Infecția HIV

Conf. Dr. Anca Streinu-Cercel MD PhD

Institutul Național de Boli Infecțioase Prof. Dr. Matei Bals
Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila

2019
Continut
Ø HIV
Ø HIV mod de transmitere
Ø HIV cum diagnosticam?
Ø HIV manifestările clinice
Ø HIV istoria naturală
Ø HAART
Ø Naiv/experimentat
Ø Terapie HAART
Ø Notiuni de rezistenta
Ø Toxicitate/aderență
Ø HIV in Romania
Ø Ceva nou….
 1981 July 1983 August 1985

February 1987 August 1992 December 1996

 Etiologia infectiei HIV

}Familia: retrovirus- datorita replicarii sale prin activit unei enzime RT (revers
transcriptaza) - transcrie ARN-ul viral in ADNdc

}Subfamilia: lentivirusuri - produce o infectie cronica persistenta, efectul patogenic

} se dezvolta lent

}Tipuri virale implicate in patologia umana: HIV-1, HIV-2

}Istoric
• descris in 1983 in Franta - L. Montagnier - LAV (lymphadenopathy associated
virus)
• izolat in 1984 in SUA – Gallo - HTLV 3 (Human T cell lymphotrophic virus)
• primele cazuri raportate in iunie 1981 in Los Angeles la barbatii homosexuali cu
PCP si SK
HIV

} F(caracteristicile biologice)= 7 genuri

} Retrovirusurile umane includ:

} Lentivirusurile: HIV-1 şi HIV-2
} Onco-virusurile: HTLV-1 şi HTLV-2
} Virusul endogen uman: HERV-K

} Rezistenţa HIV în mediul exterior este slabă, virusul fiind

inactivat la 560C în 30 minute, cu dezinfectante uzuale: apă
oxigenată, alcool, detergenţi.
 Originea HIV
Ø Similaritate intre HIV si virusurile simiene SIV
Ø HIV -1 pare sa provina de la un cimpanzeu din Africa Centrala -
Pan Troglodytes troglodytes
Ø HIV-2 de la maimuta Cercebus atys din Africa de Vest
Ø Similaritatea genetica intre HIV-1 si HIV-2 este de 40-60%
Ø Variabilitate genetica mare - mai ales la nivelul anvelopei virale
(bucla V 3 din gp 120)
}

Ø5
Ø6
Ø7
Ø8
Ø9
Ø10
 Percent change in new HIV infections among adults
(aged 15 years and older), from 2005 to 2015

ØSources: UNAIDS 2016 estimates; European Centre for Disease Prevention and Control (Austria, Belgium, Bulgaria, Croatia, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany,
Hungary, Iceland, Ireland, Lithuania, Luxembourg, Malta, Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Romania, Slovakia, Slovenia, Sweden, United Kingdom, Albania, Andorra, Bosnia and Herzegovina,
Macedonia, Israel, Montenegro, San Marino, Serbia, Switzerland and Turkey); Centers for Disease Control and Prevention. HIV Surveillance Report, 2014; vol. 26.
http://www.cdc.gov/hiv/library/reports/surveillance/. Published November 2015. Accessed [10 July 2016]. Russian Federation 2016 Global AIDS Response Progress Reporting submission. China
2016 Global AIDS Response Progress Reporting submission.
Ø12
Øhttp://www.ecdc.europa.eu/en/press/
Distributia geografica a subtipurilor HIV-1
• Romania - subtip F predominant
• Europa, SUA, America latina - subtip B
• Africa S, Asia S, Ethiopia - subtip C
• Asia - subtip E, C, B

• Africa de E - subtip D

Ø13 J Acq Imm Def Syndr 2002 ; 29 : 184

 HIV subtype: F predominance, unique
in Europe

“1987-1990 cohort” children: homogenous F1 subtype of HIV

ØF
1

ØF
1

ØThomson and Najera, JID, 2007; Stanojevic et al. AIDS Rev 2011;
www.cnlas.ro
Øhttp://www.ecdc.europa.eu/en/press/
Caracteristici HIV-2

Ø Risc de transmitere mai scazut ca HIV-1

Ø Incarcatura virala mai scazuta si progresia mai lenta
a bolii
Ø Genomul viral contine gena vpx in loc de vpu
Ø Necesita teste speciale de laborator pentru dg.
Ø Nu este susceptibil la NNRTI

Ø16
 Structura HIV
Ø Anvelopa
• alcatuita din proteinele virale incluse intr-un bistrat lipidic
• gp 120 (structuri in buton) = ag viral major
• gp 41 (transmembranara) = factor fuzogen

Ø Membrana interna (matrix) - proteina p17

Ø Miez viral
• proteina p24 - proteina majora
• enzime necesare replicarii si integrarii ARN (RT, integraza, proteaza)
• genomul viral - 2 molecule de ARNmc
• proteine virale - p7, p9 legate de genomul viral cu rol in reglarea expresiei genelor

Ø17
Tropismul HIV (1)

Ø HIV are tropism pentru celulele care exprima la

suprafata lor molecula CD4 si o alta molecula cu
functie de Co R

}Molecula CD4 - proteina membranara de 55 Kda care se

gaseste pe:
• Lf T CD4+ ( helper)
• monocite/macrofage

• celule foliculare dendritice circulante

• celule Langerhans epidermale
• celule microgliale din creier

Ø18
 Tropismul HIV (2)

Ø Co-receptori (identif in 1996) - mediaza procesul fuziunii si intrarea

virusului in celula
• CCR 5 – exprimat de monocite si limfocite
• CXCR4 – exprimat doar pe Lf T

• Dpdv functional sunt receptori pentru chemokine

•Izolatele HIV ce utilizeaza CCR5 (variante R5) au tropism macrofagic si sunt
nesincitiante (NSI)
• Izolatele HIV ce utiliz CXCR4 (variante R4) au tropism pentru LfT si sunt
inductoare de sincitii (SI) [Berger 1998]
•Determinantii ce determina utilizarea unuia sau altuia din Co- R se afla la nivelul
unei regiuni a buclei V3 din gp 120
• Alti Co - R : CCR3, BOB/CPR15, CCR2, CCR8,GPR1[ Bean 2002]
Ø19
CELULE INFECTATE CU HIV
 HIV Life Cycle

Ø21
Ø23
Ø25
Ø27
Ø29
Dinamica virala

Ø10 bilioane de noi virioni se formeaza si se elimina

zilnic
Ø109 celule CD4 sunt distruse zilnic (de 2 x > rata de
refacere a sistemului hematopoietic )
ØT1/2 a virionului liber – 6 ore
ØT1/2 a virionului legat de celula – 1-2 zile
Ø pierdere medie de 50 LTCD4+/mmc/an

Ø31
 Rezervoarele principale HIV aşa cum sunt
înţelese în prezent
Sânge1 Sistem nervos central1
Celulă Natural killer?

Monocit
Macrofag
Limfocit T Limfocit T dormant perivascular Monocit Limfocit T
Mastocit
activat

Ganglionii limfatici şi ţesutul limfoid

asociat intestinului (GALT)1,2
Neuron
Celulă dendritică
FDC Oligodendrocit Astrocit Celulă
Limfocit T dormant
Limfocite T cu memorie microglială
dormante la nivelul
Arter
ă ganglionilor limfatici şi
sângelui3
Ve n ă Macrofagele şi
celulele dendritice de
la nivelul diferitelor
Limfocit T activat ţesuturi (în special de
la nivelul ganglionilor
Limfocit B Macrofag limfatici, intestinului şi
sistemului nervos
central)3

1. Alexaki A, et al. Curr HIV Res 2008;6(5):388–400. 2. Yukl SA, et al. J Infect Dis 2010;202(10):1553–61.
3. Deeks SG, et al. Nat Rev Immunol 2012;12(8):607–14.
 Evaluarea celulelor infectate în stare
latentă şi a ‘rezervorului’ HIV in vivo

Dar care sunt cele mai bune metode de evaluare în practica clinică?

