FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI
LIPIDIC
Alice Brînzea
NOȚIUNI DE FIZIOLOGIE
1.GENERALITĂȚI LIPOPROTEINE
2.CLASIFICAREA LIPOPROTEINELOR
3. METABOLISMUL CHILOMICRONILOR
4. METABOLISMUL VLDL, IDL ȘI LDL
5. METABOLISMUL HDL
(1) GENERALITĂȚI LIPOPROTEINE
- În plasmă, lipidele sunt transportate
de lipoproteine (LP)

- LP au un miez lipidic nonpolar (TG,

esteri de colesterol) și un înveliș de
apolipoproteine (apo), fosfolipide (FL) și
alte lipide polare

- LP plasmatice sunt clasificate ca și

high-density (HDL), low-density
(LDL), intermediate-density (IDL), sau
very-low-density (VLDL) în funcție de
caracteristicile la ultracentrifugare
-
(1) GENERALITĂȚI LIPOPROTEINE
- Chilomicronii sunt molecule de
transport a colesterolului și TG de la
locul de absorbție (intestin) iar VLDL
a fracțiunilor endogene (produse
hepatic) la situsurile de consumpție
(miocite, glande steroidiene etc.)
sau de depozitare (adipocite)

- HDL face transportul retrograd al

colesterolului de la periferie la ficat,
pentru metabolizare
Fiecare clasă de lipoproteine are dimensiune, structură (compoziţie de
lipide şi apolipoproteine) şi funcţie diferită.
Cu cât raportul proteine-lipide este mai mic, cu atât densitatea este mai
mică.
 (2) Clasificarea lipoproteinelor
Structura principalelor lipoproteine
Apo
Apariție B48 CII CIII E B100 AI AII
CHILOMICRONI Intestin
+ + + + + +
ANTEROGRAD
TRASPORT

VLDL Ficat
+ + + +
ApoB

IDL Ficat
+ +
LDL ficat
+
HDL ficat
+ + + + +
TRASPORT RETROGRAD
ApoA
 (2) Clasificarea lipoproteinelor
Apo-proteine
Clasă majora Funcţia
de
Apo-proteine
Apo A A I (HDL) Trasportul retrograd al colesterolului (LCAT – lecitin col.acyl
A II (HDL) transferase)
A IV (HDL, Chilo)
A V (HDL, TG)
Apo B B 48 (Chilomicroni) Legarea de LDL-R şi clearence-ul din circulaţie
B 100 (VLDL, IDL,
LDL)

Apo C C II Activarea LPL

C III
(in TRL)
Apo E Legarea de Remnant Receptor hepatic şi clearence-ul
resturilor de chilomicroni şi LDL
 (3) Metabolismul CHILOMICRONIlor
- Lipidele din alimente sunt absorbite de către enterocite, prin difuzie pasivă
sau prin transportori specifici (ex. CD36 pentru AGNE si Niemann-Pick C1-
like 1 protein [NPC1L1] pentru colesterol)
- Chilomicronii transportă lipidele din alimentație în plasmă
- Sunt produși ca și chilomicroni nativi la nivelul enterocitului, din grăsime (
TG, esteri ai colesterolului, FL) și apoproteine (incluzând apoB-48, apoA-I,
apoA-II și apoA-IV)
- Chilomicronii nativi sunt eliberați în circulație prin sistemul limfatic

7
 (3) Metabolismul CHILOMICRONIlor
- În circulație, chilomicronii nativi preiau apoE, apoC și colesterol adițional de la HDL-
2 la schimb cu apoA-I, apoA-II și FL și devin chilomicroni maturi. Acest schimb cu
HDL este esențial pentru lipoliza chilomicronilor de către liprotein lipaza (LPL)
deoarece apoE este necesară pentru legarea chilomicronilor de suprafața
endotelială iar apoC-II este necesară pentru activarea LPL (la mușchi și țesut adipos)
- Activarea LPL este urmată de hidroliza TG din chilomicroni și AG sunt eliberați în
capilare
- Majoritatea AG difuzează în miocitele adiacente și sunt utilizați pentru producere
de energie și în adipocite pentru stocare
- AG neutilizați pe loc sunt transportați de către albumină și alte LP. Resturile de
chilomicroni înapoiază apoC și apoE către HDL înainte de a fi metabolizați de către
ficat ( captati prin intermediul apo-E si apo-B48) și alte țesuturi via LDL receptor-
related protein (LRP).

8
La nivelul celulei hepatice resturile de
CHILOMICRONI endocitate sunt degradate în
• -TG
• -colesterol
• -fosfolipide
Produșii de degradare vor fi utilizați în principal
în sinteza de acizi biliari, de VLDL și de HDL.
 Circuitul ENDOGEN al lipoproteinelor

• Deoarece aportul de lipide prin dietă nu este

constant, calea endogenă furnizează TG pentru
necesitățile energetice tisulare.
• Circuitul endogen cuprinde sistemul apo-B100
sau non-HDL și sistemul apo-AI sau HDL.
• Sistemul apo-B100: cuprinde clasele de
lipoproteine VLDL, IDL și LDL
 (4) VLDL, IDL si LDL
- VLDL este produs de ficat și reprezintă vehiculul prin care lipidele
endogene sunt transportate către țesuturile periferice
- VLDL nativ este format prin fuziunea apoB-100 cu picăturile
lipidice bogate în TG, putin colesterol, FL urmate de adiția apoE,
apoA-I și apoA-II.

11
 (4) VLDL, IDL si LDL
- TG și esterii colesterolulului utilizați de către hepatocite pentru
încorporarea în VLDL sunt generate ce către enzimele acil-CoA
diglicerol aciltransferase (DGAT) și acil-CoA colesterol
aciltransferaza (ACAT).
- AG și colesterolul folosiți în acest proces sunt sintetizati de novo
și/sau sunt preluați din circulație.
- După eliberarea în circulație, VLDL nativ preia apoC și apoE de la
HDL-2, la schimb cu apoA-I, apoA-II și FL

16.10.2018 12
- Această preluare de structuri de la nivelul HDL-2 este
esențială pentru metabolismul VLDL de către LPL și
VLDL- R.
- Când VLDL ajung în capilarele care perfuzează mușchiul și
țesutul adipos, particulele mature de VLDL se leagă la
endoteliu prin intermediul apoE. Acest proces facilitează
interacțiunea VLDL cu LPL și cu VLDL- R. LPL, care este
atașată de suprafața endotelială printr-un domeniu
heparin-binding este activat enzimatic de către apoC-II al
VLDL. Urmează hidroliza VLDL de către enzima activată,
urmată de eliberarea a doi AG. Cei mai multi AG eliberați
în acest fel difuzează în miocitele sau adipocitele adiacente
pentru producere de energie sau pentru depozitare .

