hormonilor
clasici, mai ales la nivel sistemic, în procese ca inflamaţia, şocul septic şi
vindecarea rănilor. Ce le deosebeşte de hormoni este spectrul mai mare de
ţinte decât cele hormonale.
Ca structură chimică, aparţin proteinelor solubile şi peptidelor ce
acţionează ca reglatori la concentraţii nano şi picomolare în situaţii
fiziologice şi patologice. Printre acţiunile citokinelor se numără şi medierea
interacţiunilor celulare ca şi a unor procese din ambientul extracelular. Mulţi
factori de creştere şi citokine acţionează ca factori celulari de supravieţuire,
prevenind moartea celulară programată (apoptoza).
După determinarea structurii lor primare, s-a văzut că unele citokine
sunt identice cu enzimele clasice (de exemplu neuroleukina, PD-ECGF),
deşi majoritatea nu au activitate enzimatică, dar există totuşi excepţii.
 S-a propus numirea citokinelor cu termenul generic de factori
reglatori peptidici (PRF), incluzând în acest grup şi peptide cu masă
moleculară mică, care nu sunt considerate citokine, deşi au multe din
activităţile citokinelor, minicitokinele.
Unele citokine sunt glicoproteine. Cele mai multe nu sunt stocate
intracelular (excepţiile fiind TGF-beta şi PDGF, depozitate în plachete).
Doar anumite celule sunt implicate în expresia genică ca răspuns la
citokine ce acţionează printr-un receptor specific. Există diferiţi factori de
transcripţie care pot traduce semnalul de la receptorul citokinic la un element
reglator al transcripţiei de pe ADN (proteinele STAT, kinazele Janus, IRS =
interpheron response sequence).
Există o ierarhizare a acţiunilor citokinelor : unele, precoce,
preactivează celula astfel că aceasta poate răspunde la acţiunea citokinelor
tardive.
Expresia genică iniţiată de citokine este folosită în terapia genetică a
unor afecţiuni inflamatorii şi/sau reumatismale, ca de exemplu poliartitra
reumatoidă.
La Universitatea din Pittsburgh, echipa dr. Paul D.Robbins a creat un
model animal de poliartrită reumatoidă (PR) la iepure, prin transplantul unor
celule produse prin inginerie genetică şi care sunt capabile să determine
expresia unor molecule cu rol în această boală. Acesta includ interleukina 1
(IL-1), factorul alfa de necroză tumorală (TNF-alfa) şi interleukina 6 (IL-6),
citokine implicate în răspunsul inflamator. (Fig. nr. 13 – Expresia genică)
(Fig JAC STAT)

Fig. nr. 13 – Expresia genică

 Apoi, cu ajutorul unui vector viral, s-a administrat material genetic
codat pentru proteine cum ar fi receptorul de IL-1 şi TNF-alfa, pentru
inhibarea acţiunii aceloraşi citokine folosite pentru a reproduce modificările
din PR, pe genunchiul de iepure.
La Universitatea Stadford, grupul dr. C. Garrison Fathman foloseşte
teoria genetică pentru contracararea răspunsului imun modificat la nivel de
limfocite T din PR : grupul a folosit gene care reglează citokine implicate în
boală ca IL-4, IL-10 sau TGF-bata (transforming growth factor beta). Un
aspect critic al eficienţei terapiei genetice este folosirea unor promotori
adecvaţi, adică a unei secvenţe speciale de ADN care reglează expresia
genică, realizând expresia maximă a genei terapeutice în celula ţintă.
Dr. R.M. Pope şi col. de la Universitatea Northwesten din Chicago
foloseşte aceşti promotori din macrofage pentru expresia genelor ce
blochează producţia de TNF-alfa, o citokină inflamatoare din ţesutul
sinovial.

Factorul de creştere nervoasă (NGF) determină hiperalgezie prin două

mecanisme : un mecanism precoce care constă în degranularea mastocitelor
şi activarea receptorului de serotonină 5-HT şi un mecanism tardiv realizat
prin activarea receptorului NMDA. (Fig. nr 14 şi fig. nr. 15).(Pathways of c-
fos act. Din fişier expr. Gen)(Siggroup fig NGF gif din acelasi fisier)
 NGF a fost caracterizat cu peste patru decade în urmă şi la fel ca alte
neurotrofine este bine cunoscut pentru rolul său trofic care include
prevenirea morţii celulare programate la nivelul populaţiilor neuronale
specifice din sistemul nervos periferic şi central. Această proprietate se
realizează prin activarea unui receptor tirozin-kinazic (Fig.nr. 16 din fisier
expresia genica NGF cu trkrecgif).
Datorită rolului de reglator al funcţiei neuronale, NGF este implicat în
durere şi inflamaţie ca şi în plasticitatea sinaptică. Recent, s-a descoperit că
NGF activează un receptor p75 neurotrofinic, cu activitate catalitică
intrinsecă şi cu similitudini cu familia factorilor de necroză tumorală.
În timpul dezvoltării normale activarea de către NGF a receptorului
p75 (NTR) determină moartea celulelor din SNC; datorită capacităţii sale de
a activa două tipuri diferite de receptori, NGF controlează astfel numărul
celulelor pe două linii opuse (Fig. nr. 17 din fisier expresia genica NGF cu
p75 recept….gif)
 CAPITOLUL VI

PROCESE FIZIOPATOLOGICE EXTRA- ŞI INTRANEVRAXIALE

IMPLICATE ÎN DURERE

În afara procesului de sensibilizare a receptorilor, în generarea şi

menţinearea durerii patologice, se mai discută şi implicarea
hiperexcitabilităţii neuronilor senzitivi (sensibilizarea centrală).
De aceste procese fiziopatologice este responsabilă stimularea
puternică, susţinută şi repetată, care afectează sistemul durerii şi duce la
durerea amplificată sau fiziopatologică.
Neuronii senzitivi, normali până atunci încep să prezinte descărcări cu
localizări ectopice anormale de-a lungul traiectului lor. Localizările cele mai
importante ale descărcărilor ectopice sunt la nivelul lezării nervului şi al
ganglionului spinal asociat. Cazul tip este al durerii neuropatice, una din cele
mai greu de tratat.
Lezarea axonului este detectată de corpul celulei senzoriale din
ganglionul dorsal prin alterarea transportului axo-plasmatic de substanţe
trofice şi alterarea traficului de impulsuri. Rezultă modificarea
metabolismului neuronului senzitiv, în special în formarea şi distribuţia
canalelor ionice şi a receptorilo membranari responsabili de generarea
impulsurilor senzoriale (Devor, 1994). De exemplu, după lezarea nervului,
în neuron, se acumulează canale de sodiu ceea ce duce la extinderea ariei
afectate.
În studii efectuate pe şobolani la care s-a produs durere neuropatică
periferică prin constricţia nervului sciatic, M. Tal şi Eli Eliav (1995) au pus
în evidenţă prin înregistrări electrofiziologice activitate spontană la peste
10% din fibrele nervoase (10,1  1,5 %), apărută în zilele 2 – 14 după lezare
(Fig. nr. 19 pg 58 referat)
 Aferenţele mielinizate prezentau trei tipuri de activitate spontană :
1. Activitate tonică ritmică, la care intervalul dintre două vârfuri ale
unui tren de descărcări a fost uniform, între 20 – 50 ms (la o
frecvenţă a descărcărilor de 20 – 40 Hz).

2. Activitate întreruptă de tip “on- off”, cu perioade tăcute de durată

variabilă între faze intens active, cu frecvenţe mari.

3. Activitate neregulată, cu perioade variabile între vârfuri, la o

frecvenţă între 5 – 15 Hz.

Fig. nr. 19 : Tipuri de activitate spontană în aferenţele sensibilizate :

1. activitate tonică
2. ciclu “on-off”
3. ritm neregulat.

Există o corelaţie între prevalenţa şi tipul de activitate spontană şi

dezvoltarea hiperalgeziei postlezionale. La locul constricţiei nervului,
existau axoni cu şu fără activitate spontană, dar care au devenit
hiperexcitabili la stimulare mecanică. Localizarea zonelor mecano-senzitive
a evoluat după 2 – 14 zile dinspre partea proximală faţă de leziune spre cea
distală.
 Faptul că modificările au apărut la şobolani din linii genetice diferite
(Wistar şi Sabra) sugerează generalitatea fenomenului.
Date existente în literatură arată că totuşi diferenţele genetice sunt
critice în ceea ce priveşte expresia diferitelor sindroame dureroase
neuropatice.
Numeroşi autori au studiat modificări la şobolanii Sabra (Wiesenfeld
şi Hallin, 1981; Devor şi Raber, 1990; Kupers şi col., 1992; Bennett, Tal şi
Eliav, 1995), unde răspunsurile anormale au apărut în mai puţin de trei
săptămâni de la leziune.
Attal (1990) a găsit la şobolanii Sprague-Dawley modificări după
patru săptămâni, iar Cooggeshall şi col. (1993), Bennett şi Xie (1988),
Kupers şi col. (1992) au decelat modificări la şobolanii Wistar după un
interval mai mic sau egal cu patru săptămâni.
Tal consideră că activitatea anormală îşi are originea în zonele axonale
demielinizate ca şi în neuronii axotomizaţi de pe rădăcina dorsală (Devor,
1994). Toate aceste regiuni sunt sensibile la stimulare mecanică.
Koltzenburg şi col. (1994) s-au ocupat de modificările survenite la
nivelul fibrelor amielinice : a găsit surse suplimentare pentru activitatea
spontană lângă terminaţiile receptoare din piele şi a încercat, ca şi Devor, să
o pună pe seama modificărilor specifice membranare de la nivelul axonilor
degeneraţi ca şi din axonii pe cale de regenerare.
Hiperalgezia, răspunsul exagerat la stimularea cutanată, este explicată
prin existenţa unor fibre intacte, în special fibre C, chiar în nervul lezat sau
în componenţa nervilor intacţi din vecinătate (nervul safen în cazul lezării
sciaticului – Tal şi Bennett, 1994).
Dubner şi Ruda (1992) pun hiperalgezia pe seama sensibilizării
centrale, apărute din cauza descărcărilor periferice normale.

Farmacologia este în fază incipientă cu studiul drogurilor

stabilizatoare ale membranei, ce ar putea ţine sub control activitatea
neuronală anormală (Fields şi col., 1996).
În prezent, se folosesc totuşi blocanţi selectivi de canale ionice, care
pot reduce sau aboli descărcările neuronale ectopice (Nurmikko T.J. şi col.,
1998).
Sensibilizarea centrală se manifestă prin :
- hiperexcitabilitatea neuronilor centrali;
- amplificarea activităţii circuitelor medulare şi din creier prin
reorganizarea conexiunilor sinaptice;
- diminuarea inhibiţiei segmentare şi non-segmentare.
 Existenţa circumstanţelor care sensibilizează SNC la stimuli senzitivi
a fost bănuită multă vreme, dar explicarea şi înţelegerea fenomenului ţin de
timpul prezent.
Stimularea noxică de durată implică activarea receptorilor NMDA. În
plus, pentru o scurtă vreme după agresiune, stimuli slabi, capabili să activeze
doar aferenţele tactile A (dar nu şi nociceptorii) pot evoca durerea, fapt care
contrazice teoriile clasice, conform cărora fibrele A conduc doar excitaţiile
tactile şi de vibraţie.
Durerea apărută prin sensibilizare centrală este astfel dependentă de
stimuli periferici normali sau ectopici, sosiţi prin fibre C, A şi A.
Directa agresiune a creierului prin traumă medulară sau atac cerebral
este o altă modalitate de a determina sensibilizare centrală, dar care, de
această dată, nu mai depinde de stimuli periferici. Rezultatul este durerea
centrală de origine talamică şi durerea apărută după atacul cerebral. În acest
tip de durere, viitorul aparţine tratamentului prin antagonişti de receptori
NMDA, care pot fi folosiţi la fel de bine atât în durerea inflamatorie şi
neuropatică cât şi îndurerea centrală. Pentru durerea prin sensibilizare
centrală, alte propuneri terapeutice pot fi :
- antagonişti pentru receptorii de tahikinină NK1 şi NK2;
- inhibitori de NOS;
- antagonişti ai receptorilor adenozinici A1.
În cazul sensibilizării centrale prin scăderea inhibiţiei, -au propus
următoarele grupe medicamentoase :
- analogi de somatostatină;
- analogi de galanină;
- analogi de neuropeptid Y;
- antagonişti de colecistokinină;
- antagonişti de 2 adrenoceptori.
Pentru o mai bună toleranţă a analgezicelor nesteroidice, utilizate pe
termen lung, s-au selectat următoarele :
- inhibitori selectivi de COX2;
- capsaicina folosită ca unguent în concentraţii de 0,025 % şi
0,075 %; este utilă în ameliorarea durerii postherpetice şi a
celei din neuropatia diabetică; acţionează ca antagonist
pentru unele neuropeptide responsabile de sensibilizarea
periferică; eficienţa tratamentului devine evidentă după 3– 4
săptămâni;
- anticonvulsivantele cu proprietăţi analgezice au rol în
durerea cronică neuropatică, în care, din neuronii cu
 excitabilitatea alterată, pornesc descărcări anormale ce pot
determina sensibilizare centrală;
- Lamotrigine- blochează canalele neuronale de sodiu şi
inhibă eliberarea excesivă de glutamat, neurotransmiţător
implicat în dezvoltarea sensibilizării centrale. Este eficient
în hiperalgezie, allodinie şi, folosit împreună cu
carbamazepin, în doze moderate (400 mg/zi), este
recomandat în nevralgia de trigemen şi în durerea
neuropatică incluzând şi durerea centrală, dar pentrui care
necesită doze mari (600 mg/zi).
- GABAPENTIN – este un analog de GABA, al cărui
mecanism de acţiune este neclar deocamdată, util în durerea
neuropatică din diabet şi postherpetică. După datele
existente, în Anglia, dozele folosite sunt între 600 – 2400
mg/zi, iar în SUA, merg până 3600 mg/zi.
- pentru pacienţii cu cancer şi dificultăţi de înghiţire, se
recomandă administrare de fentanyl transdural, în doze de
25 – 100 g/oră, la fiecare 72 ore, pentru a obţine
concentraţii stabile în plasmă. Folosirea la pacienţii
necanceroşi (durere neuropatică) este controversată;
- în durerea neuropatică de origine periferică, în durerea din
angina cronică şi din boala vasculară periferică, este indicată
stimularea medulară, metodă bazată pe teoria controlului de
poartă a lui Melzack şi Wall, dar şi pe activarea circuitelor
inhibitorii spinale mai ales GABAergice şi adenozinice.
Stimularea medulară determină şi vasodilataţie periferică.
Nu are acţiune asupra sistemelor opiate. Singurul său
inconvenient este costul de aproximativ 10000 $.
 CAPITOLUL VII

PARTICULARITĂŢI ÎN PERCEPŢIA ŞI EXPRESIA DURERII

În 1930, Schilder şi Stengel (citaţi în 1996 de I.C. Stamatoiu şi R.

Stamatoiu) au asociat leziunile de lob parietal cu un simptom numit de ei
asimbolie la durere şi care constă în pierderea la nivel cerebral a
semnificaţiei neplăcute a durerii; durerea era percepută doar informativ, nu
era însoţită de reacţii afective, dar erau păstrate normal dimensiunea
senzorială şi reflexele spinale.
În patologia psihiatrică, există şi alte perturbări ale sensului simbolic
al durerii. Pornind da la romanele scriitorului Sacher Masoch (1835 – 1895),
în 1942, Kraft denumeşte masochism o perturbare a percepţiei durerii inclusă
în categoria perversiunilor sexuale. Încă din 1889, Schrenk şi Notzim au
semnalat masochismul sub numele de algolagnie (algos = durere şi lagnia =
poftă).
În 1957, S. Nacht descrie algofilia ca fiind o stare de stimulare
sexuală prin plăcerea de a simţi durere.
Într-un studiu despre perversiuni sexuale în care este implicată durerea
(1959) Deleuze departajează masochismul de sadism. Masochismul se
dezvoltă din imaginaţie, cultivă estetica şi se implică în contactele
individuale. În timp ce la masochişti există un sentimentalism suprasenzual,
sadicul suferă de apatie.
Sadismul se dezvoltă din speculaţie, sadicul detescă estetica şi se
situează deasupra legilor.
Freud consideră cele două forme ca neuropatii obsesionale, ce diferă
doar prin maniera de a obţine satisfacţie sexuală prin durere : activ pentru
sadic şi pasiv pentru masochist.
Prin decorticări rinocefalice la câine, Sager a reuşit exaltarea
reflexelor de agresivitate până la un comportament asemănător celui din
turbare; comportamentul alimentar a fost modificat (hiperfagie şi ingerare de
substanţe necomestibile), iar comportamentul sexual a fost pervertit (câinii
adulmecau pisicile anesteziate).
Studiile lui Sager ca şi cele efectuate de psihiatri şi neurochirurgi au
permis susţinerea teorii conform căreia atât sadismul cât şi masochismul
sunt determinate de perturbări la nivel diencefalic, hipotalamic şi
rinencefalic.

Durerea în psihiatrie şi prin prisma evaluării psihologice

În tratamentul complex al durerii, de multe ori uităm de factorii
psihologici şi psihiatrici, de o importanţă particulară la pacienţii cu durere
cronică, dar care nu trebuie ignoraţi nici în cazul durerii acute, unde starea
emoţională poate afecta prognoza şi răspunsul la măsurile terapeutice.
La pacienţii cu durere cronică, este necesară evaluarea gradului şi
extensiei patologiei organice. Psihologul şi psihiatrul implicaţi întratarea
durerii cronice trebuie să aibă toate cunoştinţele medicale despre
diagnosticul şi etiologia durerii, fără de care nu se poate accede la studierea
comportamentului la durere.
Reacţiile acute la stress-ul dureros rezolvate rapid, în câteva zile, pot
fi asociate cu o simptomatologie tardivă din durerea cronică, deşi este rară
durerea cronică fără leziuni. Pacienţii cu vulnerabilitate psihică crescută
(anxioşii, obsesivii) sunt mai predispuşi să dezvolte asemenea tulburări.
Pentru a avea o măsură a evaluării durerii de către aceşti pacienţi, se
fac mai multe măsurători actuale şi referiri la durerea din diferite situaţii :
durerea actuală se cuantifică pe scara vizuală de la 1 la 10 şi se stabilesc
raporturiîntre aceasta şi cea mai intensă durere resimţită vreodată.
Când pacientul este în distress şi are un diagnostic de boală
psihiatrică, are tendinţa de a exagera intensitatea durerii, faţă de grupuri
similare, dar fără diagnostic psihiatric (Tyrer, 1989).
Prin unele caracteristici ale durerii relatate de pacient, se poate
diferenţia durerea de cauză organică de cea prin factori psihologici sau
psihiatrici :
Durerea organică :
- supărătoare;
- localizată cu acurateţe;
- distribuţie dermatomală; poate apare durere nedermatomală
în sindroamele dureroase de tip central;
- exacerbată de anumite mişcări;
- intensă  determină întreruperea somnului.
 Durerea determinată de factori psihologici şi psihiatrici :
- imprecis descrisă;
- cu localizări în multe regiuni ale corpului;
- mai intensă odată cu trecerea timpului;
- descrisă ca o pedeapsă sau care generează teama;
- nu este afectată de anumite mişcări;
- nu întrerupe somnul.
După istoricul durerii, este necesar examenul fizic care poate releva
fie semne de durere organică sau durere psihogenă; este posibilă şi o
etiologie intricată cu coparticiparea celor două categorii. Nu este deloc rară
posibilitatea ca, după un examen fizic incorect, să se diagnosticheze eronat
isteria sau cauze psihogene la pacienţi cu semne fizice care nu ascultă de
preceptele anatomiei.

Legată de patologia psihiatrică, relatarea durerii poate fi afectată în

trei situaţii :
1. Prin mecanisme isterice sau hipocondriace
2. În contexul unei afecţiuni depresive
3. Ocazional, în boala psihotică.

1. În acest caz, pacientul exagerează inconştient durerea pentru a

convinge medicul de gravitatea bolii.
În 1988 Lipowiski a arătat că procesul de somatizare la acest tip de
pacienţi implică trei componente : una care ţine de experinţă, alta cognitivă
şi ultima, comportamentală : suferindul experimentează durerea care poate
cauza singură sau asociată cu alţi factori distress-ul emoţional; simptomele
sunt interpretate într-o manieră particulară care la explică printr-o cauză
fizică; ulterior, se dezvoltă comportamentul faţă de durere. O insatisfacţie pe
alte planuri (de exemplu un serviciu nesatisfăcător) poate determina un astfel
de pacient să atribuie simptomele sale unor suferinţe fizice, dificil de
clasificat. După IASP, în clasificarea durerii cronice, aceşti pacienţi sunt
grupaţi la durerea de cauză psihologică : isterică, de conversie sau
hipocondriacă.
Pentru clinician mai important rămâne determinarea mecanismului
durerii decât includerea într-un grup sau altul (Tabel nr. 3 pg 499)

2. Depresia este asociată frecvent cu durerea cronică (după

Kramlinger şi colab., 1983; Tyrer şi colab., 1989; 30 – 40 % din
 cazuri). Antidepresivele sunt eficiente la aceşi pacienţi (Feinmann,
1985).
Chiar la acest grup de pacienţi cu depresie, durerea este rareori
singurul simptom, in absenţa unor leziuni tisulare. Doar la melancolici,
durerea este condiderată o pedeapsă.
Problema care poate fi pusă in asocierea durere – depresie este dacă
durerea cronică duce la depresie sau depresia precede durerea cronică, ori
cele două simptome se dezvoltă in paralel.
Majoritatea cercetătorilor au relatat efectul demoralizator al durerii
cronice, cu pierderea plăcerii şi afectarea activităţilor domestice şi sociale,
observat la pacienţii lor (Merskey, 1978; Boyd Radanov, 1991).
În literatura medicală (Magni şi colab., 1994), există părerea că dacă
durerea cronică poate duce la depresie, simptomele depresive rareori duc la
durere, dar pot contribui la persistenţa durerii.
În clasificarea IASP, durerea de cauză psihologică asociată cu depresia
este considerată o categorie aparte iar tratamentul psihologic şi cu
antidepresive este mai eficient decât cel analgetic.
3. Durerea în psihoze
Un pacient cu psihoză acută se poate plînge de durere în care crede.

Factori predispozanţi la boli psihice în durerea cronică

Factorii sociali, economici, culturali, experienţele anterioare şi
trăsăturile de caracter afectează predispoziţia bolnavilor de a dezvolta o
durere cronică.
Factori socio – economici
Muncitorii manuali, cei cu ocupaţii nesatisfăcătoare, cei mai puţin
educaţi şi mai puţin inteligenţi sunt după Weinstein (1978) mai predispuşi la
dezvoltarea unei dureri cronice. Există o corelaţie între insatisfacţia la servici
şi comportamentul în timpul bolii.
Factori familiali
Este necesară colaborarea partenerului pacientului care poate da
informaţii utile despre durere şi comportamentul dureros. Persoane
suprasolicitate în mediul familial au comportament mai demonstrativ, mai
accentuat în durere.
Factori culturali, educaţionali şi etnici
Cu cât educaţia este mai sumară cu atât mai mult interpretarea
simptomelor fizice se face într-o manieră mai concretă, somatică.
 În America, Zbrowski a arătat în 1952 existenţa unui factor etnic
implicat în interpretarea comportamentului la durere: în timp ce irlandezii îşi
arată mai puţin emoţiile, evreii şi italienii au un comportament opus.
Experienţele anterioare
Acest factor influenţează facilitator comportamentul la durere. În
istoricul multor pacienţi cu dureri cronice, există de multe ori abuzuri fizice
sau sexuale (Gross, 1981).
O atenţie deosebită din partea psihologului şi a psihiatrului antrenaţi
în tratamentul multidisciplinar al durerii trebuie să aibă examenul efectuat la
copii şi adolescenţi şi în special la cei care au suferit diferite traume. Un
adult cu probleme psihologice / psihiatrice şi cu dureri actuale are probleme
a căror rezolvare trebuie realizată şi prin detectarea şi eliminarea amintirii
unor traume din copilărie şi a unor răspunsuri inadecvate la acestea. Mai
multe date despre acest subiect se pot găsi în “Childhood Trauma, the
Neurobiology of Adaptation and Use – Dependent Development of the
Brain” a lui Bruce D. Perry şi colab., apărut în Infant Mental Health Journal
în 1995, 16 (4), 271 – 298.

Personalitatea
Nu există date deosebite despre predispoziţia unui tip constituţional de
a dezvolta durere cronică, dar Engel a observat în 1959 că tipul de
personalitate masochistă este predispus la durere cronică persistentă.
Caracteristicile personale ale pacientului contribuie la decizia
medicului de a prescrie sau nu opiozi pentru tratamentul afecţiunilor
nemaligne: este evitat astfel riscul dezvoltării dependenţei şi abuzul.
Factori ce modifică răspunsul terapeutic
Există situaţii ca de exemplu cazul persoanelor fără servici sau a celor
cu o multitudine de simptome psihiatrice în care evoluţia poate fi
nefavorabilă.
Credinţa religioasă, responsabilitatea pentru durere sunt factori care
duc la adaptarea la durerea cronică şi care facilitează răspunsul terapeutic.