Infecţie latentă Infecţie activă

ARN HIV extern

ADN HIV

Unităţi infecţioase
integrate ADN
(IUPM)

ARN asociat celular

US ARN şi MS ARN

ARN HIV (SCA)

Lewin SR, et al. AIDS. 2011;25(7):885–97.

 HIV

Dar stim totul despre HIV?

EPIDEMIOLOGIE

Sursa de infecţie:
omul infectat asimptomatic/simptomatic.

Transmiterea HIV necesită contact cu fluidele corporale care

conţin celule infectate sau cu plasmă.
HIV poate fi prezent în orice fluid sau exudat care conţine
plasmă sau limfocite, în special sânge, spermă, secreţii
vaginale, lapte matern, salivă şi exudatele din plăgi.
Which body fluids transmit HIV?
These body fluids have been
shown to contain high
concentrations of HIV:
• bood
• semen
• vaginal fluid
• breast milk
• other body fluids
containing blood
36 wwww.CDC.com
Additional body fluids that may
transmit the virus that health
care workers may come into
contact with:
• fluid surrounding the brain
and the spinal cord
• fluid surrounding bone
joints
• fluid surrounding an
unborn baby
 Căile de transmitere a infectiei HIV

1. Calea sexuala: homosexuala, heterosexuala - cofactori: ulcere

genitale,STD

2. Calea parenterala – sange, produse din sange, droguri iv

3. Calea materno-fetala – (sarcina, travaliu, postpartum)

4. Transmitere ocupationala

37
EPIDEMIOLOGIE
a. Transmiterea sexuală:

} Pe plan mondial 75-85% din infecţiile HIV au fost dobândite prin

raporturi sexuale neprotejate.

} Peste 70% din cazuri sunt imputabile unei transmiteri

heterosexuale şi 5-10% unei transmiteri homosexuale.

} Transmiterea sexuală se face prin intermediul mucoaselor bucale,

vaginale sau anale care vin în contact cu secreţii sexuale sau cu
sânge care conţine virus.

} Deci orice tip de relaţie sexuală este potenţial contaminantă.

} Mucoasele prezintă o anumită permeabilitate vis-a-vis de HIV; se
pot găsi celule dendritice infectate în submucoasă după o
expunere netraumatică a epiteliului vaginal la HIV.
} Mucoasa rectală (epiteliu monocelular) este şi mai
sensibilă la HIV.
} Raporturile ano-genitale prezintă un risc major de contaminare:
- risc estimat de 0,5-3% pentru un raport anal receptiv
- risc de 0,01-0,18% pentru un raport anal penetrant.
- risc pentru un raport buco-genital receptiv cu o persoană
seropozitivă sau cu status HIV neprecizat este estimal la 0,03% (în
cazul homosexualilor).
} Riscul de transmitere a HIV în cursul unui singur raport
vaginal este în medie de 0,1% , fiind de 0,15% în sensul
bărbat-femeie şi de 0,09% în sensul femeie-bărbat.

} Riscul de transmitere pentru un partener sexual (nu

pentru un raport sexual) este de 10-30% de la bărbat la
femeie şi de 12% de la femeie la bărbat.
Transmiterea materno-fetală a infecţiei HIV

ØÎn absenţa alăptării la sân (20-25% rata TMF):

Ø - 25-40% antepartum
Ø- 60-75% intrapartum

ANTEPARTUM INTRAPARTUM POSTPARTUM

ØÎn zonele unde se practică alăptarea la sân (35-45% rata TMF):

Ø - 20-25% antepartum
Ø - 60-70% intrapartum
Ø - 10-15% postpartum
 Prevenirea TMF a infecţiei HIV
1. Reducerea încărcăturii virale materne plasmatice şi genitale
până la valori nedetectabile 2. Reducerea
expunerii fătului

ARV

CEZARIANĂ PROGRAMATĂ
GRAVIDĂ

POSTPARTUM
ANTEPARTUM INTRAPARTUM
NOU-NĂSCUT

ARV ALIMENTAŢIE ARTIFICIALĂ

3. Profilaxia post-expunere (prin pasajul 4. Suprimarea

transplacentar al ARV materne şi iniţierea TARV) expunerii postnatale
 Transmiterea materno-fetală

} Momentul transmiterii:
ü tardiv în cursul sarcinii 1/3,
ü la naştere 2/3,
ü prin lapte (risc adiţional 5-7%).
} Stadiul bolii la mamă:
Risc (%) Nr CD4/mm
15 600
20 400-600
25 200-400
40 <200
Cu tratament ARV riscul de transmitere poate fi <5%
 Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (1)
metode indirecte
}Teste de depistare
• detectarea Ac anti HIV prin metode imunoenzimatice ELISA
Ø teste ELISA - reactie Ag-Ac intre Ac serici ai subiectului infectat si Ag
virale produse in lab
- Sb si Sp de > 98%
- nu detecteaza subtipurile O si N
- rezultate fals negative- in fereastra imunologica –
4 - 12 sapt ® repetarea testelor la 1,3,6 luni
- teste de generatia I, II – pun in evidenta doar Ac de tip Ig G
- teste de generatia lll – evidentiaza Ac de tip Ig G si Ig M
- teste de generatia IV – permit detectarea combinata a Ag
p24 si a Ac de tip IgM si IgG anti HIV-1 si HIV-2

Ø45
 Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (2)

Ø teste rapide - Ora Quick, Uni-gold Recombigen HIV test

} - rezultate in 20 min

Ø test din saliva (OraSure) - Sb si Sp asemanatoare cu testele

din ser

Ø test din urina - Calypte HIV-1 Urine EIA - testele pozitive

verificate prin teste serologice standard

Ø test din secretiile vaginale – se recomanda in cazul

persoanelor violate deoarece Ac IgG anti-HIV se gasesc in sperma
Ø46
Diagnosticul infectiei HIV-1

} Două teste ELISA repetat pozitive constituie criteriu

pentru testerea Western blot.

} Testul de confirmare Western blot pune în evidenţă

prezenţa anticorpilor faţă de anumite proteine specifice
ale HIV, separate prin electroforeză şi apoi transferate pe
o membrană de nitroceluloză.
Diagnosticul infectiei HIV-1 la copil

Ø Se face in functie de varsta copilului:

• Copil > 18 luni – teste ELISA
• Copil < 18 luni
} 1. PCR ADN- HIV, PCR ARN- HIV la 0, 1, 3, 6 luni ( Sb > 99% la 3 – 6 luni)
} - copil neinfectat - 2 determ negative dupa varsta de 1 l in absenta ARV
} 2. Culturi virale
Ø Seroreverter ( SR ) :
• copil nascut din mama cu infectie HIV cu 2 teste ELISA negative (la un interval de
}> 6 luni) sau 1 test la > 18 luni si care nu are semne indicatoare de boala.
Ø Expus perinatal infectiei HIV ( E ):
• copil < 18 luni seropozitiv prin teste ELISA
• copil din mama cu infectie HIV la care nu s-a efectuat testarea.

Ø50
Diagnosticul de laborator al infectiei HIV(4)
metode directe
} Detectarea Ag p 24
• prin metoda standard si a disocierii complexelor imune (prin acidifierea plasmei) pentru
cresterea Sb testului
•indicat in suspiciunea de primo-infectie HIV – permite dg precoce in faza premergatoare
seroconversiei

}Detectarea ADN sau ARN viral - PCR

• permite detectarea ADN proviral integrat in ADN celular
} ARN genomic din particula virala
• PCR - ADN proviral - util pentru dg infectiei neonatale HIV
• PCR - ARN - HIV plasm = incarcarea virala - util in dg infectiei acute HIV, monitorizarea
tratamentului ARV, rol predictiv pentru aprecierea ratei de progresie si a probabilitatii de transmitere
HIV

Ø51
Indicatii pentru testarea HIV
Ø persoane cu anumite conditii medicale:
ü boli definitorii SIDA,
ü tuberculoza,
Ø sarcina, donatori de sange etc
Ø persoane cu risc crescut de infectie HIV: LGBT,
utilizatori de droguri iv,
Ø persoane cu comportament sexual la risc
Ø persoane care solicita testarea

Ø persoane abuzate sexual

Ø persoane cu expunere profesionala

Ø52
La ce perioada dupa infectie este serologia pozitiva?

