—= LaborMed oa \VA_Pv_038_P DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATI DOCUMENTATIE DE VALIDARE Protocol de Validare de Proces Algopirin® Versiune ot Peseicse| | 04.08.2007 = comprimate filmate — Exemplar nr LISTA MODIFICARILOR Versiune intrariiin | inlocuieste Motivele efectuarii reviziei Data lmais! aplicare oe ‘Woditicarea locale’ §1 6 unor echipamente 01 | 04.08.2007 | 10-02 | Horan atee 04.05.2010 ahr t CONTINUT PAG. 1 Tipul vaidaai 2 2, Scopul valida 2 3. Premise 2 4, Departamentele si personalul implicat - echipa de validare 3 ‘Acest Protocol desorie | 5. Serile incluse In validare 3 aspectele care trebuie | 6. Formula de fabricate a seriei standard 4 urmarite in cadrul | 7. Calitatea materilor prime si a materialelor 5 revalidériprocesului de | 8. Specficatile de calitate ale produsulu: 7 fabricatie a produsulul | 9 Descrierea procesulu 7 Algopirin® = | 10. Calificare utiitati gi echipamente 12 comprimate filmate. | 11. Controlul parameirior ortici ai procesul 18 12. Planul de prelevare 7 13, Calcul statstce si interpretarea rezultatelor 2 14, Procedura solutionarii deviatiior 23 aah “Tin 4 EISTA DE DISTRIBUTIE VA_PV_038_P se distribuie catre Departamentul Tehnic de Intrefinere, Departamentul Cercetare- Dezvoltare, Departamentul Productie, Laboratorul de Control Analitic, Laboratorul de Control Microbiologic. # Nume Functie ‘Semnatura Data Cristina ROTARU Asistent Serviciu Calificari/ Validari | Rodarte | 24.0n. coot} intocmit = Sef Serviciu Cercetare . = 7 Verificat | Sorin SIMIONESCU Fehnologica Se Rowe Verificat | loana PRODAN Director Productie Verificat_ | Andrei MEDVEDOVICI | Director Cercetare-Dezvoltare Aprobat | Carmen ROTARU Director Asigurarea Calitatii ‘Acest document este confidential si poate f utilizat numai in cadrul S.C Laboriited Pharma S.A, Pv 038 1 PS aLee DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATH LaborMed fer DOCUMENTATIE DE VALIDARE Cod VA_PV_038_P Protocol de Validare de Proces \Versiune 01 Algopirin® Data tari a i Banga ata | 94.06.2007 comprimate filmate ann 4. TIPUL VALIDARIT Revalidare 2. SCOPUL VALIDARIL 2.1, Aceasta revalidare este determinata de transferul produsului Algopirin® din vechea locatie de fabricatie intr-o locatie de fabricatie noua. De asemenea, o parte din echipamentele vechi de fabricatie au fost Injocuite cu altele noi. Formula de fabricatie si marimea seriei nu sunt modificate, fiind in conformitate cu documentalia de autorizare a produsului (Autorizatia de Punere pe Piatd nr. 5108/2005/01-02, emisa la data de 26.01.2008, valabila 5 ani) 2.2, Trei serii de marime standard sunt fabricate pentru a confirma c& din procesul tehnologic rezulté un produs avand calitate conforma cu'specificatia aferenta valabila dupa transfer. 2.3. 