16.10.2018 13
- AG remanenți se leagă de albumină și LP și sunt
transportați la ficat și la alte țesuturi.
- Lipoliza VLDL prin intermediul LPL conduce la
scăderea cu 70% a conținutului lor de TG și,
astfel, particulele remanente se numesc IDL
- În circulație, IDL returnează apoE și apoC către
HDL și donează parțial TG transportate către
HDL la schimb cu esteri de colesterol . Acest
ultim schimb este catalizat de către colesteril-
ester-transfer-protein (CETP).

16.10.2018 14
- Cele mai multe particule IDL suferă lipoliza mai
departe via triglicerid lipaza hepatică, ceea ce
conduce la extragerea aproape în totalitate a TG
de la nivelul IDL de către ficat și formarea LDL
bogat în colesterol care sunt în mod normal
lipsite de TG
- Particulele de LDL sunt îndepartate via LDL-R de
către ficat și țesuturi extrahepatice
- Particulele resante de IDL sunt îndepărtate de
către ficat și alte țesuturi via LRP.
16.10.2018 15
 Astfel...

• 50% din IDL sunt convertite în LDL prin

transferul apo-E către HDL și hidroliza TG sub
acțiunea lipazei hepatice (LH)
• 50% din IDL se fixează pe LRP1 cu ajutorul
apo-E și vor fi endocitate/prelucrate hepatic
într-o manieră similară cu resturile de
CHILOMICRONI
 Calea metabolică a LDL

LDL format în plasmă este catabolizat pe 2 căi:

- cale specifică dependentă de LDL-R - la nivelul
ficatului/țesuturilor extrahepatice
- cale nespecifică independentă de LDL-R la
nivelul monocitelor/macrofagelor
 Calea specifică dependentă de LDL-R
-Asigură captarea (lentă) a 70% din LDL plasmatic de către
ficat și țesuturile extrahepatice – glandele suprarenale și
gonade preiau LDL prin endocitoză mediată de receptori.
-Apo-B100 se fixează pe LDL-R care sunt receptori specifici cu
afinitate ↑ pentru LDL
- LDL-R sunt supuși unui fenomen de reglare prin mecanism
feed-back (-).
-La nivelul endozomilor, complexul LDL-apoB100/LDL-R este
desfăcut
- LDL-R sunt reexprimați pe suprafața celulară.
- La nivelul lizozomilor, LDL este degradat în colesterol
neesterificat, fosfolipide și aminoacizi.
 Calea nespecifică independentă de LDL-R

-Asigură captarea (mai rapidă) a 30% din LDL plasmatic

modificat (care prezintă alterări ale componentelor proteice sau
lipidice de tipul acetilării sau glicozilării) de către
monocitele/macrofagele ce exprimă receptorii de tip SR-A
(Scavenger Receptor class A).

- SR-A sunt receptori nespecifici, cu afinitate ↓ pentru LDL și

care nu sunt supuși fenomenului de reglare prin mecanism feed-
back (-)→ ei permit macrofagelor să se încarce cu colesterol →
“celulele spumoase” de la nivelul plăcilor de aterom.
 (5) hdl
- Funcția primară a HDL este transportul surplusului de colesterol de la
țesuturile extrahepatice către ficat, pentru metabolizare ( proces
cunoscut ca transport retrograd al colesterolului, esențial pentru
homeostazia colesterolului și protecția împortiva formării placilor de
aterom)
- HDL joacă rol esențial în metabolismul LP bogate în TG servind drept
donor sau acceptor de apoC și apoE pentru chilomicronii și VLDL nativi
sau remanenți, etape vitale în metabolismul TG
- HDL este un inhibitor potent al inflamației, adeziunii plachetare și oxidării
LDL

16.10.2018 21
 (5) HDL
- Apolipoproteinele HDL sunt apoA-I și apoA-II care sunt produse de către
ficat și intestin și respectiv secretate cu VLDL și chilomicronii. Pentru a
ajunge în spatiul extracelular, apoA-I și apoA-II disociază de pe VLDL și
chilomicroni (ca și complexe PL) și formează HDL nativ.
- apoA-I constituie 70% din continutul proteic al HDL și este activatorul
LCAT, care este esențial pentru extragerea colesterolului din țesuturile
extrahepatice mediată de HDL.
- A doua cea mai abundentă apolipoproteină din HDL este apoA-II, care
reprezintă 20% din conținutul proteic al HDL. ApoA-II este activator al
lipazei hepatice
•- HDL nativ dobândește complexe apoE-PL și apoC-PL din plasmă sau
din chilomicroni și VLDL remanente și devine HDL-2.

16.10.2018 22
- Îndepărtarea surplusului de colesterol din țesuturile
extrahepatice mediată de HDL necesită atașarea HDL nativ de
ATP binding cassette transporter type I (ABCA1).
- Legarea de ABCA1 declanșează transferul activ de PL către
HDL nativ, etapa necesară pentru translocarea colesterolului
liber din caveole pe suprafața HDL .
- Colesterolul liber care ajunge la suprafața HDL este
esterificat rapid de către LCAT. Din cauza hidrofobiei intense,
esterii de colesterol de la suprafata HDL migrează imediat
spre centrul HDL, permițănd astfel un gradient favorabil care
să permită o preluare maximă de colesterol de către HDL în
curs de maturare. Asfel de formează HDL 2 , sferic, bogat în
colesterol. Cand HDL2 este maximal încărcat cu colesterol
disociază și se întoarce în circulație.

16.10.2018 23
- În tranzit, HDL-2 participă într-o serie de schimburi de
apo si lipide cu LP care conțin apoB (descris mai sus)
înainte de a ajunge la ficat
- În ficat, HDL-2 se leagă reversibil de HDL-R (SRB-1),
care facilitează simultan descărcarea conținutului de
esteri de colesterol precum și hidroliza și extracția
conținutului de AG de către LH ( care conduce la
transformarea HDL-2 în HDL-3, detașarea de SRB-1 și
întoarcerea în torentul sanguin pentru reciclare).
- O altă cale pentru descărcarea colesterolului
intracelular este difuzia activă sau pasivă și legarea de
albumină și transferul ulterior la HDL în circulație.

16.10.2018 24
 DISLIPIDEMII
HIPERLIPOPROTEINEMII
HIPOLIPOPROTEINEMII
 HIPERLIPOPROTEINEMII ( HLP)

• Clasificarea hiperlipoproteinemiilor
(a) Clasificarea ETIOPATOGENICĂ
1. HLP primare (genetice)
2. HLP secundare (unor boli preexistente)
(b) Clasificarea FREDRICKSON cuprinde 5
fenotipuri de HLP
 Hiperlipemii primare-exemple
• https://www.msdmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/lipid-disorders/dyslipidemia

• HIPERCOLESTEROLEMIE FAMILIALĂ- defect al LDL-R, clearance deficitar al LDL.