Figura nr. 20
Schema principalelor reţele neuronale implicate în durere

Cele cinci stadii ale stării psihice la pacienţii cu durere cronică

 Rita Cowan a lucrat mulţi ani cu pacienţi cu durere cronică şi a
obsevat că la aceştia căderile psihice erau asemănătoare cu cele de la
persoane care suferiseră de pierderea cuiva drag. Este fără îndoială că mulţi
pacienţi cu durere cronică au o coloratură psihică a durerii. Unele
dimensiuni psihice pot fi benefice, ajutând vindecarea, în timp ce altele pot
agrava simptomele. Este bine să ne amintim şi de aceste cinci stadii enunţate
de Rita Cowan:
1. Primul stadiu este respingerea şi izolarea: când unii oameni află că vor
trăi restul vieţii cu durere cronică resping acest fapt. Este faza în care
pacientul se simte foarte singur.
2. Al doilea stadiu este furia: mânia este canalizată asupra terapeutului.
3. Al treilea stadiu este al înţelegerilor pe care pacientul le face cu sine sau
cu Dumnezeu, crezând că dacă va fi bun durerea cronică îl va părăsi.
4. Al patrulea stadiu este depresia care apare când pacientul îşi dă seama că
nu poate face înţelegeri, mânia – furia sunt contraproductive şi nu mai
poate nega ceea ce experimentează fizic şi emoţional.
5. Al cincilea stadiu este acceptarea , dar nu resemnarea: pacientul
realizează că pentru el lucrurile sunt diferite, dar poate obţine controlul
durerii şi al vieţii sale.

Deşi, se pare, că pacienţii trec prin toate cinci stadii, perioada pentru
fiecare dintre ele este individualizată, pentru că fiecare persoană este unică
în răspuns.
Psihologii în primul rând, dar şi celelalte categorii care asigură
managementul durerii trebuie să-i ajute pe pacienţi să ajungă la acceptare,
pentru a fi factori activi ai tratamentului şi a nu se lăsa dominaţi de durere.

Când există durere cronică sunt implicate atât corpul cât şi mintea
Câteva concepte de bază în durere sunt:
- Durerea acută este un semnal de leziune a corpului, este o
alarmă care necesită atenţie imediată. De exemplu, arsurile
şi fracturile produc durere acută.
- Durerea acută diferă de durerea cronică: acut în latină
înseamnă ascuţit. După tratarea cauzei, durerea acută
dispare. Cuvântul cronic derivă din limba greacă unde
înseamnă timp. Durerea cronică este persistentă, tinde să
devină constantă şi constituie izvor de senzaţii dureroase
care persistă şi după vindecarea leziunii. Tratamentul durerii
cronice este de multe ori perturbat de diagnosticul greşit.
 - Durea cronică este reală ca şi durerea acută. Durerea proprie
se poate să nu fie evidentă altuia, dar propria-ţi persoană o
simte.
- Durerea este o experienţă subiectivă. Fiecare este o entitate
individuală care suportă durerea în diferite moduri. Nu
există o relaţie directă între patologia fizică şi intensitatea
durerii. Experienţa subiectivă a pacientului poate fi greu de
comunicat datorită limbajului diferit, a diferenţelor de
experienţă şi a sistemelor de referinţă. Nu trebuie de uitat
faptul că durerea este un fenomen perceptual subiectiv,
complex, cu mai multe dimensiuni: intensitate, calitate,
durată, impact şi semnificaţie personală. Evaluarea durerii
trebuie realizată diferenţiat:
 În situaţii clinice acute, se va da mai multă
atenţie componentelor senzitive ale intensităţii,
localizării şi caracteristicilor temporale ale
durerii.
 La pacienţii cu durere recurentă cronică în
evaluare se va merge mai mult pe aprecierea
factorilor psihosociali şi comportamentali,
pentru că în aceste cazuri, este dificilă
identificarea bazelor fizice actuale ale durerii,
ceea ce nu înseamnă că aceste baze nu există.
Evaluarea va identifica măsura în care sunt
implicaţi factorii biomedicali, psihologici şi
sociali şi interacţiunea lor în influenţarea naturii
severităţii şi a persistenţei durerii ca şi a
disabilităţii generate de aceasta.
Cel care realizează managementul durerii trebuie să pună trei întrebări
pacientului:
1. Pentru evaluarea afectării fizice se va întreba despre extinderea bolii sau
a leziunii;
2. Pentru aprecierea gravităţii bolii se va chestiona pacientul despre
activitatea sa zilnică, dacă este restrânsă sau nu;
3. Se va observa comportamentul individual al pacientului dacă seamănă cu
cel din boală sau leziune. Există semne că simptomele sunt amplificate
din motive sociale sau psihologice?
Melzack şi Casey au descris trei componente ale durerii:
sensoridiscriminativă, motivaţional – afectivă şi cognitiv – evaluativă.
Scala vizuală analogă şi a intensităţii durerii folosită curent în
 autoevaluare se adresează doar componetei senzoriale. Această scală
poate fi adaptată şi pentru celelalte dimensiuni ale durerii, de la zero
(absent) până la zece (formă severă de alterare).
Chestionarul pentru durere al lui Mc Gill (MPQ) include trei părţi:
- O scală descriptivă (intensitatea durerii prezente) cu 5 trepte,
unde 1 = durere uşoară; 2 = durere ce produce discomfort; 3
= durere chinuitoare; 4 = durere oribilă; 5 = durere
insuportabilă.
- Partea a doua se ocupă de localizarea durerii de către pacient
pe o figură.
- Partea a treia este un index al durerii, bazat pe selecţia de
către pacient a unor adjective din 20 de categorii care
reflectă componentele senzitivă, afectivă şi cognitivă.
Inconvenientul acestei valori este că necesită un timp îndelungat.
Există o formă prescurtată a scalei cu 15 obiective pentru dimensiunea
senzorială şi afectivă a durerii, de la zero (fără durere) la 3 (formă severă).
Pentru aprecierea gradului în care durerea afectează funcţiile
organismului, se folosesc autoevaluările de tipul scalei de afectare
funcţională Roland – Morris, Indexul funcţional şi Scala Oswestry. Un
instrument mai exhaustiv, profilul impactului de boală, include 150 de
întrebări care examinează activitatea fizică şi trăsăturile psihologice.
Pacientul are o serie de reacţii, unele controlabile, altele nu, care sunt
indicatori ai durerii, suferinţei şi distressului. De exemplu, răspunsul
sistemului nervos vegetativ la durere concretizat prin creşterea frecvenţei
cardiace sau a perspiraţiei şi care poate obiectiva durerea acută. Cu timpul,
aceste semne pot lipsi.
Tabelul următor cuprinde câteva forme de comportament la durere:

Tabelul 3
Vocalizări Gemete, oftat
Expresie facială Grimase
Activitate motorie Mişcări extrem de lente
Dispoziţie Iritabilitate
Manifestări vocale Întrebări de genul: “De ce mi se
întâmplă tocmai mie ?”; cerere
pentru ajutor de deplasare
Posturi corporale, gesturi  mers şchiopătat sau
modificat
 aşezat în postură rigidă
  masajul zonei afectate
 schimbarea frecventă a
posturii
Comportamente care vizează  folosirea medicaţiei
reducerea durerii  adresarea la sistemul de
îngrijire medicală
 reducerea activităţilor
 folosirea unor dispozitive
de protecţie: de exemplu
gulerul cervical
Limitări funcţionale  mişcări într-o manieră
protectivă
 opriri pentru odihnă în
timpul mersului
 decubit pentru perioade
lungi de timp

Trebuie de făcut deosebirea dintre comportamentul la durere şi

încercările de simulare în scop financiar. De obicei, pacientul cu durere nu
face toate adaptările conştient.
O metodă eficientă în asistenţa durerii este jurnalul pacientului.
Există scale de observaţie comportamentală care pot fi utilizate atât de
pacient, cât şi de anturajul său.

Diferenţe determinate de sex în percepţia durerii

Există experimente în care s-au folosit stimuli somatici şi care au
arătat că faţă de bărbaţi:
- femeile au un prag dureros mai coborât;
- femeile au mai mare abilitate de discriminare, o mai înaltă
rată a durerii şi o toleranţă mai mică la stimulii noxici;
Aceste diferenţe deşi minore, există pentru anumite forme de
stimulare şi sunt afectate de variabile situaţionale ca de exemplu prezenţa /
absenţa bolii, status nutritiv şi altele.
- pentru durerea endogenă, femeile au raportat dureri multiple,
în mai multe zone decât bărbaţii;
- unele boli au prevalenţă mai mare la femei decât la bărbaţi şi
invers, iar în multe boli, simptomele diferă la cele două
sexe;
 - diferenţele între cele două sexe în cronobiologie pot
determina interpretarea stimulilot nociceptivi şi memoria
durerii, ceea ce duce la femeie la prevalenţa unei patologii
periferice;
- diferenţele între acţiunea hormonilor sexuali sugerează şi
deosebiri în modul de operare a unor agenţi neuroactivi, a
sistemelor opiate şi non - opiate, a factorului de creştere
nervoasă şi a sistemului simpatic.
Percepţia durerii este diferenţiată după sex prin:
1. caractere ale stimulului ca:
- natura stimulului: pentru stimulii electrici şi de presiune
apare o diferenţă mai marcată la cele două sexe decât în
cazul stimulării termice;
- caracteristicle de timp ale stimulului sunt importante, iar
diferenţele după sex au apărut evidente;
- aspectul spaţial referitor la localizare şi întinderea ariei
dureroase (Lipman şi colab., 1990; Lee şi Essick, 1993);
2.alţi factori decât stimulii:
- sexul experimentatorului;
- contextul stimulării (experiment sau în clinică);
- prezenţa unei boli / condiţii patologice: de exemplu la femei
dismenoreice, durerea estimată la presiune descreşte în faza
foliculară a ciclului menstrual (Hapidou şi DeCatanzaro,
1988), în timp ce muşchii abdominali devin hiperalgici în
timpul ciclului, prin scăderea pragului dureros, cu
hiperalgezie maximă premenstruală (Giamberardino şi
colab., 1985).
Pragul dureros la presiune este crescut la femeile cu bulimie nervoasă
(Faris şi colab., 1992).
Faza menstruală ca şi statusul reproductiv alterează caracterele durerii
(Procacci, 1993), deşi variaţiile sunt inconstante, mai ales dacă se folosesc
stimuli termici sau ischemici (Amodei şi Nelson – Gray, 1989; Dunbar,
1988).
Impact cu durerea au şi diferenţele de sex în consumul dulciurilor şi
grăsimilor (Frye şi colab., 1994; Krahn şi colab., 1994).
Voinţa ar fi un alt factor ce interferă cu durerea şi diferenţele după sex
ale acesteia (Clark, 1994).
Date despre diferenţe între cele două sexe în nocicepţie există şi la
animale: Bodnar şi colab. (1988) au relevat acestea la rozătoare punându-le
pe seama modulării hormonale.
 Date similare au comunicat Forman (1989), Frye (1992 , 1993),
Martinez – Gomez (1994).
În studiile asupra perturbărilor specifice în care durerea este
componentă proeminentă s-au obţinut alte informaţii despre diferenţele între
cele două sexe în durere.
Clasificarea durerii cronice a lui Melzack şi Bogduk (1994) descrie
500 de asemenea disfuncţii şi aduce informaţii despre prevalenţa factorului
sex în 85 dintre ele.

Tabel nr. 4

Prevalenţă feminină Prevalenţă masculină Fără prevalenţă

Migrenă cu aură Migrenă fără aură Cefalee acută de
tensiune
Cefalee cronică de Cefalee de tip “cluster” Cefalee după şoc
tensiune
Cefalee după puncţie Cefalee posttraumatică Nevralgie trigeminală
durală secundară
Hemicrania continuă Sindrom SUNCT Nevralgia de nerv
intermediar
Cefalee cervico – Sindrom paratrigeminal Oftalmoplegia
genică Raeder dureroasă
Tic douloureux Tumoră Pancoast Sinuzită maxilară
Disfuncţie temporo- Trombangeită Durere dentară prin
mandibulară obliterantă defect de smalţ şi
dentinic
Nevralgia occipitală Avulsia de plex brahial Durere dentară datorită
pulpitei
Periodontită periapicală Boală pancreatică Nevralgie de vag
şi abcese
Odontalgia atipică Ulcer duodenal Sindromul procesului
stilohioid
Senzaţia de “burning Migrenă abdominală Tumori de plex brahial
tongue”
Carotidinia Neuropatie cutanată Tulburări de motilitate
femurală laterală esofagiană
Hemicrania cronică Nevralgie postherpetică Ulcer gastric cronic
paroxistică
Arterita temporală Artropatia hemofilică Boală Crohn
Sindromul de tunel Spondilita anchilozantă Diverticuloză de colon
carpian
Boala Raynaud Febră mediteraniană
familială
Distrofia simpatică Coproporfiria ereditară
reflexă
Insuficienţa venoasă Herpes zoster acut
cronică
Sindromul fibromialgic Arsuri
Esofagita
Refluxul esofagian cu
ulcer peptic
Boala vezicii biliare
Sindrom
postcolecistectomic
Sindromul de coastă
XII
Sindromul de colon
iritabil
Cistită interstiţială
Proctalgia fugax
Porfiria acută
intermitentă
Constipaţia cronică
Atrofia musculară
peroneală
Scleroză multiplă
Artrită reumatoidă
Durere de origine
psihologică

Tabel nr. 5
Diferenţe după sex în percepţia durerii dependente de vârstă

Prevalenţă feminină Prevalenţă masculină

Gută (după 60 de ani) Gută (înainte de 60 de ani)
Osteoartrită (după 45 de ani) Osteoartrită (înainte de 45 de ani)
Livedo reticularis (după 40 de ani) Boală coronariană (înainte de 65 de
ani)
Distrofie simpatică reflexă (mai mult Eritromelalgia (după 50 de ani)
în copilărie)

În plus, la femei, canalul vaginal este o cale de acces pentru agenţii

patogeni către structurile pelvine care creşte riscul de localizări multiple
pentru durerea referită şi hiperalgezie. Vulnerabilitatea crescută a femeilor
poate fi, măcar în parte, responsabilă de predominenţa unor forme de durere
şi de faptul că femeile raportează mai multe dureri decât bărbaţii.

Diferenţe cronobiologice în hormonii sexuali

Trebuie de avut în vedere cei teri hormoni sexuali, estrogen,
progesteron şi testosteron şi cum diferenţe ale acestora la cele două sexe
afectează durerea.
O primă diferenţă rezidă din caracteristicile temporale ale nivelelor
acestor hormoni (Goodman, 1994). Toţi trei hormonii se modifică ciclic,
lunar, la femeie, în timpul vieţii reproductive, la pubertate, înainte şi după
sarcină şi menopauză.
Şi la bărbat, aceşti hormoni au variaţii cronobiologice, în mod
particular odată cu vârsta, dar ei au nivele mai stabile decât la femei.
La femeie multe condiţii pot varia cu ciclul menstrual : de exemplu
memoria (Phillips şi Sherwin, 1992), creativitatea (Krug, 1994), starea de
spirit (Endicott, 1993), starea afectivă (John Stone şi Wang, 1991),
termoreglarea (Kolka, 1989 şi Frascarolo, 1992) sensibilitatea la CO2
(Dutton şi col., 1989), timpul de eliminare a cafeinei (Lane, 1992), timpul
de tranzit gastrointestinal (Wald, 1981), epilepsia (Newmiark, 1980),
simptomele sclerozei multiple (Giesser, 1991; Smith şi Studd, 1992), ticurile
din sindromul Tourette (Schwabe şi Konkol, 1992).
Variaţii temporale similare s-au observat la femeile de rozătoare.
Există date despre nivele diferite de legare a receptorilor muopioizi în
hipotalamus şi pentru receptorii GABA B în scoarţa cerebrală (Maggi, 1993;
Al-Dahan, 1994); pentru noradrenalina din cortexul cerebral (Parada, 1991),
pentru receptorii canabinoizi din hipotalamus (Rodrigues de Fonseca, 1994),
imunoreactivitatea galanin-like din măduvă (Newton, 1991), în
caracteristicele gliale ale girusului dinţat (Luquin, 1993), susceptibilitatea la
inocularea virală (Teepe, 1990), întinderea ariilor receptoare cutanate ale
celulelor ganglionare şi ale nervilor periferici (Adler, 1977), ca şi potenţa
analgeziei morfinice centrale (Kepler, 1989). Aceste modificări periodice se
pot extinde şi la alte condiţii fiziologice sau patologice, între ele fiind
inclusă şi durerea.
Modificările ciclice regulate la femeia aflată în perioada sexuală
activă pot influenţa percepţia durerii pe cel puţin două căi importante :
- una este consecinţa posibilă a periodicităţii menstruale
estrale ce prin învăţare asociativă nu cer aceeaşi stimuli ce
le-au provocat : de exemplu trecerea unui răstimp de o lună
dă naştere la ideea apropierii perioadei menstruale
dureroase; această “dismenoree” lunară continuă să existe la
unele femei şi după menopauză.
La animale, s-a dovedit că hormonii estradiol, pregesteron şi
testosteron sunt importanţi pentru condiţionare ( Peeters şi col., 1992) :
asocierea timp de câteva luni a acestor hormoni cu stimularea noxică a
permis reproducerea ulterioară a experienţei dureroase fără stimulare
exogenă, în prezenţa nivelelor înalte de progesteron şi estrogen înainte de
menstră (Ferin Şi col., 1993), sau cu nivele scăzute de testosteron şi estrogen
înaintea ovulaţiei (Vermeulen şi col., 1976; Ferin şi col., 1993).
- o a II-a cale de producere a durerii “învăţate”, prin
mecanism hormonal rezidă din existenţa la femeie a unor
fluctuaţii afective care pot modifica răspunsul la
evenimentele nociceptive sau la tratament, prin interpretarea
experienţei dureroase ca fiind benignă şi deci uşor de
suportat/tratată sau nu. Rezultatul final este o mai mare
complexitate datorită unei mai mari variabilităţi a
comportamentului feminin la durere faţă de bărbat.

Diferenţe ale hormonilor sexuali

După Goodman (1994) şi Berkley (1997) nu este corect a considera
progesteronul şi estrogenul ca hormoni puri feminini şi testosteronul,
hormon pur masculin, aceştia fiind funcţional activi la ambele sexe. Nivelul
de activitate la cele două sexe a hormonilor caracteristici ar putea fi
responsabili de diferenţele în percepţia durerii la femeie şi la bărbat şi ar
putea fi utilizat în scop terapeutic.
Experimente pe animale au permis conturarea a cel puţin patru
posibilităţi :
1. GABA şi alţi agenţi neuroactivi : numeroase studii au demonstrat
asocierea între hormonii sexuali şi GABA în epilepsie, dar şi în alte
aspecte ale funcţiilor neurologice, incluzând şi durerea (Frye şi
Duncan, 1994).
 În 1991, Westerling şi col. au arătat că perioada estrală influenţează
potenţarea de barbiturat, dar nu şi de benzodiazepină a depolarizării
aferenţelor primare în secţiuni din nucleul cuneat. Această descoperire
trebuie exploatată în tratament.
Diferenţe la cele două sexe sunt cunoscute şi pentru alţi
neuromediatori : serotonină (Mendeson, 1992; Kojima şi col., 1984),
dopamină (Beyer şi col., 1992), Trh (Deshpanade şi col., 1987), oxidul nitric
calciu-dependent (Weiner şi col., 1994), unele peptide ( Micevych şi col.,
1988). Aşa s-ar explica şi incidenţa crescută a migrenei la femei (Marcus,
1995).

2. Analgezia opiată şi neopiată

Tot experimentele pe animale au pus în evidenţă existenţa unor
diferenţe în analgezie la femei şi la bărbaţi, depinzând de modalitatea de
inducere a analgeziei şi implicarea unui număr mai mare sau mai mic de
mecanisme opiate şi neopiate, modalată de acţiunea estrogenilor şi a altor
hormoni steroizi (Romero şi Bodnar, 1986; Ratka şi Simpkins, 1991; Aloisi
şi col., 1994) ca şi de unele condiţii din faza reproductivă cum este
multiparitatea (Mann şi Bridges).
Jeffrey Mogil, de la Universitatea din Illinois, crede că diferenţele
privind durerea între cele două sexe sunt de tip cantitativ şi calitativ;
pacienţii de ambele sexe ajung la durere, dar organismele lor folosesc
mecanisme separate.
Mogil a folosit mappingul genetic (QTL = quantitative trait locus)
pentru a găsi o asociere statistic semnificativă între o anumită regiune a
cromozomilor şi sensibilitatea dureroasă.
Tehnica folosită de el nu a identificat o genă exactă ci o regiune cu mii
de gene pentru care există 95 % corelaţii :
- a găsit o regiune cromozomială QTL specific masculină,
relevantă pentru sensibilitatea termală bazală; această
regiune nu a avut semnificaţie la femelele şoareci; regiunea
situată pe cromozomul 4 include gene OPRD care
encodează receptorul  opioid;
- prin măsurarea latenţei de hot plate test, Mogil a descoperit
la şoarecii masculi că mecanisme polimorfe implicând
receptorii  au un rol în termosensibilitatea bazală;
- alt rezultat al cercetărilor lui Mogil a fost şi descoperirea
unui sistem endogen, alnalgezic, non-opiat, tot la şoarecii
masculi; acest sistem implică activarea receptorului NMDA;
 în blocajul opioid şi NMDA femelele rozătoare au dezvoltat
analgezie neopiată şi non-NMDA, dovedind existenţa unui
mecanism analgezic specific feminin şi care nu s-a modificat
în timpul ciclului estral. Ovariectomia înlătură această
analgezie, iar terapia hormonală de substituţie o
reinstaurează. Estrogenii se dovedesc în aceste experimente
nu ca modulatori ai sistemului durerii ci ca factori
declanşatori ce activează o cale.
Regiunea responsabilă de particularităţile din analgezia de stress la
femele a fost localizată de Mogil pe cromozomul 8.
Absenţa acestei regiuni duce la dispariţia analgeziei.
Mogil a mai studiat şi sensibilitatea celor două sexe de rozătoare la
morfină, iar masculii s-au dovedit mai sensibili decât femelele. El lansează
chiar ideea folosirii în viitor a unei terapii diferenţiate pentru cele două sexe,
utilizând sistemele specifice de analgezie.

3. NGF este implicat în aspecte ale nocicepţiei care includ inflamaţia,

hiperalgazia şi reglarea activităţii aferente.
La şobolan , NGF este dependent de nivelul estrogenilor şi al
progesteronului (Gibbs şi col., 1993). De exemplu, estrogenul reglează
receptorul mARNs pentru NGF în neuronii senzitivi şi GAP-43 mARN s în
diferite zone ale SNC (Shughrue şi Dorsa, 1993; Sohrabji şi col., 1994).
NGF operează diferit la femeie şi bărbat în circumstanţe importante
pentru modificările plastice periferice şi centrale asociate cu durerea.
Cunoaşterea acestor date este utilă în considerarea vulnerabilităţii crescute la
durere a femeii şi implicaţiile în producerea durerii persistente prin
mecanism simpatic sau în aspecte temporale ale chirurgiei (unele condiţii
menstruale determină o mai bună recuperare postoperatorie – Emerson şi
col., 1993) ca şi în instituirea unei terapii a durerii.

