Sindroame de microdeletie

Sindromul Angelman
Manifestari caracteristice
• Incidenta: 1/10.000 – 1/20.000 indivizi

• Retard mental
• Ataxie
• Convulsii
• Limbaj absent
• Dispozitie vesela, sociabila
• Aspecte faciale caracteristice
• Par blond/ochi albastri
Angelman, 1965
 Perioada de sugar
• Sarcina si nastere normale
• Fara dismorfisme
• Dificultati de invatare
• Tremurator, se sperie usor
• Zambeste frecvent
 Perioada de copil mic
• Dezvoltare intarziata pe etape de varsta
• Perimetrul cranian isi incetineste cresterea
• Nu se dezvolta limbajul
• Apar convulsiile
• Tulburari de somn
 Perioada de copil
• Mers ataxic
• Convulsii
• Dispozitie vesela nemotivata
• Microcefalie
• Dismorfism facial
• Limbaj absent sau foarte putin dezvoltat
 Aspecte dismorfice
• Ochi adanciti in orbite
• Hipoplazie mediofaciala
• Barbie ascutita
• Gura larga, zambitoare
• Protruzia limbii
• Dinti relativ spatiati
• Brahicefalie
 Comportamentul in SA
• Sociabili
• Ras usor provocat
• Atractie fata de apa
• Curiosi
• Tulburari de somn
 Convulsiile in SA
• Prezente in 85 - 90%
• Debuteaza dupa varsta
de 12-18 luni
• Toate tipurile de crize
• Dificil de controlat
• EEG caracteristic
• in majoritatea, dar nu in
toate cazurile, se amelioreaza
cu varsta, dar pot sa reapara
la adulti
 Comunicarea in SA
• Majoritatea au <3 cuvinte
• Limbajul semnelor dificil
• Sistemul de schimbare a pozelor (Picture
exchange system, PECS) poate fi util
• Abilitatile continua sa se amelioreze si la
varsta adulta
 Varsta adulta
• Majoritatea au o stare de sanatate buna
• Obezitatea este frecventa
• Reflux esofagian
• Absenta mobilitatii si contracturile pot afecta
sanatatea
• Scolioza 40%
• Reaparitia crizelor
• Simptomele variaza de la o persoana la alta.
• Chiar si cu cea mai buna terapie pot aparea unele din aceste
complicatii.
 Abilitati in viata zilnica
• Majoritatea folosesc toaleta in cursul zilei
• Foarte putin au control sfincterian nocturn
• Necesita 24 h supraveghere
• Multi sunt capabili sa faca sarcini simple (sa
puna masa, sa dea cu aspiratorul), dar
necesita supervizare
• Necesita incurajare pentru a continua
activitatea
 Scolioza
• Se dezvolta la 40%
din adulti
• Cel mai mare risc in
• adolescenta
• Necesita supraveghere
• regulata
• Interventia chirurgicala poate fi necesara
 GENETICA IN SA
• SA este cauzat de o varietate de mecanisme
genetice care interfera cu expresia genei
UBE3A pe cromozomul 15q11-13
1. SA este cauzat de o deletie
a 15q11-13 in 70% of cases
• Deletia este pe cromozomul matern
• Aproape toate deletiile apar “de novo”
 2. SA poate aparea ca rezultat al disomiei
paterne uniparental
• Exista 2 cromozomi paterni 15
• Raspunzatoare pentru 3% SA
3. SA poate aparea ca urmare a esecului de resetare a
imprintului parental in cursul gametogenezei

• Cromozomii intacti sunt mosteniti de la ambii

parinti, dar cel matern are un “imprint” patern
• 4. SA poate aparea ca urmare a unei mutatii a
genei UBE3A
 Gena UBE3A
• Codifica o ubiquitin protein ligase implicata in
degradarea proteinelor din creier
• Exprimata in hipocamp, tracturile olfactive si
celulele Purkinje ale cerebelului
 UBE3A
• Co-activator transcriptional
• Are rol in dezvoltarea spinilor dendritici
Sindromul Angelman – mecanisme
genetice
Riscul de recurenta in sindromul
Angelman
 Tratament
• Kinetoterapie
• Stimulare cognitiva; stimularea comunicarii
nonverbale
• Tratamentul crizelor epileptice
• Tratamentul tulburarilor de somn
• Tratamentul complicatiilor

• Topotecan; minociclina
 Sindrom Prader-Willi
• Incidenta: 1/10.000 – 1/20.000 indivizi
• Manifestari majore:
• - Hipotonie centrala, dificultati de alimentare
cu falimentul cresterii in perioada de sugar
• - Dupa varsta de 1 an – hiperfagie, obezitate
truncala, maini si picioare mici, hipogonadism,
statura mica, intelect liminar/retard usor;
probleme de comportament
 Sindrom Prader-Willi