Heterozigoți sunt 1/200 (se trateazacu hipolipemiante și dietă). Homozigoți sunt
1/250.000-1.000.000 (se face transplant hepatic)
• Funcție exagerată a genei PCSK9 care conduce la o degradare exagerată a LDL-R.
Se tratează cu dietă si hipolipemiante
• Defect al LPL care determină scăderea clearance-ului chilomicronilor. Se tratează
cu restricție alimentară și se suplimentează cu vitamine liposolubile
• Deficit de apoCII- determină deficit funcțional al LPL. Se tratează cu restricție
alimentară de grăsimi și cu vitamine liposolubile
• Hiperlipidemia familială combinată- nu se cunoaște defectul. Se tratează cu dietă
și hipolipemiante
• Deficit familial de LCAT- gena LCAT este afectată- Apar clinic opacități corneene,
HDL<10mg/dl. Se tratează cu restricție alimentară
• Boala Tangier- gena ABCA1 este afectată. HDL<5mg/dl. Se tratează prin dieta
• Deficit de lipază hepatică- extrem de rar- BCV prematură pt că CT= 250-
1500mg/dl și TG = 395-8200mg/dl
16.10.2018 27
 HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE

HLP secundare au două cauze principale:

Afecțiuni sistemice:
- diabet zaharat
- hipotiroidism
- alcoolism cronic, fumat
- boli hepatice (insuficiență hepatică, colestaza)
- boli renale (boala cronică de rinichi, sindrom nefrotic)

Induse medicamentos:
- diuretice tiazidice
- beta-blocante
- glucocorticoizi
- contraceptive orale etc
 Clasificarea Fredrickson

Tip Lipoproteina Lipidul crescut Defectul

crescută

Ia Chilomicroni Trigliceride LPL

Ib Chilomicroni Trigliceride Apo CII

IIa LDL Colesterol LDL-R

IIb (mixtă) LDL şi VLDL Colesterol LDL-R şi Apo B-100

III β-VLDL Colesterol şi trigliceride Apo E

IV VLDL (Colesterol şi) trigliceride VLDL supraproducţie/ subutilizare

V VLDL şi (Colesterol şi) trigliceride Deficienţă LPL sau LH

(endogenă chilomicroni
)
Clasificarea NOUĂ: utilizata de către clinicieni
A. HLP PRIMARE
1. HIPERCOLESTEROLEMII
•Hipercolesterolemia familială(HLP tip IIa)
•Deficitul familial de apo-B100
•Hipercolesterolemia poligenică
2. HIPERTRIGLICERIDEMII
•Hipertrigliceridemia familială(HLP tip IV)
• Deficitul familial de LPL (HLP tip I)
• Deficitul familial de apo-CII
3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE)
•Hiperlipidemia familială combinată (HLP tip IIb)
•Disbetahiperlipoproteinemia familială (HLP tip III)
B. HLP SECUNDARE
 DISLIPIDEMIA DIN BCR
IMPORTANȚA PROBLEMEI
- Boala cronică de rinichi (BCR) - problemă actuală de sănătate
publică, cu o frecvență și prevalență în creștere
- Definiția BCR - scăderea ratei de filtrare glomerulară ( RFG) sub
60 ml/min/1.73m2 pentru cel puțin 3 luni
- Pacienții cu BCR, aceia care sunt sub hemodializă/dializă
peritoneală sau cei care sunt transplantați renal prezintă risc
crescut de a dezvolta boala cardiovasculara (BCV)
- Este mult mai probabil ca un pacient cu BCR să decedeze în
urma unei complicații a BCV decât să dezvolte BCR care să
necesite transplant

31
 DISLIPIDEMIA DIN BCR
FACTORI DE RISC PENTRU BCV
-Factori de risc tradiționali ( Framingham) – vârsta, sexul masculin, diabetul
zaharat, obezitatea, hipertensiunea arterială și dislipidemia
-Factori de risc non-tradiționali ( generați de uremie) - anemia,
hiperhomocisteinemia, hiperparatiroidismul secundar, stresul oxidativ,
hipoalbuminemia și inflamația cronică
- În populația generală, colesterolul total (CT) crescut, LDL colesterol crescut,
TG crescute și HDL colesterol scăzut sunt factori de risc pentru dezvoltarea
BCV.
-BCR se asociaza cu modificări calitative și cantitative ale profilului lipidic
rezultând dislipidemie specifică. Profilul lipidic depinde și de gradul
proteinuriei.
-Apar anormalități în metabolismul lipoproteinelor cauzate de activitatea
inadecvată a unor enzime cheie si căi metabolice.
-Dislipidemia este un factor de risc pentru dezvoltarea aterosclerozei care la
rândul ei va afecta funcția renală

32
 DISLIPIDEMIA DIN BOALA CRONICA DE
RINICHI (4)
DISLIPIDEMIA ÎN BCR ( STADIUL 1-4)
-Pacienții cu BCR nedializați și fără sindrom nefrotic (SN) au HDL scăzut, TG
crescute și CT și LDL normale sau scăzute dar cu profil aterogenic (apoB, Lp
(a), IDL și VLDL crescute și LDL mici,dense și oxidate)
-Pacienții cu BCR prezintă de obicei hiper TG emie din cauza creșterii
concentrației LP bogate în TG (VLDL, chilomicroni și produșii lor).
-Mecanismele hiperTGemiei:
(1) catabolism întarziat (prin scăderea activității triglicerid lipazei hepatice
și a LPL periferice dar și prin prezența inhibitorilor lipazei).
-apoC-III este un inhibitor direct al LPL și nivelul ei este crescut în uremie
-Hiperparatiroidismul secundar are rol în alterarea catabolismului
lipoproteinelor bogate in TG
(2) creșterea producției hepatice de LP bogate în TG
Rezistența la insulină asociată cu BCR este răspunzătoare pentru
supraproducția hepatică de VLDL

33
 Alterarea HDL în BCR

Pacienții cu BCR au HDL mai scăzut în comparație cu cei cu funcție renală

normală, ceea ce îi situează la risc crescut pentru dezvoltarea ATS ( având în
vedere ca HDL este un factor de risc negativ pentru ateroscleroză)
La pacienții cu BCR capacitatea protectivă a HDL scade prin mai multe
mecanisme:
(1)Pacienții cu funcție renală alterată au nivele scăzute ale apoAI și apoAII,
componentele majore ale HDL.
(2)Activitatea lecitin–colesterol aciltransferaza (LCAT) ( enzima importantă
în esterificarea colesterolului liber în HDL) este alterată. Astfel scade
maturarea HDL-3 în HDL-2
(3) Activitatea colesterol ester transfer protein (CETP), care susține transferul
esterilor colesterolului de la nivelul HDL la nivelul LP bogate în TG este
crescută
Toate aceste procese sunt responsabile pentru scăderea nivelului seric de
HDL, deci va scădea capacitatea de transport a acestuia.
(4) scăderea activității enzimatice asociate HDL precum paraoxonaza, care
poate fi responsabila pentru scăderea activității antioxidative și
antiinflamatorie a HDL. 34
Aceste modificări sunt din cauza dereglării unor proteine importante
LCAT
-Joacă rol important în preluarea colesterolului extrahepatic și este determinant major
al maturării HDL și al nivelului plasmatic de HDL
-În BCR, LCAT este deficitar și conduce la scăderea nivelului plasmatic a HDL și maturare
alterată a HDL
-Activitatea plasmatică a LCAT este diminuată la cei cu BCR în ultim stadiu prin scăderea
concentrației plasmatice a LCAT și downregulation pe expresia genei LCAT hepatice.
Acest aspect este acompaniat de creșterea plasmatică a colesterolului liber și scăderea
colesterolului plasmatic esterificat