0 noua revalidare @ procesului se va efectua in conformitate cu POS VA_POS_011 - Recalificarea gi revalidarea 3. PREMISE Velidarea de proces a produsului Algopirin® se va realiza dupa ce urmatoarele premise sunt indeplinite: urmatoarele documente sunt aprobate’ Instructiunile de Fabricatie, Instructiunile de Control, Dosarul Master de Fabricatie, procedurile de operare si curdtare ale echipamentelor implicate In proces, fisa toxicologicd @ substantei active, planul de validare pentru procese si produse, procedurile de validare; au fost furnizate materialele si echipamentele necesare fabricatiei gi controlului produsului + a fost efectuatd procedura de analiza riscului pentru procesele tehnologice, + personalul implicat a fost instruit corespunzétor. Premisele generale pentru validarea de proces sunt prezentate in documentul VA_VP_004 — Plan de Validare - Procese gi produse. f, F iS wasornen pHa ‘east document este contdenGal poate fi wilizatnumalincodral SG Laborted Pharma SA, we on= LaborMed DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATI SARHARMAL” DOCUMENTATIE DE VALIDARE Cod \VA_PV_038_P) Protocol de Validare de Proces Versiune 01 Algopirin® aa oes | 94.05.2007 — comprimate filmate ~ Exemplar ne Pag 3123 4. DEPARTAMENTELE $I PERSONALUL IMPLICAT ~ ECHIPA DE VALIDARE Departament Persoana Semnatura Data Productie ‘Adina STOIAN qo) | Bb.orex Productie Sorin DIACONESCU Cercetare-Dezvoltare Sorin SIMIONESCU ay 3.052001 = [3 of at Controlul Calitati ton IFTIMIE Controlul Calitati ‘Alexandru FARCA [oat » Sof bo [3 oF 0 Tehnic de intretinere Mihai RADU 7 Pe Pree Asigurarea Call Cristina ROTARU Retro 03.055 r00%. | Asigurarea Calitati Cristian BUZOIANU. Ubsvyy 052002 Responsabiliatile sunt alocate in conformitate cu VA_VP_004 — Plan de Validare — Procese $i produse 5. SERII INCLUSE IN VALIDARE Marimea seriei Perioada preconizata de fabricatie 243,000 kg 05-2007 - 06.2007 243,000 kg 7 05-2007 = 06.2007 243,000 kg 06-2007 - 07.2007 ‘Acest document este confidenfial $i poate Wi utizat numalin cadrul 8.C LaborMed Pharma S.A.mm DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATH LaborWMed HARM A DOCUMENTATIE DE VALIDARE cod VA_Pv_038_P] Protocol de Validare de Proces Versiune o1 Algopirin® Data nel a imate filmate — Beampar ar Dats nti | 94.08.2007 comprimate filmate ees FORMULA DE FABRICATIE A SERIEI STANDARD Marime standard de fabricatie: 243,000 kg Materia prima eaanaat mah cant ued 7 [Aad acetisatome 725,00 56,260 2. | Paracetamol 75,00 33,750 3,_| Cafend anhigra 75100 6780 4,_| Maleat de ciorfenaming 200 0,800 5. | Amidon de porumb paral pregelatinizal 726 60 36,930 6 _ | Celuloz’ microcnstaind 763,10 58,890 7. | Dioxid de siliciu coloidal anhidru 3.16 | 1,170 @._| Uleihicrogenat din seminfe de bumbac 704d 4,680 3 | Talc stearinat 7040 4580 11, | Opagios 2 87W20520 Blue 74,80 3660 72, | Opadry te 62W28547 Siver 460 2,070 73, | Zaharind sods 0.60 0270 14, | Apa purificata® PES 123,000 ‘Acest document este confidenfal si poate h uillzat numal in cadral S.C LaborMed Pharma S.A,————— DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATI LaborMed HARM A DOCUMENTATIE DE VALIDARE cod lvA_Pv_o38_P Protocol de Validare de Proces Versiune 01 Algopirin® Data nar 2 a inapicare_| 04.08.2007 comprimete rammate. Pag 5123 7. CALITATEA MATERIILOR PRIME $! A MATERIALELOR : Specificatie de Calitatea \Materiliprime gi Materiale Producator calnate ea Materii prime ‘Acid acetisalicne Rhodia Organique Frania | $c031_05 PSA Ph ur Paracetamol Hebel Jiheng Pharmacy | $¢020_03_PSA Ph. Eur, Go, Lid, China et BASF Pharmachemikalien