• Retard motor: sta in sezut la 12 luni, merge la

24 luni
• Retard de limbaj: cuvinte: 2 ani, propozitii: 3-4
ani; dificultati in articularea cuvintelor
(hipotonia muschilor orali, insuficienta
velofaringiana, saliva groasa)
 Dizabilitatea intelectuala in SPW
• IQ mediu = 60
• Majoritatea prezinta retard mental usor
• 40% au IQ peste 75
• Toti au dificultati scolare, adesea mai severe
comparativ cu IQ
• Majoritatea adultilor pot sa citeasca, sa scrie si
sa faca calcule aritmetice simple
• Majoritatea sunt foarte comunicativi
 Dizabilitatea intelectuala in SPW
• Comportament obsesive-compulsiv
• Risc de boli psihiatrice
• Psihoze la ~10% — debut la adultul tanar;
tratabile prin medicatia standard
• Problemele de comportament pot influenta
incadrarea scolara, profesionala, relatiile cu
familia
 Bazele genetice in SPW
• Absenta expresiei genelor specifice din banda
• q11-13 a cromosomului 15 mostenit de la tata
• Exista trei mecanisme:
• 1. Deletia interstitiala a 15q11-13 in 75% din
cazuri
• 2. Disomie uniparentala 15 in ~25% din cazuri
• 3. Defect de imprinting in <5% din cazuri
Sindrom Prader-Willi – mecanisme
genetice
 Tratament
• Kinetoterapie
• Logopedie
• Terapie comportamentala
• Tratament cu GH
 Sindromul Williams-Beuren
• Descris de J.C.P.Williams in 1961
• Incidenta 1/7500 – 20.000 nasteri
 Aspecte clinice distinctive
• Aspectul craniofacial
• Stenoza aortica supravalvulara (SASV)
• Hipercalcemia
• Hiperacuzia
• Profilul cognitiv

• Plus multe aspecte mai putin distinctive

 Aspectul craniofacial

• Obraji plini
• Edem periorbital
• Varful nasului rotunjit
• Gura larga
• Buze groase
• Barbie mica
 Crestere si sistem endocrin
• Deficit de crestere prenatal
• Falimentul cresterii in perioada de sugar
• Crestere ponderala si staturala slaba in copilarie
• Pubertate precoce
• Inaltimea adultului <Pc 3
• Imbatranire precoce
• Hipotiroidism 10%
 Stenoze vasculare

• SASV 45%
• Alte stenoze vasculare
• Stenoza pulmonara periferica
• Stenoza arterei renale
• Hipertensiune 40%
 Hipercalcemia
• 41%
• In perioada de sugar, f. rar persista
• Poate duce la FC sever
• Poate produce afectare renala
• Absorbtie crescuta Ca++
• Exacerbata de anumite alimente
• ? Raspuns alterat la calcitonina
• Hiperacuzia - 91%
• Afecteaza viata sociala
• Duce la probleme de comportament
• Cauzeaza anxietate
• Persista in viata adultilor la 46%

• Otitia medie 50%

• Hipoacuzie senzorineurala
• Voce groasa
 Dezvoltarea
• Dezvoltare motorie intarziata
• Hipotonie si articulatii hiperextensibile
• Retard mental
• Usor – moderat - IQ 45-70
• Retard de limbaj in primii ani – se amelioreaza
rapid
• Abilitati visuospatiale foarte proaste
• Probleme motorii fine la toate varstele
• Abilitati de citire relativ bune
 Comportament
• Foarte prietenosi
• Sociabili
• Anxietate, adesea legata de boala
• Perseverare
• Obsesii si fobii
• Deficit de atentie
Sindrom Williams - genetica
Sindrom Williams - FISH
Genetica - 7q11.23 deletion
 Hipercalcemia - loci sugerati

BAZ1B este componenta a complexului de remodelare a cromatinei, necesara

ptr expresia enzimelor implicate in sinteza si catabolismul vitaminei D
Gena receptorului calcitoninei se afla pe 7q21.3 la 10Mb telomeric de region
critica WS (Perez-Jurado 1995)
 Profil cognitiv si retard mental
loci sugerati

Frangiskakis 1996 – 2 familii cu SASV si deletii mici (incl ELN si LIMK1) – IQ mic si
WSCP
Hoogenraad et al (2002) – soareci haploinsuficienti pentru Cyln2
au prezentat anomalii cerebrale si disfunctie hipocampica si discoordonare motorie
 Tratament
• Kinetoterapie
• Stimulare cognitiva
• Terapie comportamentala
• Tratamentul anomaliilor cardiovasculare
• Evitarea preparatelor cu calciu
• Tratamentul diverselor complicatii
 Sindromul DiGeorge
• descris in 1968 de medicul endocrinolog
Angelo DiGeorge
• incidenta 1/2000 - 4000 nou-nascuti
 Tablou clinic SDG

• CATCH – 22
• C = cardiac abnormality
• A = abnormal facies
• T = thymic aplasia
• C = cleft palate
• H = hypocalcemia
Malformatii cardiace congenitale in
SDG
• 40% din cazuri
• tetralogie Fallot
• arc aortic intrerupt
• defect septal ventricular
• truncus arteriosus persistent
 Dismorfism facial in SDG
• hipertelorism, fante palpebrale inguste,
strabism
• urechi jos inserate, malformate
• nas turtit
• filtru nazal scurt
• micrognatie
 Alte aspecte clinice in SDG
• dificultati de invatare (90%)
• hipocalcemie (50%) (datorata
hipoparatiroidismului)
• probleme de alimentare (30%)
• anomalii renale (37%)
• hipoacuzie (28%)
• convulsii (40%)
• afectiuni psihiatrice (30%)
• boli autoimune
• anomalii scheletice
 Dizabilitatea intelectuala in SDG

• variaza de la intelect liminar la RM sever

• tulburare de dezvoltare a limbajului
• abilitati deficitare in domeniul matematicii
si in prelucrarea informatiilor legate de
timp si spatiu
• risc foarte crescut de schizofrenie (30%)
Deletia 22q11.2
 Genetica SDG
• deletie la nivelul cromozomului 22q11.2
• sindrom de gene contigui
• gena TBX1 (T-BOX 1) – rol
in formarea organelor vestibular
si auditiv
• gena TUPLE1 (TUP-like
enhancer of split 1 )
– codifica un reglator al transcriptiei,
rol in dezvoltarea structurilor afectate in SDG
 Tratament
• Stimulare neurocognitiva
• Tratamentul malformatiilor asociate
• Tratamentul complicatiilor