SRB-1
-Proteinuria masivă scade expresia hepatică a SRB-1
-BCR per se, fără proteinurie masivă, nu modifică expresia SRB

ACAT
-Este principala enzimă a esterificării intracelulare a colesterolului – creșterea activității
ACAT poate limita preluarea colesterolului de către HDL și maturarea HDL
-În BCR crește ARNm hepatic al ACAT-2 și activitatea totală a ACAT

35
CETP.
-mediază transferul esterilor de colesterol de la HDL la IDL (schimb de TG)
- Creșterea CETP plasmatic contribuie la scăderea HDL în BCR
-Mecanismul cresterii CETP în BCR este necunoscut . Sinteza crescută a CEPT care
însoteste proteinuria poate fi o explicație parțială

Lipaza hepatică
-Catalizează hidroliza și îndepărtarea conținutului de TG a HDL
-Deficitul de LH contribuie la creșterea conținutului de TG al HDL.

apoA-I și apoA-II
-apoA-1 și apoA-II sunt constituienții principali ai HDL.
-apoA-I activează LCAT și este ligand pentru SRB-1 și HDL binding protein (ABCA1
transporter)
-apoA-II este activator al LH
-concentrațiile plasmatice ale apoA-I și apoA-II sunt semnificativ scăzute în BCR st IV
Mecanismul scaderii apoA-I – downregulation pe expresia genei apoA-I hepatice.
Scăderea concentrației plasmatice conduce la scădera nivelului plasmatic al HDL dar și
la funcție alterată a acestuia.

36
Profilul aterogenic al LDL
-Cantitate normală
-Molecule mai mici și mai dense
-Modificările structurale determină o persistență mai mare a
acestora în sânge ( scade turnover-ul). Astfel, LP sunt la risc de a
suferi modificări postribozomale care includ glicare și oxidare .
Aceste LP modificate au afinitate scăzuta pentru LDL-R clasici și
sunt preluate de către receptorii scavenger de la suprafața
macrofagelor care sunt crescuți în uremie. Colesterolul se
acumulează în macrofage și duce la apariția celulelor spumoase
la nivel subendotelial (formarea plăcii de aterom)

37
 DISLIPIDEMIA DIN BOALA CRONICĂ DE
RINICHI (9)- sindrom nefrotic
- Este o diferență semnificativă în ceea ce privește profilul lipidic la pacienții care
prezintă SN.
- În SN profilul lipidic este semnificativ mai aterogen, cu creșterea CT și a LDL
- La pacienții cu BCR stdiul 1-4 cu SN , hipercolesterolemia apare deoarece
producția de LDL este crescută și catabolismul este scăzut. Clearance-ul LDL este
încetinit din cauza scăderii funcției LDL-R hepatici ( mecanism incomplet elucidat
dar se pare că o translație ineficientă și/sau creșterea turnover-ului LDL-R este
procesul din spatele acestor modificări)
- Este o corelație inversă între albuminemie și nivelul CT și LDL
- Apare frecvent si hiperTGemia. Mecanism principal: scăderea catabolismului TG.
Delipidarea lipoproteinelor bogate în TG, mediata de LPL și LH este inadecvată (
mecanisme: pierderea cofactorilor activatori în urină și downregulation pe
expresia genelor acestor enzime), rezultand acumularea VLDL și IDL.
- Nivelul HDL este normal sau scazut în SN prin mecanisme similare celor care
determina scăderea HDL din BCR fără SN
- Crește semnificativ nivelul Lp (a) (mecanism: pierdere masiva de proteine și
hiperproductie reactiva de Lp(a) în ficat)

38
 DISLIPIDEMIA DIN BOALA CRONICA DE
RINICHI (10)- hemodializa
-BCR cu HD au acelasi profil lipidic ca cei cu BCR fără dializă (CT și LDL sunt normale ,
TG sunt crescute și HDL este scăzut). Rar LDL este marcat crescut.
-Pacientii cu HD prezintă creștere moderată a apoB și creștere semnificativă a apoC-
III. LP bogate în TG care conțin apoB (VLDL și IDL) sunt crescute deoarece activitatea
LPL și LH este scăzută (la fel ca la cei non HD)
-Heparina cu greuate moleculară mică poate potența creșterea TG. Ea eliberează LPL
de la suprafața endoteliului, reducând catabolismul LP bogate în TG.
-Tipul de membrană folosit ifluențeaza nivelul TG. Cele de polisulfona sau triacetat de
celuloza scad nivelul TG prin creșterea raportului apoC-II/C-III, crescând activitatea
LPL și îmbunătățind lipoliza LP bogate în TG.
-Lp (a) plasmatică crescută. Malnutriția și inflamația dar și clearance-ul modificat al
apo (a) sunt responsabile.
-HDL este redus. Mecanism – creșterea nivelului plasmatic al CETP.
-Nivelul HDL depinde și de tipul de membrană (membrana cu flux crescut și cea cu
bicarbonat cresc nivelul de HDL)

39
 DISLIPIDEMIA DIN BOALA CRONICA DE
RINICHI (12)- transplantati renal

- Dislipidemia este principalul factor de risc CV la pacienții

transplantați și mulți mor cu un graft funcțional din cauza BCV
- Profilul lipidic la transplantați presupune creșterea nivelului
seric al CT, LDL, VLDL și TG și HDL scăzut.
- Factorii care influențează dislipidemia postransplant includ
agenții imunosupresori (inhibitori de calcineurină, ciclosporina,
cortcosteroizi etc)
- Corticosteroizii induc dislipidemie prin stimularea sintezei
hepatice de lipide, în special VLDL, și prin scăderea preluării LDL
la nivel hepatic.
- Ciclosporina crește CT și LDL și reduce HDL. Ciclosporina se
leagă de LDL-R hepatici și scade preluarea LDL.
40
 Hormonii tiroidieni și metabolismul lipidic
- Hormonii tiroidieni induc 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA)
reductaza , care este prima etapă în biosinteza colesterolului
-T3 determină prin legare directa expresia LDL-R prin controlul genei activatoare a
LDL-R
-T3 controlează sterol regulatory element-binding protein-2 (SREBP-2) care
reglează expresia genei LDL-R
- T3 protejează LDL de oxidare
-Hormonii tiroidieni influentează metabolismul HDL prin creșterea activității CETP
care schimbă colesteril esterii de la HDL-2 la VLDL și TG în direcție opusă
- Hormonii tiroidieni stimulează LPL, care catabolizează LP bogate în TG și LH care
hidrolizează HDL2 la HDL3 și contribuie la conversia IDL la LDL și a LDL la LDL mici
și dense
- T3 up-reglează ApoAV, care joaca rol principal în reglarea TG. Nivele crescute de
ApoAV s-au asociat cu nivele scăzute de TG. Mecanisme- scăderea producției
hepatice de VLDL-TG și creșterea nivelelor plasmatice și activității LPL dar și
creșterea lipolizei VLDL-TG mediată de LPL. Tot ApoAV crește afinitatea LDL-R

