Instituţia Publică Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie

“Nicolae Testemiţanu”

Facultatea de Farmacie

Catedra de tehnologie a medicamentelor

Lucrul individual

la disciplina BIOFARMACIE ȘI FARMACOCINETICĂ

a studentului/ei anului V

Badiin Vitalia grupa F1506

anul universitar 2018-2019

Tema: ”Evaluarea biofarmaceutică şi farmacocinetică a

SOTALOL”

Chișinău 2018
I. Denumirea Comuna Internationala
Sotalolum

II. Sinonime

4'-(1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl)methane sulfonanilide
β-cardone
C12H20N2O3S

III. Cod ATC

DB00489

IV. Denumire IUPAC

N-(4-{1-hydroxy-2-[(propan-2-yl)amino]ethyl}phenyl)methanesulfonamide

V. Structura chimica

2D 3D

VI. Masa moleculara

272.364 g/mol

VII. Descriere

Pulbere alba fina

Punct de topire – 206,5 – 207◦C
Solubilitate in apa – 0,78 g/L
pKa = 10,07
pKb = 9,43

VIII. Solubilitatea (apa, alti solventi)

Solubilitate in apa – 0,78 g/L

logS = -2,5

IX. LogP (capacitatea de partitie a formelor neionizate)

0,85
X. MlogP (capacitatea de partitie Moriguchi)
0,8

XI. Aria suprafetei polare a moleculei

78.43 Ų

XII. Suma donorilor de protoni H

3

XIII. Suma acceptorilor de protoni H

4

XIV. Evaluarea gradului de absorbtie si permeabilitate intestinala conform regulii lui

Lipinski
0

XV. Farmacocinetica

- Sotalolul nu se metabolizeaza.
- Legare de proteine 0%
- Volumul de distributie aparent este 1,2 – 2,4 L/kg
- Este biodisponibil in proportie de 90-100% .
- La ingerarea cu mincare, absorbtia este scazuta cu 18%.
- La pacientii cu clearance-ul creatininei >80ml/min, concentratia maxima este 6,25 +/-
2,19.
- 80-90% din doza administrata este excretata prin urina ca sotalol neschimbat. O parte
mica din doza se excreta prin masele fecale in forma neschimbata.

XVI. Proprietati farmacodinamice

Sotalolul inhiba beta-1-adrenoreceptorii din miocard, la fel ca si canalalele rapide de

potasiu, ducand la repolarizarea inceata, crescand intervalul QT si micsorand conducerea
potentialului de actiune prin atriu. Actiunea sotalolului asupra receptorilor beta-adrenergici
lungeste ciclul sino-nodal, timpul de conducere prin nodului atrioventricular, perioada de
refractie si durata potentialului de actiune. D-sotalol nu are actiune blocanta beta, dar de
asemenea scade ritmul cardiac al pacientului in pozitie sezand sau in timpul efortului fizic.
Aceste efecte impreuna produc efect inotrop negativ, care reduce intensitatea contractiilor
celulelor musculare ale cordului. 80-90% din doza administrata este excretata prin urina ca
sotalol neschimbat. O parte mica din doza se excreta prin masele fecale in forma
neschimbata. Timpul de injumatatire este 10-20h la pacientii sanatosi. La pacientii cu
clearance-ul creatininei >80 ml/min, timpul de injumatatire este de 17,5h. La pacientii cu
clearance-ul creatininei 30-80 ml/min, timpul de injum.este de 22,7h. La pacientii cu
clearance-ul creatininei 10-30 ml/min, timpul de injum.este de 64h. La pacientii cu
clearance-ul creatininei <10 ml/min, timpul de injum.este de 97,9h. La pacientii cu
clearance-ul creatininei >80 ml/min, clearance-ul plasmatic este 6,78L/h si clearance-ul
renal de 4,99L/h. La pacientii cu clearance-ul creatininei 30-80 ml/min, clearance-ul
plasmatic este 2,74L/h si clearance-ul renal de 2,0L/h. La pacientii cu clearance-ul
creatininei 10-30 ml/min, clearance-ul plasmatic este 1,56L/h si clearance-ul renal de
0,65L/h. La pacientii cu clearance-ul creatininei <10 ml/min, clearance-ul plasmatic este
 0,65L/h si clearance-ul renal de 0,27L/h.

