ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ

Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocupă cu studiul

intoxicaţiilor medicamentoase şi a reacţiilor adverse ale medicamentelor.

INTOXICAŢIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

Intoxicaţiile acute medicamentoase reprezintă o stare patologică determinată de
administrarea accidentală sau intenţionată a unei doze mari de medicament, mult
superioare celei terapeutice. Intoxicaţiile acute sunt cele care apar după o doză
unica, putându-se clasifica în supraacute- când se administrează o doză superioară
celei letale şi acute propriu-zise- când se administrează doze mai mari decât cele
terapeutice. Intoxicaţiile cronice fac obiectul toxicomaniilor şi a dopajului
sportiv.
Intoxicaţiile acute medicamentoase ocupă un loc important în patologia umană.
Printre medicamentele incriminate curent în aceste intoxicaţii sunt
benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele,
neurolepticele.
Tratamentul intoxicaţiilor acute constă în măsuri nespecifice, care urmăresc
micşorarea cantităţii de toxic din organism, tratament simptomatic şi susţinerea
funcţiilor vitale, respectiv măsuri specifice care constau în folosirea medicaţiei de
tip antidot.
a) Măsurile nespecifice
1. Micşorarea cantităţii de toxic în organism se poate realiza prin următoarele
mijloace:
- când toxicul a fost ingerat se recomandă provocarea vomei prin stimularea
mecanică a peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substanţe
emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de muştar în apă sau chiar ingestia de apă
călduţă. Se contraindică provocarea vărsăturilor în cazul intoxicaţiilor cu substanţe
caustice, excitante centrale precum şi la comatoşi.
- se pot efectua spălături gastrice, justificate până la cel mult 7 ore de la ingestia
toxicului.
Se poate folosi şi cărbunele medicinal sau cărbunele activat, care are proprietăţi
adsorbante, fiind considerat un aşa numit „antidot universal”,putând împiedica
absorbţia digestivă a unui mare număr de substanţe cu excepţia fierului, litiului,
cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice,solvenţilor organici şi agenţilor corozivi.
- se pot administra purgative saline
pentru creşterea eliminării urinare a toxicului se administrează manitol sau perfuzie
cu furosemid.
- dacă pielea a fost expusă la toxic se fac spălături cu apă şi se îndepărtează
îmbrăcămintea contaminată, iar în cazul afectării ochiului se face imediat irigaţie
cu apă timp de 5 minute.
1
2. Susţinerea funcţiilor vitale (circulaţia şi respiraţia) se face în servicii de terapie
intensivă prin ventilaţie mecanică, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive
simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funcţiei
circulatorii, respiratorii şi a unor reflexe.
b) Măsurile specifice
- constau în administrarea de antidoturi
- substanţe capabile să combată specific fenomenele toxice induse de unele
medicamente. Ele pot acţiona prin antagonism chimic, funcţional sau
farmacologic. De exemplu:
1.Nalorfina sau naloxona în intoxicaţii cu morfină şi alte opioide care deprimă
centrul respirator.
2.Atropina şi obidoxima (Toxogonin) în intoxicaţii cu inhibitori de
acetilcolinesterază (compuşi organofosforici).
3.Fitomenadiona (Vitamina K1)în intoxicaţii cu anticoagulante orale.
4.EDTA în intoxicaţii cu plumb.
5.Bemegridă (Ahypnon) sau Karion în intoxicaţii cu barbiturice sauanestezice
generale.
6.Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos în intoxicaţiicu substanţe
convulsivante.
7.Trihexifenidil (Romparkin) în intoxicaţii cu neuroleptice care determină
parkinsonism medicamentos.
8.Acetilcisteină în intoxicaţii cu paracetamol.
9.Pilocarpină în intoxicaţii cu atropină sau parasimpatolitice.
10.Propranolol în intoxicaţii cu beta-stimulatoare.
11.Glucoză 10% sau glucagon în intoxicaţii cu insulină sau hipoglicemiante.
12.Protamină în intoxicaţii cu heparină.
13.Albastru de metilen în intoxicaţii cu substanţe methemoglobinizante.
14.Vitamina B6 (Piridoxina)în intoxicaţii cu izoniazidă.
15.Leucovor în intoxicaţii cu metotrexat.
16.Kelocyanor (Cobalt edetat)în intoxicaţii cu cianuri.
17.Dimercaprol în intoxicaţii cu mercur şi arsenic.
18.Deferoxamină (Desferal) în intoxicaţii cu fier.
REACŢIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE
Reacţiile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplăcute, dăunătoare,
chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvenţa lor în
condiţii de spitalizare este de cca 15%.
Bătrânii, copiii şi femeile însărcinate prezintă un risc mai mare. Principalele
simptome se situează înordinea descrescândă a frecvenţei la nivelul pielii, tubului
digestiv, sistemului nervos central, sângelui, aparatului circulator.