41
42
 Dislipidemia din hipotiroidie
Deși scade activitatea HMG-CoA reductazei, CT și LDL sunt
crescute prin următoarele mecanisme:
•Scade activitatea LDL-R, scăzând catabolismul LDL și IDL. Se
pare că LDL nu sunt modificate structural
•Scade activitatea LPL scăzând clearance-ul LP bogate în TG.
Astfel, pacienții prezintă hiper TGemie asociată cu creșterea
VLDL și chiar cu chilomicronemie în afara aportului alimentar
•VLDL și IDL din hipotiroidism sunt bogate în colesterol și apo E,
asemănătoare particulelor de VLDL din hiperlipoproteinemia de
tip III
•Crește nivelul Lp(a) cu creșterea riscului CV

43
 Dislipidemia din hipotiroidie

HDL
• Hipotiroidienii prezintă nivele crescute de HDL prin creșterea
concentrației de HDL2 prin scăderea catabolismului acestuia
( scăderea activității LH)
• Scade activitatea CETP ceea ce conduce la scăderea
transferului esterilor de colesterol de la HDL la VLDL, crescând
nivelurile de HDL.

44
 Dislipidemia fumătorului
- Fumătorii au nivelul plasmatic al colesterolului, TG și LDL
mai crescut și a HDL mai scăzut în comparație cu non-
fumătorii
- Efectul fumatului asupra HDL contribuie la creștera riscului
CV la fumători
- Biosinteza HDL implică sinteza și secreția apoA-I urmată de
achiziția de colesterol și fosfolipide la ficat (HDL nativ).
Fumatul scade nivelul de apoA-I care conduce la sinteza
deficitară de HDL
- HDL nativ preia colesterol de la nivelul țesuturilor
extrahepatice. Acest colesterol este apoi esterificat de către
LCAT. LCAT este în concentrație scăzuta plasmatic și are
activitate scăzută la fumători.
- Oxidarea LDL (poaterogenic) și HDL (devine disfuncțional) 45
Absorbția nicotinei în organism determină secreție de
catecolamine, cortizol și hormoni de creștere care
activează adenilat ciclaza în țesutul adipos. Aceasta
determină lipoliza TG depozitate și eliberarea AG liberi
în plasmă.
Eliberarea AG liberi în plasmă se leagă de albumină ceea
ce va conduce la sinteza crescută de TG și VLDL cu
creșterea nivelului plasmatic al acestora.

46
DISLIPIDEMIA DIN DZ Efectul insulinei pe metabolismul lipidic
(1) Inhibă lipaza hormon-sensibilă,
promoveaza depozitarea TAG în
adipocite și scade eliberarea AG din
țesutul adipos
(2) Inhibă producția hepatică de VLDL
(calea phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3K)) și prin scăderea nivelului de
AG care sunt substrat pt VLDL
(3) Activează LPL ( inhibă expresia apo
CIII)- crește catabolismul
chilomicronilor și VLDL
(4) Crește expresia LRP pe membranele
plasmatice crescând astfel
clearance-ul resturilor de
chilomicroni

CE =cholesterol ester
CETP= cholesteryl ester transfer protein;
HDLn= HDL nativ
HL= hepatic lipase (lipaza hepatica);
HSL= hormone-sensitive lipase (lipaza hormon sensibila)
LPL= lipoprotein lipase
SR-B1= scavenger receptor B1
TAG= triacylglycerol
Efectul insulinei pe metabolismul
lipidic

(5)Crește expresia LDL-R și astfel

crește clearane-ul LDL
(6) Determină supresia sintezei
postprandiale de chilomicroni
(7) Insulina scade sinteza ApoB
prin inhibarea translației ApoB
mRNA
(8) Stimulează activitatea LH
Consecintele deficitului de insulină pe metabolismul lipidic
Hiperlipemie postprandială la pacienții cu DZ

-Crește producția de chilomicroni (crește secreția intestinală

de ApoB-48 și expresia MTP, responsabilă de adiția TAG la
ApoB-48 la nivel intestinal)
-Lipsește inhibiția sintezei chilomicronilor
-Clearance-ul chilomicroni este alterat deoarece activitatea
LPL scade semnificativ
-Rezistența la insulină se asociază cu creșterea nivelului
plasmatic de ApoC-III, un inhibitor al LPL
-Activarea LRP (care preia resturile de chilomicroni ) este
abolită
Alterările VLDL în DZ (1)
-Producție exagerată de VLDL și catabolism întârziat al
acestora
Mecanismele producției exagerate de VLDL
•Reducerea degradării ApoB în hepatocite crescând
disponibilitatea pentru asamblare în VLDL
•Lipsa inhibării lipazei hormonsensibile cu o cantitate
mare de AGNE disponibili
•Creșterea activității a doi factori implicați în formarea
VLDL: fosfolipaza D1 și ARF-1
Alterările VLDL în DZ (2)
Mecanismele catabolismului întârziat al VLDL
•Scăderea activității LPL, mai ales în țesutul adipos
•Creșterea nivelului plasmatic de ApoC-III ( inhibitor al
LPL)
•Chilomicronii și VLDL intră în competiție pentru LPL
•Glicarea apo în VLDL (ApoB, ApoCs, ApoE) cu
reducerea legarii VLDL de receptori
• Glicarea ApoC-II, cofactor al LPL, activează în mai
mică măsură LPL
Modificări de structură
•Se formează VLDL mai mari
Mecanismele LDL crescut în DZ

-Catabolismul LDL este semnificativ redus ( persistă

mai mult, ceea ce favorizează depunerea la nivelul
pereților arteriali)
-Nr receptorilor este redus dar și afinitatea LDL pentru
receptorii săi este scăzută în urma glicării și oxidării LDL
-LDL bogate în TG date de hiperTGemie ( care
stimulează CETP)
HDL în DZ
-Activitatea LH, enzimă care controlează catabolismul HDL
este augmentată de statusul de insulinorezistență astfel,
HDL scade prin creșterea catabolismului
-Creșterea nivelului de LP bogate în TG (VLDL) stimulează
îmbogățirea particulelor de HDL ( via CETP) și, drept
consecință, stimulează catabolismul HDL de către LH.
-Nu se știe cu precizie ce efect are glicarea pe HDL
-HDL nu poate extrage colesterolul din periferie din cauza
disfunctionalității ABCA1 dobândite în urma glicării
-Conținutul de TAG din HDL va altera și efectul
vasorelaxant și de stimulare a sintezei de oxid nitric la nivel
endotelial al HDL
ATEROSCLEROZA
Ateroscleroza reprezintă procesul progresiv de
depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide,
macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelulară,
celule musculare netede.

Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari şi

medii și mai puțin la nivelul venelor.
Condiții care favorizează apariția plăcilor de aterom la
nivelul arterelor sunt:
-Regimul presional
-Prezența turbulențelor (alterarea fluxului laminar)
-Prezența oxigenului care oxidează LDLc
Ateroscleroza
Ateroscleroza
Ateroscleroza
 Peretele arterial normal- structură

Dinspre interior spre exterior:

- endoteliu (strat celular aflat în contact direct cu
fluxul sanguin);
- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani);
- media (celule musculare netede - controlează
diametrul vasului şi presiunea sângelui);
- adventicea (ţesut conjunctiv ce separă peretele
vascular de ţesutul irigat de vasul respectiv).
Peretele arterial normal- structură
Ateroscleroza
Structura unei artere:
• Celule endoteliale
• media: celule musculare
netede
• Stratul exterior compus din
fibroblasti
Intervențiile de referință pot cauza fenomene
trombotice și restenoză

Balloon Endarterecto
angioplasty my
Intervențiile de referință pot cauza
fenomene trombotice și restenoză
De la leziunea vasculară la refacerea endotelială

Terapie antitrombotică pentru minimum un an

 Probleme care așteaptă rezolvare

• Nu există încă o metodă imagistică utilizabilă

în clinică pentru a aprecia
– Afectarea endotelială și recuperarea/refacerea
endotelială
– Disfuncția endotelială precoce
Apariţia plăcii de aterom este legată de existenţa a două condiţii
patologice:
• Disfuncţia endotelială- modificarea proceselor biochimice,
fiziologice ale endoteliului.
• Stressul oxidativ- producerea în exces de substanţe cu
potenţial oxidant raportat la producerea de substanţe cu rol
antioxidant, dezechilibru ce poate conduce la leziuni celulare.
Condiții patologice ce induc stress oxidativ şi disfuncţie endotelială:
Dislipidemie (↑ TG, LDL, ↓ HDL, fenotipuri lipoproteine – LDL mai
mici şi mai dense care pot penetra mai uşor peretele vascular)
hiperglicemie cronică
insulinorezistenţă
modificarea fluxului laminar prin HTA şi modificările de calibru
vascular
Radicali liberi precum specii reactive de oxigen
Variații genetice
Nivele plasmatice crescute de homocisteină
Deficit de sinteză a NO
Infectii (herpes, clamidia pneumoniae)
Endoteliul–menţine homeostazia vasculară
prin:
• (-) adeziunii leucocitare la endoteliu
• vasoconstricție/vasodilatație
• modularea proliferării şi migrării celulelor
musculare netede
• trombogeneză / fibrinoliză
Disfuncția endotelială
LDL
Stresul oxidativ
Speciile reactive de oxigen (SRO) sunt produse de către enzime de la
nivelul peretelui vascular inclusiv NADPH oxidaza (NOX), xantin oxidaza și
NO sintetaza.
Familia NOX, care este exprimată de către neutrofile, monocite, VSMC,
celule endoteliale, fibroblasti, macrofage și celule mastocitare reprezintă
o sursă importantă de SRO în peretele vascular.
Activitate anormală a NOX se observă în disfuncția endotelială ceea ce
conduce la supraproducție de SRO, inclusiv anionul superoxid, care
promovează mai departe disfuncția endotelială prin:
Apoptoza celulelor endoteliale
Vasoconstricție
Peroxidarea lipidelor
Proliferare celulară
Formare de izoprostan
O2 − reacționează cu NO negativându-i efectele
cardioprotective și determinând formare de noi SRO sub
formă de peroxinitrit
SRO modulează multe procese implicate în ateroscleroză
precum:
 inflamația
 apoptoza
 Replicarea VSMC
 angiogeneza
 Turnover-ul matrixului
Din aceste motive se consideră că expresia și/sau
activitatea crescută a NADPH oxidazei are rol important
în ateroscleroză
 Disfuncția endotelială- deficit oxid nitric
Endoteliul – păstrează tonusul vascular – eliberare de substanţe:
• cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)
• cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxan A2)

În general, disfuncţia endotelială este semnalizată de scăderea

bioactivităţii oxidului nitric - dezechilibrarea balanţei între sinteza
endotelială şi degradarea moleculei de oxid nitric.

NO reglează multe aspecte ale homeostaziei cardiovasculare, inclusiv

presiunea vasculară și fluxul, contracția musculaturii netede,
inflamația, activarea plachetară și este cunoscut ateroprotectiv.
 Rolurile oxidului nitric
Oxidul nitric (NO):
• mediază vasodilataţia
• ↓ permebilitatea endotelială
• (-) modificările oxidative ale LDL
• (-) adeziunea endotelială și infiltrarea subendotelială monocite,
leucocite
• (-) aderarea și agregarea plachetară
• (-) migrarea şi proliferarea celulelor vasculare musculare netede
 Deficitul de sinteză a oxidului nitric
NO se sintetizează în celulele endoteliale prin oxidarea L-
Argininei sub acţiunea enzimei NO-sintetază-endotelială (e-
NOS). NO difuzează în celulele musculare netede, unde
activează Guanilat-ciclaza, care determină defosforilarea GTP
la GMPc - creşte GMPc intracelular - inducerea relaxării
musculare vasculare (vasodilataţie).
Pentru sinteza NO este necesară prezenţa cofactorului TH4
(tetrahidrobiopterina). Mecanismele moleculare din spatele
deficitului de sinteză al NO este încă neclar dar studii recente
sugerează că modificări în activitatea și reglarea NO sintetazei
prin cofactorul ei, TH4 sunt implicate.
eNOS este localizată în caveole (microdomenii la nivelul
membranei plasmatice a celulelor endoteliale), legată de
proteina Cav1 (caveolină), proteină ce inhibă activitatea
enzimei NOS.

Eliberarea calciului intracitoplasmatic şi formarea

complexului Ca-calmodulină în celulele endoteliale are ca
efect desfacerea legăturii Cav1- eNOS şi activarea enzimei.

Sub acţiunea PKB (proteinkinazei B) are loc fosforilarea de tip

serină a eNOS cu activarea enzimei. Fluxul laminar
(fiziologic, cu o forţă de forfecare ↓), valori normale
insulina, HDL – fosforilare NOS la serina 1177 – fosforilare
fiziologică.
Scăderea biodisponibilităţii NO este una din cele mai precoce
modificări ce caracterizează disfuncţia endotelială.

În anumite condiţii, eNOS poate deveni proaterogenică,

catalizând formarea de specii reactive de oxigen –
DECUPLAREA NO sintetazei.

eNOS este formată din două domenii:

 Domeniul reductază care are rolul de a genera electroni
prin dehidrogenarea NADPH
 Domeniul oxidază care preia electronii şi catalizează
oxidarea L-argininei.
Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductază sunt
dirijaţi spre oxigenul molecular şi nu spre L-arginină,
rezultând anionul superoxid -SRO.