Ph. Eur. in anh Cafeina anhidrd GmbHaCo kg Germania $C137_04_PEX Maleat de clorienamina Nivedita Chem PVT. Ug] sco0a_o4_PSA Ph. Eur india “Amidon de porumb partial Colorcon Anglia Ph, Eur, SC135_03_PEX pregelatinizat Starch 1500 Celuloza microcristalina Vivapur 101 | 4.Retienmaier & Sohne | $c114_03_PEX Gieara GmbH&Co Germania Dioxid de siiciu coloidal anhidra Degussa Germania Ph Eur, SC102_03_PEX (Aerosil 200) Ulei hidrogenat din seminje de Danisco Cultor Denmark Ph Eur, : 8C136_03_PEX bumbac fai Luzenac Val Chesone } $0120_03_PEX Ph Eur Italia in ‘Acid stearié Union Darivan Spania | SC101_03_PEX Ph Eur ‘Opaglos 2 97W20520 Biue ‘Colorcon ~~ | scig0_02.PEX ‘SP Opadiy fe 6228547 Silver Coloreon ‘SC187_03_PEX SP Zaharina sodica ‘Suzhou Fine Chemicals. 7 7 Group China | 8C121_03_ PEX ‘Alcooletilic ‘Agronad Prod. impex SCi03_03_PEX Ph Eur ‘Apa puriicata 1107801 Ph, Eur, ‘Acest document este confidenfial $i poate f utlizat numalin cadral S.C LaborMed Pharma SA,Ph, Eur. ~ Farmacopeea European SP — specificatia producatorutul Aeest document este confidenpial si poate f utllzat numaiin cadrul 8.6 LaborMed Pharma SA a (DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATH LaborMed ee ae Eater DOCUMENTATIE DE VALIDARE Cod \VA_PV_038_P Protocol de Validare de Proces \Versiune 01 Algopirin® Date nv = mate — Beenpiran Date ri | 94.08,2007 ‘comprimate filmate Senn ; Specificatie de Calitatea Materii prime gi Materiale Producator Celine Seat Materiale de ambalare Folie de aluminiu ‘Alcan Packaging SP Rreualingen ‘$C704_02_AUX Folie PVC Ac-Folien SC701_03_AUX Ph, Eur. Piiante ABC IMPEX SC APO3_01 SP Prospect ‘ABC IMPEX SC ARO1_01 SP Folie termo-contractibila Petruzalek SC AUX827_01 SP Cult de expeditie Dunapack SC AUX802_01 SP Etichete de expeditie SC AEO1_01 SP Banda adeziva persondlizata SC AUX813_01 sPeen DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATIL LaborMed AR DOCUMENTATIE DE VALIDARE Coa, VA_PV_038_P| Protocol de Validare de Proces Versiune ot Algopirin® Data wi or caritrliiata timate Brenpara inapicare | 04.05.2007 cepennete dana Pag_7725 SPECIFICATIILE DE CALITATE ALE PRODUSULUI Tiput de produs Numarul specificatiei de calitate Produs intermediar ~ produs cu utilizare multipla SC IGNM04_02 Produs intermédiar — amestec pentru comprimare | SC 1AS910_01 Produs irtermediar ~ nucle vrac SC TCN910_02 Produs intermediat — comprimate flmate vac SC ICFS10_02 Produs finit [ SC 1113 -la eliberare 9. | DESCRIEREA PROCESULUI 9.1. Etapele procesului Etapa 1 — Pregatirea materior prime Inainte de inceperea fabricate, calitatea substantei active si a excipientilor este verificala in conformitate cu specificatile aprobate, Copii dupa Buletinele de Analiza ale acestora sunt anexate Raportului de Validare. Etapa 2 Cantarirea Pentru céntarirea materiilor prime se folosesc urmatoarele balante: so Sen: Capacitatea | Precizia Materia prima Balanta/ Tip! Seria nr. Ne aria Eee aria Acid acetisaticiic Mettler-Toledoy TB/ 600529 pis | 7052009 Ts r009 Paracetamol Mettler-Toledo/ TB/ 600529 pig | 20 ete £1009 | Gafeina annidra Mettler-Toledo’ KA 32/ 2854439 Pie He pera eee [Maleate clorenaming | wetierToledo’ KA s2/2664439 | pis | 9005-320 | Logg “Amidon de porumb paral 20-3000 | pregelatnizat Starch 1500 | Mettler-Toledo/ T8/ 600529 P16 ie £1009 Celulead misrocristaing : 4 : 2,0-300.0 apliiaa Mettler-Toledof TB/ 600529 PIS i 100g Dioxide silew colidal 1 0,008 - 32,0 raid (aoe aah Mettler Toledo! KA 92/ 2064899 | PIs | 0.008 = £059 ier higragenat din Seminte | 0,008 - 32,0 pe Merton kasa 7099 | mia | OOM Tale stearinat Mettier-Toledoy KA 322864439 | P16 l eee ‘Acest document este confidenfial $i poate futliat nurmai in cadrul §,C LaborMed Pharma SA.DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATI! TaborMed ~ NrHaRMa DOCUMENTATIE DE VALIDARE Coa |vA_Pv_038_P| Protocol de Validare de Proces Versiune ot Algopirin® irsotene. | 04.05.2007 — comprimate filmate — Se CGT TT Tyaiertaniava cress | oe | A] oy Opadiy Fx G2N2E547 SINv@r | tpctter-Totedo! KA 32/ 2654499 pie | O a 32.0 | 2059 aan sedi Metiler-Toledoy KA sa/2asa4zo | pis | 0005-320 | Lose ‘pa purifeat eile Toledo DUF 007 rae | 4958000 | sac0g Pentru céntatirea acidului acetilsaliciic, paracetamolului, amidonului si celulozei microcristaline se foloseste stajia de cantarire. Celelatte materi prime se céntéresc manual Acidul acetisaliciic, paracetamolul, amidonul si celuloza microcristalina sunt traneferate in BIN Opaglos 2 8720520 Blue si Opadry fk 62WV28547 Silver sunt depozitate in aria de stocare intermediar pand la prepararea suspensillor de flimare. Amestecul format din: acid acetilsalicilic, cafeind anhidré, paracetamol, amidon de porumb partial pregelatinizat, dioxid de siliciu coloidal anhidru (1,170 kg), tale stearinat (4,680 kg) se disperseaza prin trecere prin sita 20 mesh. Cantaritea apei purficate se face inainte de prepararea suspensillor pentru filmare. Etepa 3 - Omogenizarea Ingredientele sunt omogenizate In interiorul BIN-ulul cu capacitate de 620 L timp de 40 de minute, cu ajutorul sistemului de omogenizare Cyclops Midi Etapa 4 -Comprimarea BIN-ul cu amestecul pentru comprimare este pozitionat cu ajutorul coloanei de ridicare Hercules Midi deasupra maginii de comprimat Synthesis 300. Astfel, alimentarea cu material a masinii de comprimat se realizeaza gravimetric. Comprimarea este realizata utiizand o masina de comprimare rotativa cu mattite si poansoane lenticulare, ‘cu diametrul 12 mm. Poansoanele superioare sunt insciptionate cu ALGOPIRIN. Etapa §- Filmarea Prepararea suspensiei pentru acoperirea cu film polimeric Opagios 2 9720620 Blue Suspensia pentru acoperirea cu film polimeric este preparat& prin amestecarea rapidé a Opaglos 2 97W20820 Blue cu apa purificata mérind treptat viteza de amestecare-in vasul de preparare suspensii cu 0 capacitate de 200 L si mentinerea sub agitare continua timp de 45 minute. Prepararea suspensiei pentru acoperire cu film polimeric Opadty fk 62W28547 Silver ‘Suspensia pentiu acoperirea cu film polimeric este preparata prin addugarea zaharinel sodice in 5,450 kg apa puriicata si se amesteca pand la dizolvarea completa, apoi se adauga rapid Opadry fx 62W28547 Silver marind treptat viteza de amestecare-in vasul de preparare suspensii cu o capacitate de 100 L si se mentine sub agitare continua timp de 45 minute. ‘Reest document