2
I.REACŢIILE ADVERSE DE TIP TOXIC
- sunt dependente de doză şi de proprietăţile farmacodinamice ale medicamentului.
Se manifestă prin
tulburări funcţionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate şi sisteme.
II.REACŢIILE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN ŞI
CANCERIGEN

Reacţiile de tip teratogen sau dismorfogen – se referă la capacitatea unor

medicamente de a determina malformaţiicongenitale sau monstruozităţi (theratos=
monstru) la produsul de concepţie, în urma administrării lor în cursul perioadei de
graviditate. În funcţie de perioada sarcinii în care apar tulburările,
deosebim:
- zigopatii- când medicamentul acţionează în primele 2 săptămâni de sarcină. Se
finalizează de obicei cu avort spontan.
-embriopatii- când medicamentul este administrat între săptămânile 2 şi 12 de
sarcină. Sunt cele mai grave: gură de lup, buză de iepure, malformaţii cardiace,
focomelie.
- fetopatii - când medicamentul se administrează după 12 săptămâni de sarcină. Se
aseamănă cu reacţiile de tip toxic de la adult.
De exemplu, administrarea streptomicinei după 12 săptămâni de sarcină determină
surditate la făt.
Datorită acestor considerente, administrarea medicamentelor la gravide se face cu
multă precauţie, evitându-se, mai ales în primele 12 săptămâni de sarcină. Dacă
totuşi se impune administrarea medicamentelor pe perioada gravidităţii, se aleg
numai acele medicamente demult introduse în terapie, care au trecut „proba
timpului”. Există însă unele medicamente strict contraindicate la gravide, şi
anume:
1.Citostaticele- opresc înmulţirea celulară;
2.Substanţele hormonale şi antihormonale- de ex. Steroizii anabolizanţi produc
masculinizarea fătului de sex feminin, iar estrogenii feminizarea fătului de sex
masculin; antitiroidieneleproduc guşă la făt;
3.Anticoagulantele orale- produc malformaţii cranio-faciale, ale sistemului nervos
central. Se înlocuiesc cu heparină, care nu traversează bariera placentară;
4.Antidiabeticele orale- se înlocuiesc cu insulină;
5.Unele antibiotice: tetracicline, cloramfenicol, streptomicină,rifampicină.
Prezintă risc incert amfetaminele care produc malformaţii diverse şi cresc
mortalitatea fetală; antidepresivele triciclice care produc malformaţii ale
membrelor; glucocorticoizii care produc malformaţii cranio-faciale;
vitaminele A şi D în doze mari, care pot produce malformaţii diverse.