} HIV antibody production begins two weeks after transmission.

} HIVspecific antibodies can be detected

} after four weeks in 60–65% of cases,
} after six weeks in 80%,
} after eight weeks in 90% and
} after twelve weeks in 95% of cases.

4th generation diagnostic tests can shorten the diagnostic gap by

simultaneous detection of p24 antigen (Gürtler 1998, Ly 2001).
Check-ups should be performed two and six weeks and three
months after exposure. A further test (after six months) is
appropriate only in exceptional cases,
Early Events in HIV infection are critical

Needs to better understand these very early events!!

 Day 0 Exposure to HIV at
mucosal surface (sex)

Virus collected by
Day 0-2
dendritic cells, carried
to lymph node

HIV replicates in
Day 4-11
CD4 cells, released
into blood

Virus spreads to
Day 11 on
other organs
Kahn JO, Walker BD. N Engl J
Med. 1998;339:33-39. 29.10.19 56
} Si atunci …..
} Stim ce este HIV-ul………..
} Stim cum se transmite………
} Stim ce teste folosim pentru diagnostic…..
} ………..
} Ce nu stim inca…………..
} …………..cum se manifesta infectia acuta/cronica……..

Ø57
 Knowledge, attitudes and practices of the general population
regarding HIV/AIDS, HBV&HCV
Gender Age

Average

46,5 y.o.

Residence area

Educational level

Number of cases: 1005 Sample: general population

A Streinu-Cercel et all,BMC Infectious Diseases 2016, Volume 16 Suppl 3 DOI 10.1186 s12879-016-1480-8
 Disease awareness
How can HCV/HBV be transmitted?

96,1% 96,5% 97%

of respondents heard about of respondents heard about
hepatitis B hepatitis C of respondents heard about
HIV

ØNumber of cases: 1005/200 Sample: general population/IDUs

A Streinu-Cercel et all,BMC Infectious Diseases 2016, Volume 16 Suppl 3 DOI 10.1186 s12879-016-1480-8
 Have you ever went through screening for ?

37,4% 17,7%
of respondents were of respondents
screened for were screened for
hepatitis B/C HIV

HIV
Hepatitis B/C

85% 83%
of respondents were
of respondents were screened for HIV
screened for
hepatitis B/C

Number of cases: 1005/200 Sample: general population/IDUs

A Streinu-Cercel et all,BMC Infectious Diseases 2016, Volume 16 Suppl 3 DOI 10.1186 s12879-016-1480-8
MANIFESTĂRI CLINICE
Acute retroviral sindrom
} Asocierea sindrom pseudogripal + erupţii cutanate +
ulceraţii cutaneo-mucoase Þ primoinfecţie HIV.

} Adenopatiile superficiale apar în 50% din cazuri cu întârziere

(în a doua săptămână de evoluţie); sunt adenopatii multiple,
în regiunea cervicală, axilară şi inghinală. Regresează lent, în
decurs de câteva săptămâni, unele putând persista.
} Manifestări digestive sunt mai rare dar mai specifice:
diaree asociată uneori cu dureri abdominale şi
candidoză orală.

} Manifestările neurologice sunt întâlnite în >10% din

cazuri: meningo-encefalită, meningită limfocitară sau
manifestări periferice (mononevrite, poliradiculonevrite).
Paralizia facială periferică este mononevrita cea mai
frecvent întâlnită.
} Asociază manifestări biologice:

1. trompocitopenie (75% din cazuri), urmată de

leucopenie (50%) cu neutropenie. Începând din a doua
săptămână se instalează o hiperlimfocitoză progresivă
(durează 2-3 săptămâni).
2. în 50% din cazuri există o citoliză hepatică în general
asimptomatică şi anicterică cu creşteri de 2-10 ori ale
TGP, care durează câteva săptămâni.
} Simptomele dispar spontan în câteva săptămâni.
Gravitatea simptomelor se corelează cu o evoluţie mai
rapidă a infecţiei.
Primary HIV Infection: Common Signs
& Symptoms

fever 86

lethargy 74

myalgias 59

rash 57

headache 55
N = 160 patients with PHI in
Geneva, Seattle, and Sydney
pharyngitis 52

adenopathy 44

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Ø% of patients
Ø29.10.19 Ø67
ØVanhems P et al. AIDS 2000; 14:0375-0381.
 Primary HIV Infection: Other
Signs & Symptoms

aseptic meningitis 24

oral ulcers 15

genital ulcers 10

thrombocytopenia 45

leukopenia 40

transaminitis 21

0 20 40 60 80 100
% of patients
Ø29.10.19 Ø68
Kahn JO, Walker BD. N Engl J Med. 1998;339:33-39.
2. Seroconversia

- la 6 săpt – 2 luni de la
contactul infectant
3. Perioada ASIMPTOMATICĂ

ü Perioadăde latență clinică, dar nu și virusologică =

rata continuă de multiplicare virală
ü Set point ARN - HIV
= rata de multiplicare ~ rata de distrugere virală

ü Durata medie: 10 ani - dacă CD4 rămâne peste 400

cel/mm3
ü Markeri de progresie a bolii: ¯ CD4+, anemie
4a. Perioada simptomatică
Early stage

ü CD4 = 200 – 400 cel/mm3

ü Anergie cutanată (lipsa de reacție a tegumentului la
agenți nocivi)
ü Manifestări clinice minore:
- dermatită, parotidită, limfadenopatie, infecții de CRS,
(otite, sinuzite)
 4b. Perioada simptomatică
Middle stage - B
ü Candidoză oro-faringiană, leucoplakia păroasă a limbii

ü Herpes Zoster, neuropatie periferică

ü Anemie, leucopenie, trombocitopenie

ü Cardiomiopatie, nefropatie HIV

ü Boală constituțională: febră, diaree, ¯G, transpirații

 4c. Perioada SIMPTOMATICĂ
Late stage - SIDA
ü CD4 < 200 cel/mm3

ü Deficit funcțional al Limfocitelor B, CD8, celulelor NK

ü Manifestări definitorii SIDA:

- infecții oportuniste

- tumori

- demență HIV

- sindromul de slăbire

ü HIV avansat – CD4 < 50 cel/mm3

 4c. Perioada SIMPTOMATICĂ
Late stage - SIDA
ü INFECŢII OPORTUNISTE :

ü Prin reactivarea unor infecții latente

ü Fără răspuns inflamator sau cu răspuns inflamator minim

ü Apariția este legată de gradul de imunodepresie

ü Pot să apară mai multe infecții simultan

ü Recurențele și recăderile sunt frecvente

ü Prevenire prin profilaxie primară și TARV

 Boli definitorii SIDA
Retinită CMV 3
Diaree cu Isospora belli 3

Sarcom Kaposi 5
Limfoame 5

Diaree cu Criptosporidium 6

Boala CMV 7

PML 14

Toxoplasmoză cerebrală 15
Encefalopatie mioclonică 20

PCP 21

Inf. cu C. neoformans 25

Esofagită micotică 34
35
TB diseminată/extrap.
Pneum. Bact. Rec. 45

Encefalopatie HIV 52

Număr cazuri 0 10 20 30 40 50 60

75
The course of untreated HIV infected
patients

!
Ø76
 Manifestările clinice ale
infecţiei primare cu HIV-1

100

n=41
relatate de pacienţi (%)

80
Semne sau simptome

60

40

20

0 Febră Faringită Mialgii Greaţă Transp.noct. Vărsătur

Oboseală Scădere ăn G Cefalee Adenopatie Diaree i Rash
Lat.cervicală

ØSchacker et al. Ann Intern Med 1996; 125: 257-64

Sindroame clinice de debut
} Sindromul retroviral acut:
} Sindromul mononucleozic-like
} Sindromul pseudogripal
} Sindromul de limfadenopatie generalizată persistentă
} Sindrom neurologic cu:
} AIDS dementia complex
} Neuropatie vacuolară
} Neuropatie periferică
} Leucoencefalopatie multifocală progresivă
} Sindroame paraneoplazice:
} Sarcom Kapossi
} Wasting sindrom
} Limfoame H sau non-H
} Candidoze: esofagiene, sistemice
} Sindrom de afectare pulmonară: pneumocistoză
} Sindrom digestiv: boală diareică cronică
 Clasificarea infectiei HIV (CDC Atlanta
– 1993)