4. Funcţia sistemului nervos simpatic

Multe afecţiuni ce determină perturbări funcţionale circulatorii şi
gastrointestinale au şi o componentă dureroasă influenţată de faza
menstruală, status-ul reproductiv sau tratamente hormonale. Diferenţele
sexuale pot apare din operarea particularizată pe sexe a sistemului nervos
autonom :
a). diferenţe structurale există între cele două sexe în organizarea
multor grupe neuronale din sistemul nervos, mai ales în zonele cerebrale
asociate cu reproducerea. De exemplu, în anii 1971 – 1972 Calaresu şi
Henry au arătat că există o proporţie de 0,78 femele/masculi pentru numărul
neuronilor simpatici preganglionari la nivel medular, la pisici. Aceste
diferenţe structurale pot influenţa numărul impulsurilor aferente, dar şi
calitatea durerii viscerale şi consecinţele emoţionale ale experienţelor
dureroase.
b) diferenţe funcţionale la nivelul sistemului nervos simpatic există la
cele două sexe, putându-se realiza corelaţii între fenomenele dureroase şi
cele circulatorii. La femelele pisici, ca răspuns la diferiţi stresori, activitatea
simpatică a fost mai sensibilă decât la masculi la modificările presionale
arteriale induse de angiotensină şi noradrenalină (Merrison şi Pickford,
1971).
Maixner şi Humphrey, 1993, au găsit diferenţe sexuale clare la
voluntari pentru răspunsul cardiovascular la ischemia antebraţului : bărbaţii
au avut valori presionale mai mari în ischemia post-efort.
La oameni, doar la bărbaţi, durerea ischemică a putut fi corelată cu
răspunsul cardiovascular. Girdler şi col., 1993, au comunicat diferenţe după
sex la subiecţi umani ale sensibilităţii adrenergice însoţită de forme variate
de reactivitate cardiovasculară la agenţii stressanţi. Un exemplu este cel
referitor la 2 adrenoreceptor, cu importanţă şi în controlul durerii (cazul
clonidinei).
Nivelele de noradrenalină şi eliberarea acesteia în cortexul cerebral
sunt influenţate de ciclul estral la şobolani (Parada şi col., 1991).
Sudoraţia, irigarea pielii cu sânge, reflexele vasoconstrictorii posturale
sunt puternic influenţate de ciclul menstrual la femei (Frascarolo şi col.,
1992).
Există la nivelul SNC diferenţe condiţionate de sex şi modulate
hormonal cum este răspunsul la evenimente traumatizante ca hemoragia,
contuzia, şocul electroconvulsiv cu relevanţă pentru durere (Emerson şi col.,
1993; Stein, 1995; Wiesenfeld – Hallin şi col., 1993).
Modificările plastice ale acţiunii simpatice induse de o agresiune sunt
diferenţiate după sex (Demotes – Mainard şi col., 1993) şi sunt influenţate
de hormonii testosteroni şi cei sexuali feminini.
Ca o concluzie, se poate desprinde faptul că femeile au ades un prag
mai coborât la durere, o mai mare capacitate de descriminare, o toleranţă
mai mică la stimuli noxici şi o rată mai înaltă a durerii decât bărbaţii. Aceste
diferenţe sunt inconstant observate şi, în condiţii experimentale, există doar
pentru anumite forme de stimulare; ele pot fi influenţate de situaţii zilnice,
variabile, ca prezenţa unei boli sau statusul nutritiv. Existenţa acestor
diferenţe trebuie avută în vedere Şi atunci când pacientul raportează durerea.
Nu trebuie de ignorat posibilităţile de cercetare axate pe aceste diferenţe ca
şi impactul lor în terapia durerii.
 Durerea la copii este plastică şi foarte complexă : ea poate începe ca
o durere prin leziune tisulară, dar în final, ce simte copilul depinde mult şi de
factorii interni şi ambientali.
Ca o regulă generală este că un copil cu durere, cu cât este mai mic,
cu atât exprimă un distress mai accentuat.
Experimentând la copii mai multe tipuri de scale a durerii,
P.Mc.Grath, prof. de pediatrie la University of Western Ontario, auobservat
că sensibilitatea dureroasă descreşte pe măsură ce copilul avansează în
vârstă; şi-a realizat o scală proprie de investigare a durerii la copilul de
vârste diferite.
În copilărie, nu sunt relatate diferenţe în percepţia dureroasă la fetiţe şi
băieţi, dar fetele sunt mai vulnerabile decât băieţii la condiţii dureroase
cronice şi recurente.
Aproprierea pubertăţii aduce o rată mai mare a cefaleelor şi a
gastralgiilor la fete.
P. Mc.Grath este de părere că necunoaşterea de către copil a
semnificaţiei durerii şi capacitatea mai redusă de exprimare a acesteia în
copilărie trebuie contracarată de părinţi : copilul trebuie învăţat că durerea
are un rol protectiv, de semnalizare şi că nu trebuie să ducă la sistarea
activităţilor normale.

Percepţia şi răspunsul la durere la vârstnici

De multe ori, pe lângă alte semnale primite de organism despre
îmbătrânirea prematură se află şi durerea. Cauzele acesteia includ
inflamaţiile, instabilitatea articulară, insuficienţa circulatorie şi compresia la
nivelul unui organ/ţesut. Fără bolile îmbătrânirii precoce, genetic şi biblic,
speranţa de viaţă este de 120 de ani; mulţi oameni, deşi nu ating această
vârstă, trăiesc o viaţă lipsită de dureri şi de boli degenerative. Din păcate,
îngrijirea medicală convenţională este concentrată pe calmarea durerii şi nu
pe contracararea şi stoparea proceselor de îmbătrânire, pentru o nouă calitate
a vieţii din care durerea este eliminată. Un program de refacere a sănătăţii
trebuie să conţină şi asistenţă pentru aprecierea status-ului antioxidant, a
funcţiilor membranare celulare, o analiză a digestiei, o evaluare a funcţiei
imune şi endocrine, ca şi a funcţiei circulatorii împreună cu investigarea şi a
altor markeri de îmbătrânire. Trebuie de stabilit un tratament complex ce va
cuprinde terapii nutriţionale, cu implicare de cofactori digestivi şi
îmbunătăţire enzimatică, terapie hormonală de substituţie însoţite de
modificarea stilului de viaţă. Cele mai eficiente strategii include
proloterapia, terapia chelatoare cu EDTA şi medicina ambientală.
 Proloterapia constă în serii de injecţii care stimulează organismul
şi întăresc ligamentele pentru restabilirea funcţiei articulare
normale şi corecţia instabilităţii coloanei vertebrale.
 Cheloterapia EDTA foloseşte calea intravenoasă pentru interferarea
cu o serie de metale şi îmbunătăţirea întregii circulaţii.
 Medicina mediului identifică factorii toxici şi alergici şi permite
evitarea acestora. Manipulările chiropractice şi osteopractice,
(hidro)masajul şi terapia corporală pot reduce stress-ul cronic care
interferă cu funcţiile organismului şi contribuie la procesele de
îmbătrânire.
În secolul XXI vor deveni curente strategiile împotriva îmbătrânirii şi
medicina complementară.
Considerarea acestei categorii populaţionale de vârstă ca un segment
activ, implicat în viaţa socială, căutând şi găsind pentru fiecare cele mai
convenabile modalităţi de expresie : în unele ţări, vârstnicii sunt antrenaţi în
activităţi sociale sau ale crucii roşii; există cluburi ale longevivilor şi ale
centenarilor, se organizează concerte susţinute de vârstnici şi expoziţii de
artă ale vârstnicilor. Este de o importanţă majoră asocierea vârstnicilor la
procesul de creştere şi educare a nepoţilor.
Toate acestea reprezintă doar câteva din modalităţile de a evita
depresia şi sentimentul de inutilitate a vârstnicului.
După Ferrel (1990), Segstaken şi King (1993), Roche şi Forman
(1994), tradiţional, vârstnicii relatează mai puţin durerea decât persoanele
tinere, în ciuda afecţiunilor dureroase cu incidenţă mare la vârstele înaintate.
Problema neclară este dacă vârstnicul simte sau numai relatează mai
puţin durerea. Situaţia este şi mai complexă la persoanele vârstnice cu
demenţe.
Cert este că există modificări în sensul scăderii, încetinirii sintezei
unor neuromediatori, dar fără a fi o regulă generală : exemplul clasic este
degenerarea neuronilor colinergici şi scăderea cerebrală a “mediatorului
memoriei”, acetilcolina, în bola Alzheimer. Scăderea acetilcolinei se pare că
este responsabilă şi de deficitul de memorie al vârstnicului. Sunt afectate şi
alte sisteme, un exemplu fiind cel dopaminergic.
Studii comparative pe loturi de vârstnici şi tineri despre durerea
apărută după aplicarea tegumentară de capsaicină au arătat diferenţe mari
între latenţa percepţiei la tineri şi vârstnici; la aceţtia din urmă timpul de
latenţă a fost alungit. Odată instalată durerea, nu au mai existat diferenţe
semnificative între cele două grupuri studiate.
 Incidenţa mai mare a afecţiunilor însoţite de durere, ca şi aspectele
particulare legate de utilizarea şi metabolizarea agenţilor terapeutici la
vârstnici, complică şi mai mult problema. Toate acestea constitue tot atâtea
provocări ca şi direcţii de cercetare în desluşirea mecanismelor durerii şi în
alinarea unei suferinţe care însoţeşte potenţial sau real viaţa omului de la
începutul şi până la capătul ei.
Durerea cronică şi în special cea din cancer are un management bine
structurat în ţările cu un sistem de sănătate bine organizat. Explicabilă este
această grijă datorită incidenţei mari a bolii canceroase la vârstnici. Un
aspect particular este durerea vârstnicului cu SIDA. Despre acestea ca şi
despre alte forme ale durerii la vârstnic (durerea ischemică, durerea
neuropatică) vor fi prezentate date pe larg într-o lucrare ulterioară, despre
managementul durerii la vârstnic.

Diferenţe în percepţia durerii după tipurile comportamentale

Rosenman a descris două tipuri comportamentale : caracterizând unul

dintre ele prin nivel ridicat de catecolamine şi un comportament ce
cuprindea agresivitatea, nerăbdarea, competivitatea l-a denumit tipul A şi a
găsit că prezintă un important risc pentru boala coronariană şi cardiopatia
ischemică; al doilea tip de comportament, denumit tip B este caracterizat de
Rosenman ca având un nivel scăzut de catecolamine, fără a-i preciza alte
caracteristici.
Prof. Aurelia Cristea, de la Catedra de Farmacologie a Facultăţii de
Farmacie Bucureşti, a preluat clasificarea lui Rosenman aducându-i o serie
întreagă de completări. Teoria existenţei a două tipuri comportamentale la
durere formulată de A.Cristea s-a bazat pe două consideraţii :
- participarea în stress a sistemului opioid endogen ca
modulator al sistemului de alarmă adrenergic pe principiul
unui mecanism cibernetic în care între cele două sisteme
există interrelaţii complexe : sincronizarea lor duce la o
reacţie adecvată la stress; asincronizarea şi alterarea acestor
interrelaţii determină stări patologice ca şocul şi cardiopatia
ischemică;
- în studii farmacologice experimentale şi clinice despre
reacţiile la stress-ul informaţional şi psihic, A.Cristea a
observat la unii indivizi un comportament de tip adrenergic
asociat cu hipersensibilitate la durere, iar la alţii existenţa
 comportamentului opioidergic însoţit de hiposensibilitate la
durere.
Aceste observaţii au fost verificate şi confirmate de cercetări
experimentale şi clinice, permiţând conturarea celor două tipuri
comportamentale, tipul A (adrenergic) şi tipul O (opioidergic), ale căror
caracteristici sunt prezentate în tabelul următor :

Caracteristici Tipul A Tipul O (după

A.Cristea)
Nivel de catecolamine Crescut Scăzut
Comportament Competivitate Opus tipului A
Nerăbdare
Agresivitate
Criză de timp
Riscuri Boală coronariană -
Cardiopatie ischemică
Sensibilitate dureroasă Hipersensibilitate Hiposensibilitate
Analgezia endogenă la Exacerbată prin mecanisme Mai redusă prin
stress acut non-opioide, mecanism opioid
monoaminergice
Sensibilitatea dureroasă - Creşte sensibilitatea
în stress-ul cronic dureroasă cu tendinţă la
hiperalgezie
Simptomatologia de Tahicardie Dispnee
stress Palpitaţii Greaţă şi vomă
Dureri precordiale Colice abdominale
Presiune arterială crescută Presiune arterială scăzută
Tremor, agitaţie, anxietate Frică
Polimialgii Imobilitate
Orexie Anorexie
Facies palid Facies congestionat
Reactivitate la Sensibil la clonidină (doză Sensibil la Naloxon (D.E.
medicamente ce de 40 ori mai mică decât la 50 %, de trei ori mai
acţionează la nivelul tipul O) mică decât la tipul A)
sistemului adrenergic şi Prin mecanism presinaptic la
a sistemului opiat nivelul heterojoncţiunii
endogen opioid-adrenergice
S-a calculat D.E. 50 % =
doza eficace medie
 Existenţa unui teren psiho-neuro-endocrin cu dominante diferite la
tipul A (domină sistemul monoaminergic) şi O (domină sistemul opioid) ca
şi sensibilitatea farmacologică selectivă pentru drogurile cu acţiune
presinaptică deschid o nouă perspectivă în tratamentul durerii şi a
tulburărilor produse de stress-ul acut şi cronic.

CAPITOLUL VIII

METODE DE EXPLORARE ŞI EVALUARE A DURERII

Există o multitudine de metode pentru explorare fenomenului dureros

la om şi la animalul de experienţă.

I. Metode folosite la om
1. Există scale de evaluare a intensităţii durerii :
- scala verbală cu patru trepte, propusă în 1986 de Jensen şi
col.; permite autoevaluarea intensităţii dureroase înpatru
trepte : durere uşoară, medie, puternic㠺Πfoarte puternică.
Este uşor de folosit, dar este limitată.
- scala anologă numerică, cu aprecieri de la 0 – 12;
- scale cu un cursor, colorate conform spectrului luminii albe
sau cu nuanţe ale unei culori, utilă mai ales la copiii mici
(preşcolari);
- scală facială utilă tot la copii;
- scala de evaluare a reacţiilor la durere, care foloseşte
observarea reacţiilor verbale , psiho-afective (anxietate –
depresie, emoţie), ca şi a celor motorii şi vegetative (fig nr
21 şi 22).

2. Chestionare de tipul :
- Test multifazic de personalitate Minesotta (Minesotta
Multiphasic Personality Inventor) propus pentru uz
psihiatric în1941 de S.R. Hathaway şi McKinley este util în
aprecierea tipului de personalitate a pacientului cu dureri
acute şi cronice;
 - Chestionarul McGill (MPQ) completat de Melzack (1975)
este cel mai folosit în prezent;
- Chestionarul ARSD care cuprinde fişe codificate.

3. Sisteme mecanice de evaluare a durerii :

- Kelle (1954) propune un algometru mecanic de presiune,
corelând intensitatea durerii cu presiunea exercitată;
- Fischer (1986) a folosit un tonometru pentru cuantificarea
durerii din fibromialgii şi tendinite.

4. Metode biochimice
Dozarea endorfinelor în LCR este utilă, cunoscându-se că acestea scad
în durerea acută şi cronică (D. Wilkie şi col., 1990). În acest caz, trebuie de
ţinut seama de cele două tipuri constituţional reactive la durere propuse de E.
Cristea : tipul endorfinergic care suportă mai bine durerea şi tipul adrenergic,
la care percepţia durerii este mai intensă. Între aceste două tipuri există
diferenţe ale concentraţiei de endorfine în LCR? Se pare că este vorba de un
determinism genetic al receptorilor şi a posibilităţilor de a sintetiza şi folosi
endorfinele.

5. Investigaţii neurofiziologice convenţionale ca determinarea

pragului dureros prin electrostimulare, EMG, viteză de conducere,
indicată mai ales în durerea din polineuropatii pentru că ajută la
confirmarea/infirmarea demielinizării. Pot furniza totuşi date
eronate în polineuropatii recent instalate şi în cele care afectează
fibrele mici.

6. Testul cantitativ senzorial (QST) realizează o măsurătoare a

activităţii senzitive atât a fibrelor cu diametru mare cât şi celor cu
diametru mic şi a fost recomandat ca explorare de rutină din 1993
de Asociaţia Neuropatiilor Periferice.

7. Potenţiale evocate somato-senzitive sunt utile în determinarea unei

eventuale asocieri a mielopatiei cu polineuropatia (de exemplu în
degenerescenţa subacută prin deficit de vitamină B12).

8. Metode electrice computerizate

- Roëntgen – cinematografia şi cervico-tomografia propuse de
Berger în 1984 evaluează şi măsoară limitarea datorită
 durerii a miţcărilor în coloana cervicală; metoda se aplică
limitat coloanei cervicale.
- Termografia electronică cu infraroşu permite detectarea
zonelor ce declanşează durerea (trigger points Şi a unor
consecinţe ale durerii (exemplu : spasmul muscular).

9. Microneurografia este o metodă interesantă pentru stabilirea

rolului individual al fibrelor în generarea şi menţinerea durerii,
având deocamdată, un rol doar în cercetare, fără aplicaţii clinice.

10.Biopsia nervoasă are indicaţii în neuropatiile ereditare, cu

demielinizare cronică sau vasculitice.

11.Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) asociată cu imageria prin

rezonanţă magnetică funcţională (fMRI).
Ambele tehnici au calităţi şi minusuri complementare în investigarea
manierei în care creierul procesează stimulii nociceptivi şi elaborează ceea
ce se numeşte “experienţa dureroasă”.
Pet este o tehnică costisitoare care măsoară variaţii foarte mici ale
radioactivităţii tisulare, rezultate prin fixarea selectivă a unor radio-izotopi.
După trasorul folosit, se pot realiza măsurători ale unor parametri ce
caracterizează metabolismul tisular (fluxul sanguin cerebral regional =
rCBF, volumul sanguin sau metabolismul glucozic) sau funcţia
neurochimică (fixarea pe receptorii pre- şi postsinaptici, captarea
transmiţătorului şi metabolizarea sa).
Ambele metode, PET şi fMRI, neinvazive sunt folosite frecvent în
determinarea modificărilor fluxului sanguin ca index al activităţii neuronale
când răspunde la stimuli fiziologici.
La baza folosirii celor două metode au stat rezultatele experimentale
obţinute pe animale şi care au revelat interrelaţia modificări ale fluxului ↔
cu metabolismul energetic al neuronului.
Prin PET s-a identificat matricea anatomică răspunzătoare de durerea
acută.

12.Examenul psihologic/psihiatric este justificat, deoarece durerea

este întotdeauna şi o “stare psihologică” (Taxonomy Committee of
IASP), iar datele furnizate fac posibilă direcţionarea tratamentului
la pacienţii cu durere cronică şi adaptarea unei conduite adecvate
în privinţa stărilor emoţionale la pacienţii cu durere acută. Este util
în prognosticul durerii şi a răspunsului la tratament.
 13.Tehnici c-fos completează informaţiile obţinute prin metode
electrofiziologice şi comportamentale. Se obţine o imagine
fotografică de înaltă rezoluţie a nivelului activităţii pentru diverse
populaţii de neuroni, la un moment dat. Este posibilă observarea
efectelor drogurilor asupra mai multor populaţii neuronale,
simultan, de la lamina superficială către cele profunde, metoda
fiind utilizată mai ales la nivel spinal, dar şi în zonele supraiacente.
În comparaţie cu alţi markeri pentru activitatea celulară, tehnica c-
fos are mai multe avantaje :
 se foloseşte ca sistem de referinţă un lot de animale nestimulate, la
care expresia genei este redusă;
 expresia genei c-fos la un anume nivel celular permite identificarea
exactă a populaţiei neuronale activată de stimulii noxici periferici,
permiţând vizualizarea distribuţiei laminare şi propagarea rostro-
caudală a activării neuronale;
 studiul poate fi realizat simultan cu înregistrarea răspunsurilor
comportamentale şi a semnelor de boală (de exemplu inflamaţia);
 există o relaţie directă între intensitatea stimulării noxice şi
numărul neuronilor cu expresie c-fos.

14.Măsurarea durerii la copil

Se poate face prin self-raport (prin relatarea copilului), cu ajutorul
markeri-lor biologici şi a celor comportamentali, ca reacţie a copilului la
durere.
Datorită caracterului subiectiv al durerii, este de preferat self-raportul
atunci când este posibil de efectuat.
Uneori, în faţa unei persoane necunoscute care mai este şi doctor şi la
ideea injecţiei ca tratament pentru durere sau din bravură, copiii pot înşela
asupra durerii pe care o resimt. În aceste cazuri, se preferă celelalte metode.

a) Self-raportul se poate folosi la copii începând cu vârsta de 2 ani,

care pot semnala verbal durerea fără a se face referiri exacte la
intensitatea ei.
De la 4 – 5 ani, se poate folosi un test în care patru segmente ale unui
desen se plasează în faţa copilului, iar fiecare piesă este descrisă ca pentru
un grad diferit de durere :
 piesa 1 – puţină durere;
 piesa 2 – puţin mai multă durere;
  piesa 3 – mai multă durere;
 piesa 4 - cea mai multă durere.
Copilul este rugat să aprecieze câte bucăţi are durerea ei.
Tot la acest grup de vârstă se utilizează scala facială (Fig. nr. 23)
Copiii de 6 – 7 ani pot aprecia intensitatea durerii pe o scală grafică cu
0 – 10 grade sau cu 0 – 100 grade sau pe o scală vizuală analogă.

---------------------------------------------------------------------
durere intensitate durere durere durere
absentă mică a medie mare insuportabilă
durerii

Scală grafică după Tesler, Savedra, Holzmer, Wiskie (1991).

b). Măsurătorile biologice se referă la :

- Frecvenţa cardiacă este determinată mai mult în durerea de
scurtă durată : iniţial descreşte şi apoi creşte ca răspuns la
durerea acută. Nu este folosită pentru dutrerea de lungă
durată.
- Saturaţia arterială cu oxigen este utilă mai ales în perioada
neonatală pentru monitorizarea anesteziei. Descreşte în
timpul procedurilor dureroase (circumcizie, puncţie lombară,
intubaţie).
- Determinarea unor hormani de stress – corticosteroizi,
catecolamine, glucagon şi hormon de creştere. Acest test
reprezintă un parametru variabil în durere, dar şi în alte
condiţii decât durerea, în care durerea nu este implicată.

c) Determinarea markeri-lor comportamentali

Ţipătul şi plânsul (vocaliza), expresia facială, mişcările corpului sunt
asociate cu durerea la copilul foarte mic.
Pentru durerea îndelungată s-au stabilit trei scale comportamentale
prin care se urmăresc ţipătul, expresia facială, expresia verbală, poziţii
torsionate, poziţia picioarelor, simţul tactil.

15. Exprimarea matematică a durerii (ecuaţia durerii)

 Hal Blatman a încercat discutarea durerii, a cauzelor şi tratamentului
ei ` termenii unei formule matematice. Există situaţii care accentuează sau
diminuă durerea şi care pot fi cuprinse în acestă ecuaţie.
În durerea cronică, există o condiţie dureroasă de bază, de un anumit
grad, care se notează P.
Atunci când durerea este înrăutăţită de activitatea fizică, de variaţiile
meteorologice, de postură şi stress, în ecuaţie se mai introduc : A, W, PO şi
S.
Înrăutăţirea durerii poate fi exprimată prin relaţia A + W + PO + S.
Printre modalităţile de reduce a durerii se consideră metoda body-
work (masaj, kiropractică, terapia fizicală, mioterapia, injectarea trigger) -
BW, medicaţia – M, nutriţia – N, exerciţiile aerobice – AE şi de stretching
(ST). Durerea poate fi exprimată prin diferenţa dintre factorii care o
calmează şi cei care o accentuează :
P = (A + W + PO + S) – (BW + M + N + AE + ST)
În cazul în care stilul de viaţă nu permite eliminarea factorilor care
accentuează durerea, aceştia trebuie constracaraţi de factori ce o calmează,
avându-se în vedere că :
- body-work reduce durerea prin scăderea impulsurilor
aferente nociceptive către creier;
- medicaţia ajută la vindecarea afecţiunii cauzatoare de durere
sau acţionează asupra SNC;
- nutriţia este importantă prin aport şi eliminări, ca şi pentru
corecţia unor dezechilibre cu implicaţii în durere;
- exerciţiile aerobice şi stretchingul reduc impulsurile aferente
spre etaje superioare ale SNC.

II. Metode folosite experimental la animale

- Tail-flick test;
cuplate sau nu cu injectare intratecală
- Hot plate test;
- Culturi neuronale.
 CAPITOLUL IX

VADEMECUM DIAGNOSTIC AL DURERII

Lista drepturilor pacientului care suferă de durere

 să i se prevină şi să i se trateze durerea;
 să i se facă o anamneză corectă a durerii şi a
medicaţiei primite;
 să răspundă liber la întrebările despre durere;
 alături de medicul său, să participe la alcătuirea unui
plan de tratament;
 să i se aducă la cunoştinţă toate datele despre
medicaţie, proceduri terapeutice şi anestezice la care
va fi supus;
 să cunoască riscurile, beneficiile şi efectele secundare
ale tratamentului;
 să cunoască ce alternative de tratament pentru durere
sunt disponibile;
 înaintea aplicării unui tratament să semneze un
consimţământ sau să-şi exprime dezacordul fără
prejudecăţi sau reţineri;
 să fie crezut atunci când spune că îl doare;
 să i se evalueze durerea în manieră individualizată;
 să ceară modificarea tratamentului atunci când
durerea persistă;
 să afle o a doua opinie;
 să i se dea spre consultare documentaţia medicală.
  să asocieze familia în luarea deciziilor

Examinarea fizică a pacientului cu durere

Cuprinde examenul general şi examenul pe regiuni (cap şi gât, centuri,
membre).