3
Medicaţia antiepileptică trebuie folosită în timpul sarcinii, dar în dozele active cele
mai mici, deoarece şi aceste substanţe pot produce malformaţii.
Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot fi cauză de
avort sau naştere prematură. Administrarea în preajma naşterii de beta 2-
stimulatoare sau sulfat de magneziu injectabil determină întârzierea naşterii sau
oprirea travaliului. Morfina şi opioidele pot deprima centrul respirator al fătului şi
nou-născutului.
Reacţiile de tip mutagen
- reprezintă apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative (ovule,
spermatozoizi) şi transmiterea lor la descendenţi. Pot duce la modificări
permanente ale genotipului,care după multe generaţii determină alterarea
fenotipului.
Substanţele care determină efecte mutagene sunt citostaticele, fenotiazinele,
metronidazolul, pesticidele organofosforice.
Reacţiile de tip cancerigen
- apar în urma mutaţiilor produse la nivelul celulelor somatice cu producerea de
cancere. Substanţele
incriminate sunt citostaticele, uretanul, insecticidele de tipul DDT-ului,
gudroanele, nitrozaminele.
III. REACŢIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC
- sunt provocate de deficienţe enzimatice congenitale, care determină o capacitate
redusă de a metaboliza medicamentele. Astfel, apar reacţii anormale, neobişnuite şi
grave după administrarea unor medicamente.
IV. REACŢIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC
Reacţiile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor
mecanisme imune. Apar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente.
Frecvenţa lor este de cca 10% din totalul reacţiilor
adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp până
la instalarea stării de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă după 5-14 zile de
la prima administrare. Contactul iniţial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel
mai marcat de sensibilizare apare după aplicare locală.
Pot fi incriminate ca alergene şi diferite impurităţi sau substanţe auxiliare conţinute
în formele farmaceutice. Există 4 tipuri de reacţii alergice în funcţie de
mecanismul de
producere:
1.Reacţiile alergice de tip I sau anafilactic aparţin reacţiilor imediate.
(edeme; vasodilataţie cu scăderea tensiunii arteriale; roşeaţa tegumentelor,
prurit,erupţii urticariforme, bronhospasm. Manifestarea acută cu caracter sistemic a
reacţiei de tip I este şocul anafilactic. Acest sindrom survine rareori, dar este de o
gravitate extremă. Este declanşat mai ales când medicamentul este
4
introdus în organism pe cale injectabilă, deşi teoretic se poate declanşa pe orice
cale. Simptomele se dezvoltă în câteva minute şi constau în dispnee acută prin
bronhospasm şi edem laringian, hipotensiune arterială până la colaps, urticarie.
Evoluţia poate fi rapid letală dacă nu se intervine în timp util cu tratament adecvat.
Medicamentele care produc reacţii alergice de tip anafilactic sunt: penicilinele,
anestezicele locale (procaina, xilina).
Alte medicamente produc reacţii anafilactoide cu eliberare directă de histamină şi
alte autacoide, fără o sensibilizare prealabilă şi intervenţia mecanismelor imune:
morfina intravenos, tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reacţie
anafilactoidă este cea provocată de antiinflamatoarele nesteroidiene: asfixie prin
spasm bronşiolar, edem laringian şi/sau colaps. Reacţia este încrucişată pentru
medicamentele aparţinând acestei grupe.
Tratamentul de urgenţă al şocului anafilactic constă în oprirea imediată a
administrării medicamentului incriminat; adrenalină 0,5 mg s.c.; hidrocortizon
hemisuccinat 100-250 mg i.v.; calciu gluconic sau clorură i.v.foarte lent;
antihistaminic H1 blocant (Romergan). Dacă există risc de asfixie se practică
traheostomia.
2.Reacţiile de tip II sau citotoxic =apare liza sau distrugerea ţesutului respectiv.
3. Reacţiile de tip III sau mediate =determină fenomene inflamatorii: erupţii