XVII. Calculul % formei neionizate in diferite segmente ale TGI si faceti concluzie despre
capacitatea de absorbtie.

Segment/pH Stomac, pH- Duoden, pH- Int.subt., pH- Singe, pH-7,4

2,0 6,9 7,5
Forma 99.092 99.391 99.59 99.574
neionizata
Forma ionizata 0.908 0.609 0.41 0.426

- Stomac
100/1+antilog(10,07-2)=0,908%
(100-0,908)=99,092% (neionizat)
- Duoden
100/1+antilog(10,07-6)=0,609%
(100-0.609)=99,391% (neionizat)

- Intestin subtire
100/1+antilog(10,07-7,5)=0,41%
(100-0,41)=99,59% (neionizat)
- Singe
100/1+antilog(10,07-7,4)=0,426%
(100-0,426)=99,574% (neionizat)

XVIII. Formele farmaceutice existente ale SM. Evaluarea cailor de administrare.

Sotagamma 80mg comprimate filmate N100

Sotagamma 80mg comprimate filmate N30
Sotagamma 160mg comprimate filmate N100
Sotagamma 160mg comprimate filmate N30
Biosotal (Sanofi-Aventis) / Cardol (Alphapharm) / Darob (Abbott) / Darob mite
(Abbott) / Hipecor (Merck) / Loritmik (Krka) / Rytmobeta (Abbott) / Sotacor (Bristol-
Myers Squibb) / Sotagard (GlaxoSmithKline) / Sotalex (Bristol-Myers Squibb) / Sotapor
(Bristol-Myers Squibb) / Talozin (Adeka) / Tan Shi (Chia Tai Tianqing) / Xi An Lin
(Changzhou Pharmaceutical Factory)
Generic: 150 mg/10 mL (10 mL)
Solutie orala: Sotylize: 5 mg/mL (250 mL, 480 mL)
XIX. Efectele adverse si tratamentul lor. Supradozare.

Sotalol poate provoca bradicardie, insuficienta cardiaca congestiva, hipotensiune,

bronhospasm, hipoglicemie. Dozele intentionat marite pot provoca asistolie cardiaca,
interval QT prelungit, tahicardie ventriculara si complexe premature ventriculare.
Doza letala orala pentru soareci este 3450mg/kg, intraperitoneal 680mg/kg.
Pentru tratamentul supradozajului se intrerupe administrarea de sotalol. Bradicardia si
asistolia cardiaca se trateaza cu atropina, alte medicamente anticolinergice. Blocul
miocardic de gradul 2 si 3 poate fi tratat cu medicamente pentru restabilirea ritmului
cardiac prin administrare transvenoasa. Hipotensiunea se trateaza cu
epinefrina/norepinefrina. Bronhospasmul se trateaza cu aminofilina. Hemodializa ar putea
scadea concentratia plasmatica de sotalol, deoarece nu se leaga de proteinele plasmatice.

XX. Precautii

 dacă aveţi angină pectorală, tratamentul concomitent cu sotalol nu trebuie întrerupt brusc;
administrarea medicamentului nu este recomandată la pacienţii cu angină Prinzmetal;
 dacă sunteţi în perioada post-infarct miocardic şi aveţi performanţe cardiace micşorate
semnificativ trebuie să fiţi supravegheaţi cu deosebită atenţie, îndeosebi în perioada de
stabilire a dozei de antiaritmic (de exemplu monitorizare ECG continuă), deoarece prezintă
risc crescut de agravare a aritmiilor (efect pro-aritmogen);
 dacă aveţi afecţiuni coronariene şi/sau aritmii sau aţi primit tratament de lungă durată cu
antiaritmice, întreruperea administrării trebuie făcută treptat, pentru a se evita agravarea
manifestărilor;
 dacă aveţi tumori ale medularei suprarenale care secretă hormoni (feocromocitom) şi
aveţi nevoie de tratament concomitent cu blocante alfa-adrenergice; nu se recomandă
administrarea sotalolului la pacienţii cu feocromocitom netratat;
 dacă aveţi antecedente personale sau familiale de psoriazis, medicamentele cu proprietăţi
blocante beta-adrenergice, cum este Sotagamma trebuie utilizate numai după evaluarea
atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potential;
 dacă aveţi tireotoxicoză, sotalolul poate masca semnele cardiovasculare ale acesteia;
 dacă aveţi diabet cu variaţii mari ale glicemiei sau în caz de regim dietetic strict, se
recomandă supraveghere medicală atentă deoarece sotalolul maschează simptomele
hipoglicemiei;
 dacă utilizaţi lentile de contact, în timpul tratamentului cu sotalol se poate produce
reducerea secreţiei lacrimale;
 dacă sunteţi trataţi concomitent cu diuretice care elimină potasiu, este necesară
monitorizarea atentă a potasemiei;
 dacă sunteţi sportiv trebuie să ştiţi că sotalolul poate produce o reacţie pozitivă la testele
antidoping;
 dacă aveţi funcţia renală afectată.