Examenul general aduce date despre atitudinea, inteligenţa

pacientului, disconfortul resimţit de acesta sau poate evidenţia tendinŢaa de
simulare. Se face după următoarele principii :
- examenul trebuie să fie complex, pornind de la ideea că
durerea poate fi cantonată la orice ţesut; nu trebuie de uitat
durerea referită; folosind metodele cunoscute (inspecţie,
palpare, percuţie, auscultaţie) se va realiza acest examen
completându-l cu teste speciale;
- pentru că durerea este însoţită de disfuncţie trebuie
cunoscuţi şi investigaţi parametrii funcţionali normali,
corespunzători vârstei, referitori la mers, coordonare, funcţii
reflexe, motorii şi senzitive;
- pentru fiecare arie dureroasă, trebuie de cunoscut
modalitatea de referire a durerii; acest deziderat poate fi
completat prin experienţa medicului practician.

Examenul neurologic se adresează status-ului mental, nervilor

cranieni, funcţiei motorii, reflexelor tendinoase profunde, sensibilităţii şi
semnelor meningeene.

Examenul ortopedic vizează funcţionalitatea articulară şi constă din

manevre ce reproduc durerea la cere se adaugă determinarea domeniului de
mişcare.

Examenul psihiatric este realizat de psiholog sau psihiatru.

Examenul dermatologic are drept scop decelarea unor leziuni ale pielii
generatoare de durere : herpes, neurodermatită, excrescenţe plantare.

Examenul este completat apoi cu :

- examinare toracică însoţită de percuţie şi auscultaţie;
- examen abdominal adresat atât peretelui (pentru
rigiditate/duritate sau elasticitate, induraţii, deformări, etc.),
 cât şi viscerelor : palparea, ascultarea sunetelor abdominale
şi depistarea organomegaliilor.

Examenul extremităţilor depistează leziunile generatoare de durere de

la nivelul pielii, determină pulsul arterial şi tipul circulaţiei venoase,
investighează muşchii, ţesutul subcutan, oasele şi ganglionii limfatici.

Examenul fizic al regiunii capului şi gâtului

Încă de la realizarea istoricului bolii, se pot nota :
- expresia facială;
- simetria elementelor constitutive ale extremităţii cefalice;
- relaţia cap-gât;
- mişcările generale ale gâtului;
- probleme cheie precum existenţa unor boli sistemice,
anomalii scheletale;
- încadrarea psihologică a pacientului.
Extinderea examinării este hotărâtă de medic pe baza relatării
pacientului, cu focalizare pe zona incriminată de acesta şi trimitere la un
specialist (ORL-ist, oftalmolog, neurolog) când este cazul.

Examenul capului are drept scop formarea unei impresii despre forma
şi funcţionarea acestuia.
Se începe cu inspecţia şi se continuă cu palpare şi percuţia, sfârşind cu
auscultaţia. Se obţin date despre :
- mărimea şi forma capului şi se determină eventualele cazuri
de hidrocefalie, existenţa hiperostozelor faciale, forme
anormale (de exemplu de turn), asimetrii (bola Paget), bose
frontale proeminente şi exolftalmie în sindromul Apert;
există un aspect caracteristic în unele boli endocrine ca
acromegalia, boala Cushing.
Pot fi evidenţiate forme de traumatism sau tumori ale scalpului sau
feţei.
- alinierea capului cu gâtul sau dacă există o rotaţie sau o
poziţie anteropulsată, ceea ce denotă prezenţa unei
cervicopatii vertebrale;
- mişcări involuntare în Parkinson, tumori benigne
cerebeloase, ticuri, sindrom Tourette; uneori mişcările
capului pot fi semn de boală cardiacă (în insuficienţa
aortică);
 - expresia facială a pacientului poate servi la aprecierea
durerii resimţite de acesta;
- se mai pot evidenţia condiţii patologice ca paloare, cianoză,
icter, aparţinând unor boli sistemice.
Câteva tipuri caracteristice de facies sunt :
- faciesul acromegalic;
- facies Parkinsonian : bolnav cu facies inexpresiv şi imobil
care clipeşte frecvent şi care se plânge de durere articulare,
în special lombare;
- facies lepros.

Examenul general şi specializat al ochilor, urechilor, piramidei nazale

şi gâtului poate evidenţia :
- echimoza la nivelul mastoidei (semnul Battele) reprezintă
semn de traumatism cranian;
- perturbări la nivelul nervilor cranieni;
- semne din partea articulaţie temporo-mandibulare (exemplu
artrita degenerativă);
- mărirea uni- sau bilaterală a glandelor parotide (oreion,
sindrom Mikulicz sau sindrom Sjögren).

Ganglionii cervicali se palpează începând cu regiunea submentală,

apoi cea submandibulară şi în triunghiul medial, de-a lungul
sternocleidomastoidianului; se acordă o atenţie specială zonei
supraclaviculare şi se continuă cu ganglionii pre- şi retroauriculari.

Muşchii se palpează cu atenţie datorită existenţei multor sindroame

dureroase miofasciale : palparea include muşchii maseteri, digastric,
temporal şi pterigoidian lateral.

Mişcările gâtului : se determină domeniul de mişcare, notându-se

prezenţa sau absenţa spasticităţii sau a altor anomalii : perturbări la
efectuarea mişcărilor normale, restrângerea ariei de mişcare, posturi
anormale, torsiuni şi rezistenţă anormală la mişcare.
Se vor nota eventualele anomalii cranio-vertebrale.

Ascultaţia se poate realiza atât în timpul mişcării gâtului, dar şi ca o

completare a examenului palpator şi a inspecţiei glandei tiroide.
 Examenul fizic al regiunii gâtului şi al rădăcinilor nervilor
cervicali
Examenul fizic al coloanei cervicale oferă două tipuri de date :
- date nespecifice, care nu ajută la localizarea procesului
patologic;
- date în special neurologice care permit localizarea leziunii
cu acurateţe.
Examenul fizic este realizat cu pacientul dezbrăcat pentru a urmări
postura şi mersul şi pentru descoperirea cicatricilor şi a altor modificări ale
pielii ca şi a eventualelor protruzii ale ţesuturilor moi sau dure. Se ştie că
tulburări ale posturii pot avea răsunet cervical, producând disfuncţii şi
durere.
Poziţia capului în raport cu gâtul oferă date despre existenţa unui
torticolos; o hiperlordoză cervicală compensează o cifoză dorsală.
Spasticitatea, mersul talonat, durerea la mers aduc alte date
importante.
Mergând de la un colţ la altul al unei arii patrulaterale formată de linia
anterioară mediană, clavicule, unghiul muşchilor trapezi şi linia mastoidă
mandibulară, muşchiul sternocleidomastoidian împarte gâtul în două arii:
triunghiul anterior şi cel posterior.
La nivelul celor două arii triunghiulare, există numeroase repere care
pot fi palpate şi care au valoare diagnostică, dar examinarea lor este
domeniul unui specialist.
Pe linia mediană anterioară se observă de obicei şi se palpează
întotdeauna arcul anterior al hioidului, cartilajul tiroid, cricoidul şi inelele
superioare ale traheei.
Proemineţe vertebrale posterioare care sunt procesele spinale C 7 – T1
marchează limita inferiuoară a gâtului.

Ganglionii limfatici se pot palpa pe marginea anterioară a

sternocleidomastoidianului dacă sunt măriţi de volum.

Glanda tiroidă se poate palpa când este trofică.

Fosa supraclaviculară este normal depresată; poate dispare în fractura

claviculei.

Muşchii gâtului se palpează în poziţie ortostatică, dar sunt mai puţin

tensionaţi în poziţie supină.
 Se acordă o atenţie deosebită muşchilor trapezi şi
sternocleidomastoidiani. Se poate palpa contractura musculară utilă în
diagnosticarea unei discopatii cervicale.
Există două tipuri de contractură/rigiditate musculară :
- o formă difuză, apărută prin compresia nervilor
paravertebrali, palpată ca o arie întinsă posterolaterală;
- altă formă este specifică, cuprinde o zonă restrânsă şi este
utilă în localizarea nivelului de degenerare discală; este
determinată de presiunea localizată la foramen intervertebral
şi procesul spinos. Compresia în aceste arii produce nu
numai durere regională, dar şi un tip articular, durerea
articulară.
Multe cazuri de durere la nivelul gâtului se datoresc unor puncte
trigger la nivelul muşchilor, în zona paraspinală.
Alunecarea posterioară aliniei umărului poate fi un semn de paralizie
a trapezului sau a existenţei scapulae alatae.

Motilitatea gâtului
Normal flexia şi extensia se realizează până la un unghi de 90 grade :
pacientul normal poate atinge cu bărbia toracele în flexia anterioară şi
posterior, cu zona occipitală poate ajunge la regiunea procesului spinos al T1.
Flexia laterală normală este sub 90 grade.
Rotaţia controlaterală a capului se face până la 60 grade.
Se pot efectua şi unele teste ca de exemplu extensia – compresia
cervicală şi flexie urmată de mişcare în direcţia opusă.
Când foramina cervicală este îngustată (osteoartrită asociată cu
degenerare discală), compresia cervicală poate reproduce sau exacerba
durerea în extremitatea superioară.
O manevră simplă, în care examinatorul susţine în mâinile sale bărbia
şi occiputul pacientului, poate ameliora spasmul muscular de la nivelul
gâtului şi diminuă durerea referită în membrul superior.
Flexia uşoară a coloanei cervicale poate mări diametrul foramenului
cevical. Întoarcerea capului spre partea afectată determină îngustarea
canalului cervical mai mult prin acţiunea durei decât a segmentelor osoase.
Prin această manevră se poate diferenţia durerea diferită de tip scapular (în
sindromul scapulo-costal unde durerea se agravează la întoarcerea capului în
sens opus leziunii) de durerea din radiculopatia cervicală care se agravează
la întoarcerea capului spre locul leziunii.
 Şi prin manevra Spurling (capul întors spre lerziune şi în extensie,
împreună cu o presiune exercitată de sus în jos) se produce durere radiculară.
La fel se obţine şi prin manevra Valsalva.

Examenul neurologic pentru regiunea cervicală cuprinde şi examenul

membrelor inferioare, deoarece columna posterioară ades afectată în
spondiloza cervicală determină mielopatie.
Evaluarea tuturor datelor permite localizarea leziunii.

Rădăcina afectată Discul afectat Simptome, examenul fizic

C5 C4 – C5 Durere la nivelul gâtului,
umărului, braţului anterior;
Modificări motorii şi senzitive la
nivelul deltoidului;
Modificările reflexului bicipital.
C6 C5 – C6 Durere în gât, umăr, margine
medială a omoplatului, braţ
lateral, dosul antebraţului;
Modificări senzitive la nivelul
policelui şi indexului;
Modificări motorii la nivelul
bicepsului.
Afectarea reflexului bicipital.
C7 C6 – C7 Durere la nivelul gâtului,
umărului , marginii mediale,
omoplat, braţ lateral, dorsal,
antebraţ.
Modificări senzitive la nivelul
indexului şi degetului mijlociu.
Modificări motorii la nivelul
tricepsului.
Reflex tricipital afectat.
C8 C7 – T1 Durere la nivelul gâtului, marginii
mediale a omoplatului, lateral la
nivelul braţului şi dorsal antebraţ.
Modificări senzitive la nivelul
degetelor inelar şi mic.
Modificări motorii ale muşchilor
intrinseci ai mâinii.
Fără modificări reflexe.
 O atenţie deosebită trebuie acordată centurii scapulare şi din aceasta
omoplatului, unde pot apare sindroame musculo-scheletale, sindrom
scapulo-costal şi încarcerări ale nervilor (nervul suprascapular) ce determină
durerea referită în regiunea gâtului.
Se vor evalua mişcările umărului şi a omoplatului, în particular pentru
muşchii ridicători ai omoplatului, la care, prin adducţia încrucişată a braţului
sau prin rotaţia internă simultan cu extensia se poate reproduce durerea.
Nu trebuie de uitat evaluarea articulaţiilor coloanei cervicale prin
măsurarea extensiei, flexiei anterioare şi laterale ca şi a rotaţiei atloido-
occipitale.

Examenul fizic al umărului

Constă în inspecţie, palparea oaselor şi a ţesuturilor moi, determinarea
motilităţii, examen neurologic şi teste speciale, examenul ariilor vecine.
Nu trebuie de uitat că în umăr se referă dureri de la nivelul coloanei
cervicale şi cot.
Examenul trebuie completat cu date despre plămâni, inimă, diafragm,
vezică biliară şi splină.

Inspecţia începe cu bolnavul dezbrăcat şi se adresează toracelui,

coloanei vertebrale şi centurii scapulare.
Se evaluează comparativ dreapta – stânga, gradul de troficitate a
muşchilor centurii scapulare, poziţia simetrică sau nu a celor doi omoplaţi,
existenţa de contracturi musculare, edem sau zone depresate în jurul
articulaţiei acromio-claviculare sau sterno-claviculare.
Se observă mişcările umărului pentru eventualele semne de
distorsiune.
Se notează aspectul zonei humerale posterioare, în special unghiul
medial superior al marginii mediale a omoplatului, arie tensionată în
sindromul scapulo-umeral.
Inspecţia poate evidenţia scapulae alatae. Când acest aspect se
datorează muşchiului serratus anterior, omoplatul este deplasat spre interior
şi în sus, iar unghiul inferior al omoplatului se apropie de coloană.

Palparea oaselor se face la nivelul furculiţei sternale şi al articulaţiei

sterno-claviculare, claviculei, procesului coracoid, articulaţiei acromio-
claviculare, a părţii anterioare şi dorsale a acromionului, a marii tuberozităţi
humerale.
Palparea ţesutului moale se face în aria muşchilor supraspinatus,
infraspinatus, teres minor ca şi a manşetei rotatorii.
 În axilă, se caută ganglioni, artera brahială şi muşchiul latissimus
dorsi. Peretele axilar anterior este reprezentat de muşchiul marele pectoral
care se palpează, neuitând sternocleidomastoidianul şi joncţiunea costo-
condrală, bicepsul şi tendonul porţiunii sale lungi, fasciculele deltoidiene.

Domeniul de motilitate articulară este raportat diferit de mai mulţi

autori; în general, abducţia are 180 grade, un raport de 2 : 1 între articulaţia
gleno-humerală şi articulaţia scapulo-toracică; adducţia are 45 grade, flexia
90 grade, extensia 45 grade, rotaţia internă 55 grade şi rotaţia externă 40 –
45 grade.
Retracţia omoplatului este realizată primar de romboizi şi secundar de
trapezi, iar protracţia este îndeplinită de muşchii serratus anteriori.

Reflexele utilizate în explorarea umărului sunt bicipital şi tricipital.

Sensibilitatea este explorată în zona umărului şi ariile adiacente,

ţinând cont de posibilitatea unei dureri referite.

Teste speciale sunt :

 testul Yeargerson pentru stabilitatea lungii porţiuni a bicepsului;
 testul prehensiunii pentru dizlocarea umărului.

Sindromul scapulo-condral poate fi diagnosticat prin manevre

specifice : se determină puncte trigger la nivelul trapezului, romboidului şi al
muşchilor ridicători ai omoplatului. Braţul este în extensie şi în rotaţie
internă sau în adducţie pentru ca omoplatul să fie îndepărtat de peretele
costal.

Sindromul toracic este testat prin proba Adson modificată, manevra

costo-claviculară şi altele. Se mai pot folosi şi alte teste pentru acromion şi
pentru articulaţia sa.

Examenul fizic al regiunii lombo-sacrate

Trebuie să aibă în vedere că durerea este simptom şi nu boală, iar
fiecare test trebuie să servească la stabilirea etiologiei sale : durere de
origine scheletală, musculară sau prin afectarea structurilor asociate, durere
de cauză neurologică sau datorită unei boli abdominale ori pelvine, sau sunt
implicaţi factori postulari şi psihologeni.
Examenul se face în patru timpi :
 1. Examenul general abdominal şi al organelor pelvine.
2. Examenul neurologic al extremităţilor inferioare cu accent
special pe funcţia motorie, reflexe tendinoase profunde şi pe
modificările de sensibilitate şi vegetative.
3. Examen biomecanic şi fizic al zonei lombosacrate.
4. Stabilirea status-ului psihologic şi emoţional al pacientului.
Toate acestea se vor completa cu examene speciale pentru evaluarea
mobilităţii articulare şi a biomecanicii şi pentru descoperirea punctelor
trigger.

Examenul fizic al şoldului

Se face împreună cu cel al pelvisului cuprinzând :
- observarea mersului;
- inspecţie locoregională
- palparea oaselor şi a ţesuturilor moi;
- determinarea motilităţii;
- examen neurologic;
- teste speciale;
- examenul ariilor vecine.

Mersul : se vor observa cei doi timpi ai mersului : când membrul

investigat este în contact cu pământul şi apoi, când membrul opus are acest
contact. Rotaţia pelvică, marginea pelvică, flexia genunchilor, deplasarea
laterală a corpului sunt alţi parametri care se urmăresc. Se pot detecta câteva
tipuri de mers :
- mersul de tip gluteus medius sau de abductor este specific
pacienţilor cu hipotonie de gluteus medius; din cauza slăbirii
acţiunii abductorilor şoldului, linia pelvină normală este
exagerată. Mersul este antalgic pentru că pacientul tinde să
scurteze timpul de staţionare pe şoldul dureros.

Inspecţia şi palparea vor descoperi excrescenţe osoase, modificări

pelvine şi în lungimea membrelor inferioare sau contracturi musculare.
Palparea ţesutului moale include triunghiul femural cu ligamentul
inghinal, artera femurală, nervii şi venele ca şi muşchii sartorius şi lungul
adductor.
Se palpează marele trohanter pentru eventualele bursite trohanteriene.
Se palpează nervul sciatic, creasta iliacă, muşchii şoldului şi cei
pelvini.
 Gradul de mobilitate articulară se determină pentru extensia pasivă
care normal are 30 grade, pentru flexie care normal are 130 grade, pentru
abducţie (45 - 50 grade), adducţie (20 – 30 grade), rotaţie internă (35 grade)
şi rotaţie externă (45 grade).

Examenul neurologic este divizat în teste musculare şi senzitive.

Teste speciale :
- testul Trendelenburg pentru gluteus medius : în ortostatism
cu sprijin pe un singur membru inferior normal, gluteus
medius disnpre partea de susţinere se contractă când celălat
membru este ridicat şi va ridica pelvisul de partea opusă.
Dacă pelvisul rămâne nemişcat sau coboară condrolateral, muşchiul
gluteus medius este hipo- sau nefuncţional.
- se determină lungimea membrelor inferioare;
- testul Ober se realizează pentru contracţia benzii ilio-tibiale;
- testul Thomas pentru contractura de flexie;
- testul Ortolani pentru luxaţie congenitală de şold;

Examenul ariilor vecine se referă la regiunea coccigiană, articulaţia

sacro-coccigiană şi la examenul rectal.
Nu trebuie de uitat că ades, durerea primară de şold este percepută cu
localizare inghinală, iar simptomele din afecţiunile zonei posterioare a
şoldului apar referite la coloana lombară; durerea şoldului mai poate dubuta
şi cu localizare la genunchi, astfel că se impune examinarea tuturo zonelor
menţionate.

Examenul fizic al genunchiului

Constă în inspecţie, palparea suprafeţelor osoase şi a părţilor moi,
teste de stabilitate a genunchiului, grad de mobilitate articulară, teste
neurologice şi speciale.

Inspecţia va determina :
- tipul de mers;
- aliniamentul piciorului şi al regiunii calcaneene cu
descoperirea eventualelor poziţii valg sau var, ce pot forţa
genunchiul;
 - se va observa aliniamentul genunchilor ştiind că există 7
grade ale poziţiei de valg în cazul genunchiului;
- la genoflexiune, se poate înregistra o durere profundă
datorită meniscului sau de origine patelară la ridicarea în
ortostatism;
- chişti popliteali, edemul localizat rotulian (bursită), la
nivelul tuberculului tibial (boală Osgood-Schlatter),
proeminenţe laterale şi mediale (degenerescenţă meniscală
chistică); se va examina şi şoldul.

Palparea osoasă şi a ţesuturilor moi este indispensabilă.

Motilitatea pasivă şi activă se determină împreună cu testele de

stabilitate. Domeniul pasiv de stabilitate a genunchiului are următoarele
valori normale :
- flexie 135 grade;
- extensie 0 grade;
- rotaţie internă şi externă câte 10 grade.

Testele neurologice includ teste musculate pentru quadripces şi ceilalţi

flexori, teste de sensibilitate şi determinarea reflexelor.

Testele speciale se referă la explorarea meniscală. De exemplu, la

testul McMurray, când meniscul este afectat, la flexia – extensia
genunchiului se palpează şi se aude un clic meniscal.

Examenul fizic al piciorului şi gleznei

Se realizează prin inspecţie, palparea suprafeţelor osoase şi a ţesutului
moale, teste pentru stabilitatea gleznei, determinarea reflexelor, teste
speciale, evaluarea aspectului pielii, a unghiilor şi a status-ului vascular.
Se vor căuta semne ale unor afecţiuni reumatice, neurologice,
sistemice şi ale distrofiei reflexe simpatice.
Examenul piciorului începe cu date furnizate de aspectul încălţămintei
pacientului, unde diformităţile acesteia ne indică aria afectată :
- piciorul în pronaţie determină uzura marginii mediale a
pantofului mai mult decât lateral;
- la fel piciorul var sau valg sau degetele în ciocan şi
diformităţile halucelui vor modifica pantoful.
Anumite localizări ale durerii sunt tipice şi sugerează afecţiuni :
 - durerea dorsală sugerează osteocondrita Seever;
- durerea laterală apare în bursita calcaneană;
- durerea plantară se întâlneşte în bursita subcalcanee şi
neuroamele digitale.
Deviaţiile degetelor ca şi deformări ale acestora şi ale unghiilor sunt
de notat :
- halucele deviat lateral şi încălecând al doilea deget în halus
valgus;
- degete în ciocan.
Trebuie palpată bolta plantară ca şi articulaţia inferioară tibio-fibulară.
Nu se va omite existenţa unor formaţiuni ca ganglion, tumori sau
melanoame.

Palparea ţesuturilor moi poate descoperi tofi gutoşi, bătături,

neurinoame Morton la nivel plantar interdigitale, mai frecvent între degetele
3 şi 4.

Gradul de mobilitate articulară se determină pentru gleznă prin

dorsiflexia şi flexia plantară a piciorului.
Mobilitatea subtalară se investighează prin mişcări de inversie şi
eversie.
Prin mişcări de abducţie şi adducţie se determină mobilitatea tersiană
medie.
Pentru mobilitatea degetelor se folosesc mişcări de flexie şi extensie
ale acestora.
Există şi teste rapide care investighează :
- flexia plantară şi mobilitatea degetelor prin mersul pe
vârfuri;
- dorsiflexia prin mersul pe călcâi;
- inversia prin mersul pe marginea laterală a piciorului;
- eversia prin mersul pe marginea medială a piciorului.
Mobilitatea pasivă are următoarele repere :
- dorsiflexia 20 grade;
- flexia plantară a gleznei 50 grade;
- inversia subtalară 5 grade;
- eversia subtalară 5 grade;
- abducţia antepiciorului 10 grade;
- adducţia antepiciorului 20 grade;
- pentru articulaţia metatarso-falangiană, flexia este de 45
grade, iar extensia are 70 – 90 grade.
 Examenul neurologic se adresează :
- muşchilor dorsiflexori (tibial anterior, lung extensor al
halucelui, lung extensor al degetelor) şi flexorilor plantari
(lung şi scurt peronier, gastroclemian şi soleus, lung flexor
haluce, lung flexor al degetelor şi tibial posterior);
- sensibilităţii;
- reflexelor (reflex ahilian).
Semne pentru alte afecţiuni :
- semnul Homan pentru tromboflebita profundă;
- picior cav cu degete în ghiară în ataxia Friedreich sau boala
Charcot-Marie- Tooth;
- picior echinovar, var sau valg în hemipaglia spastică.
Implicarea piciorului în bolile sistemice se manifestă prin modificări :
- la nivelul articulaţiilor metatarso-falangiene (afectarea
halucelui în gută);
- la nivelul mai multor articulaţii (sinovita bilaterală simetrică
din poliartrita reumatoidă);
- la nivelul cartilajelor articulare, a sinovialei, a capsulei
articulare ţi a inserţiilor ligamentare (spondiloartropatii
seronegative);
- la nivelul pielii şi articulaţiilor (psoriazis).
Distrofia simpatică reflexă determină perturbări8 vasculare şi
modificări trofice : edem localizat, spasm muscular cu hiperestezie,
disestezie şi allestezie; aspecte diferite ale pielii care poate fi caldă, uscată şi
roşie la început, pentru ca ulterior, să devină rece şi cianozată. Ai târziu,
pielea devine atrofică, unghiile se modifică, muşchii se atrofiază, iar ţesutul
adipos de la nivelul piciorului dispare.

Durerea abdominală
Definiţie : durere în aria abdominală ades cunoscută ca durere
stomacală mai ales popular.

Nume alternative : crampe abdominale; durere de stomac.