cutanate, febră, tumefieri articulare şi artralgii, nefrită. Exemple: penicilinele,
sulfamidele.
4. Reacţiile de tip IV sau mediate celular (întârziate)
Se produc prin intervenţia limfocitelor sensibilizate, care determină fenomene
inflamatorii în jurul vaselor, mai ales cutanat. Ex. dermatita de contact după
neomicină şi fotosensibilizarea produsă de tetraciclină.
TOLERANŢA, TAHIFILAXIA, REZISTENŢA
- sunt reacţii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacităţii medicamentelor.
a) Toleranţa reprezintă scăderea eficacităţii medicamentului în urma administrării
repetate.
b) Tahifilaxia-este o scădere a eficacităţii în urma administrării de medicamente în
doze mai mari la intervale scurte de timp.Se recomandă reluarea tratamentului cu
doze mai mici la intervale mai mare. Ex. La efedrină şi cafeină.
c) Rezistenţa -este o scădere a sensibilităţii microorganismelor la antibiotice şi
chimioterapice, medicamentul nemaiavând efect antiinfecţios.
DEPENDENŢA - apare în urma consumului excesiv de medicament fără
justificare terapeutică. Este o stare de intoxicaţie cronică a organismului,
caracterizată prin necesitatea constrângătoare de a folosi un anumit medicament.
Are următoarele caracteristici:
a)Dependenţa psihică
- este dorinţa invincibilă de ordin psihologic de a
5
administra medicamentul, datorită euforiei pe care acesta o produce.
b)Dependenţa fizică
- este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita tulburările
grave ce apar la întreruperea administrării lui. Persoana va lua medicamentul, de
data aceasta, nu datorită dependenţei psihice, ci pentru a evita apariţia sindromului
de abstinenţă. Acesta este caracteristic pentru fiecare substanţă. La câteva ore după
oprirea administrării medicamentului apar fenomene clinice zgomotoase, care
reprezintă de fapt o imagine în oglindă a efectelor medicamentului respectiv:
anxietate
disforie,căscat,hipersecreţie,lacrimală,salivara,agitaţie,insomnie,durerimusculare,p
olipnee,tahicardie,
hipetensiune arterială, crampe abdominale, vomă, diaree,frisoane cu piloerecţie,
sudoraţie excesivă, deshidratare, colaps.
c)Toleranţa
-este diminuarea progresivă a efectului la repetarea administrării, respectiv
necesitatea creşterii dozei pentru a obţine efectulscontat.
d)Intoxicaţia cronică- duce la o degradare fizică, psihică, scăderea rezistenţei la
infecţii, infecţii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.
e)Pericolul social (psihotoxicitatea)- persoana prezintă tulburări de
comportament, uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tâlhărie,
crimă), pentru a-şi procura medicamentul respectiv.
Clasificarea dependenţei:
-majoră(eufomanie, narcomanie, addicţie, toxicomanie) - apare după stupefiante.
- minoră (obişnuinţă, habituaţie, acutumanţă) - apare după laxative.
Substanţele care determină dependenţa majoră sunt:
opioidele(morfină, petidină, fentanyl,
heroină);cocaina;amfetaminele(amfetamina,ecstasy);halucinogenele
(LSD25, marijuana, haşişul); barbituricele + alcool;benzodiazepinele + alcool;
solvenţii organici (aurolac, prenadez); nicotina.
Alcoolul este situat la graniţa dintre dependenţa majoră şi minoră.
Factorii care favorizează instalarea dependenţei majore ţin de caracteristicile
medicamentului, de terenul psihic şi de factorii sociali favorizanţi.
Tratamentul dependenţei majore include măsuri profilactice şi curative. Profilactic
se impune folosirea unor mijloace educative, indicarea şi folosirea judicioasă a
medicamentelor cu potenţial de dependenţă, existenţa unor reglementări care să
prevină abuzul de medicamente. Curativ se realizează numai în condiţii de
spitalizare în clinici de psihiatrie, sub supraveghere medicală atentă, asociind
medicaţia adecvată cu psihoterapie.Se folosesc anxiolitice, sedative, antidepresive,
substituenţi mai puţin toxici,

6
medicamente care împiedică efectele plăcute sau care fac neplăcută
folosireamedicamentului („terapie de aversiune”).