TB 3

1. Tratamentul tuberculozei

Tratamentul tuberculozei constă în administrarea de medicamente antituberculoase (i.e. antibiotice

active împotriva M. tuberculosis).
 alte metode terapeutice (repaus, nutriție, condiții de mediu speciale) au un efect incert și
marginal

Decizia începerii tratamentului:

 ideal după confirmarea bolii (una din):
 culturi pozitive
 NAAT pozitiv
 relativ frecvent în absența confirmării bolii, pe baza unei suspiciuni diagnostice rezonabile:
 context epidemiologic
 aspect clinico-radiologic sugestiv
 examenul microscopic al sputei pozitiv

Obiectivele tratamentului tuberculozei pulmonare sunt:

 prevenția morbidității și decesului pacientului prin vindcarea tuberculozei
 reducerea transmiterii tuberculozei către alți indivizi, prin

Succesul tratamentului antituberculos este influențat major de doi factori:

 rezistența tulpinii micobacteriene la antituberculoase
 aderența la tratamentul antituberculos
 deseori redusă datorită duratei lungi (minim 6 luni)
1.1. Populațiile micobacteriene și apariția chimiorezistenței

Populațiile micobacteriene existente în organism se pot clasifica în funcție de:

1. Localizare:
 intracelulare
 extracelulare
2. Ritmul de multiplicare
 rapidă
 lentă / intermitentă

Efectul medicamentelor antituberculoase asupra populațiilor micobacteriene poate fi:

1. Bactericid
 la nivelul populațiilor cu multiplicare rapidă (efect bactericid clasic)
 ↓ rapidă a populațiilor micobacteriene (dispariția contagiozității)
 contribuie la ↓ duratei tratamentului
 favorizează trecerea micobacteriilor în faza de multiplicare lentă/intermitentă
 la nivelul populațiilor cu multiplicare lentă/intermitentă (denumit și efect sterilizant)
 prevenția recidivelor (prin sterilizarea organismului)
 contribuie la ↓ duratei tratamentului
 trebuie administrate de la începutul tratamentului
2. Bacteriostatic – oprește multiplicarea bacililor fără a-i omorî

Chimiorezistența unui bacil la medicamente antituberculoase:

 apare prin mutație genică spontană în populații micobacteriene sălbatice într-un ritm de 1 la
105-106 diviziuni
 mutațiile genice ce induc chimiorezistență la diferite antituberculoase sunt independente
între ele (i.e. se produc simultan doar în mod întâmplător)
 un mutant rezistent la două antituberculoase apare spontan într-un ritm de 1 la 1010-1012
diviziuni
 leziunile cavitare (cele mai bogate în bacili) conțin 108-109 bacili – populație micobacteriană
insuficientă pentru apariția spontană a mutanților multirezistenți!!!

Chimiorezistența ca fenomen clinic (i.e. populație micobacteriană chimiorezistentă) poate fi:

 dobândită, presupune două fenomene asociate:
 mutație genică (vezi mai sus) cu apariția de mutanți rezistenți
 selecția populației de mutanți rezistenți (care se multiplică în dauna populației sensibile)
prin monoterapie antituberculoasă
 inițială – prin infecție cu o tulpină chimiorezistentă

N.B. Tratamentul antituberculos incorect este principala cauză a apariției tuberculozei

chimiorezistente!!
1.2. Efectul medicamentelor antituberculoase și principii de tratament

dd

Medicamentele antituberculoase se clasifică în:

1. De primă linie: eficiență înaltă, toxicitate redusă, utilizate în regimurile standard

Medicamentele antituberculoase de primă linie sunt: izoniazida (H), rifampicina (R), pirazinamida
(Z) și etambutol (E) (vezi pagina următoare)
Alte medicamente de primă linie mai puțin folosite sunt: rifabutin și rifapentin (rifamicine înrudite
cu rifampicina) și streptomicina