Decuplarea eNOS este determinată de:

- fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495
- pierderea fluxului laminar
- formarea de citokină IL8 la nivelul leziunii aterosclerotice
- ↓ HDL
 Protecția în fața ateromatozei

• Enzima antiinflamatorie hem oxigenaza - 1 ( HO - 1 )

are efect citoprotectiv în disfuncția endotelială.
• HO - 1 este forma inductibilă a sistemului
hemoxigenazei și importanța ei în vasculoprotecție
este demonstrată prin leziunile endoteliale severe și
persistente la pacienții cu deficit de HO-1
• HO – 1 are efect potent protectiv față de aterogeneză
• HO - 1 protejează țesuturile de stresul inflamator prin
degradarea hemului prooxidativ, producției de
bilirubină și monoxid de carbon și reglarea fierului
celular.
 SECVENŢE PATOGENICE ÎN
ATEROSCLEROZĂ
LDL traversează endoteliul (permeabilitate ↑ ca urmare a
disfuncţiei endoteliale).
LDL se fixează de proteoglicanii de la nivelul intimei
arteriale (principalii purtători de sarcini
electronegative).

Cantonarea în intima arterială este favorizată de

modificările structurale suferite de LDL ca urmare a
stressului oxidativ, dar și a celorlalte modificări ale
homeostaziei (ex – hiperglicemie cronică în diabetul
zaharat – glicozilare neenzimatică)
 Oxidarea LDL colesterol
• LDL oxidat/glicozilat are proprietăți citotoxice inducând
disfuncție endotelială prin
1. sinteza de către celulele endoteliale de factori chemotactici
( Ex- MCP-1 – monocyte chemoatractant protein-1)
2. Sinteza de citokine proinflamatorii (IL-1, TNFα) și inhibitori
ai motilității macrofagelor
3. Expresia de molecule de adeziune ( VCAM-1- vascular cell
adhesion molecule-1, selectina P și selectina E)

• Monocitele atrase de factorii chemotactici ( MCP-1) aderă

la celulele endoteliale și migrează la nivelul intimei.
• Monocitele se maturează și se transformă în macrofage.
Migrarea și activarea monocitelor
 Activarea macrogfagelor

Macrofagele fagocitează LDL oxidat/glicozilat şi se

activează.
Macrofagele activate eliberează chemokine şi
citokine proinflamatorii, ce atrag în focar noi
monocite, leucocite.
În condiţii fiziologice, după fagocitoză macrofagele
părăsesc leziunea însă la nivelul leziunii
aterosclerotice, se eliberează inhibitori ai
motilităţii macrofagelor
 Captarea LDL oxidat de către macrofage
LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi
pentru LDL (LDL-R)
LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul
receptorilor scavenger. (A and B1, and CD36)
SREBP este un factor transcripţional nuclear cu rol în
reglarea c% celulare a colesterolului.
Fiziologic, pentru a preveni supraîncărcarea celulară cu
LDL numărul LDL-R este reglat printr-un mecanism de
down-regulation (mecanismul de feed-back,
colesterol dependent, al SREBP - sterol–regulatory–
element–binding–protein).
Dacă celula prezintă o c% adecvată de colesterol, SREBP
se găseşte în stare inactivă la nivelul membranei
reticulului endoplasmic.
Dacă nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este
translocat către aparatul Golgi, unde are loc activarea
SREBP.
SREBP activat se translatează la nivel nuclear unde
activează genele care codifică:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;
- expresia enzimei HMG-coA-reductaza (hidroxi-3-metil-
glutaril-coenzima A reductaza) (controleză rata de
sinteză a colesterolului. )
 Captarea LDL la nivelul macrofagelor

Captarea LDL prin intermediul receptorilor

scavenger – mecanism independent de controlul
SREBP - permite supraîncărcarea macrofagelor cu
LDL şi transformarea lor în celule spumoase.

Acumularea de celule “spumoase” la nivelul intimei

încheie prima etapă în fenomenul de
ateroscleroză, respectiv formarea striurilor
lipidice.
Placa de aterom- formarea striurilor
lipidice
Macrofagele activate şi celulele endoteliale eliberează
citokine proinflamatorii care induc secreţia factorilor de
creştere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).

Sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare

netede de la nivelul mediei migrează la nivelul
intimei, proliferează şi sintetizează matrice
extracelulară (colagen, elastină, proteoglicani).

Celulele musculare netede se încarcă, de asemenea, cu

lipoproteine şi se transformă în “celule spumoase”.

Se formează, astfel, placa de aterom formată dintr-un

miez de celule “spumoase” şi un înveliş de celule
musculare netede şi matrice extracelulară
 Apoptoza celulelor spumoase
În timp, celulele “spumoase” suferă procese de apoptoză, cu
generarea la nivelul plăcii de aterom a unui miez de
colesterol esterificat şi neesterificat şi resturi celulare.

Macrofagele activate, celulele endoteliale şi celulele

musculare netede continuă să secrete factori
chemoatractanţi, citokine proinflamatorii, factori de
creştere → placa de aterom creşte în timp.