este confidential si poate f utlizet numal in Gadral S.C LaborMed Pharma S.A.a DEPARTAMENTUL ASIGURAREA CALITATIL borivied ee DOCUMENTATIE DE VALIDARE oa WA_PV038_P| Protocol de Validare de Proces Versiune | Ot Algopirin® Date reas | 94.08.2007 — comprimate filmate — Exemplar Prima suspensie pentru: acoperire cu film polimeric este sprayata continu peste patul de comprimate pana cand masa comprimatelor flmate se incadreaza in limitele prevzute de specificatia de calitate Apoi, cea de a doua suspensie pentru acoperire cu film polimeric este sprayata continuu peste patul de comprimate pana cand masa’ comprimatelor filmate se incadreaz: calitate. Etapa 6 - Ambalarea Cate 10 comprimate flmate sunt ambalate in blistere de PVC / aluminiu inscriptionate si marcate cu data de limitele prevazute de specificatia de expirare gi numérul serie Cate 2 biistere impreuna cu un prospect sunt ambalate Intr-un pliant inscriptionat cu numérul seriei gi data expirari Cate 10 cuti pliante sunt ambalat {in pachete din folie termo-contractibila Cate 20 pachete colective sunt ambalate In cuti de expedite etichetate corespunzator. Lista echipamentelor de fabricatie utiizate este prezentat mai jos: Capacitatea Etapa, Echipament / Tip! Serial nr. echizamentull Sistem de cantare | Hercules Mini S007 KS0607-9 300 Ka nes Recipient 620 ltr BIN 600 L/ K50607-4 fe 620L Omogenizare Sistem de omogenizare / Cyclops Midi /K50607-6 | P39 600 kg Coloana de ridicare / Hercules Midi / K50607-7A 7000 kg ‘Comprimare Magina de comprimat / Synthes's 300 / 33304 P42 | 37.400 -203. 000 tablete /h Vas de preparare / GS CAR 200 GZ1112 P29) 200 Preparare suspensie | > Vas de preparare /GS CAR 100/G21110 P29 100 L Filmare Sistem de filmare / GSP HT 350 F / GB4015 P2t 360 ‘Ambalare primaré | Masin de ambalat in blistere / PP 150 Extra/ 123 | P09 130 bliin Masina de amibalare in pliante / Pharmapack ~ 150/ 50 plimin ‘Ambalare secundara | {C-180-008 Po2, Magina de ambalet tn folie termocontractibié / 10 pachete/min Compaia / 02,094.32 ‘Acest document este confidential si poate fuilizat numal in cadrul S.C Laborided Pharma S.A.‘W'S euuveud powsOgeT 2° mapeD uy feunu LezNRN y a}60d f§ yerluapUOD BIse WaWIND0p 15094 221 a1ewy sojajewudwoo e2jeuy wy no juuedooe jnsunased ed ezieuy (oo SUVs Z BISNAdSNS BuVUYdTd| , yeuuesis oe 1 | ove 2eun 1ojaajonu eziieuy oz iso!ay wugwudwoo >[___aavwniawoo gujersuoaioius ez0jnj95 insinoved ad sojeajonu ezieuy a 0051 youeis uueuudwiod jnsinoied ad eqold Se eulweuayo ap rare, eopiyue BUIaIED Lys92mZo 4 4Aipedo joweyeoeseg BuvZIN3D0WO | Nesineoe poy 1 aISNadSns Suvavdaed eieowund edy oIpos euueuez aurayiNyo sans LrGB~MZ9 4 Kupedo nig O2zs0ZMZ6 Z S0|edo retulidwi09 najuad injnosysawe ezi]euy jeuueays oe) ‘arezuabowo okey ap jadeyo insunased od paige 002 1so1ay elueysans vy njmynuitucs eareuniei2g guijeisuoaioits e20)nj99 Byeoyund edy 00S) YOuEIS 26ue10 anid RNBLVW pug ep ail — vigezore pedo SuUyoRud pieces yeSINoOe ploy injnsaooud jnsinsued ad Bjeonuog xny op ewesBeIg °7°6 2002'S0'v0 ~ eeu ateupduios — IdoBly 60 S000d Op OJEpIIEA OP 1090}04d dee Ad WA auvartva aa alivinawnooa Taman pawsoqey niyinyo vauvuneisy TnLNaNyLavd3O ™”"——Z unisi0n poo)