XXI. Interactiuni

Dacă luaţi anumite medicamente blocante ale canalelor calciului de tipul verapamilului şi
diltiazemului se poate produce scăderea accentuată a tensiunii arteriale. De asemenea,
datorită efectului aditiv asupra nodului sinoatrial şi a celui atrioventricular se pot produce
 tulburări de ritm de tip bradicardic şi tulburări de conducere atrioventriculară de grad înalt.
Este contraindicată administrarea intravenoasă a blocantelor canalelor calciului de tipul
diltiazemului şi verapamilului la pacienţii trataţi cu sotalol, cu excepţia cazurilor de terapie
intensivă.
În cazul asocierii cu antiaritmice de clasa I (mai ales medicamente de tip chinidinic) sau cu
alte aritmice de clasa III există pericolul prelungirii intervalului QT cu risc crescut de
aritmii ventriculare. Utilizarea concomitentă a sotalolului şi a medicamentelor care
prelungesc intervalul QT cum sunt antidepresive tri– şi tetraciclice (imipramină,
maprotilină), antihistaminice (astemizol, terfenadină), antibiotice macrolidice
(eritromicină), probucol, haloperidol, halofantrină şi terodilină, prezintă risc crescut de
aritmii (torsada vârfurilor). Administrarea concomitentă a blocantelor canalelor calciului de
tipul nifedipinei poate determina scăderea accentuată a tensiunii arteriale; de asemenea,
trebuie luată în considerare accentuarea deprimării nodului sinoatrial.
În cazul utilizării concomitente a sotalolului şi noradrenalinei sau a inhibitorilor
monoaminooxidazei (IMAO), precum şi după întreruperea bruscă a administrării asociate
de clonidină se poate produce creşterea accentuată a tensiunii arteriale.
Administrarea concomitentă a sotalolului şi antidepresivelor triciclice, barbituricelor,
fenotiazinelor, opioidelor, precum şi a antihipertensivelor, diureticelor şi vasodilatatoarelor,
poate determina scăderea accentuată a tensiunii arteriale. Efectul sotalolului de reducere a
contractilităţii miocardice (inotrop negativ) se poate suma cu cel al opioidelor, respectiv cu
cel al antiaritmicelor.
Efectele sotalolului de reducere a frecvenţei cardiace şi a conductibilităţii (cronotrop şi
dromotrop negative) pot fi accentuate în cazul administrării concomitente de rezerpină,
clonidină, alfa-metildopa, guanfacină şi glicozide cardiace. Blocada neuromusculară indusă
de tubocurarină poate fi accentuată de inhibarea receptorilor betaadrenergici.
În cazul administrării concomitente de sotalol şi insulină sau antidiabetice orale, mai ales în
condiţii de efort fizic, se poate produce hipoglicemie, cu mascarea simptomelor acesteia.

XXII. Indicatii terapeutice

Sotagamma este utilizat pentru:

- tratamentul tahiaritmiilor ventriculare simptomatice severe (bătăi ale inimii cu frecvenţa
peste valoarea normală induse de la nivelul ventriculilor);
- în profilaxia tahiaritmiilor supraventriculare simptomatice (tulburări ale ritmului cardiac
manifestate prin bătăi ale inimii cu frecvenţa peste valoarea normală, iniţiate din ţesutul
cardiac de deasupra ventriculilor), care necesită intervenţie terapeutică, de exemplu:
- fibrilaţia atrială cronică (tulburare cronică a ritmului cardiac datorată excitabilităţii
crescute a atriilor) după cardioversie;
- fibrilaţia atrială paroxistică (tulburare acută a ritmului cardiac datorată excitabilităţii
crescute a atriilor).

XXIII. Concluzii generale referitor la aspectele de optimizare a tratamentului, reiesind din

rezultatele evaluarii biofarmaceutice si farmacocinetice

Datorita mecanismului de actiune si proprietatilor farmacodinamice, acest medicament

trebuie luat cu deosebita precautie, de studiat anamneza pacientului, de preintimpinat
pacientul de posibilele riscuri in caz de incalcare a principiului de tratament. Sotalol are
eficienta dovedita in tratamentul maladiilor cardiovasculare.