Semne de gravitate :
- existenţa unui traumatism abdominal care precede durerea
cu 2 – 3 zile;
- durerea abdominală în timpul sarcinii;
 - durere persistentă de o lungă perioadă de timp;
- este însoţită de febră, greaţă, vărsături, diaree;
- însoţită de graţă, febră, balonare şi constipaţie;
- abdomen rigid;
- scaune cu sânge sau vomismente cu sânge.

Cauze comune
Pentru că pot exista şi alte cauze decât cele enumerate mai jos şi care
sunt considerate mai frecvente, simptomul durere trebuie de studia în relaţie
cu o serie de factori care vor fi amintiţi la analiza simptomelor; în etiologia
durerii abdominale se va aminti şi terapia medicamentoasă. Durerea trebuie
analizată şi în funcţie de vârsta pacientului.
Cele mai frecvente cauze ale durerii abdominale sunt :
- infecţii vezicale;
- colecistice şi/sau litiază vezicală;
- colici la copilul de vârstă mică (sub 4 luni);
- endometrioză;
- alergie alimentară;
- gaze în intestin;
- infecţii cu salmonella şi Shigella;
- hernie;
- indigestie;
- litiază renală;
- intoleranţă la lactoză (intoleranţă la lapte);
- dureri menstruale;
- chisturi ovariene;
- pneumonie la copii;
- infarct miocardic la vârstnici;
- durere abdominală recurentă, prezentă în special la copii şi
adolescenţi, ca o perturbare somatizată ce traduce tulburări
emoţionale;
- faringită streptococică la copii;
- ulcer;
- fibroză uterină;
- gastro-enterite;
- ocluzie de arteră mezenterică;
- ruptura anevrismului aortic;
- hernie ombilicală încarcerată sau strangulată.

Cauze mai rare, dar serioase pot fi :

 - cancer ovarian;
- cancer de colon;
- altă formă de cancer abdominal;
- apendicite;
- diverticulite;
- obstrucţie intestinală;
- peritonite.

La examenul medical se va avea în vedere :

- tipul durerii : difuză sau generalizată sau cu o localizare
specifică (abdomen inferior, abdomen superior,
periombilical, în care quadrant abdominal);
- calitatea durerii : severă, ascuţită, sub formă de crampă,
persistentă sau constantă, periodică;
- timpul în care se manifestă durerea :
 dacă trezeşte pacientul din somn;
 se produce după mese;
 se produce la 2 – 3 ore după mese;
 se accentuează odată cu timpul;
 a avut debut brusc;
 are legătură cu menstruaţia;
 durată : minute, ore, zile, luni;
 a mai existat un episod similar în trecut.
- iradierea durerii;
- factori ce agravează durerea : poziţie de decubit sau
ortostatism, după mâncare sau băutură, după ingestia de
lapte sau alcool, după efort, după stress, etc.;
- circumstanţe şi factori care calmează durerea : după antacide
sau produse lactate, după medicaţie, după alimente, etc;
- alte condiţii : graviditate, alte semne de însoţire a durerii
(febră, diaree, dispnee, vomismente, melenă, hematemeză).

Examenul fizic se efectuează la nivelul abdomenului. În cazurile

grave în care durerea persistă şi este însoţită de semne de severitate se
impune spitalizarea. În spital se vor practica o serie de teste : examen barital,
teste ale sângelui, urinii şi scaunului, endoscopie gastrointestinală,
seriografie gastrointestinală, ecografia abdominală, etc.
 Tratamentul la domiciliu : se poate realiza în cazul durerilor uşoare.
Se recomandă evitarea alimentelor solide, se pot administra lichide şi o
medicaţie antiacidă. Se vor evita narcotice şi AINS până la sosirea
medicului.
Durerea abdominală poate semnaliza o condiţie de urgenţă medicală
sau chirurgicală :
- durere abdominală severă însoţită de greaţă şi febrăpoate
apare în apendicită sau în complicaţiile unei diverticulite sau
poate indica o obstrucţie intestinală;
- durere abdominală cu greaţă, febră şi constipaţie apar în
obstrucţie intestinală;
- durere abdominală însoţită de rigiditate abdominală poate fi
indice diagnostic pentru peritonite;
- durere abdominală însoţită de hematemeză şi melenă poate
semnaliza o hemoragie gastrointestinală care este
periculoasă indiferent de natura ei.

Actul sexual dureros

Definiţie : durere apărută în aria pelvină în timpul sau după actul
sexual, atât la femeie cât şi la bărbat.

Nume alternative : dispareunie.

Semne de gravitate :
- dacă este însoţit şi de alte simptome;
- dacă este vorba despre o problemă fizică şi nu una
comportamentală.

Cauze comune :
- partener agresiv;
- act sexual prematur imediat după naştere şi epiziotomie;
- menopauză când apar modificări în lubrefierea vaginală;
- hemoroizi;
- infecţii ale tractului genito-urinar, mai ales infecţii vezicale;
- vestibulită vulvară (inflamaţia vestibulului vaginal, arie
perineală între labiile mici ce cuprinde intrarea în vagin şi
uretra);
- herpes genital;
- trebuie de avut în vedere şi alte cauze mai rare.
 Istoricul afecţiunii şi examenul fizic trebuie să aibă în vedere :
- modalitatea de debut iniţial şi ulterior a fiecărui episod;
- localizarea durerii;
- factori de agravare : atitudine specifică faţă de sex, existenţa
unui eveniment traumatic în trecut (abuz sau viol), episoade
emoţionale deosebite , eventuale remedii încercate şi
eficienţa lor, alte simptome de însoţire.

Măsuri speciale pentru femei :

- evitarea actelor sexuale imediat după naştere. Acest lucru
este recomandat după cel puţin trei săptămâni;
- pentru femeile la menopauză folosirea de lubrefianţi vaginali
şi de crème cu estrogeni;
- în cazul endometriozei, tratamentul chirurgical poate fi o
obţiune;
- vestibulita vulvară în general necesită intervenţie
chirurgicală.

Măsuri speciale pentru bărbaţi :

- pentru infecţii peniene se recomandă antibiotice;
- în prostatite se recomandă evitarea alcoolului, a
condimentelor; atât în prostatite cât şi în uretrite se prescriu
antibiotice; băi calde de plante ajută la calmarea congestiei.

Consideraţii : în cel puţin 75 – 80 % din cazuri, dispariunia este

determinată de factori organici : cel mai des este relatată durerea datorată
unei lubrefieri inadecvate fie printr-o deficienţă de stimulare afectivă fie
datotită unei medicaţii care scade lubrefierea vaginală (de exemplu
medicaţia antihistaminică).
Sentimentul de vinovăţie, conflicte interioare, nevoia de autopedepsire
ca şi alţi factori psihologici pot determina dispariunia.
La bărbaţi durerea, în special din timpul ejaculării, este asociată
frecvent cu reducerea activităţii sexuale.
Ca o complicaţie a dispariuniei este reducerea şi inhibarea apetitului
sexual.

Durerea ano-rectală
Definiţie : durere la nivelul regiunii anale şi rectale.
Cauze comune :
- hemoroizi şi fisuri anale;
- herpes şi sifilis perianal;
- traumatisme anale legate de activitatea sexuală;
- afecţiuni infecţioase anale (dermatite perianale, abcese,
gangrenă, celulită);
- corpi străini anali;
- cauze iritative : abuz de laxative, otrăvire cu arsenic, sarcină
ectopică.

Durerile articulare
Definiţie : durere la nivelul uneia sau a mai multor articulaţii.

Nume alternative : artralgii, redoare articulară.

Semne de gravitate :
- febră;
- piedere ponderală;
- durere persistentă mai mult de trei zile;
- durere inexplicabilă severă şi însoţită de alte simptome
inexplicabile.

Cauze comune :
- uzura articulară;
- leziuni accidentale ce includ fracturile;
- guta;
- osteoartrita;
- artrite septice;
- bursite şi tendinite;
- boli infecţioase : gripă, pojar, febră reumatică, sindromul
viral Epstein-Barr, hepatită, oreion, rubeolă, varicelă;
- condromalacia rotulei;
- osteomielită.

Examenul pacientului cu durere articulară va include :

- localizarea durerii cu menţionarea faptului că este uni- sau
bilateral;
 - debutul brusc sau insidios, dacă este recurentă şi descrierea
episoadelor anterioare;
- factori de agravare : traumatism, poziţie, inflamaţie;
- factori care reduc durerea : căldură/frig, poziţie, masaj, etc.

Teste diagnostice :
- examene sanguine pentru gută şi pentru afecţiunile articulare
inflamatorii;
- examen radiologic;

Terapie :
- medicaţie cerută de afecţiunea cauzală;
- terapie fizicală;
- repaus.

Durerea auriculară şi barotrauma

Definiţie : durerea auriculară este durere în zona urechii ce poate fi
ascuţită, surdă, sub formă de arsură, trecătoare sau constantă.

Nume alternative : otalgie.

Semne de gravitate :
- otalgie severă la un copil cu disconfort marcat sau care
durează mai mult de două zile;
- asociarea cu infecţii ale zonei auriculare;

Cauze comune :
- obstrucţia conductului auditiv extern cu obiecte străine sau
ceară auriculară;
- infecţii ale urechii externe sau interne : otită externă acută şi
cronică, otită externă malignă, otită medie acută şi cronică;
- altitudine;
- perforarea şi ruptura timpanului;
- infecţii dentare;
- infecţii sinusale;
- artrită maxilară;
- faringite şi tonsilite cu durere referită la nivelul urechii.

Istoricul şi examenul fizic vor urmări :

 - modalitatea de debut;
- evoluţia durerii : staţionarea, înrăutăţită sau ameliorată faţă
de debut;
- durere constantă sau în episoade;
- însoţită de febră, durere retroauriculară, acufene şi de lichid
de drenaj de la nivelul urechii.

Examenul fizic include examinarea urechii, a nasului, a zonei

mastoidiene şi a faringelui; durere, edem sau roşeaţă la nivelul mastoidei
sunt semne ale unei infecţii severe.

Tratament :
- antibiotice;
- antihistaminice;
- drenajul urechii mai ales la copii;
- analgezice;
- decongestive nazale pentru deschiderea trompei Eustache;
- în cazul durerii datorate coborârii bruşte de la mare
altitudine, calmarea se poate produce prin înghiţire sau
masticaţie. Copiii mici pot folosi un biberon cu lapte;
- aplicarea de căldură la nivelul urechii reduce disconfortul;
- la copil trecerea la poziţie ridicată poate calma durerea prin
reducetrea presiunii în urechea medie;
- se va evita aspirina la copii şi adolescenţi cu gripă sau vărsat
de vânt datorită riscului de sindrom Reye, care este o
problemă serioasă a creierului şi ficatului.

La copil :
- iritabilitatea şi frecatul în zona urechilor este semn de durere
auriculară;
- durere asociată cu febră;
- ţipete, iritabilitate, frecatul urechii sunt semne care
sugerează infecţii ale urechii;
- mulţi copii prezintă o alterare a auzului în timpul şi după
infecţia auriculară, dar care este tranzitorie.

Barotrauma urechii
Definiţie : senzaţie de disconfort la nivelul urechii datorită unei
diferenţe presionale între cele două feţe ale timpanului.
 Cauze :
- blocajul trompei lui Eustache;
- zborul la înălţime mare;
- ascensiuni montane;
- scufundări acvatice;
- congestii nazale;
- infecţii ale căilor respiratorii superioare;
- blocaj congenital al trompei lui Eustache.

Durere la nivelul regiunii calcaneene

Semne de gravitate :
- durerea devine mai intensă în ciuda tratamentului;
- nu există ameliorare după o lună;
- durerea este asociată cu febră şi tumefacţie locală;

Cauze comune :
- fascită plantară;
- bursite;
- tendinită Achiliană;
- pinten calcanean.

Examenul va determina :
- debutul şi evoluţia;
- simptome şi semne asociate : modificare în volumul osului;
- localizare uni-sau bilaterală, în partea de jos a tendonului lui
Achile, în partea posterioară a gleznei, în partea anterioară,
etc.;
- calitatea durerii : ascuţită, sub formă de înţepătură, surdă;
- factori de agravare : exerciţiul fizic, ortostatismul, o căzătură
recentă sau răsucirea gleznei, apariţia durerii la un atlet sau
la profesiuni la care picioarele sunt solicitate;
- asocierea cu late simptome : edem, eritem.

Examenul fizic este axat pe examinarea detailată a piciorului şi

gleznei şi este completat de examenul radiologic şi teste sanguine pentru
inflamaţii.

Tratament
 - în fascitele şi bursitele plantare, uneori doar schimbarea
pantofilor poate fi benefică, la fel şi odihna;
- se mai recomandă talonete plantare, antiinflamatorii şi
antialgice;
- aceleaşi recomandări sunt valabile şi pentru tendinita
Achiliană;
- pentru celelalte afecţiuni se va face tratament specific
medical sau chirurgical.

Cefaleea
Definiţie : durere la nivelul capului de cauze diferite.

Nume alternative : cefalee, cefalalgie.

Semne de gravitate :
- debut brusc al cefaleei sau exploziv;
- înrăutăţirea odată cu timpul sau cefalee asociată cu
dificultăţi vizuale, modificări ale vorbirii, probleme în
motilitatea membrelor inferioare sau superioare;
- cefalee asociată cu febră şi rigiditate a gâtului;
- cefalee asociată cu traumatismul extremităţii cefalice;
- cafaleea este cea mai cumplită avută vreodată şi a debutat
brusc;
- cefalee persistentă mai multe zile;
- cefalee frecventă fără o pauză aparentă.

Cauze comune :
- cefaleea de tensiune care poate fi asociată sau nu cu factori
stresanţi psiho-sociali este caracterizată prin :
 durere unilaterală la nivelul capului şi gâtului;
 durere cu durată săptămâni sau luni cu fluctuaţii
în intensitate şi cu scurte perioade de calmare;
 durere în oricare timp al zilei;
 durere descrisă ca o bandă strânsă, pulsatilă, dar
niciodată însoţită de febră;
- cefaleea migrenoasă poate fi precedată de oboseală şi
depresie, de perturbări vizuale (pierderi vizuale periferice,
flash-uri luminoase, etc.) este caracterizat ă prin :
 durere unilaterală, dar care poate uneori cuprinde
întregul cap;
 durere pulsatilă apărută dimineaţa şi înrăutăţită
ulterior;
 crizele se pot produce la câteva zile ori câteva
săptămâni şi pot dura ore, mai rar o zi sau două;
 durerea poate fi agravată de stress, alcool sau alimente
cum este ciocolata;
 durerea poate fi însoţită de senzaţie de greaţă şi
vomismente şi este calmată de somn;
 există un istoric familial al migrenei;

- cefaleea de tip “cluster”, o varietate a migrenei se

caracterizează prin:
 în timp ce migrena tipică este mai frecventă la femei,
cefaleea tip “cluster” apare mai ales la bărbaţi;
 durerea este retrooculară, de obicei în dreptul
aceluiaşi ochi;
 durerea apare brusc;
 atinge un maxim în 5 – 10 minute şi dispare în mai
puţin de 1 oră;
 durerea poate fi declanşată de alcool;
 durerea se poate produce de mai multe ori într-o zi sau
într-o săptămână şi apoi dispare.

- sinuzita acută şi cronică este caracterizată prin :

 durerea apărută în timpul sau după un guturai sau o
gripă severă;
 durerea este localizată la nivelul unei arii specifice a
feţei corespunzătoare sinusurilor maxilare sau
frontale;
 durerea este mai severă dimineaţa datorită mucusului
care nu a fost drenat;
 durerea este agravată de tuse, strănut sau mişcări
bruşte ale capului;
  durerea este accentuată de consumul de alcool,
modificări ale temperaturii ambiante, sezonul rece,
trecerea dintr-o cameră încălzită în alta rece;
 există un istoric cu alergii.

- arterita temporală determină cefalee cu următoarele

caractere:
 durere apărută la persoane peste 50 ani;
 durere agravată de masticaţie;
 dureri la nivelul întregului corp;
 alterarea vederii;
 febră;
 piedere ponderală.

- alte cauze comune includ :

 cefaleea benignă;
 guturaiul;
 febra;
 consumul de alcool;
 traumatismul capului;
 infecţii ale regiunii capului sau gâtului fără
interesarea creierului (faringite, mastoidite,
infecţii ale urechii, sinuzite);
 influenza;
 stress-ul;
 sindromul premenstrual;
 abcese dentare;
 medicaţii ca : Indometacinul, nitraţii şi
vasodilatatoare;
 supradoză de cafeină, ergotamină, medicamente
simpatomimetice;
 abuz de droguri;
- cauze rare :
 anevrism cerebral;
 tumoră cerebrală;
 meningită;
 encefalită.
 Diagnosticul se bazează pe istoricul oferit de pacient. Un jurnal al
cefaleei este util pentru a răspunde la următoarele întrebări :
- localizarea durerii : occipital, temporal, frontal, periorbital,
generalizată;
- durere unilaterală sau bilaterală;
- aprecierea intensităţii durerii;
- debut şi evoluţie;
- asociere cu alte simptome;
- factori agravanţi : poziţie declivă sau ortostatică, tuse sau
alte acte care reproduc manevra Valsalva, producerea durerii
prin evocări traumatice, legături cu faza menstruală;
- factori de calmare : medicaţie, folosirea factorilor fizici,
ergotamina;
- simptome asociate durerii : senzaţie de vomă, dificultăţi ale
vorbirii, stare de slăbiciune, pierdere temporară a acuităţii
vizuale într-un hemicâmp vizual, lăcrimare, congestie şi
secreţie nazală, etc.

Testele diagnostice se adresează afecţiunii ce produce durerea.

Tratamentul este specific fiecărei afecţiuni cauzatoare de cefalee.

Durerea de cauză costală

Definiţie : durerea sau disconfortul apărute în aria cuştii toracice.
Nume alternative : durere a cuştii costale sau durere a cuştii toracice.

Cauze comune :
- traumatisme cu fractură costală sau cu strivire/sfărâmare a
coastelor;
- costocondrită (inflamaţie a cartilajului costal);
- osteoporoză;
- pleurezie (durerea este agravată la inspirul profund);
- alte cauze.

Diagnosticul se bazează pe istoric şi examenul fizic. Elementele de

urmărit sunt :
- debutul şi evoluţia durerii;
- calitatea durerii : înţepătură sfredelitoare ca o arsură sub
formă de presiune, etc.
 - localizare cu precizarea ariei exacte, uni-sau bilaterală;
- factori agravanţi :
 durerea se înrăutăţeşte la apăsarea cutiei toracice sau
răsucirea trunchiului;
 durerea se accentuează la tuse;
 durerea devine mai intensă la respiraţia profundă;
 existenţa unui traumatism în regiunea toracică;
- alte simptome.

Examinarea fizică se axează pe plămân, cord, coaste, mediastin,

ţesuturile toracice.

Testele diagnostice se referă la examenul toracic radiologic, scaner

osos când se suspectează un cancer al oaselor, puncţie pleurală în cazul
pleureziei, electrocardiogramă ş.a.

Durere la nivelul cotului

Definiţie : durere în articulaţia cotului, alta decât prin traumatism
direct.

Semne de gravitate :
- durere prelungită;
- există o deformare a regiunii cotului şi durerea nu permite
folosirea acestei articulaţii;
- durere asociată cu febră, edem şi roşeaţă a zonei însoţite de
incapacitate de folosinţă articulară.

Cauze comune :
- solicitarea articulară la tenismani;
- bursite;
- artrite;
- infecţii ale cotului.

Examenul zonal şi istoricul trebuie să precizeze :

- localizarea durerii : uni- sau bilateral, migrare şi la alte
articulaţii;
- existenţa unei proeminenţe la nivelul cotului;
 - debut şi evoluţie : debut brusc sau insidios, agravare a
durerii sau calmare spontană;
- asociere cu alte simptome.

Conduită terapeutică :
- în cotul tenismanului : se vor administra un antialgic şi un
corticosteroid injectat în aria dureroasă, dar nu mai mult de 3
injectări; chirurgia trebuie să fie o ultimă alegere. Se
recomandă reducerea/încetarea activităţii fizice şi aplicaţii
de gheaţă după joc. Încălzirea lentă înainte de joc şi exerciţii
de întindere sunt utile.

- în bursite se recomandă odihnă, gheaţă şi păstrarea

mobilităţii. Gheaţa aplicată alternând jumătate de oră cu câte
15 minute pauză într-un ciclu de 6 – 8 ore se poate dovedi
extrem de utilă. Urmează două zile de odihnă şi apoi, cel
puţin trei săptămâni, se va evita activitatea care a determinat
bursita. După această perioadă se poate relua tonifierea şi
folosinţa gradată a muşchilor din jurul cotului.

- în artrite se recomandă analgezice şi terapie fizicală.

- în infecţii este recomandat tratamentul antibiotic.

Durere la nivelul crestei tibiale

Definiţie : durere localizată la nivelul crestei tibiale apărută după
exerciţiu fizic efectuat mai ales după o perioadă de inactivitate relativă.

Cauze comune :
- periostită tibială;
- fractură de stress;
- sindromul de lojă anterioră a gambei, dar care afectează de
obicei partea externă.

Durerea la nivelul cutiei toracice

 Definiţie : durere, greutate, presiune sau disconfort la nivelul
pieptului.

Nume alternative : durere pectorală, senzaţie de arsură toracică.

Semne de gravitate :
- debut brusc de disconfort la nivel toracic resimţit de un
adult, situaţie când este mai sigur să ne gândim la o
afecţiune cardiacă; o falsă alarmă nu ne face să pierdem
nimic, dar ignorarea unei cauze cardiace poate duce la
pierderea unei vieţi;
- existenţa unei dispnei, a unui puls neregulat şi transpiraţie;
- durerea persistă mai mult de 3 - 5 zile.

Cauze comune :
- angină stabilă;
- angină instabilă;
- infarct miocardic acut;
- pleurezie;
- hiperventilaţie;
- ulcer gastric;
- colecistite;
- colelitiază;
- anxietate;
- pneumonie cu interesare pleurală;
- costocondrită;
- tuse de lungă durată;
- herpes Zoster;
- indigestie şi reflux gastro-esofagian;
- prolaps de valvă mitrală;
- traumatism toracic;
- astm;
- osteocondrită;
- pneumomediastin şi pneumotorax;
- embolii şi tumori pulmonare;
- dureri asociate lactaţiei;
- miozită pectorală;
- nevrite (intercostale);
- sindrom postraumatic după cateterism cardiac;
- boli de colagen;
 - uremie cu localizare pericardică.

Problemele care documentează istoricul afecţiunii includ :

- localizarea durerii : interscapular, sternal, substernal,
subclaviar, uni-sau bilaterală;
- calitatea durerii : severă, sub formă de constricţie, presiune,
greutate, arsură;
- debut şi evoluţie : debut recent, recurent, brusc, zilnic la
acelaşi timp, noaptea a evoluat în severitate, durere continuă
sau în episoade;
- iradiere spre umăr, spre braţ, spre gât, posterior, în partea
inferioară a toracelui, mandibular;
- factori de agravare : respiraţia profundă, tusea, modificarea
poziţiei, mişcările, mâncatul, stress-ul mental, repausul;
- factori de calmare a durerii : repausul, nitroglicerina,
medicaţia antiacidă şi ingestia de lapte, eructaţia;
- asocierea cu alte simptome.
Se vor monitoriza semnele vitale : puls, presiune arterială, frecvenţă
respiratorie, temperatură.

Examenul fizic se adresează peretelui toracic, plămânului şi inimii.

Spitalizarea se impune în cazurile cu durere severă sau când cauza durerii nu
este precizată.

Testele diagnostice pot include :

- examen sanguin (LDH şi izoenzimele, CPK şi izoenzimele);
- cateterismul cardiac;
- ECG şi ECG de efort;
- examen scaning pulmonar;
- examen radiologic toracic;
- teste mai coplexe după cauza bănuită.

Consideraţii generale
De cele mai multe ori, durerea toracică este asociată cu o afecţiune
cardiacă. Durerea cardiacă poate fi uşoară sau intensă, poate fi înlocuită cu
senzaţie de presiune sau constricţie toracică. Frecvent este localizată
retrosternal şi poate iradia posterior în maxilarul şi umărul, de obicei, stâng,
poate fi însoţită de senzaţie de greaţă, dispnee şi transpirţii.
 Angina stabilă este caracterizată de o durere de la 1 – 15 minute
provocată de efort şi calmată de întreruperea activităţii fizice şi
administrarea de nitroglicerină.

Angina instabilă apare în repaus sau prin transformarea unei

anginestabile când cresc frecvenţa, severitatea şi durata episoadelor
dureroase. Angina instabilă se poate sfârşi printr-un infarct miocardic.
Disconfortul toracic se prelungeşte mai mult de 15 – 20 minute şi nu cedează
la odihnă sau administrare de nitroglicerină.

Durerea peretelui toracic poate fi pusă în evidenţă prin presiune

exercitată cu degetul în aria de disconfort şi când se reproduce sau se
agravează durerea. Rareori se asociază durerea toracică cu durerea de cauză
cardiacă.