A B C

Asimptomatica sau Simptomatica Conditii definitorii

liamfadenopatie generalizata (nu A sau C) SIDA
persistenta sau infectie acuta
HIV

> 500 celule/mmc A1 B1 C1

200 – 499 A2 B2 C2
celule/mmc
< 200 celule/mmc A3 B3 C3

Ø Toti pacientii din categoriile A3, B3 si C1-3 sunt considerati cazuri SIDA, in functie de indicatorul
conditii definitorii SIDA si/sau numar CD4<200 celule/mmc
Ø Conditiile simptomatice neincluse in categoria C sunt
• atribuite infectiei HIV sau indica un defect al imunitatii mediate celular
• infectii al caror management poate fi complicat prin infectia HIV

Ø79
Istoria naturala HIV la pacientii netratati
}Contact infectant HIV
2-3 sapt

Sindrom retroviral acut

2-3 sapt

Seroconversie
2- 4 sapt

Inf cronica asimptom

q 5-8% din pacienti asimptomatici cu niv
~ 8 ani CD4 > 500/mmc peste 8 -10 ani in
absenta ARV = long term non
Inf HIV simptom/SIDA progresors LTNP
~ 1,3 ani
q 2% rapid progresors - cu evolutie
Deces rapida spre SIDA

Ø81
 Factors which influence HIV
progression
Ø Decrease of CD4 cell count
• Decrease of CD4 count by > 7%/year ® risk of progression to AIDS 35x fold > that
in patients with stable counts

ØIncreased levels of HIV-RNA

• Risk of AIDS at 6 years,1.2 % in patients with undetectable VL and CD4>750/cmm vs,
} 97.9 % in those with CD4+ < 200/cmm and VL > 30.000 copies/ml
} [Mellors JW, 1997]

ØGenetic variants of chemokines and receptors

• Homozygous deletion (delta 32) in the gene which codes for the chemokinic R CCR5
® decreases the risk of infection. The heterozygous variant ® decreased rate of disease
progression
•CCR2 variant - 64l in the gene which codes R CCR2 ® decreased rate of disease
progression
}
82
Suntem toti diferiti dar …expusi

83
 HIV

Dinamic......
.................tratament
Pe ce ne bazăm în alegerea
terapiei?
Cel puţin la început ...!
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ARV

Clinic: prelungirea duratei de viaţă şi

îmbunătăţirea calităţii vieţii
Virusologic: reducerea încărcăturii virale cât mai mult
posibil (preferabil la <20 copii/ml) şi pentru o perioadă
cât mai lungă de timp, cu scopul:
- de a opriri/încetini evoluţia bolii,
- de a preveni/întârzia apariţiei tulpinilor rezistente
Imunologic: obţinerea reconstrucţiei imune sub aspect
cantitativ (nivelul CD4 cât mai apropiat de valorile
normale) şi calitativ.
Terapeutic: secvenţirea raţională a ARV într-o manieră
care să permită atingerea obiectivelor clinice,
imunologice şi virusologice, cu păstrarea unor opţiuni
terapeutice eficiente, limitarea reacţiilor adverse şi
facilitarea aderenţei.
Reducerea morbidității si mortalității legate de
HIV

Epidemiologic: reducerea transmiterii HIV.

 Tratamentul antiretroviral

Limitele tratamentului antiretroviral:

ü acţiune virostatică, nu virocidă,

ü nu distruge celulele infectate (rezervor de virus,
implicate în transmiterea acestuia),
ü acţiune nulă pe provirusul integrat sau latent,
ü nu pătrunde în anumite sanctuare ale HIV (SNC),
ü selecţionează mutante rezistente
ü reactii secundare potential severe
 ARVc elimină doar ARN-HIV1 plasmatic,
nu rezervorul viral

Viremia persistentă reflectă eliberarea ARVc nu elimină rezervoarele... ÎNSĂ

HIV-1 din rezervoarele celulare, nu există unele dovezi conform cărora ARVc
eficacitatea ARVc asupra ARN HIV-1 instituit precoce poate facilita reducerea
plasmatic1 formării acestora2
ARVc

ADN HIV-1 celular (log copii/106

Nivel
plasmatic
ARN HIV-1

celule)
<50
copii/ml

Timp
Etapă

Tip de Limfocit T Limfocit T CD4 cu memorie Macrofage?

(inclusiv limfocite T cu memorie
celulă CD4 centrală, limfocitele T cu memorie şi Celule dendritice?
ţintită de activat limfocitele T ²effector-memory²) Nivelul ADN HIV-1 celular (valoarea mediană şi IQR) în 6
HIV Limfocite T CD4 naive
cazuri de controlor natural al infecţiei primare HIV-1 post-
tratament (PHI), înainte sau la întreruperea tratamentului (TI),
T½ 1-2 zile 1 lună 9 luni
precum şi ultima valoare disponibilă (ultima; valoarea
mediană la 6 ani post-întreruperea administrării ARVc)
Ø1. Deeks SG, et al. Nat Rev Immunol 2012;12(8)607–14. 2. Saez-Cirion A, et al. PLoS Pathogens 2013;9(3):e1003211.
 6 clase de ARV

INRT Inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază

Inhibitori non-nucleozidici de
INNRT reverstranscriptază

IP Inhibitori de protează

IF Inhibitori de fuziune

II Inhibitori de integrază

IR Inhibitori de Co-receptor R5 (CCR5)

Antiretroviral drug Abbreviations First How
class approved they attack HIV
to treat
HIV
Nucleoside/Nucleotide NRTIs 1987 NRTIs interfere with the action
Reverse Transcriptase nucleoside analogues, of an HIV protein called
Inhibitors nukes reverse transcriptase, which the
virus needs to make new copies
of itself.
Non-Nucleoside NNRTIs, 1997 NNRTIs also stop HIV from
Reverse Transcriptase non-nucleosides, replicating within cells by
Inhibitors non-nukes inhibiting the reverse
transcriptase protein.
Protease Inhibitors PIs 1995 PIs inhibit protease, which is
another protein involved in the
HIV replication process.
Fusion or Entry 2003 Fusion or entry inhibitors
Inhibitors prevent HIV from binding to or
entering human immune cells.
Integrase Inhibitors INSTI 2007 Integrase inhibitors interfere
with the integrase enzyme, which
HIV needs to insert its genetic
material into human cells.
Ø91
 DE 30 DE ANI ÎNCOACE...

ü 28 de medicamente remarcabile
au fost produse până acum

ü dar aproape jumătate dintre ele

NU mai sunt folosite

ü deoarece alternative mai sigure și

mai potente au apărut între timp
} I. NOI ANTIRETROVIRALE SUNT ÎN DEZVOLTARE
ü NU este încă cunoscut rolul pe care-l vor juca în practica clinică
Ţintele ARV

Ø93
TARV
} 4 clase majore de medicamente antiretrovirale
} NRTIs: nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors
} NNRTIs: nonnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors
} PIs: protease inhibitors
} fusion inhibitors
} HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy): combinaţii
anti-HIV cu 3 sau mai multe ARV-uri
} Clase noi:
} Inhibitorii de CCR5
} Inhibitorii de integrază
} Inhibitori de maturare
Ø95
Ø96
1. NRTI
DENUMIRE SUBSTANȚA COMPANIE
PRESCURTARE
COMERCIALĂ ACTIVĂ PRODUCĂTOARE

RETROVIR Zidovudină AZT GSK (ViiV)