Persistenţa factorilor declanșatori (hiperglicemie, dislipidemie,

etc) întreţine procesul inflamator şi procesul de sinteză a
matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom.
Placa de aterom stabilă
Placa de aterom instabilă
 Structura plăcii de aterom
Aspecte legate de stabilitatea plăcii
• La nivelul plăcii de aterom pot fi evidenţiate
următoarele componente:
- un miez de colesterol esterificat şi neesterificat
rezultat prin moartea celulelor “spumoase”;
- miezul este înconjurat de celule “spumoase”
(rezultate prin încărcarea lipidică a macrofage
recrutate în timp şi a celulelor musculare netede),
macrofage şi celule musculare netede;
- la periferie, placa prezintă o capsulă fibroasă formată
din colagen, proteoglicani, elastină etc. şi matrice
extracelulară secretată de celulele musculare netede
migrate la nivelul intimei;
Proteinazele extracelulare sunt supraexprimate în placa
de aterom în toate stadiile de dezvoltare.
Matrixmetaloproteinazele (MMP) sunt o familie de 23
proteine care degradează direct componentele matrixului
extracelular și sunt eficiente la pH neutru.
Sunt inhibate de unul sau mai mulți din cei 4 inhibitori ai
MMP, TIMP ( tissue inhibitor of MMP) .
Cele mai multe MMP sunt secretate ca și pro-proteine și
sunt activate proteolitic de către alte MMP, de serin
proteaze precum plasmina, kalicreina chemaze si triptaze
sau de către cistein proteinaze precum catepsinele.
Macrofagele activate eliberează metaloproteinaze.
MMP pot fi activate și de către speciile reactive de oxigen
și oxid nitric.
S-a demonstrat participarea directă a MMP în
creșterea și stabilitatea plăcii de aterom.
MMP favorizează ruperea plăcii prin degradarea
matrixului extracelular.
Pierderea colagenului din capișonul plăcii
reduce rezistența în timp ce absența colagenului
din miezul plăcii permite transferul stresului
hemodinamic către capișon în timpul ciclului
cardiac.
Ambele aspecte favorizează ruptura plăcii.
Doar MMP - 1, MMP -2, MMP - 8, MMP - 13, și
MMP – 14 degradează activ fibrele de colagen
intacte și au un rol special în slăbirea rezistenței
plăcii de aterom.
Placa de aterom ruptă
• În cursul evoluţiei aterosclerozei, se poate produce
ruptura capsulei fibroase care înconjoară miezul
lipidic, rezultatul fiind declanşarea procesului de
tromboză.
• Factorii de coagulare sanguini iau contact cu
factorul tisular (tromboplastina tisulară, proteină
procoagulantă) exprimat de celulele “spumoase” şi
macrofage  coagularea pe calea extrinsecă.
• Un alt mecanism care duce la declanşarea procesului
de tromboză este erodarea plăcii de aterom, proces
datorat apoptozei celulelor endoteliale
• Prin apoptoza celulelor endoteliale se eliberează în
circulaţie şi la suprafaţa plăcii de aterom fosfatidil-
serină (substanţă puternic (+) a factorului tisular)→
declanşarea coagulării pe calea extrinsecă
• Tromboza suprapusă îngustării lumenului vascular prin
prezenţa plăcii de aterom produce stenoză vasculară.
O stenoză importantă sau completă a unei arterei are
drept consecinţă infarctizarea teritoriului deservit de
respectiva arteră.
Clasificarea tipurilor de plăci:
1.Plăcile cu miez lipidic necrotic mare, conținut
mare de celule inflamatorii și capișon fibros subțire
este denumită placă instabilă
2.Placile cu miez lipidic necrotic mic, cu cantitate
mică de celule inflamatorii și capișon fibros gros
este denumită placă stabilă
Placa instabilă se rupe mai ușor decât placa stabilă.
 Consecințele rupturii plăcii de aterom

Ruptura unei plăci poate conduce la:

1.Formarea unui tromb care poate ocluza lumenul
vascular provocând simptomele IMA sau AVC.
2.Rupere urmată de restabilizarea plăcii și
vindecarea rupturii. Acest aspect are și un “preț”
deoarece placa “vindecată ” este mai mare și
episoadele repetate de ruptură a plăcii urmate de
vindecare sunt asociate cu o incidență mai mare a
unui eveniment fatal.
 Vindecarea rupturii plăcii de aterom

Ruptura plăcii se poate vindeca prin regenerare sau

cicatrice. Ambele variante conduc la creșterea
dimensiunii plăcii.
•În timpul procesului natural de reparare este
eliberat TGF – β care stimulează VSMC să producă
țesut conjunctiv și componente ale matrixului
extracelular esențiale pentru reticularea
capisonului.
•Trombina care este eliberată în timpul formării
trombului este un stimulator al creșterii VSMC și
este fundamental pentru formarea capișonului .
 Alte aspecte ale evoluției plăcii de aterom
• Sub acţiunea factorilor de
creştere, la nivelul plăcii
de aterom se dezvoltă
plexuri vasculare aflate în
conexiune cu vasa
vasorum care asigură
irigarea plăcii de aterom;
aceste plexuri vasculare
furnizează o mare
suprafaţă de trecere a
celulelor proinflamatorii
spre placa de aterom;
 Alte aspecte ale evolutiei placii de aterom

• La nivelul plăcii se pot observa microcalcificări

rezultate prin moartea celulară;
microcalcificările contribuie la pierderea
elasticităţii vasculare.
 Consecințele evoluţiei plăcii de aterom
• Placa de aterom evoluează lent, determinând modificarea
peretelui vascular şi a elasticităţii vasculare.
• Din cauza ↑ plăcii de aterom, structurile musculare ale
peretelui vascular (media) adiacente plăcii se dilată
(fenomen de remodelare), ca adaptare la îngustarea
lumenului vascular.
• În timp, această dilatare duce la apariţia anevrismelor -
peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate »
hemoragii prin ruptura anevrismului arterial.
• În timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuşeşte
să compenseze creşterea plăcii de aterom  îngustarea
lumenului vascular (consecințe clinice: angină, claudicație)
 Ateromatoza întreține procesul
aterogenetic
• Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin
prin vas nu mai este laminar.
• În condiţii normale, fluxul sanguin laminar:
- (-) expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor
endoteliale
- induce activitatea NO- sintetazei constitutive
- (-) apoptoza celulelor.
Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin
(curgerea laminară) contribuie la inducerea disfunctiei
endoteliale si întretinerea procesului de aterogeneza
• La nivelul plexului vascular al plăcii de aterom
pot apărea leziuni, cu microhemoragii 
activarea hemostazei.
• Trombocitele implicate în acest proces prezintă
receptori pentru LDL oxidat.
• Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se
activează şi secretă factori de creştere, citokine
proinflamatorii, trombină.
• Tombina induce proliferarea celulelor
musculare.
• În aceste condiţii, se întreţin procesul
inflamator şi procesul de sinteză a matricei
extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
• Dyslipidemia in patients with chronic kidneydisease: etiology and management- Ivana
Mikolasevic, Marta Žutelija, Vojko Mavrinac, Lidija Orlic- International Journal of Nephrology
and Renovascular Disease, 2017:10 35–45
• Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms,
and potential consequences- N. D. Vaziri- Am J Physiol Renal Physiol 290: 262–272, 2006
• Cigarette smoking negatively affects HDL-c in multiple ways - HE BM, ZHAO SP, PENG ZY - J
CELL BIOCHEM. 2013 JUL 15
• Lipid Abnormalities and Cardiometabolic Risk in Patients with Overt and Subclinical Thyroid
Disease -Melpomeni Peppa, Grigoria Betsi, George Dimitriadis- Hindawi Publishing
Corporation, Journal of Lipids, Volume 2011
• Effects of Thyroid Dysfunction on Lipid Profile- C.V. Rizos, M.S. Elisaf and E.N. Liberopoulos-
The Open Cardiovascular Medicine Journal, 2011, 5, 76-84
• Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we? Bruno Vergès- Diabetologia (2015)
58:886–899
• Diabetes Dyslipidemia- Jonathan D. Schofield . Yifen Liu . Prasanna Rao-Balakrishna . Rayaz A.
Malik . Handrean Soran- Diabetes Ther (2016) 7:203–219
• Paoletti R, Gotto AM, Hajjar DP. Inflammation in atherosclerosis and implications fot therapy.
Circulation.2004; 109(23 Suppl 1): III20-26
• Hunt BJ, Jurd KM. Endothelial cell activation. A central pathophisiologicalprocess. BJ.1998;
316 (7174):1328-1329
• Miller YI, Chang MK, Binder CJ, Shaw PX, Witztum JL. Oxidised low density lipoprotein and
innate immune receptors. Curr opinion Lipidol.2003; 14(5):437-455
MULTUMESC!
ÎNTREBĂRI?