Durerea din pleurezie se accentuează prin tuse şi respiraţie profundă,

în timp ce durerea de cauză cardiacă nu se modifică.

Hiperventilaţia poate provoca durere toracică în special la tineri.

Durerea din ulcerul gastric apare când stomacul este gol şi este
calmată de ingestia de alimente.

Durerea de cauză biliară se accentuează postprandial şi are iradierea

caracteristică în bretea la nivelul umărului drept.

Durere la nivelul degetelor

Definiţie : durere în unul sau mai multe degete.

Semne de gravitate :
- existenţa unui traumatism;
- durerea persistă şi după două săptămâni de tratament la
domiciliu;
- existenţa paresteziilor şi tremurăturilor la nivelul degetelor;
- durere severă în repaus la nivelul degetelor;
- imposibilitatea de a strânge degetele.

Cauze comune :
- traumatism sau leziune;
 - osteoartrite;
- fenomene Raynaud;
- artrită reumatoidă a adultului şi juvenilă;
- afecţiuni ale nervilor mâinii;
- tulburări circulatorii la nivelul mâinii.

Examenul trebuie să determine :

- localizarea durerii (la care deget, la părţile moi sau articular
uni- sau bilaterală);
- debut şi evoluţie;
- calitatea durerii (arsură, strivire, înţepătură);
- istoricul medical (durere recentă sau veche, simptome de
însoţire).

Examenul fizic va urmări prin ispecţie şi palpare aspectul şi

motilitatea mâinii şi a degetelor.

Teste diagnostice : examen radiologic al mâinii.

Tratament particularizat după afecţiunea care determină durerea.

Atenţie la indicaţiile de tratament cortizonic şi cu antiinflamatoare şi
antialgice puternice care prin reducerea durerii permit activitatea fizică şi în
unele cazuri, aceasta poate agrava leziunea.

Durerea la deglutiţie
Definiţie : durere în timpul deglutiţiei sau senzaţie de arsură la
deglutiţie.

Nume alternative : odinofagie.

Semne de gravitate :
- durere de o perioadă mai mare de timp;
- durere după ingestie de acizi şi substanţe caustice.

Cauze comune :
- iritaţii de orice natură ale cavităţii bucale şi palatului moale,
faringe şi esofag;
- probleme musculare la nivel esofagian (reflux);
 - infecţie bacteriană, virală şi fungică (de exemplu esofagită
cu Candida);
- corpi străini (oase de peşte);
- spasm esofagian.

Examenul pacientului va stabili :

- modalitatea de apariţie a durerii şi se va preciza dacă debutul
se situează în copilărie;
- frecvenţa şi tipul durerii (constantă sau intermitentă);
- factori de agravare (exemplu : febră, inhalarea de substanţe
iritante);
- simptome asociate (dificultăţi la deglutiţie şi/sau respiraţie).

Examenul fizic se realizează pentru căile respiratorii superioare şi

tubul digestiv.

Teste utile pentru diagnostic pot fi : o examinare sanguină, un exudat

faringian, examenul radiologic al regiunii gâtului, examen baritat,
endoscopie cu biopsie şi manometrie esofagiană.
Dacă o persoană se plânge de durere la deglutiţie şi prezintă şi semne
de disfuncţie respiratorie se va realiza imediat manevra Heimlich.

Durerea de cauză dentară

Definiţie : durere la nivelul sau din cauza dintelui.

Semne de gravitate :
- durere persistentă mai mult de o zi sau două, sau durere
severă;
- durere însoţită de febră, otalgie sau durere la deschiderea
largă a gurii.

Cauze comune :
- carii dentare;
- abcese dentare;
- otalgie;
- leziune mandibulară sau a gurii;
- infarct miocardic acut cu durere la nivelul maxilarului şi
dinţilor;
- sinuzite.
 Persoana cea mai indicată în cazul acestui tip de durere este
stomatologul.

Examenul medical va stabili debutul, severitatea, localizarea, factorii

de agravare şi de calmare şi existenţa unor simptome de însoţire (febră,
probleme dentare anterioare, indigestie, greaţă, transpiraţii, durere
precordială sau la nivelul gâtului, sângerare) şi medicaţia administrată.

Dismenoreea la adolescente
Nume alternative : durere menstruală.

Definiţie : menstruaţii dureroase la adolescente.

Cauze comune :
- de obicei funcţionale care nu sunt asociate cu o condiţie
patologică;
- sindroame inflamatorii genitale şi pelvine;
- endometrioza;
- agenezia vaginală;
- boli cu transmitere sexuală.
De obicei, dismenoreea apare la adolescente la 2 – 3 ani de la debutul
menstruaţiei. Se manifestă ca dureri sub formă de crampe abdominale în
partea inferioară a abdomenului (hipogastrul flancuri) cu debut câteva ore
înainte de producerea menstrei, uneori chiar cu 1 – 2 zile avans.
Durerea poate fi uşoară sau severă şi poate fi asociată cu greaţă şi
vărsături şi tulburări de transzit intestinal (constipaţie sau diaree).

Tratament : antialgic şi acolo unde este cazul, obstetrico-ginecologic.

Durerea la nivelul extremităţii cefalice

Definiţie : durere cantonată la nivelul masivului facial, scalp, regiune
occipitală.

Cauze comune :
- traumatism facial şi cranian :
 al scalpului şi neuropatie superficială;
 cervical;
 cu afectarea sistemului bazilar;
  disecţia carotidei interne;
 spinal, ligamentar şi muscular;
 intracranian;
- hemoragie subarahnoidiană;
- infecţii intracraniene (meningite virale şi bacteriene, aseptice
şi determinate de unele droguri, secundare unor tumori şi
chisturi, abcese cerebrale cu reacţii parameningiene, leziuni
HIV cerebrale, empiem subdural, abcese epidurale şi
hipofizare, apoplexie hipofizară, encefalite);
- afecţini cerebro-vasculare (ischemii, hemoragii, tromboze
venoase, disecţii arteriale, tumori, encefalopatia
hipertensivă);
- infecţii sistemice însoţite de encefalee (pneumonii, febră
tifoidă, pielonefrite, infecţie primară HIV, spirochitoze,
riketsioze);
- cefalei vasculare provocate (efort de tuse, de altitudine şi de
compresie, de activitate sexuală);
- arterita temporală;
- sinuzita;
- nevralgii (trigemen, occipitală);
- eclampsia;
- hipotensiunea LCR;
- afecţiuni de cauză dentară, oculară, otică, nazală;
- afecţiuni traumatice şi infecţioase ale masivului facial
(fracturi, parotidite, sialolitiază, iodism, infecţii ale spaţiului
masticator);
- durere referită în infarctul acut de miocard şi anevrismul
disecant de aortă;
- infecţii ale spaţiunlui faringian lateral;
- afecţiuni sistemice cu leziuni orale (leucemie, candidoză,
herpes, medicamentoase, HIV, diabet , neoplasme, uremie,
intoxicaţii);
- alergii şi infecţii ale cavităţii bucale.

Examenul fizic, investigaţiile şi tratamentul sunt particularizate pentru

fiecare afecţiune.
 Durere faringiană
Definiţie : senzaţie de disconfort, durere sau zgârietură la nivel
faringian.

Nume alternative : durere în gât.

Semne de gravitate :
- dificultate la deglutiţie sau respiratorie;
- febră;
- adenopatii cervicale;
- puroi la nivel faringian;
- erupţii cutanate.

Cauze comune :
- respiratul pe gură care determină uscăciunea mucoaselor;
- răceala obişnuită;
- faringite virale şi streptococice;
- mononucleoza infecţioasă;
- corpi străini faringieni;
- inserţie de tub în timpul intubaţiei traheale;
- după tonsilectomie şi adenoidectomie;
- boli eruptive ale copilăriei.

Examenul medical va stabili :

- debutul durerii, dacă aceasta există şi la alţi membri ai
familiei;
- dacă există tulburări de somn, de deglutiţie, de vorbire;
- factori de agravare (înrăutăţire nocturnă, respiraţie orală);
- factori de calmare (medicaţie, căldură locală);
- simptome de însoţire (dispnee, febră, alergii, o leziune
recentă, adenopatii).

În scop diagnostic se pot realiza : hemoleucogramă, examen

bacteriologic faringian şi teste pentru mononucleoză.

Tratament particularizat după afecţiunea cauzală.

 Durere la nivelul flancurilor
Definiţie : durere în arii tronculare cunoscute sub numele de flancuri
situate între zona abdominală superioară şi dorsală.

Semne de gravitate :
- febră, frison, greaţă, vomismente;
- hematurie;
- durere inexplicabilă de un timp îndelungat;

Cauze comune :
- pielonefrita acută;
- spasm muscular;
- nefrolitiază;
- abcese renale;
- herpes Zoster;
- artrită spinală;
- boală discală.

Examenul pacientului va avea drept scop :

- localizarea durerii (uni- sau bilaterală, aria de manifestare);
- calitatea durerii : uşoară, sub formă de crampă sau
colicativă;
- debut şi evoluţie;
- iradierea durerii : spre spaţiul inghinal şi coapsă, spre zona
lombară, toracală;
- simptome asociate : greaţă şi vărsături.

În scop diagnostic se pot realiza următoarele teste :

- monitorizarea aportului şi excreţiei lichidiene;
- urocultură şi examen simplu de urină;
- ecografia abdominală şi renală;
- examen tomografic abdominal;
- cistoscopie;
- pielografie intravenoasă; uretero-pielografie retrogradă;
- cisto-uretrografie;
- examen sanguin;
- examen radiologic al coloanei lombo-sacrate.

Tratamentul este particularizat după afecţiunea cauzală.

 Durerea la nivelul gambelor
Definiţie : senzaţie de oboseală, arsură, durere la nivelul gambelor
determinată de tulburări circulatorii arteriale şi venoase sau afecţiuni
neurologice şi perturbări electrolitice.

Nume alternative : crampe; claudicaţie.

Semne de gravitate :
- durere instalată brusc, inexplicabilă;
- semne inflamatorii locale.

Cauze comune :
- ateroscleroză obliterantă;
- tromboflebite;
- perturbări electrolitice (Ca şi Mg).

Examenul pacientului va urmări precizarea următorilor parametri :

- debut şi evoluţie (nocturn, de repaus, la efort);
- calitatea durerii (ascuţită, sub formă de crampe);
- factori de agravare (efort, ortostatism/clinostatism, fumat,
consum de alcool, diabet, impotenţă la bărbaţi, semne de
slăbiciune sau paralizie a membrelor inferioare).
Examenul se completează cu detectarea pulsului arterial în diferite
regiuni ale corpului şi cu o serie de teste : determinarea presiunii arteriale şi
oscilometria membrelor inferioare, ultrasonografia Döppler, ECG,
aortografie.

Durerea generalizată
Definiţie : durere resimţită la nivelul mai multor muşchi şi/sau
articulaţii.

Cauze comune :
- durere de cauză musculară sau miopatică : polimiozită, după
efort, infecţii virale, datorită afecţiunilor musculare
metabolice (de exemplu prin afectarea carnitin-
palmityltransferazei, afecţiuni mitocondriale, etc);
- afecţiuni endocrine : hipo- şi hipertiroidism, boală Addison,
panhipopituitarism, hipoparatiroidism şi hipocalcemie;
- abuz de alcool şi droguri;
 - asociată cu anumite conduite terapeutice : lovastatin, acid
epsilon aminocaproic, Emetină, Clofibrat;
- prin deficit de minerale şi electroliţi : hipokaliemie,
hipomagneziemie, hiposodiemie, hipofosfatemie;
- tetanos;
- trichinoză;
- otrăviri : stricnină;
- muşcături de insecte : păianjenul Văduva neagră;
- sindromul mialgie-eozinofilie;
- fibromialgia;
- durerea neuropatică;
- durerile articulare şi musculare din stările febrile;
- SIDA.

Durere la nivelul genunchiului

Semne de gravitate :
- genunchiul nu poate tolera greutatea corpului în ortostatism;
- durerea este asociată cu febra;
- durere severă în clinostatism;
- durere persistentă după 3 zile de tratament la domiciliu;
- durere şi edem la nivelul genunchiului.

Cauze comune :
- leziune sau traumatism al ligamentului sau cartilaginos;
- osteoartrită;
- artrită reumatoidă;
- artrită gutoasă acută şi cronică;
- boală Still;
- chist Baker;
- bursite;
- condromalacia rotulei;
- infecţie gonococică a genunchiului;
- boală Osgood-Schlatter;
- pseudogută;
- artrită psoriazică;
- sindrom Reiter;
- LED;
- sclerodermie.
 Se vor stabili următoarele caracteristici ale durerii :
- debut şi evoluţie (acut sau insidios, continuă sau în
episoade);
- localizare uni- sau bilaterală; extern – intern, spaţiul popliteu
sau anterior, la nivelul genunchiului sau sub genunchi;
- calitatea durerii : permite sau nu ortostatismul, mersul;
- factori de agravare : existenţa unui accident sau traumatism
anterior, folosire exclusivă a unui singur membru inferior,
febră şi edem;
- factori de calmare : tratamentul.

În scop diagnostic şi dacă durerea permite se va evalua domeniul de

mişcare articulară. Se mai pot practica puncţie cu extragerea lichidului
însoţită de examen microscopic şi bacteriologic şi explorarea radiologică a
genunchiului.

Tratamentul poate fi medical şi/sau chirurgical după afecţiunea

cauzală.

O formă particulară a durerii de genunchi este cea a alergătorilor

cauzată de împingerea laterală şi în pronaţie a rotulei. Aceasta cauzează o
proastă aliniere între rotulă şi ţesutul conjunctiv şi muşchii implicaţi în
mişcările genunchilor.

Durere cantonată de regiunea anterioară a gâtului

Definiţie : senzaţie dureroasă localizată superficial sau profund în
zona anterioară a gâtului.

Cauze comune :
- traumatisme regionale;
- afecţiuni supurative tiroidiene;
- hemoragii ale nodulilor tiroidieni;
- neoplazie tiroidiană;
- carotidinie;
- afecţiuni ale muşchilor regionali digastric şi stiloid;
- abcese dentare;
- disecţia carotidei interne;
- afecţiuni esofagiene : diverticulită, carcinom;
 - durere referită : de origine cardiacă, pericardică, aortică, în
pneumomediastinul spontan.

Examenul clinic şi paraclinic se realizează după afecţiunea cauzală.

Durere la nivelul regiunii laterale a gâtului

Definiţie : durere şi disconfort, superficiale sau profunde latero-
cervicale.

Cauze comune :
- afecţiuni virale şi bacteriene ale parotidei;
- litiaza salivară;
- limfadenopatii cervicale;
- infecţii ale spaţiunlui lateral faringian;
- chisti infectaţi (Higroma);
- sindromul de muşchi trapezi;
- durere referită de cauză cardiacă, pericardică, pleurală,
aortică (anevrism disecant);

Durere la nivelul regiunii posterioare a gâtului

Definiţie : durere şi disconfort, superficiale şi/sau profunde cu
localizare postero-cervicală.

Cauze comune :
- meningite virale şi bacteriene;
- hemoragii subarahnoidiene;
- cauze discale cervicale : hernie, degenerescenţă;
- osteomielite cervicale;
- abcese epidurale;
- mielită transversă;
- fracturi cervicale;
- radiculite;
- pahimeningite cervicale;
- osteoartrite;
- nevralgii;
- afecţiuni reumatismale;
- infecţii toracice şi de la nivelul membrului superior cu
durere referită.
 Indiferent de localizarea durerii în regiunea gâtului există câteva
semne de gravitate :
- durerea există de câteva zile;
- este asociată cu febră şi cefalee, gâtul este rigid astfel că
bărbia nu mai poate atinge toracele;
- durerea iradiază într-un braţ sau este însoţită de parestezii;
- durerea este acompaniată de edemul dureros al glandelor din
regiunea gâtului.

Printre alte cauze de durere la nivelul gâtului se mai pot enumera :

- spasmul muscular care poate proveni şi din dormitul în
poziţie incorectă;
- influenza suspectată când durerea se asociază cu febră,
mialgii şi cefalee;
- mononucleoza;
- în rare cazuri, cancerul.

Ca şi pentru alte tipuri de durere se vor preciza :

- localizarea durerii : anterior, lateral, posterior, uni- sau
bilaterală;
- simptome asociate : rigiditate, tulburări de vorbire, etc.;
- debut şi evoluţie : acut-insidios, evoluţie nefavorabilă,
durere continuă sau nu.

Funcţie de afecţiunea cauzală se vor mai recomanda : examenul

radiologic, examen tomografic, analiza LCR şi teste de explorare sanguină.

Tratamentul este al afecţiunii cauzale. De cele mai multe ori un drog

miorelaxant şi purtarea unui guler cervical pot fi de ajutor.
Spasmul muscular poate fi combătut şi prin aplicaţii de căldură locală.
Pentru durere se recomandă antialgice.

Durerea la nivelul gleznei

Semne de gravitate :
- durere datorită unui traumatism;
- asociere cu febra;
- semne locale de inflamaţie : rubor, tumor, dolor, color;
- glezna nu poate suporta greutatea corpului;
- imposibilitate de a merge;
 - durerea persistă de mai mult de 3 zile.

Cauze comune :
- leziune sau traumatism;
- artrită gutoasă acută sau cronică şi pseudogută;
- osteoartrite;
- artrită reumatoidă;
- artrită psoriazică;
- artrită septică;
- sindrom Reiter;

Examenul trebuie să precizeze :

- localizarea şi distribuţia durerii : uni- sau bilaterală,
migratorie sau nu;
- debutul şi evoluţia;
- asocierea cu alte simptome : febră, căldură locală, roşeaţă,
durere la atingere uşoară.

În scop diagnostic se poate aspira lichidul sinovial realizându-se un

examen complex asociat cu explorarea radiologică.

Tratamentul este specific afecţiunii cauzale.

Durere generalizată de cauză articulară

Definiţie : durere cantonată la nivelul mai multor articulaţii.

Cauze comune :
- artrite : reactive, gonococice şi non-gonococice, virale (cu
HIV, în hepatita B, cu parvovirusuri, rubeolice),
poststreptococice, în poliartrita reumatoidă;
- poliartrite şi vasculite : gută, poliartrite asociate cu boli
inflamatorii intestinale, etc.;
- poliartrite asociate cu afecţiuni maligne (leucemie,
carcinom, limfom) sau cu hipercolesterolemia familială;

Cauze rare :
- sifilis secundar;
- bruceloză;
- sinovite alergice;
 - reumatism tuberculos;
- datorate terapiei medicamentoase.

Durere generalizată la nivelul pielii

Cauze comune :
- leziuni după expunere la soare;
- arsuri;
- afecţiuni buloase acute (necroliză epidermală toxică);
- leziuni pustuloase acute (impetigo, psoriazis pustulos
generalizat, etc.);
- paniculite;
- sindrom Sweet;
- celulită generalizată;
- purpura fulminans;
- durere psihogenă.

Durere la nivelul unui hemicorp

Cauze comune :
- sindromul talamic;
- mimarea unui sindrom talamic în infarctul (sub)cortical,
sindromul Wallenberg, leziuni medulare;
- artrite asimetrice acute : gonococice, asociate cu hepatita B,
în febra reumatică, asociate cu boala inflamatorie intestinală,
sindrom Reiter, Yersinioză;
- traumatisme la nivelul unui hemicorp.

Durerea inghinală
Definiţie : durere şi disconfort la nivelul spaţiului inghinal.

Factori de gravitate :
- durere persistentă şi inexplicabilă mai ales când este sub
formă de arsură;
- durere acompaniată de hematurie.

Cauze comune :
- hernie;
- adenopatie limfatică regională;
 - torsiune testiculară;
- litiază renală;
- inflamaţia ligamentului inghinal;

Examenul pacientului va stabili :

- existenţa unui traumatism sau lezuni recente;
- modificări survenite în activitatea normală : dificultăŢi la
purtarea unei greutăţi sau ascensiune pe scări sau pe un plan
înclinat;
- toate caracteristicile durerii referitoare la debut, localizare,
calitate, iradiere, simptome asociată (tumefacţie sau
protuberanţe locale, febră, adenopatii în oricare parte a
corpului, hematurie).

La examenul loco-regional se va încerca determinarea existenţei unei

hernii.

În scop diagnostic se vor face teste sanguine şi urinare completate cu

examen radiologic.

Tratamentul medical sau chirurgical se realizează după afecţiunea

cauzală.

Durere interscapulară şi scapulară

Definiţie : durere şi disconfort înregiunea omoplaţilor şi între aceştia.

Cauze comune :
- infarct miocardic;
- anevrism disecant de aortă;
- litiază biliară;
- pielonefrită;
- pleurite;
- durere miofascială;
- fractură de coloană vertebrală dorsală;
- herpes Zoster;
- abcese epidurale şi mielită transversă;
- traumatisme;
- osteomielite;
- radiculopatii cervico-dorsale.
 Durere lombosacrată nespecifică
Definiţie : durere a regiunii lombosacrate de cauză necunoscută.

Este un tip de durere determinată de cauze ce includ leziuni de

suprasolicitare, perturbări musculare, postură patologică, presiune pe o
rădăcină nervoasă, dar de obicei nu se poate identifica agentul cauzal.

Durerea lombosacrată
Definiţie : durere la nivelul coloanei sau al muşchilor din regiunea
lombosacrată.

Semne de gravitate :
- persistenţa durerii mai mult de o săptămână;
- asocierea cu febra şi edemul;
- iradierea durerii către genunchi ceea ce sugerează presiune
pe emergenţa nervilor spinali;
- durere apărută după un traumatism;
- existenţa paresteziilor la nivelul membrelor inferioare.

Cauze comune :
- întinderi musculare;
- dureri musculare datorită unei infecţii virale;
- sindrom premenstrual sau dureri menstruale;
- poziţie aşezată prelungită;
- postură patologică;
- artrite;
- la copii : scolioză, cifoză Scheuermann, spondiloliză;
- cauze necunoscute.

Cauze mai rare, dar serioase :

- infecţie vezicală;
- endometrioză;
- cancer ovarian;
- chişti ovarieni;
- presiune pe o rădăcină nervoasă;
- ruptura unui disc vertebral.

În caracterizarea durerii se vor urmări :

- localizarea uni- sau bilaterală;
 - calitatea durerii : severă, de cauză sciatică sau nu;
- debut şi evoluţie : vârsta de apariţie, instalare bruscă sau
insidioasă, manifestare/exacerbare nocturnă, episodică sau
continuă;
- iradiere : în şold, în membrele inferioare;
- factori de agravare : tuse şi manevră Valsalva;
- factori de calmare : medicaţie, exerciţiu fizic;
- asociere cu alte simptome.

Examenul fizic se adresează zonei lombosacrate, abdomenului şi

membrelor inferioare cu atenţie specială pentru nervii membrelor inferioare.
În cazul semnelor de leziune nervoasă se impun examenul radiologic
al coloanei, tomografie computerizată cu substanţă de contrast şi rezonanţă
magnetică pentru regiunea lombosacrată. Până când pacientul se va adresa la
medic este bine să rămână în decubit dorsal pe un plan drept cel mai bine pe
pat de apă cu un sul dedesubtul regiunii dureroase şi cu o pernă sub
genunchi.

Menstruaţia dureroasă
Definiţie : menstruaţie însoţită de durere cu caracter variabil localizată
în pelvis sau la nivelul abdomenului inferior.

Nume alternative : dismenoree, perioade menstruale dureroase,

crampe menstruale.

Factori de gravitate :
- durere severă;
- durere însoţită de simptome inexplicabile.

Cauze comune :
- sindrom premenstrual;
- medicaţie anticoncepţională;
- dispozitive intrauterine utilizate în controlul naşterii;
- endometrioză;
- boală inflamatorie pelvină;
- stress şi stare precară a sănătăţii.

Examenul trebuie să ofere date despre :

- istoricul durerii;
 - femeie sexuală activă sau nu;
- conduită anticoncepţională;
- calitatea durerii şi a manifestărilor menstruale;
- evoluţia durerii şi factori de calmare;
- simptome de însoţire.

Examenul fizic constă din examinarea pelvină completată cu

laparascopie, examen bacteriologic al secreţiei genitale pentru descoperirea
bolilor cu transmisie sexuală, etc.

Trebuie de făcut un diagnostic diferenţial al diferitelor tipuri de

dismenoree :
- dismenoreea primară este reprezentată de durerea
menstruală apărută la femeia sănătoasă; se pare căde acest
tip de durere este responsabilă activitatea prostaglandinică
intensă;
- dismenoreea secundară este durerea menstruală ce poate fi
atribuită unor condiţii patologice : inflamaţii pelvine, fibroze
şi aderenţe, prolaps uterin şi cauza cea mai frecventă este
endometrioza;
- dismenoreea psihogenă este atribuită stress-ului emoţional şi
anxietăţii; mai poate fi determinată de o atitudine negativă
faţă de menstră moştenită de la mama eventual;
- dismenoreea membranoasă este o crampă intensă
determinată de trecerea ţesutului endometrial descuamat
printr-un cervix nedilatat;
- dismenoreea datorată dispozitivelor intrauterine
contraceptive.
Incidenţa durerii menstruale este cea mai mare în faza terminală a
adolescenţei în preajma vârstei de 20 ani. Uneori dispare după naşterea
primului copil sau poate să nu fie afectată de aceasta. Durerea diminuă odată
cu vârsta.