EPIVIR Lamivudină 3TC GSK (ViiV)
ZIAGEN Abacavir ABC GSK (ViiV)
ZERIT Stavudină d4T BMS
VIDEX Didanosină ddI BMS
VIREAD Tenofovir TDF Gilead
TAF TAF Gilead
EMTRIVA Emtricitabină FTC Gilead
 COMBO NRTI
DENUMIRE SUBSTANȚA COMPANIE
PRESCURTARE
COMERCIALĂ ACTIVĂ PRODUCĂTOARE

COMBIVIR 3TC+ AZT CBV GSK (ViiV)

KIVEXA 3TC + ABC KVX GSK (ViiV)

3TC + AZT +
TRIZIVIR TZV GSK (ViiV)
ABC
Viread +
TRUVADA TDF + FTC Gilead
Emtriva
 2. NNRTI
DENUMIRE SUBSTANȚA COMPANIE
PRESCURTARE
COMERCIALĂ ACTIVĂ PRODUCĂTOARE

STOCRIN Efavirenz EFV BMS

Boehringer
VIRAMUNE Nevirapina NVP
Ingelheim

INTELENCE Etravirina EVR Janssen

Rilpevirina Janssen
RPV
3. PI
DENUMIRE SUBSTANȚA COMPANIE
PRESCURTARE
COMERCIALĂ ACTIVĂ PRODUCĂTOARE

KALETRA Lopinavir/Ritonavir LPV/RTV Abbott

INVIRASE Saquinavir SQV Roche

REYATAZ Atazanavir ATV BMS

PREZISTA Darunavir DRV Janssen

TELZIR Fosamprenavir FPV GSK (ViiV)

NORVIR Ritonavir RTV Abbott

APTIVUS Tipranavir TPV Boehringer

CRIXIVAN Indinavir IDV MSD

4. FI – FUZION INHIBITOR

DENUMIRE SUBSTANȚA COMPANIE

PRESCURTARE
COMERCIALĂ ACTIVĂ PRODUCĂTOARE

T20/FUZ/
FUZEON Enfuvirtide Roche
ENF
5. II –INTEGRASE INHIBITOR

DENUMIRE SUBSTANȚA COMPANIE

PRESCURTARE
COMERCIALĂ ACTIVĂ PRODUCĂTOARE

ISENTRESS Raltegravir RAL MSD

Dolutegravir DTV Viiv

Elvitegravir EVG gilead

Bictegravir Bic gilead

 6. CO-RECEPTOR CCR5
INHIBITOR

DENUMIRE SUBSTANȚA COMPANIE

PRESCURTARE
COMERCIALĂ ACTIVĂ PRODUCĂTOARE

Pfizer/GSK/Vii
CELSENTRI Maraviroc MVC
V
 ... SIGURANȚĂ în administrarea la gravide1,2

A B C D E
Atazanavir Abacavir
ENFUVIRTIDE
Amprenavir EFV
Delavirdine
Emtricitabine Fosamprenavir
Indinavir
Didanosine
Lamivudine
Ritonavir Lopinavir/r
Nevirapine
SAQUINAVIR
Stavudine
Tenofovir Zalcitabine
Zidovudine

1. FDA Perinatal guidelines, http://aidsinf.nih.gov/guidelines

2. RCP Invirase, disponibil la: http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000113/WC500035084.pdf
 Factori care influenţează alegerea TARV
Factori care ţin de gazdă:
} RNA-HIV baseline,
} CD4 baseline,
} Comorbidităţi,
} Potenţialul apariţiei unei
sarcini,
} Prezenţa rezistenţei
primare la ARV,
} Stilul de viaţă şi
preferinţele pacientului
Factori care ţin de ARV:
} Potenţa,
} Convenienţa,
} Tolerabilitatea,
} Toxicitatea asociată cu
administrarea cronică,
} Profilul de rezistenţă,
} Cost
Succes pe termen lung?!
Managementul pacientului HIV

}“Nu există boli, există pacienţi.” (Hipocrate)

Ø107
Ø108
 ARV

Cand tratam?
 Care este
scopul tratamentului?

Decline of viremia below

limit of detection
(HIV-RNA<50copies/ml)
POLIEXPERIMENTAȚI
în stadiu avansat de boală

STATUS IMUNO-VIRUSOLOGIC:
o CD4 < 50 cel/mm3
o HIV RNA > 100,000 copii/ml

OBIECTIV VITAL:
ü Creșterea RAPIDĂ a CD4
ü Scăderea RAPIDĂ a HIV RNA
How to monitor treatment success?

Ø Toxicity control after 2 weeks (check

adherence and for rash)
Ø First control of CD4 count and viral load
after 4 weeks
Ø In case no > 2 log-drop in HIV-RNA has
occurred 4 weeks after treatment initiation
check adherence level (TDM) and perform
resistance testing
How successful is HIV-
therapy today?
Ø114
 }
Combined AIDS and Death Rates
Se
pt

100

10

1
19
M 94
arc
M h1
arc 99
h1 5
99
5-
S
19 ept
S 9 5
M ept
arc 19
h 1 95
9 -
M 96
arc
Se h 19
pt 96
19 -
9
Se 6

Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.

M pt
arc 19
h 1 96
M 997 -
arc
Se h 19
Se pt 97
pt 19 -
19 97
97
-M
M a
arc 19 rch
h 1 98
99
8-
S
Se 19 ept
M t1 8 p 9
arc 99
Introduction of HAART

h1 8
99 -
M 9
arc
h1
Se 99
pt 9-
1
Se 99
M pt 9
arc 19
M h 20 99 -
arc 0
h2 0
00
0-
S
20 ept
00
S
M ept
arc 20
EuroSIDA: AIDS and Death Since

Combined rate of AIDS and death

h 2 00
Percentage of patients on HAART

0 -
M 01
arc
h2
Se 00
Se p 1-
pt t 20
20 0
01 1
-o
nw
Morbidity and mortality across Europe, Israel, and Argentina: ~ 10,000 patients

ard
0
20
40
60
80
100

Patients (%)
Succesul terapeutic HAART pe termen lung
elementele implicate

Tratamentul § Potent
§ Accesibilitata
§ Tolerabilitate
§ Toxicitate
Pacientul § Social (age, nutrition, psychosocial status)
§ Stage of disease (CD4+ cell count)
§ Access to care
§ Medication adherence
§ Comorbidities (CV, HBV/HCV, nutrition, renal)
Virusul § HIV-1 RNA
§ Resistance
Medicul § Expertise
 Rezistenţa creşte odată cu durata HAART

100 Ø N = 4 306 la prima schemă HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT)
90
80
70 Esec virusologic
60 Minim o mutatie de rezistenta
ØRiscul cumulativ (%)

50
40 38
30
27
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6

ØAni de la iniţierea HAART

ØPhilips A, et al. AIDS 2005 19:487–494

Rezistenţa multi-clasă creşte şi ea în timp

N = 4 306 la prima schemă HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT)

Riscul cumulativ de eşec virusologic la 6 ani: 38%

ØPhilips A, et al. AIDS 2005 19:487–494

 What Happens to Adherence
Over Time?

Adherence Declines Over Time (Treatment Fatigue)

100% 80%-100% 0%-80%

80
70
70
63
60
58
Patients (%)

50

40

30

20

10

0
1 Month 4 Months 8 Months

Mannerheimer et al. 13th IAC. Abstract 421.

 Cand folosim testele de rezistenta?

IAS-USA[1] DHHS[2] European[3]

Primary/acute Recommend Recommend Recommend
Postexposure
-- -- Recommend*
prophylaxis
Chronic, tx naive Recommend Recommend Recommend
Failure Recommend Recommend Recommend
Pregnancy Recommend Recommend Recommend
Pediatric -- Recommend Recommend
*Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs.

1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed
January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3.
Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.
Ø121
Ce altceva mai trebuie sa stim…

} Testarea rezistentei trebuie efectuata in cursul sau la

cel mult 2-4 saptamani de la intreruperea terapiei

} Interpretarea se bazeaza pe integrarea rezultatelor

curente si anterioare ale genotiparii

} Absenta mutatiilor de rezistenta NU indica

obligatoriu sensibilitate!
Pacientii experimentați
eșecul terapeutic......
Anti-HIV therapy: clinical experience
} The current standard of care for HIV infection is a combination of
three (or more) antiretroviral agents
} The goal of therapy is to achieve and maintain an undetectable level of
HIV RNA in plasma
} Regimens fail in 40-50% of patients because of
non-adherence, resistance and tolerability issues.
New regimens are then needed
ØFailure ØFailure ØFailure

ØRegimen 1 ØRegimen 2 ØRegimen 3

ØTime (years)
 Stabilirea eşecului terapeutic

1. Determinarea viremiei
– orice viremie pozitivă = eşec virusologic
2. Determinarea CD4
– valoarea CD4 în scădere = eşec
imunologic
3. Efectuarea testului de rezistenţă
– dacă nu este posibil, atunci se evaluază
istoricul terapeutic al pacientului,
antiretroviralele cu barieră genetică înaltă
folosite anterior
DEFINITIE
} Esec clinic
- Progresia bolii, de obicei asociata cu esec virusologic
si status imun precar
- toxicitatea pe termen lung
} Esec imunologic
- in contextul unei viremii controlate
} Esec virusologic
- cea mai frecventa situatie
- diversitate mare de cauze
Ce altceva…
} Este un tratament pe termen lung,
} Nu uitati de tolerabilitate, aderenta,…….
} …….

} Pt pacientul naiv alegerea terapiei este relativ usoara

} Dar pt pacientul experimentat/pluriexperimentat alegerea
devine dificila,……

Ø128
ØSelection of resistants virus
Reactii secundare ale ARV
 Sindromul de reconstructie imuna
La pacienţii seropozitivi HIV instituirea tratamentului
antiretroviral poate antrena manifestări clinice într-un
interval mediu de 2 săptămâni:
} febră (peste 39C, cvasiconstantă),
} hepatosplenomegalie,
} adenopatii,
} infiltrate pulmonare,
} poliserozite.
Nu sunt gasite alte infecţii oportuniste
Simptomele regresează spontan în 10-40 de zile,
Formele severe necesita o scurtă corticoterapie (20-50
mg zilnic) variabil în funcţie de evoluţia clinică.
 Sindromul de reconstructie imuna

Aceste manifestări clinice

} asociate cu ameliorarea parametrilor virusologici (scăderea
încărcăturii virale) şi imunologici (creşterea numărului de
CD4)
} sugereaza restaurarea unui răspuns imunitar inflamator şi
secreţia tranzitorie de citokine pro-inflamatorii.
Evaluarea riscului de transmitere a HIV, VHB şi VHC
după expunere accidentală la sânge
(expunere profesională)

Risc de Risc în funcţie de natura

transmitere lichidului biologic
Virus Expunere Contact Dovedit Posibil (mai Nul
percutană mucoase sau puţin pentru
piele lezată transmitere
profesional[)
HIV 0,32% 0,04% Sânge Spermă, Salivă,
Lichide secreţii urină,
biologice vaginale, LCR, scaun
ce conţin lichid pleural,
sânge) amniotic
VHB 2-10% Necuantificat Sânge Spermă, Urină,
AgHBe + (probabil mare) Lichide secreţii scaun
10-40% biologice vaginale, salivă
AgHBe + ce conţin
sânge)
VHC 2,1% Necuantificat, Sânge Spermă, Urină,
nedocumentat, Lichide secreţii scaun
plauzibil biologice vaginale, salivă
ce conţin
sânge)
ØEXPUNEREA PERCUTANA ACCIDENTALA

ØSEROCONVERSIA

ØHepatita B ØHepatita C ØHIV

Ø1 din 3 Ø1 din 30 Ø1 din 300

Ø1
Post exposure prophylaxis

} Preventive treatment is indicated after penetrating

injuries involving HIV-infected blood (usually needle
sticks) or heavy exposure of mucous membranes (eye or
mouth) to infected fluids. Other body fluids of concern
include
} Semen
} Vaginal secretions
} Body fluids obviously contaminated with blood

Ø135
Use of PEP is determined by risk of
infection
Risk Treatment Drugs Duration Of
Class Treatment
Low risk of 2 NRTIs ZDV and 3TC 28 days
infection
High risk 2 NRTIs plus a 28 days
PI or an NNRTI

ØTable 5. The recommended prophylaxis of HIV [145]

Ø136
 PrEP regimen
} TDF/FTC 300*/200 mg 1 tablet qd. For MSM with high-risk
sexual behavior PrEP may be dosed ‘on demand’ (double
dose of drug 2-24hours before each sexual intercourse,
followed by two single doses of drug, 24 and 48 hours after
the first drug intake).
} If dosed ‘on demand’, the total dose per week should not
exceed 7 tablets.

* In certain countries TDF is labelled as 245 mg rather than 300 mg to reflect

the concentration of the active metabolite.

Ø137
Public education

} Education is effective and appears to have decreased rates

of infection in some countries
}
} Safe sex practices: Unless both partners are known to be
free of HIV and remain monogamous, safe sex practices
are essential. Safe sex practices are also advised when
both partners are HIV-positive; unprotected sex between
HIV-infected people may expose a person to resistant or
more virulent strains of HIV and to other viruses (e.g,
cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, herpes simplex virus,
hepatitis B virus) that cause severe disease in AIDS
patients. Condoms offer the best protection.
} Ø138
} Counseling for parenteral drug users: Counseling about
the risk of sharing needles is important but is probably
more effective if combined with provision of sterile
needles, treatment of drug dependence, and rehabilitation.
}
} Confidential testing for HIV infection: Testing should be
offered routinely to adolescents and adults in virtually all
health care settings. To facilitate routine testing, some
states no longer require written consent or extensive
pre-test counseling.
}

Ø139
Travel HIV: http://www.hivtravel.org

Ø140
Ø141
HIV in Romania

Ø142
 România 1985-2013
} 31 decembrie 2013: 12.273 persoane infectate
HIV/SIDA în viaţă (19.261 total cumulativ, începând
cu anul 1985).
} Rată înaltă a incidenței HIV în rândul copiilor
infectați la sfârșitul anilor 1980:
} Cel mai mare număr de cazuri a fost înregistrat
la începtul anilor 1990; >90%: sub-tip F1.

} În aceeași perioadă rata incidenței HIV în rândul

populației adulte a fost mică, ulterior înregistrând o
creștere începând cu 2007. Calea principală de
transmitere a fost contactul sexual neprotejat,
aceasta fiind principala cale de transmitere și a
ultimei decade.

} În prezent, România are un număr mare de

supraviețuitori de lungă durată, din grupa de vârstă
19-24 ani, care provin din cohorta anilor 1987-1990
(>6000).

} Un număr mare de persoane infectate HIV/SIDA, în

viață care primesc terapie specifică, raportat la
totalul persoanelor infectate (>8000 înregsitrate la
31 decembrie, 2013 din cele 10.261 persoane aflate
în evidență activă la 1 decembrie 2013) .