Tratamentul este particularizat :

- contraceptive orale se vor administra discontinuu atunci
când nu este necesară contracepţia;
- procedurile chirurgicale sunt utile în cazul polipilor,
aderenţelor, chiştilor; histerectomia este indicată în
endometrioză gravă;
- medicaţia antialgică;
 - antibiotice în boala inflamatorie pelvină.

Mittelschmerz
Definiţie : durere abdominală joasă unilaterală ce apare la femeie în
preajma ovulaţiei.

Nume alternative : durere ovulatorie; durere la jumătatea ciclului.

Există mai multe explicaţii pentru acest tip de durere, care se poate
produce înainte, în timpul sau după ovulaţie.
Înainte de ovulaţie, durerea este produsă de întinderea suprafeţei
ovariene de foliculul care se dezvoltă.
În timpul ovulaţiei, la nivelul foliculului rupt este eliberat sânge sau
fluid ce poate determina iritaţie abdominală.

Dureri musculare
Definiţie : durere sau spasm la nivelul unuia sau mai multor muşchi.

Nume alternative : mialgii.

Cauze comune :
- tensiunea sau stress-ul;
- oboseala musculară;
- traumatism muscular;
- boli autoimune : polimiozite şi dermatomiozite;
- infecţii musculare : abcese stafilococice;
- infestare musculară : trichinoza;
- infecţii generalizate : răceala banală, malaria, poliomielita,
febra reumatică, pojar, leptospiroza;
- medicaţia : clorochină, clofibrat, amfotericină B.

Semne de gravitate :
- durere persistentă mai mult de 3 zile;
- durere însoţită de simptome inexplicabile.

Examenul oferă date despre debutul, caracterul, localizarea şi evoluţia

mialgiei ca şi despre simptomele de însoţire : artralgii, febră, vomismente,
impotenţă funcţională musculară, stare de rău.
 Sunt utile teste ca examenul sangiun şi electromiograful.

În afara cazurilor în care mialgiile fac parte dintr-un context patologic

şi unde se impune tratamentul specific, durerile musculare reacţionează bine
la terapia fizicală.

Nevralgiile
Definiţie : condiţie patologică care constă în durere de-a lungul unui
nerv.

Cauze comune :
- de cele mai multe ori cauzele sunt reprezentate de lezarea
sau iritarea nervului, iar în unele cazuri cauza este
necunoscută;
Un factor de risc important este vârsta, nevralgiile fiind mai frecvente
la vârsta a treia;
Nevralgia trigeminală (tic douloureux) este o formă comună întâlnită
frecvent la femei peste 50 ani. Este o formă deosebit de severă care este
cantonată în teritoriul nervului trigemen. Poate determina un tic facial. Este
cauzată de anomalii vasculare sau cxompresia unor tumorete la nivelul
nervului dar şi de afecţiuni precum scleroza multiplă. În formele severe,
durerea este exacerbată chiar de simpla atingere a tegumentului. Este una din
cele mai intense forme dureroase care poate duce chiar la sinucidere.

Nevralgia postherpetică se manifestă ca o durere constantă sub formă

de arsură exacerbată de contactul cu regiunea afectată. Durerea este
remanentă de cele mai multe ori chiar şi după rezoluţia infecţiei herpetice.

Alte forme de nevralgii interesează şi alţi nervi ca de exemplu nervul

occipital, dar sunt forme mai rare.

Durerea oculară
Definiţie : durere atraumatică la nivelul ochiului şi în zonele
perioculare, descrisă ca o senzaţie de arsură, durere ascuţită ca un pumnal,
pulsatilă sau ca o senzaţie de corp străin intraocular.

Nume alternative : oftalmalgia.

 Semne de gravitate :
- durere asociată cu roşeaţă şi edem regionale şi cu senzaţie de
presiune oculară cu posibilitatera afectării vederii;
- durere severă sau prelungită peste 2 zile;
- durerea oculară nu este determinată de o infecţie virală sau
de compresie.

Cauze comune :
- traumatism, infecţie sau iritaţie oculară;
- febră;
- cefalee migrenoasă cu localizare retrooculară;
- sinuzite;
- lentile de contact;
- conjunctivită;
- glaucom;
- arsuri;
- chirurgia ochiului.

Examenul este realizat de către oftalmolog şi tot acesta indică şi

tratamentul.

Durere osoasă
Definiţie : stare de disconfort şi durere la nivelul unuia sau mai multor
oase.

Cauze comune :
- traumatism osos;
- osteoporoză;
- osteomielită;
- fracturi;
- leucemie;
- metastaze sau cancer osos;
- anemia sickle cell;

Istoricul bolii trebuie să stabilească localizarea durerii (proximală sau

distală), cantonarea ei la diferite segmente anatomice. Se vor determina
debutul şi evoluţia ca şi asocierea cu alte simptome ca de exemplu
modificări osoase. În completare, se pot realiza teste ale sângelui cu studiul
nivelelor hormonale, examen de urină şi radiologic, examen endocrin cu
concentrare pe glanda hipofiză şi suprarenală.

Durerea perineală
Definiţie : durere cu caractere diferite şi disconfort la nivelul
perineului.

Cauze comune :
- afecţiuni ale prostatei şi veziculelor seminale (prostatită,
abcese, veziculite);
- leziuni uretrale : stricturi, abcese, carcinoame;
- durere perineală de cauză musculară;
- durere referită.

Durere peniană
Definiţie : durere şi disconfort însoţită de priapism.

Nume alternative : priapism.

Semne de gravitate :
- durere persistentă o perioadă lungă de timp;
- durerea este însoţită de erecţie persistentă (priapism);
- durere asociată cu simptome inexplicabile.

Cauze comune :
- traumatisme;
- muşcături (insecte);
- pustule sau alte leziuni de suprafaţă;
- inflamaţii ale prostatei (prostatite);
- sifilis;
- uretrite nespecifice,. gonococice sau determinate de
Chlamydia;
- balanite;
- sindrom Reiter;
- cancer penian;
- proteze peniene;
- anemia sickle cell;
- boală Peyronie.
 Istoricul bolii trebuie să includă date despre :
- debut şi evoluţia durerii;
- caracteristici ale durerii (apariţia în erecţie);
- localizare (peniană generalizată sau localizată la anumite
arii);
- factori de agravare sunt reprezentaţi de riscul crescut de a
contracta o boală cu transmisie sexuală;
- asocierea cu alte simptome.

Urmează examenul fizic al regiunii peniene urmată de testicule, scrot

şi spaţiul inghinal.

Tratamentul este specific cauzei determinante :

- în priapism cu retenţie urinară se recomandă inserţia unui
cateter şi medicaţie antibiotică şi/sau antivirală;
- în infecţia prepuţului, este indicată circumcizia;
- în infecţiile genitale se recomandă terapia antibiotică.

Durerea la nivelul piciorului

Definiţie : durere şi disconfort ale piciorului.

Semne de gravitate :
- durere inexplicabilă prin leziune sau folosirea unor pantofi
traumatizanţi.

Cauze comune :
- inflamaţii ale primei articulaţii a halucelui;
- bătături;
- excrescenţe tumorale ale pielii;
- unghii encarnate;
- prăbuşirea bolţii piciorului;
- fracturi şi luxaţii;
- neuromul Morton caracterizat prin durere sub formă de
arsură la nivelul labei piciorului;
- gută;
- pinteni osoşi;
- obezitate;
- artrită inflamatorie.
 În afara elementelor ce caracterizează durerea furnizată de istoricul
bolii, diagnosticul esteconturat de examenul fizic şi teste ca examenul
radiologic al piciorului.

Durere la nivelul pumnului

Definiţie : durere şi disconfort în regiunea pumnului.

Semne de gravitate :
- existenţa unui traumatism;
- persistenţa durerii chiar şi după o săptămână de tratament la
domiciliu;
- durerea este însoţită de febră, edem;
- durerea este severă chiar şi în repaus;
- există parestezii la nivelul degetelor.

Cauze comune :
- traume sau leziuni oldate cu fracturi sau luxaţii;
- osteoartrite;
- artrită gutoasă acută şi cronică;
- pseudogută;
- tendinite;
- sindromul de tunel carpian;
- artrite inflamatorii;
- artrită reumatoidă;
- artrită psoriazică;
- sclerodermia;
- infecţii locale.

Istoricul medical în afara caracterizării durerii şi a menţionării

factorilor de agravare şi de calmare a durerii trebuie să menţioneze şi
existenţa altor simptome ca : dureri articulare localizate în altă parte,
parestezii, edem, febră, senzaţie de arsură sau slăbiciune, existenţa unei
sângerări. Trebuie de menţionat dacă pacientul este antrenat într-o activitate
solicitantă pentru mână şi pumn.

Examenul fizic se adresează mâinii şi pumnului şi este completat de

examinarea radiologică a extremităţilor.

Tratamentul este specific afecţiunii cauzale.

 Durerea scrotală
Cauze comune :
- durere de cauză testiculară : orhitee, neoplasme, hernii,
torsiuni şi traumatisme;
- epididimite infecţioase parazitare fungice şi tuberculoase;
- SIDA;
- complicaţii ale epididimo-orhitelor;
- durerea referită : colică renală, anevrism al iliacei comune
sau de aortă, apendicita acută, obstrucţie a joncţiunii uretero-
pelvine;
- tumori medulare.

Sindromul articular temporo-mandibular

Definiţie : condiţie dureroasă facială la nivelul articulaţiei maxilarului
inferior.

Cauze comune :
- anomalii congenitale;
- artrite;
- fracturi;
- dizlocări;
- brucxis ce poate determina spasm muscular şi perturbări în
alinierea dinţilor.

Durerea în articulaţia temporo-mandibulară poate sta la baza unor alte

perturbări ca apariţia unor cracmente la nivel articular, cefalei şi dureri
faciale.

Durere somatoformă
Definiţie : durere persistentă fără o cauză fizică.

Cauze comune :
- stress-ul;
- conflictele de orice natură; durerea are o semnificaţie
specială sau poate reprezenta o cale prin care pacientul
solicită să i se dea atenţie.
 Există o scădere a pragului dureros şi pot apare anxietate cronică şi
depresie, se pot dezvolta diferite tipuri de dependenţă (faţă de droguri).

Durere la nivelul şoldului

Definiţie : durere cantonată în zona articulaţiei coxo-femurală şi
periarticulară.

Semne de gravitate :
- existenţa unei traume sau leziuni;
- durere persistentă după o săptămână de tratament la
domiciliu;
- durerea este asociată cu febră;
- durere foarte severă care nu suportă greutatea corpului;
- mersul este imposibil.

Cauze comune :
- traumatism sau leziune;
- necroză aseptică;
- infecţie;
- artrită reumatoidă;
- osteoartrită;
- bursită trohanteriană;
- boală Legg-Calve-Perthes.

Istoricul medical include date despre localizarea şi distribuţia durerii,

debut şi evoluţie, calitate ca şi despre imposibilitatea de a merge.

Examenul fizic al şoldului şi determinarea domeniului de motilitate

articulară sunt completate de examenul radiologic.

Tenesmele
Definiţie : nevoia imperioasă de golire a intestinului însoţită de
eforturi expulzive involuntare, durere şi crampe.

Nume alternative : scaune dureroase sau durere de tranzit intestinal.

 Semne de gravitate :
- producerea tenesmelor sau înrăutăţirea simptomenelor în
timpul tratamentelor.

Cauze comune :
- boală Crohn;
- colită ulceroasă;
- shigelloză;
- limfogranulom venerian;
- tumori rectale;
- proctite gonococice.

În afara precizării caracterelor durerii cu ajutorul istoricului bolii, se

va realiza un examen fizic detailat abdominal şi rectal completate cu
verificarea prostatei la bărbaţi. În plus, se recomandă examen radiologic şi
ecografic abdominal, tomografie abdominală, examenul secreţiei uretrale,
coprocultură şi teste specifice cauzei suspectate.

Durerea testiculară
Definiţie : durere şi disconfort la nivel testicular, uneori iradiate în
abdomenul inferior.

Cauze comune :
- traumatisme sau leziuni;
- varicocel;
- hernie coborâtă în scrot;
- epididimită;
- torsiune testiculară;
- erecţiile dureroase peniene pot determina disconfort
testicular.

Semne de gravitate :
- durere severă sau persistentă şi însoţită de greaţă şi vărsături;
- apariţia subită a unei dureri testiculare sau abdominale la un
adult tânăr putând fi cauzată de torsiunea testiculară.

Tratamentul se adresează cauzei care a determinat durerea.

 Tiroidite tăcute
Definiţie : inflamaţia glandei tiroide

Nume alternative : tiroidite atipice acute, tiroidite limfocitare

(subacute), hipertiroidite, tiroidite limfocitare cu hipertiroidism.

Cauza afecţiunii este necunoscută.

Factorii de risc : sexul (prevalenţă feminină), vârsta (13 – 80 ani),

graviditatea.

Forma de manifestare a bolii este cea a unui hipertiroidism.

Durere la nivelul umărului

Semne de gravitate :
- caracterul de presiune sau greutate al durerii;
- durere retrosternală referită în umăr;
- asociere cu febra, edemul şi roşeaţa ca şi cu incapacitatea de
folosire a articulaţiei;
- durere provocată de un traumatism;
- durere care persistă mai mult de o săptămână.

Cauze comune :
- traumatismul sau leziunea umărului;
- bursite;
- tendinite : bicipitală;
- artrite.

Tratament : antiinflamatoare nesteroidice, corticosteroizi în infiltraţii,

tratament fizical de recuperare şi în ultimă instanţă conduită chirurgicală.

Durere la urinare
Definiţie : durere şi disconfort în timpul urinării.

Nume alternative : disuria.

Semne de gravitate :
- disurie persistentă;
 - secreţie uretrală.

Cauze comune :
- infecţii urinare, în special cistite sau uretrite determinate de
gonococ sau Chlamydia;
- cistită interstiţială la femei;
- dermatită sau vaginită candidozică;
- dermatită de contact sau vulvită;
- sindrom Reiter.

Durere vulvară şi vaginală

Definiţie : durere şi disconfort localizate vulvar şi intravaginal.

Cauze comune :
- ulceraţii vulvare : herpes, sifilis;
- vulvo-vaginite bacteriene, parazitare, neinfecţioase (alergii
de contact, prin iritanţi chimici);
- abcese, furuncule, chisturi, carbuncule labiale şi ale
glandelor Bartholin;
- durere referită în cistite, pielonefrite, litiază renală,
anevrisme aortice şi de iliacă comună, nevralgii ilio-
inghinale şi genito-femurale, colite şi dispareunie.

Addenda

Avantajele şi dezavantajele tratamentelor pentru durere.

Intervenţia Avantaje Dezavantaje

Analgezice orale : Folosite în durerea uşoară şi Efecte secundare ca
 Acetminofen moderată. gastrite şi toxicitate
Aspirină Combinate cu opioizi sau în renală.
AINS alte modalităţi determină Risc de sângerare
analgezia ditivă. datorită
Pot fi administrate de trombocitopeniei.
pacienţi sau de familie. Multe necesită costuri
Unele nu necesită costuri ridicate.
ridicate.
Opioide orale Eficiente în durerea Efecte secundare care
localizată şi generalizată. limitează eficienţa
Oferă posibilităţi multiple analgezică.
de alegere. Teama de folosinţă.
Proprietăţi sedative şi
anxiolitice utile în
tratamentul acut.
Administrare uşoară.
Costuri reduse pentru unele.
Acţiune de durată cu
eliberare controlată.
Opioide administrate Durată lungă de acţiune (48 Efecte secundare dar
transdermal (Fentanyl) – 72 ore). care nu se instalează la
Folosit la pacienţi care nu fel de repede ca în cazul
au tolerat morfina. opioizilor orali.
Uşor de administrat în priză Dificultate în
continuă şi fără folosirea modificarea cu
unui ac. rapiditate a dozajului.
Instalare lentă care cere
medicaţie de scurtă
durată pentru
combaterea durerii.
Are cost mare.
Opioizi rectali Uşor de administrat când nu Nu pre sunt acceptate de
este posibilă folosirea căii pacienţi.
orale. Efecte secundare.
Mai puţin costisitor. Debut lent al efectului.
Poate fi administrat uşor de Contraindicaţi la
pacienţi sau de familie. pacienţii cu valori
scăzute ale globulelor
albe şi trombocitelor
(risc de infecţie şi
sângerare).
Infuzia subcutană Determină stăpânirea rapidă Volum limitat ce poate fi
a durerii. administrat (2 – 4
În administrarea la ml/oră).
domiciliu, este calea Apariţia de complicaţii
preferată pentru morfină şi la locul infuzării sub
 hidromorfon. formă de induraţii şi
Permite rapida titrare a iritaţii.
dozei individuale. Necesită personal
calificat.
Necesită pompă de
infuzie care are un cost
ridicat.

Infuzia intravenoasă Calmează rapid durerea. Complicaţii infecţioase

Cale de administrare şi infiltrative a zonei de
preferată pentru toţi opiaţii. injectare.
Permite adaptarea rapidă a Necesită personal
dozei. calificat şi pompă de
infuzie care este
costisitoare.
Cale epidurală, Utilă în durerea care nu a Fenomene de toleranţă.
intratecală şi răspuns la măsuri mai puţin Infecţie la locul de
intracerebro- invazive. inserţie a cateterului ce
ventriculară Se pot adăuga anestezice poate produce meningită
individuale ce produc o şi abces epidural.
analgezie aditivă. Prurit şi retenţie urinară
mai des decât în
administrare orală.
Contraindicaţie în cazul
compresiei spinale
acute.
Necesită expertiză
specială şi
monotorizare.
Dispozitive şi droguri
scumpe.
Blocada regională Calmarea durerii în condiţii Risc de hipotensiune
neurolitică speciale (cancer pancreatic). posturală, incotinenţă
Utilă în durerea abdominală vezicală şi intestinală şi
viscerală refractară la alte slăbiciunea picioarelor.
terapii. Procesul este ireversibil.
Permite reducerea dozelor Cere expertiză şi costuri
şi a efectelor secundare în speciale.
administrarea sistemică
pentru durere localizată.
Neurochirurgie Utilă în durerea legată de Înlătură durerea timp de
ablativă mişcare refractară la alte 6 luni doar în 50 % din
terapii. cazuri.
Instalare rapidă a efectului Procedeul este
analgezic. ireversibil.
Permite reducerea Necesită expertiză şi
 medicaţiei sistemice cheltuieli ridicate.
administrată pentru durerea
localizată.
Corticosteroizi Eficienţi în durerea asociată Determină supresia
cu inflamaţie. funcţiei suprarenaliene
Poate avea efect citotoxic în administrare
faţă de unele tumori. prelungită ca şi
Administrare orală sau perturbări
intravenoasă. hidroelectrolitice.
Determină creşterea Risc de gastrită.
apetitului şi euforia. Risc de infecţii prin
Calmează durerea deprimarea iumunităţii
determinată de tumori ale celulare după
SNC. administrare
îndelungată.
Unii pacienţi dezvoltă
psihoze sau o
instabilitate emoţională.
Pot masca febra.
Anticonvulsivante Utile în durerea periferică Accentuează sedarea.
asociată cu durerea Necesită monitorizare
neuropatică. pentru evitarea efectelor
toxice.
Determină supresia
funcţională a măduvei
oaselor.
Utile în sindroamele Accentuează sedarea.
dureroase asociate cu durere Efecte secundare
neuropatică, în durerea anticolinergice.
Antidepresantele postchirurgicală, Toxicitate hepatică
chemoterapie şi infiltraţie a cardiovasculară şi la
nervilor. nivel de SNC.
Determină somn combătând
insomnia.
Hidroxizinul Benefic la pacienţi cu Dozele mari determină
greţuri şi vărsături din cauzadepresie respiratorie
opioizilor. care se adaugă la cea
Produce analgezia aditivă cauzată de opioizi, dar
administrat în doze mari care nu este reversibilă
(100 mg) împreună cu doze la Naloxon.
terapeutice de opioizi. Determină sedare
semnificativă.
Radioterapia Tratarea directă a tumorilor, Mielosupresie.
înspecial în metastazele Poate produce
osoase. disconfort pacienţilor.
Instalare rapidă a efectului.
 Uneori este eficientă o
singură doză.
Unele forme de radioterapie
pot trata boli cu localizări
multiple.

Relaxare, imagerie, Calmează durerea şi Pacientul trebuie să aibă

biofeed-back şi anxietatea fără efgecte o motivaţie.
distracţie secundare . Cer persoane calificate
Pot fi folosite ca terapie care să învbeţe
adjuvantă. pacientul.
Cresc controlul pacientului.
Nu sunt scumpe, nu cer
echipament special şi sunt
uşor de administrat.
Educaţia pacientului Ajută ca pacientul să-şi Cer personal calificat
poarte singur de grijă şi să- pentru a instrui
şi aplice tratamentul, pacientul.
controlând efectele
secundare.
Psihoterapie, hipnoză Reduc durerea şi anxietatea. Necesită terapeut
şi grupuri de susţinere special.
Stimulare cutanată Reduc durerea, inflamaţia Căldura poate accentua
(căldură superficială, şi/sau spasmul muscular. sângerea şi edemul după
aplicaţii reci şi masaj) Pot fi adjuvanţi pentru alte un episod acut.
terapii. Aplicaţiile reci sunt
Uşor de administrat de contraindicate la nivelul
pacienţi sau familie. ţesuturilor ischemice.
Au un cost relativ scăzut.
Stimularea electrică Calmează durerea fără Necesită un terapeut
transcutană a nervului efecte secundare. calificat.
Poate fi folosită împreună şi
alte modalităţi terapeutice.
Ajută pacientul să-şi
controleze durerea.
Acupunctura Calmează durerea fără Necesită terapeut
efecte secundare. calificat.
Poate fi folosită ca adjuvant
pentru alte terapii.
Sfat pastoral Aduce mângâiere spirituală Nu sunt.
şi emoţională.
Grupuri de susţinere Ajută pacientul la Nu sunt.
dezvoltarea unor abilităţi,
cresc autocontrolul şi
sprijină familiile şi
 pacienţii.