ØSursa: Surveillance Report: HIV/AIDS Surveillance in Europe 2010. ECDC Stockholm

ØSursa: Compartimentul pentru Monitorizarea şi Evaluarea Infecţiei HIV/SIDA în România – INBI “Prof.Dr.M.Balş”
 The beginning of HIV in Romania

} 1985: Colentina Infectious Diseases Clinic – male,45 .

years old, gay, stewart on lit wagon

} 1989: Pediatric Clinic Fundeni Hospital - HIV infection in

children with malnutrition and chronic diarrhea

} Other cases:- lab staff / washing glass tubes

- gay physician
- vet doctor / multiple sexual contacts
- CSW / arabian students
- female / blood transfusion
- sportsman / international competitions
} 1990: AIDS patients received medical care in any hospital
Ce avem în PREZENT?
Patients distribution in CEE
ØPts nr. 11 890

100; 1% 122; 1%
150; 1%
1231; 136; 1%
10%
Bulgaria
1600; 14% Cehia
Albania
8551; 72%
Croatia
Lithuania
Moldavia
Romania

ØStreinu-Cercel A, Survey of coinfections in Romania, National Congress of HiV/AIDS, Bucharest,oral

presentation, May 2010
Ø148
 Epidemiology/trends in the WHO European Region
and in Romania 2019

ØP
ØPercentage of new diagnoses in the 19-24 age group, by ØDistribution of PLWHA from the Romanian
EU/EEA countries, 2017 cohort, by age groups 2017

ØSource: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS Data in Romania– INBI “Prof.Dr.M.Balş”
 Epidemiology/trends in the WHO European Region
and distribution of ages in Romania 2019

Age at the time of detection/notification Distribution of PLWHA by age groups

Cumulative total 1985-2019

Source: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS Data in Romania– INBI “Prof.Dr.M.Balş”
 Challenges for YPLWHA:
2014-2019

PLWHA MTCT ART Use IDUs

Young by age, old by
treatment Young mothers,
multi- experienced in ART
Therapeutic fatigue
Mothers with unknown HIV
Almost all ARVs are registered in
New cases of HIV: young Romania
status- should be tested and
persons, in their fertile Treatment as
age, late presenters . treated for HIV.
prevention.
MSMs: dynamic increase New approach for management New psychoactive drugs
Sub-optimal regimen in early
in no. of cases. of perinatally exposed New approach for the case
childhood.
Aging persons by age newborns.
Antiretroviral associated toxicities.
management of the adult and
and by HIV (aging with National Registry of the the newborn to HIV mothers
Special issues in ART in young who use new drugs.
HIV). Perinatally exposed child and women .
HIV infected women
Source : A. Streinu-Cercel. cnlas.ro: Specific Challenges of the Hiv Epidemic in Romania. EACS 2013.
M. Mardarescu. Challenges and issues in young women. 5th International Workshop on HIV&women from adolescence to menopause.
21-22 February, Seattle
 Epidemiology/ key population/trends
Romania 2014

} Since 2011 the new cases of HIV infection acquired through unsafe
sexual contact and IDU are young people aged 19-29 years, generated by
a change in the behavioral pattern (appears CRF14_BG).

} MTCT rate has been kept below 5%, thanks to the National PMTCT
and HIV Programmes.

} A large number of PLWHA who receive specific ARV therapy in

relation to the total number of infected persons (>9500 – 31 December
2014 - out of >11.000 in active surveillance).

} Since the early 1990s, Romania monitors the HIV phenomenon also
through testing services provided by County Public Health Authorities (19
risk groups, in 2014 330,006 tests).
Trends in HIV transmission
in Romania

www.cnlas.ro
 HIV in IVDU…a new epidemic?
Change in drug use
2009 à 97% heroin
2010 à 1/3 amphetamine-
type stimulants

More frequent injections

More likely to share needles
↓ access to sterile needles

2014: 82% HIV+HCV 1,82% HIV+HBV 8.4% HIV+HCV+HBV 24,24% STI+HI 16% TB+HIV

Ø www.cnlas.ro;
IF FOR HIV…
HIV transmission networks identified in
Romanian IVDU: F1 subtype analysis

ØNiculescu I et al. Aids Research and Human Retroviruses, 2014

 § HIV and HCV transmission
occurs independently in
Romanian IVDUs

§ HIV transmission event

is generally more recent
that HCV, associated
with NPS injection

ØParaschiv S et al, HIV-1 and HCV transmission profiles in Romanian IDUs, 19th International BioInformatics Workshop on Virus
Evolution and Molecular Epidemiology, Rome, 2014
Ceva nou…

Ø167
 Obiectivul terapeutic al vindecării HIV
Inhibiţia replicării reziduale Limfocite infectate în starea de latenţă

ARVc perfecţionată: clase medicamentoase inovatoare

Previn re-infecţia unor ţinte noi

REACT + +
‘Şoc şi distrugere’ REACT ARVc

Induce reactivarea HIV plus ARVc intensiv; inhibiţia

histondeactilazei (HDAC); derivaţi ai forbolesterului; citokine;
imunotoxine

Stimulare imunologică Limfocite activate:

Citokine: IL-2, IL-7, IL-21 replicare virală robustă
Vaccinuri terapeutice Stimulare + +
PD-1/PD-L-1 ARVc
imunologică

Terapie genică

Transplant medular
Blocarea CCR5
Apoptoză
Katlama C, et al. Lancet 2013;381(9883):2109-17. Pallikkuth S, et al. Crit Rev Immunol 2012;32(2):173-95.
 Activarea HIV în stare latentă constituie o etapă
necesară în cadrul a numeroase strategii
curative
Limfocit T CD8+
citotoxic specific HIV
Înmugurire şi
maturaţie Anvelopa HIV

Co-stimularea anti-CD3 + Moleculele

Încărcare antigenică citotoxice
anti-CD28 induc liza
HIV în MHV clasa I
celulară
IL-2
Translaţie şi asamblarea
IL-7 virionilor
Asocierea ARNm şi exportarea
nucleului
Prostratină Provirus integrat

Transcripţie
Inhibitori HDAC

Alte molecule

Limfocit T CD4+ infectat în stare de latenţă Limfocit T CD4+ infectat în starea secretorie
Adaptat după Marsden MD & Zack JA. Future Virol 2010;5(1):97–109.
Vaccinul HIV
eforturi actuale

§ Miliarde de dolari investite în efortul de cercetare

§ 6 studii de eficacitate
ü Un studiu cu uşoară eficacitate
ü Un studiu (posibil două) cu risc crescut de infecţie
ü 3 studii nu au avut niciun rezultat

§ Lipsa de progres contrastează puternic cu alte eforturi

de prevenire HIV
ØHammer SM, et al. 2013;369:2083-2092.
 Vindecarea HIV
Scorul actual
§ Fără recidivă HIV încă...
ü 1 pacient (“Berlin”) post-transplant de celule stem de la un donator CCR5 delta 32 negativ
ü 1 copil (“Mississippi”) tratat de la naştere 1

§ Fără virus detectabil în mod constant în rezervor

ü important: ambii încă pe ART
ü Un alt copil tratat la naştere (“Long Beach”)1
ü Un pacient infectat recent într-un studiu de PrEP a început ART cu HIV-1 RNA 220 c/ml2

§ Recidivat la 12 săptămâni și 4 luni după oprirea ART3

§ 2 pacienţi (“Boston”) post-transplant de celule stem de la donatori de tip sălbatic

Ø1. Persaud D, et al. CROI 2014. Abstract 75LB. 2. Hatano H, et al. CROI 2014. Abstract 397LB. 3. Heinrich TH, et al. CROI 2014. Abstract 144LB.
Berlin patient

Ø173
Ø174
SANGAMO - Terapia Genică
pentru protejarea Limfocitelor T de HIV

§ Mai multe persoane cu HIV ale căror limfocite T CD4 au

fost modificate pentru a le face rezistente la intrarea virală,
au menţinut nivelul scăzut de încărcătură virală după
întreruperea ART, o singură persoană având ARN HIV
<1,000 copii/mL pentru mai mult de un an.

§ Sangamo BioSciences a dezvoltat o tehnică care foloseşte

o nuclează de zinc pentru a tăia gena din celulele CD4
care controlează expresia co-receptorului CCR5, una
dintre porţile de intrare pe care cele mai multe tipuri de HIV le
folosesc pentru a intra în celule.
SANGAMO - Terapia Genică
pentru protejarea Limfocitelor T de HIV

§ Persoanele cu o mutaţie genetică care apare natural,

cunoscută ca CCR5-delta-32, NU produc acest co-
receptor şi sunt protejate împotriva infecţiei cu
HIV.

§ Cercetătorii au încercat să reproducă acest fenomen

natural ca o strategie pentru a vindeca HIV
§ Pacientul “Berlin” Timothy Brown, care a primit
transplant de celule stem de la un donator de măduvă
osoasă cu o dublă mutaţie CCR5-delta-32, pare să se
fi vindecat de HIV la câțiva ani după oprirea ART.
SANGAMO - Terapia Genică
pentru protejarea Limfocitelor T de HIV

§ Tehnica are scopul de a produce acelaşi efect folosind

“foarfeca moleculară” pentru a perturba gena
normală producătoare de CCR5 la nivelul Limfocitelor T.

§ O probă de celule CD4 este colectată prin

afereză, tratată cu proteina de zinc într-un
laborator, iar celulele modificate – cunoscute ca SB-
728-T – sunt apoi returnate pacientului.
§ Iniţial proteina de zinc a fost livrată prin intermediul unui
vector de adenovirus , dar oamenii de ştiinţă lucrează
acum la livrarea ARN-ului mesager.
 Tehnici NOI
probate în cercetarea vindecării HIV

PRIMUL STUDIU
– 2 gene artificiale ce determină celulele să genereze inhibitori antivirali de intrare
– au produs o inhibare semnificativă a infecţiei celulare
• Celule infectate cu 2 gene artificiale cu diferite proprietăți
• Prima genă face ca un fragment de proteină să se ancoreze de
peretele celular și acționează ca un inhibitor de fuziune
• Cea de a doua genă este un fragment de ARN care interferează
cu generarea de CCR5
REZULTATE
• 60% dintre celulele T au încorporat noile gene în 3 săptămâni
• Celulele care conţin noile gene au fost capabile de a inhiba considerabil replicarea HIV
• Reducerea de până la 4-6 ori a replicării virale - nu este puternică comparativ cu ARV-urile

Øhttp://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/4803-aids-2014-novel-techniques-probed-in-hiv-cure-research
 Tehnici NOI
probate în cercetarea vindecării HIV
AL DOILEA STUDIU:
- folosirea unui fragment de genă artificială pentru a MENŢINE BLOCATE
celulele infectate latent care au rezistat la stimulare imunitară puternică
§ împiedică celulele din rezervorul latent să se trezească și să se replice
§ celulele au fost infectate cu o moleculă artificială de ARN care a acționat ca
un inhibitor puternic al unei proteine omniprezente, NF-kappa-B, care
acționează ca un stimulator al funcției genei imunitare.
§ molecula shPromA a fost concepută pentru a inhiba numai un domeniu de NK-
kappa-B, care stimulează numai genele HIV, decât genele native stimulatoare.
§ Celulele infectate cu shPromA au rezistat trezirilor de latență, chiar și în
prezența unor substanțe care ar face în mod normal acest lucru, cum ar fi
citokinele TNF-alfa și factorul stimulator de colonizare granulocite-macrofag,
precum și inhibitorul HDAC, trichostatin-A.
§ cercetătorii au stabilit că shPromA a făcut acest lucru păstrând cromozomii celulei
într-o stare non-receptivă, exact starea în care inhibitorii HDAC sunt concepuți să
creeze probleme.

Øhttp://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/4803-aids-2014-novel-techniques-probed-in-hiv-cure-research
 Progresul către
vindecarea HIV
} AIDS 2014, Melbourne
• La copilul ”Mississippi”, ajuns acum la vârsta de 4 ani, s-a descoperit prezența HIV, după ce a
rămas nedetectabil pentru mai mult de 2 ani, timp în care a primit tratament ARV, iar acesta este
într-o stare de sănătate bună

• Când va veni momentul când se va realiza remisia pe termen lung ?

Cât de mult pot rezista pacienții fără TARV?

• Testul Tilda - folosește doar o cantitate mică de sânge, este mai puțin costisitoare, și nu
necesită echipament specializat

• Un studiu care arată că HIV diseminează în celule și în rezervoarele țesuturilor imediat după
expunerea sexuală, chiar înainte ca încărcătura virală să fie detectabilă în sânge.
• TARV timpurie a redus dimensiunea rezervorului, dar nu a împiedicat reapariția virusului după ce
tratamentul a fost oprit

• Odată ce virusul este "trezit" și începe replicarea, devine vizibil pentru sistemul imunitar și este
sensibil la ARV

Øhttp://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/4754-aids-2014-researchers-discuss-progress-towards-an-hiv-cure-video
Functional HIV cure

Ø181
Ø182
but
} A French study of 14 patients with HIV who have remained healthy for years
despite stopping treatment has offered fresh evidence that early medical
intervention could lead to a so-called functional cure for AIDS.
} It comes after the news a baby girl appeared to be cured of HIV after aggressive
anti-retroviral drug treatment within 30 hours of birth.
} Scientists in France said the 14 patients were treated within 10 weeks of being
infected with HIV. They received treatment for three years but after that did not
need it.
} Professor Christine Rouzioux is chief virologist at Necker Hospital in Paris. She said:
“We think that it’s undoubtedly the very early prescribed treatment which allowed
the control of the virus, because, this treatment completely blocks the invasion of
the body by the virus at the time of the primary infection.”
} After an acute infection, HIV establishes viral reservoirs in cells that allow it to hide
and return, even after prolonged treatment, meaning that most people who stop
taking medication see the infection return.
} Professor Christine Rouzioux added: “It is not unlikely that these subjects could
escape the disease, one day. They have had more than seven years without
treatment, without treatment and without toxicity, which is huge anyway.”
Ø183
 Progresul către...
... vindecarea HIV
} STUDIU:
} - 6 pacienți cu supresie virală pe termen lung la ART
} - romidepsin a fost capabil să activeze celulele infectate latent
} - romidepsin nu a arătat că a condus la o reducere semnificativă a
rezervorului viral
} Rezultate
• niciun tratament antiretroviral timpuriu sau agenți care reactivează virusul latent nu sunt
suficiente pentru a permite un tratament funcțional sau timp prelungit fără ART, fără
progresia bolii
• în viitor, cercetatorii vor putea să scape de majoritatea rezervorului, dar vor avea nevoie
de o modalitate de a controla ce rămâne
• drumul către vindecare se va muta în direcția vaccinului terapeutic sau al altor
terapii bazate pe imunitate, care pot fi folosite combinate

Øhttp://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/4754-aids-2014-researchers-discuss-progress-towards-an-hiv-cure-video
 Strategii de reactivare virală
pentru potențiala vindecare de HIV
} Potențiatori de zgomot
- compușii care modulează fluctuațiile de expresie a genelor – sau creșterea zgomotelor, au fost
găsite fără a schimba nivelul total mediu de expresie
- compușii de creștere a zgomotului au reactivat HIV în celulele latente semnificativ mai bine decât
combinațiile de medicamente existente de reactivare, dar cu toxicitate celulară "off-target„
- cu cât zgomotul este mai mare, cu atât efectul de reactivare este mai mare
- compușii de suprimare a zgomotelor au contribuit la stabilizarea latentă virală

} Senbsibilitatea la Vorinostat
- inhibitorul HDAC vorinostat poate crește susceptibilitatea celulelor CD4 la infecția
cu HIV, într-o manieră dependentă de timp, care este independentă de utilizarea unui receptor
șii unui co-receptor (CCR5 sau CXCR4)
- vorinostat activează transcripția latentă a HIV, dar până acum nu a demonstrat o reducere a
dimensiunii virale a rezervorului
- inhibitorii care țintest selectiv clasa I de HDAC ar putea reactiva HIV latent fără a crește
sensibilitatea celulelor neinfectate

Øhttp://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/4736-studies-explore-viral-reactivation-strategies-for-potential-hiv-cure
Strategii de reactivare virală
pentru potențiala vindecare de HIV

} INGENOL B:
} - un derivat de Ingenol ester ce ar putea activa HIV din rezervoarele
latente
} - a fost testat într-un model de culturi celulare de latență HIV și în celule CD4
primare purificate de la persoane cu supresie virală pe termen lung cu TARV
} REZULTATE:
- IngB a fost foarte eficient în reactivarea HIV în modelul de cultură celulară
- toxicitate celulară relativ scăzută
- IngB a reactivat și HIV latent în celulele CD4 la pacienți
- IngB pare să funcționeze atât prin activarea protein-kinazei C delta, cât și a
factorului nuclear kappa-B (NF-kB) și prin inducerea directă a expresiei
proteinei NF-kB
- IngB este un nou compus promițător pentru a activa rezervoarele latente cu HIV
But ….

Ø187
Concluzia

} ……

Ø188