BIBLIOGRAFIE
1. 293-299.
2. Aarnisalo AA, Panula P.- Abstract, 1998; vol119 Issue 2, 159-165.
3. Abbadie C, Besson JM : Brain Res, 1993; 1-2, 607, 195-204.
4. Abbdie C., Besson J.M. : Brain Res, 1993; 607, 1-2, 195-204.
5. Adachi KI, Yshii KJ : Pharmac Exp Ther, 1979; 209, 117-124.
6. Akopian AN, Sivilotti L, Wood JN : Nature Jan 18; 379, 6562, 257-62.
7. Arendt-Nielsen L : In Jensen TS, Turner JA, Wiesenfeld-Hallin Z,(Eds).
Proceedings of the 7th World Congress on Pain. Progress in Pain Research
and Management, 1997; 8. Seattle, Iasp Press, 393-425.
8. Arendt-Nielsen L, Andersen OK, Jensen TS : Brain Res, 1996; 712, 165-
167.
9. Arendt-Nielsen L, Drewes AM, Hansen JB, Tage-Jensen U : Pain, 1997b;
69, 255-262.
10.Arendt-Nielsen L, Graven-Nielsen T, Svensson P, Jensen TS : Muscle
nerve, 1997a; 20, 1311-1313.
11.Attal N, Yazat F, Kayser V, Guilband G : Pain, 1990; 41, 231-255.
12.Averbeck B., Preisler M., Reeh P.W. : Abstracts of Erlangen Antumn
School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.
13.Awerbuch G, Sandyk R : International J of Neuroscience, 1990; 55, 129-
133.
14.Ballet S, Mauborgne A, hamon M, cesselin F, Collin E : INSERM Paris
France.
15.Barry M.A., Chesler E. : Soc Neurosci Abstracts, 1995; 21, 1946.
16.Barry MA, Chesler E : Soc Neurosci Abstr., 1995; 21, 1946.
17.Barry MA, Chesler E : Soc Neurosci, 1995; 21, 1946.
18.Basbaum A. : Reg Anesth pain Med, 1999; 24(1), 59-67, Ref. 46.
19.Bauer M.B., Murphy S., Gebhart G.F. : Neurosci, 1994; 62, 351-359.
20.Behbebani NN, Pert A : Brain Res, 1984; 324, 35-42.
21.Belcher G, Smock T, Fields HL : Brain Res, 1982; 247, 373-377.
22.Bentivoglio M, Grassi-Lucconi G : EG expression in Sleep and
Wakefulness- Chapter 15 din Handbook of Behavioral State Control,
1999; CRC Press LLC, Chapter 15, 235-251.
23.Bentivoglio M, Grassi-Lucconi G. : Expression of fos and jun in sleep
and wakefulness : where, when and why?.
24.Berkley KJ : Behavioral and Brain Sciences, 1997; 20, 3, 371-380.
25.Bernard JF : Raport d’activite de l’Inst UPSA de la Douleur, 1997.
26.Besson JM : Topical Seminars, 25 Sept. 1997.
27.Besson JMLyon medical, 1978; 15,12, 507-513.
28.Bilsky EJ, Inturrisi CE, Sadee W, Hruby VJ, Porreca F : Pain, 1996; 2,3,
68, 229-239.
29.Blatman Hal : The mathematics of pain the right equation provides relief-
Internet Chronic Pain Solutions TM Newspaper and Web Site.
30.Blunk J., Sauerstein K., Schmelz M. : Abstracts of Erlangen Antumn
School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.
31.Bonica J : The Management of Pain vol. 1, 2 nd Ed Lea & Febiger Co,
Philadelphia, 1990; 264-283.
32.Boxer L.M., Prywes R., Roeder R.G., Kedes L. : Mol Cell Biol, 1989; 9,
515-522.
33.Boxer LM şi col. : Mol Cell Biol, 1989; 9, 515-522.
34.Boxer LM, Prywes R, Roeder RG, Kedes L : Moll Cell Biol, 1989; 9,
515-522.
35.Breitbart W, Patt RB, Passik S, Reddy KS : Pain : Clinical Updates _ Mar
1996; vol. IV, Issue 1.
36.Broga PC : Agents Actions, 1994; 121-131.
37.Bueno L : Raport d’activite de l’Inst. UPSA de la Douleur, 1997.
38.Campbell JN : Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA.
39.Canavero F, Bonicalzi B. : Pain, 1996; I, 68, 179-183.
40.Canavero-S, Bonicalzi V : Pain, 1 Febr. 1998; vol. 74, Issue 2-3, 109-114.
41.Cervero F : In Gebhart GF (Ed). Visceral Pain. Progress in Pain Research
and Management, 1995; 5. Seattle, IASP Press, 25-40.
42.Cesselin F : : Raport d’activite de l’Inst. UPSA de la Douleur, 1997.
43.Chappell Terry : Pain is a simptom of premature ageing – Chronic Pain
Solutions IM Newspaper and Web Site.
44.Christensen MD, Evenhart AW, Pickelman JT., hulsebosch CE : Pain,
1996; I, 68, 97-109.
45.Chrubasik J, Meynardier J., blond S, scherpercel P, Ackerman E,
Weinstock M, Bonath K, Cramer H, Wunsch E : Lancet, 1984; 11, 1208-
1209.
46.Cirelli C. şi col. : J. Sleep Res, 1995; 4, 92-106.
47.Clineschmidt et al: Eur J Pharmacol, 1977; 46, 395-396.
48.Clineschmidt et al: Eur J Pharmacol, 1979; 54, 129-139.
49.Coderre TJ & col.: Brain Research; 535, 155-158.
50.Condes- Lara M : Direct pathways of LC to medical prefrontal cortex and
centrolateral thalamic nucleus implicated in pain control :
electrophysiological study in the rat.
51.Cope Cytokines Online Pathfinder Encyclopedia – Host Ibelgaufts
Hypertext. Inf Universe of Cytokines version, Apr. 1999; 3, 5.
52.Cowan Rita : The 5 stages of grieving that affect chronic pain sufferers.
53.Cristea A : Buletin informativ al Asociaţiei Române pentru Studiul
Durerii, 1995.
54.Cristea A : Durerea – buletin informativ ARSD, 1995; 5, 4, 5-6.
55.Cristea I : Terapia durerii, Ed. Medicală, 1996; 25-27.
56.Cristea V, Florea S, Olariu M, Oltean S, Sitaru C : Farmacia, 1998; XLVI,
3, 75-80.
57.Crosby SD, Puetz JJ, Simburger KS, Fahrner TJ. Milbrandt J Molecular
& Cellular Biology, 1991 Aug; 11(8), 3835-41.
58.Crosby SD, veile RA, Donis-Keller H, Baraban JM, bhat RV, Simburger
KS. Milbrandt J Proceedings of the national Academy of Sciences of the
USA, 15 May 1992; 89(10), 4739-43.
59.D’Andrea G, Cananzi AR, Perini F, Alecci F, zamberlan L, Hasselmark
L : Welch KMA, 1994; 14, 352-357.
60.Delaunois A. şi col. : Pulm. Pharmacol., 1994; 7, 185-193.
61.Desmeules J : La Lettre de l’Institute UPSA de la Douleur, 1999; 9, 1-8.
62.Devor M : Department of Cell and Animal Biology, Life Sciences
Institute Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel.
63.Devor M : In Textbook of Pain, Wall and Melzack Eds., Churchill-
Livingstone, London, 1994.
64.Devor M, raber P : Pain, 1990; 42, 51-67.
65.Dickenson AH : Department of Pharmacology, University College
London, London, UK.
66.Dincă V : Durerea, 1998; VIII, 2, 2-4.
67.Dincă V : Durerea-bul inf.ARSD, 1994; IV, 4,2-4.
68.Dobrascu D : Farmacoterapie, Ed. Med., 1988; 554.Ferrell R.B., Ferrell
A.B. : Pain in the Elderly, 1996; 15.
69.Dray A, Patel IA, Perkins SM, Rueff A : Br J of Pharmacol, 1992; 107,
1129-1134.
70.Dray A, Perkins M : Trend Neurosci, 1993; 16, 99-104.
71.Droste C, Greenle MW, Roskamm H : Pain, 1986; 26, 199-209.
72.Duggan AW, Hendrey IA, Morton CR, Hutchison WD, Zhao ZO : Brain
Res, 1988; 451, 261-273.
73.Eccleston C : II nd Congress of the EFIC, 1997; 73-75.
74.Excite Health Home Encyclopedia, A.D.A.M. Internet Health Inc., 1999.
75.Fields LH : The Am J of Med, 1984; 10, 2-7.
76.Fordyce EE, lansky D, Calsyn DA, Shelton JL, Stolov CW, Rock DL:
Pain, 1984; 18, 1, 53-89.
77.Foreman RD : University of Oklahoma Health Sciences Center,
Oklahoma City, USA.
78.Frade J.M., barde Y.A. : Bioessays, 1998 Febr; 20 (2), 137-145.
79.Furchgott RF, Zawadzki JV : Nature, 1980; 288, 373-376.
80.Garry MG, Durnett Richardson J, Hargreaves Km : j Neurosci, 1994; 14,
4329-4337.
81.Gebhart GF : Department of Pharmacology, College of Medicine, The
University of Iowa, Iowa City, Iowa 52242.
82.Geiss A., Engel R., Kirschbaum C., Steinbach K., Bauer H.W., Rothe U.,
Anton F : Abstracts of Erlangen Antumn School in Pain Research, 1998;
12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.
83.Gissel C, Doutheil J, Paschen W : J of Neurochemistry, 1997; 69, 2538-
2545.
84.Gissel C. şi col. : J of Neuro-Chemistry, 1997; 69, 2538-2545.
85.Gissel G, Doutheil J, Paschen W : J of Neurochemistry, 1997; 69, 2538-
2545.
86.Gonzales G : Central Pain : Dg and Treat Strategies; Neurology, Dec.
1995; 45(suppl.9), S11-S16.
87.Gouarderes C, Yhamandas K, Sutak M, Zajac JM : Br J Pharmacol, 1996;
117, 493-501.
88.Greengerg ME, Siegfriedz L, Liff EB-Mol Cell Biol, 1987, Mar; 7(3),
1217-25.
89.Greisen J., Grofte., Hansen P.O., Jensen T.S., Vilstrup H. : Abstracts of
Erlangen Antumn School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct; Microsoft
Internet Expl.
90.Guilband G,Gautron M, Yazat F, Ratinairana H, Hassig R, Hauw JJ :
Pain, 1993; 53, 147-158.
91.Guzman F, Braunc C, Lin RKS : Arch Int Pharmacodyn Ther, 1962; 136,
353-358.
92.Habecker B. şi col. : j Biol Chem, 1997; 272, 30421-30428.
93.Haberberger R., Scholz A., Vogel W., Kummer W., Hausknecht V.,
Koltzenburg M. : Abstracts of Erlangen Antumn School in Pain Research,
1998; 12-13 Oct; Microsoft Internet Expl.
94.Headley PM : II nd Congress of the EFIC, 1997; 51-53.
95.Headley PM : NMDA receptors : Basic Concepts IInd Congress of EFIC,
1997.
96.Headley PM : Topical seminars II Congress of the EFIC, 1997; 51-53.
97.Health Encyclopedia – A.D.A.M. Internet Health Inc. Content Copyright,
1999.
98.Herkenham M : Autoradiography and Correlative Imaging NY Raven
Press, 1995; 253-63.
99.Herkenham M : Neuroscience, 1987; 23, 1-38.
100. Hernandez D., vasquez E., Tortorici V., Vanegas H.; Centro de
Biofisica y Bioquimica, Instituto Venezolano de Investigaciones
Cientificas (IVIC) Apdo. 21827, Caracas A Venezuela.
101. Hiroshi A şi col. (First Dept of Internal Med Nagoya Univ School of
Med, Nagoya 466, Japan) : Endocrinology, 1996 May; 137, vol.5, 1523-
29.
102. Hohmann A.G., herkenham M. : Neurosci Lett, 1998; 252, 13-16.
103. Hughes P., Lawlor P., Dragunow M. : Mol Brain Res, 1992; 13, 355-
357.
104. Ianas A : Durerea, 1999; IX, 2, 4-7.
105. IASP : Classification of chronic pain Syndromes IASP Press, Seattle,
1994.
106. Jensen TS : Department of Neurology, Aarhus University Hospital,
Aarhus, Denmark.
107. Jones AKP : II nd Congress of the EFIC, 1997; 291-293.
108. Kajander KC, Bennett GJ : J Neurophysiol, 1992; 68,734-744.
109. Kajander KC, Wakisaka S, Bennett GJ : Neurosci Lett, 1992; 138,
225-228.
110. Kasai M, Mizumura K, Kumazawa T : Pain Res, 1996; 11, 113-124.
111. Kawamata M, Omote K : Pain, 1996;1, 68, 85-97.
112. Keefe FJ, Williams DA : Handbook of Pain Assessment, NY Guilford
Press, 1992; 3-14.
113. Kiechle FL, Malinski T : Amer J Clin Phatology, 1993; 100, 567-575.
114. Kinney GA, Emmerson PJ, Miller RJ : The J of Neuroscience, 1998;
18, 10, 3489-3500.
115. Kitahata L : Yale J of Biol and Med, 1993; 66, 437-442.
116. Kleinböehl D., Hölzl R., Möltner A., Rommel C., Weber C. :
Abstracts of Erlangen Antumn School in Pain Research, 1998; 12-13 Oct;
Microsoft Internet Expl.
117. Knowles RG, Moncada S : Biochem J, 1994; 298, 249-258.
118. Koltzenburg M, Kees S, Budweiser S, Ochs G, Toyka KV : In
proceedings of 7th World Congress of Pain, Progress in Pain Research and
management, 1994; 511-512.
119. Kornhauser J.M. şi col. : In Mol Genetics of Biological Rhythms,
M.W. Young Ed., Marcel Dekker Inc., NY 1992; 271-307.
120. Krabble AE, Olesen J : Pain, 1980; 8, 253-259.
121. Lacroix M, Body JJ : Calcified Tissue International, 1997; 60, 513-
519.
122. Lacroix M., Body J.J. : Calcified Tissue International, 1997; 60, 513-
519.
123. LaMarco KL : Regulation of Gene Expression; Microsoft Internet
Explorer.
124. Lee S.L., Sadovsky Y., Swirnoff AH., Polish JA, Goda P, Gavrilina G,
Milbrandt J Science, 1996; 273, 1219-1221.
125. Lee Sl, Sadovsky Y, swirnoff AH, Polish JA, Goda P, Gavrilina G.
Milbrandt J Science, 1996; 273, 1219-1221.
126. Lee SL, Tourtellotte LC, wesselschmidt RL, Milbrandt J Journal of
Biological Chemistry, 1995 Apr. 28; 270(17), 9971-9977.
127. Leet C., barrient J. : Chronic Pain Solutions IM Newspaper and Web
Site : Missing nutrients einked to fibromyalgia and chronic pain.
128. Livingston WK. Pain mechanisms NY Macmillan, 1943.
129. Machelska H & col: Nature Med, 1998; 4, 12, 1425-28.
130. Machelska H : Nature Medicine, 1998; 4, 12, 1425-1428.
131. Malan T.P. and col. : Anesthesiology, 1995; 83, 918-928.
132. Mason P, Gao K : RM Serotoninergic Neurons Tonically Modulate
Nociceptive Transmission – Internet, 1999.
133. Mata HP, Malan TP jr, Kovelowski CJ, Porreca F. : Mol Brain Res,
1991; 10, 227-33.
134. Mata HP, Malan TP jr, Kovelowski CJ, Porreca F. : Nature, 1991; 328,
632-4.
135. Mata HP, Malan TP jr, Kovelowski CJ, Porreca F. : the role of c-fos
Expression in Nociception – Medline.
136. Matheny C, day ML Milbrandt J Journal of Biological Chemistry,
1994 Mar 18; 269(11), 8176-81.
137. Mayer B : Cell Biochemistry and Function, 1994; 12, 167-177.
138. Mayo Clinic health Letter, June 1996 : Stimulating your body’s
natural painkillers.
139. McComack K, Davies R : Pain, 1996; 68, 1, 5-13.
140. McGrath PJ, Unruh AM, Finley GA : Pain Clinical Updates IASP,
1995 July; vol. III, Issue 2.
141. McGrath PJ, Unrush AM : Pain : Clinical Updates, July 1995; vol. III,
Issue.
142. Melzack R, Loesser JD. Phantom body pain in paraplegics, 1978; Pain
4, 195-210.
143. Melzack R, Torgerson WR : Anesthesiology, 1971; 34, 50-59.
144. Memored, 1997; 668, 563.
145. Menaughton P – Medline.
146. Mendelson K, saez E, Spiegelman BM, Paulson KE – Medline.
147. Merry N, Nemeroff Ch.B : Pain Headache, Karger basel, 1987; 9,
194-212.
148. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA : Phramacol Rev, 1991; 43, 109-
142.
149. Mungiu O : Durerea acut㠺Πcronică, 1997; 5, 2, 10-14.
150. Mungiu O, Obreja O : Date actuale privind farmacocinetica
analgezicelor neopioide, Durerea acută şi cronică, 2/1997; vol. 5, 19.
151. Mungiu O., Obreja O. : Clasic şi modern în farmacocinetica
opiaceelor, Durerea acută şi cronică, 1/1997; vol. 5, 27, 31-31.
152. Nathans D. : The Genomic Response to Growth Factors _ MSn
abstract.
153. Neamţu C, Mungiu O ;, Neamţu A, Tiţu G : Durerea acută şi cronică,
1998; vol. 6, 2, 3-4.
154. Nechifor M : Factor de activare plachetară şi antagoniştii săi;
implicaţii în patologie şi terapeutică, al XI-lea Congres naţional de
Farmacie, 1998, 8-10 oct., Iaşi.
155. Netscape : When and where the gene is expressed from Catalogue of
Regulatory Elements, 17 Aug. 1996.
156. NIAMS Awards Contracts for Gene Therapy Research on Skin and
Rheumatic Diseases : NIAMS Researches News; June, 1997.
157. Nichols M.L. şi col. : Neuroscience Letters, 1996; 215, 161-164.
158. NINDS – Bethesda _ 9 July 1999- NIH pain Symposium
Reinvigorates Field.
159. NINDS Bethesda : Central Pain Syndrome, 1997 Aug; Internet.
160. Noordenbos W Pain Amsterdam Elsevier, 1959.
161. Nurmikko T : Pain Research Institute, The Walton Centre for
neurology and Neurosurgery NHS Trust, Liverpool, UK.
162. Okuda-Ashitaka e. : Nature, 1998; 392, 286-289.
163. Olney RK – J Clin Neurophysiol, 1998; 15, 2, 129-137.
164. Olney RK : J Clin Neuropyysiol, 1998; 15, 2, 129-137.
165. Ossipov M.H. and col. : J. Pharm. Exp. Ther, 1996; 277, 784 – 788.
166. Pain : Clinical Updates – Pain meas in Children, July1995.
167. Periaquenductal Gray Microinjection of Dipyrone (Metamizol)
inhibits the late phase of spinal neuronal activation by subcutaneous
formalin.
168. Plumier J.C.L. şi col. : J. Mol. Cell Cardiol, 1996; 28, 1251-1260.
169. Popescu St, Potinc D, Tolea I : Durerea acută şi cronică, 1996; IV, 1,
33.
170. Portenoy RL : Jama, 1998; 279, 18.
171. Price DD : Pain, 1996; 68, 1, 1-5.
172. Przyklenk K, Kloner RA : Oxygen radicals in the Pathophysiology of
Heart Disease, Kluwer Academic Publishers,
Boston/Dordrecht/Lancaster, 1988; 227-235.
173. Rabert DK, Koch BD, Ilnicka M, Obernolte RA, Hunber JC, Naylor
SL, Herman RC, Eglen RM, Sangameswaran L : Pain, 1998; 78, 2, 107-
14.
174. Ramer MS, Murphy PG, Richardson PM, Bisky MA : Pain, 1998; 78,
2, 115-21.
175. Rocha e Silva M : Kinin hormones, (Thomas, Springfield), 1970.
176. Roumi M, Zajac JM- Eur J Pharm, 1998; 354(1), 1-11.
177. Rueff A, Dawson JLR, Mendell LM : Pain, 1996; 66, 359-372.
178. Russo MW, matheny C. Milbrandt J Molecular & Cellular Biology,
1993 Nov; 13(11), 6858-65.
179. Russo MW, Sevetson BR, Milbrandt J Proceedings of the national
Academy of Sciences of the USA, 1995 Jul 18; 92 (15), 6873-6877.
180. Russo MW, Sevetson BR. Milbrandt J Proceedings of the National
Academy of Scinces of the USA, 1995 Jul 18; 92(15), 6873-7.
181. Sandu L : Cum tratăm durerea, 1997.
182. Sangameswaran L, Delgado SG, Fish LM, Koch BD, Jakeman LB,
Stewart GR, Sze P, Hunter JC, Eglen RM, Herman RC : J Biol Chem,
1996; 271, 11, 5953-6.
183. Sastre M & col. : Biochem J, 1998; 330, 1405-9.
184. Satoh M, Amano H, Nakazawa T, takagi H : Res Commun Chem
Pathol Pharmacol, 1979; 26, 213-216.
185. Schwartz D şi ol. : Am J Physiol, 1997; Abstracts 4, 005F.
186. Shi TJ, Homberg K, Xu ZQ, Steinbusch H, de Vente J, Hokfelt T :
Pain, 1998; 78, 3, 171-80.
187. Shiromani P.J., Malik M., Winston S., McCarley R.W. : J of Neurosci,
1995; 15, 5, 3500-3508.
188. Shiromani PJ, Malik M, Wiston S, McCarley RW : J of Neuroscience,
1995; 15, 5, 3500-3508.
189. Shoukhov V.S.: Lukianov M.L. State Medical Academy, Stavropol,
Russia, Dipyrone in geriatric practice of VPS therapy.
190. Southamnatpong O, Morris R – Medline.
191. Steen KH, Steen AE, Kreysel HW, Reeh PW : Pain, 1996; 66, 2, 3,
163-170.
192. Steranka LR, Manning DC, DeHass CJ, Ferkany JW, Borosky SA,
Connor JR, Vavrek RJ, Stewart JM, Snyder SH : Bradykinin as a pain
mediator : receptors are localized to sensory neurons and antagonists
have analgesic actions : Proc Natl Acad Sci, USA, 1988; 85, 3245.
193. Sterbach RA : Advances in Pain Research and Therapy 1 Raven Press
NY, 1976;
194. Streltzer J. : Letter Jan 7, JAMA, 1998; 279, 17-18.
195. Swirnoff Ah, Milbrandt J Molecular & Cellular Biology, 1995 Apr.;
15(4), 2275-2287.
196. Symes A.J. şi col. : Current Biology, 1997; 7, 697-700.
197. Symes A.J. şi col. : J. Biol. Chem, 1997; 272, 9648-9654.
198. Syoukai I : J Neurophysiol, 1996; 76, 1396-1404.
199. Szabo B, Urban R, Limberger N, Starke K : Abstr, 1995; vol. 351
Issue 3, 268-273.
200. Szallasi A, Blumberg PM : Pain, 1996; 2, 3, 68, 195-209.
201. Şuteanu Şt., Ionescu-Blaja V., Moangă M. : Clinica şi tratamentul
bolilor reumatice, Ed. Med. Buc., 1977; 367.
202. Tal M, Eliav E : Pain, 1996; 64, 511-518.
203. Thomsen LL, Olesen J : Denmark.
204. Thomsen LL, Olesen J : Department of Neurology, Glostrup Hospital,
University of Copenhage, Glostrup, Denmark.
205. Tölle T.R. şi col. : IInd Congress of the EFIC : Topicalk Seminars :
Nociception and Gene Regulation.
206. Tölle TR, Berthele A, Schadrack J, Castro-Lopes JM, Lieglgänsberger
W : Topical Seminars IInd Congress of EFIC, 1997.
207. Tölle TR, Kaufmann T, Siessmayer T, Berthele A, Munz F,
Lautenbacher S, Zieglgänsberger W, Schwaiger M, Conrad B,
Bartenstein P – Germany.
208. Toshikatsu Y : Japonese J of Physiology, 1989; 39, 335-348.
209. Trifan OC : Mecanisme celulare şi moleculare implicate în ischemia şi
reperfuzia miocardică, Teză doctorat, 1997.
210. Turk CD : Pain Clinical Updates, Sept.1993; vol. I Issue 3.
211. Tyrer SP, MB, FRCPsych – The Royal Victoria Infirmary, Newcastle
upon Tyne, UK.
212. Van Straaten F, Mueller R, Curran T, van beveren CP, Verma IM :
Proc Nat 1 Acad Sci USA, 1983; 80, 3183-3187.
213. Van Straaten F., Mueller R., Curran T, van Bevern C.P., Verma I.M. :
Proc Nat 1 Acad Sci USA, 1983; 80, 3183-3187.
214. Vanderah T. W. şi col. : pain, 1996; 68, 275-281.
215. Wade JB, Dougherty LM, Archer CR, Price DD : Pain, 1996; I, 68,
151-157.
216. Walker JM, Akil H, Watson SJ : Science, 1980; 210, 1247-1249.
217. Wall PD, Devor M : Pain, 1983; 321-339.
218. Wall PD, Melzack R. Textbook of Pain, 1989; 2 nd Ed, 1-18. Edinburgh
: Churchill Livingstone.
219. Wamsley J.K. şi col. : brain Res, 1981; 217, 155-161.
220. Wanke E şi col. : Eur J Neurosci, 1994; 6, 381-391.
221. Wegert S şi col. : Pain, 1997; 71, 57-64.
222. Wei-Zen Sun : Effects of Acupuncture on c-fos Expr in Rats(I).
223. Werns SW, Luchesi BR : TIPS, 1990; 11, 161-166.
224. Wiener SL : Body region, International Edition, 1993.
225. Wiener SL : Differential Diagnosis of Acute Pain by Body Region –
McGraw – Hill, Inc. Health Professions Divisions, 1993.
226. Willcockson H.H.., Taylor-Blake B., Light A.R. : Somatosens Mot
Res, 1995; 12, 163-174.
227. Willis WD : Department of Anatomy and Neurosciences, University
of Texas Medical Branch Marine Biomedical Institute, Galveston, USA.
228. Willis WD, jr : Department of Anatomy and Neurosciences,
University of Texas Medical Branch Marine Biomedical Institute,
galveston, USA.
229. Wilson TE, Day Ml, Pexton T, padgett KA, Johnston M. Milbrandt J
Journal of Biological Chemistry, 1992 Feb 25; 267(6), 3718-24.
230. Wilton L : j of Neurosci Nursing, 1989 Dec; 21, 6, 362-65.
231. Xie Y, Xiao W : Sci China(Series B), 1990; 33, 663-672.
232. Yamuy J. şi col. : J of Neurosc, 1993; Jun. 13, 6, 2703-2718.
233. Yamuy Y, Mancillas JR, Morales FR, Chase MH : J of Neuroscience,
1993; 6, 2703-2718.
234. Yeomans DC, Proudfit HK : Pain, 1996; I, 68, 133-141.
235. Yu HM, Sessle BJ, Haas DA, Yzzo A, vernon H, Hu YW : Pain, 1996;
I, 68, 157-169.
236. Zaca C. : J Pain Symptom Manage, 1999; 17, 1, 55-64.
237. Zheng Z, Gibson S, Helme R, McMeeken – Medline.