2. de linia a doua: eficiență mai redusă, toxicitate mai mare, utilizate în regimuri individualizate
(intoleranță sau rezistență la medicamentele de primă linie)
A. Fluorochinolone (Q)
 moxifloxacina, levofloxacina
 toleranță relativ bună, eficiență mare
 cele mai folosite pentru regimurile terapeutice individualizate
 există studii care sugerează eficiență similară cu a medicamentelor antituberculoase majore!
B. Medicamente injectabile: amikacina, kanamicina, capreomicina
C. Medicamente orale: etionamidă/protionamidă, cicloserină, linezolid, etc
D. Medicamente de asociere:
 D1 – de linia întâi: pirazinamidă, etambutol
 D2 – noi: bedaquiline, delamanid
 D3 – alte (mai puțin eficiente)
1.3. Medicamente antituberculoase de primă linie

Izoniazida (H)
 efect bactericid intens, în special pe populațiile cu multiplicare rapidă intracelulare și
extracelulare
 mecanism de acțiune: blochează sinteza acizilor micolici (componente importante ale
peretelui micobacterian)
 este metabolizată hepatic și nu necesită ajustare în insuficiența renală
 efecte adverse:
 hepatita toxică – frecvența mai mare în infecția HIV, vârsta înaintată , consumul zilnic de
alcool, hepatită virală cronică asociată și în cursul sarcinii și 3 luni postpartum
 neuropatie periferică prin deficit de piridoxină (vitamina B6)

Rifampicina (R)
 efect bactericid intens, atât pe populațiile cu multiplicare rapidă cît și lentă/intermitentă,
intracelulare și extracelulare
 efect sterilizant potent!
 mecanism de acțiune: inhibiția ARN polimerazei ADN-dependentă, blocând sinteza ARN
 este excretată biliar, și < 30% renal; nu necesită ajustare în insuficiența renală
 interacțiuni medicamentoase importante prin stimularea citocromului P450, cu scăderea
nivelului seric (și a eficacității) multor medicamente (e.g. anticoncepționale, antivitaminice
K, antiretrovirale, imunosupresoare)
 efecte adverse:
 hepatita colestatică medicamentoasă (creșterea bilirubinei serice)
 crește riscul de hepatită toxică medicamentoasă în asociere cu H și Z


Pirazinamida (Z)
 efect bactericid intens în special pe populațiile intracelulare (la pH acid) și multiplicare
lentă/intermitentă
 efect sterilizant potent!
 mecanism de acțiune incert
 este excretată renal in majoritate și necesită ajustarea dozei în insuficiența renală
 efecte adverse:
 hepatită toxică cu factori de risc similari cu H
 hiperuricemie

Etambutol (E)
 efect bacteriostatic
 mecanism de acțiune: inhibiția arabinoziltransferazelor implicate în sinteza peretelui
micobacterian
 este excretat renal in majoritate și necesită ajustarea dozei în insuficiența renală
 efecte adverse:
 nevrită optică retrobulbară (afectarea inițială a vederii în culori)
1.4. Regimuri terapeutice în tuberculoză

Regimurile terapeutice recomandate în tratamentul tuberculozei constau din două faze:

 faza intensivă (bactericidă)
 asocierea de 4-5 antituberculoase
 omorîrea majorității bacililor, dispariția simptomelor, pacientul devine necontagios
 faza de continuare (sterilizantă)
 asocierea de 2-3 antituberculoase
 eliminarea micobacteriilor persistente, prevenția recidivelor

Regimul standard pentru tratamentul tuberculozei cu germeni sensibili (indiferent de localizare)

constă din:
 faza intensivă: izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă și etambutol (HRZE) timp de 2 luni
 administrare zilnică sau 5 zile pe săptămână (L-V)
 rareori administrarea intermitentă (3x/săptămână)
 faza de continuare: izoniazidă + rifampicină timp de 4 luni
 administrare zilnică 5 zile pe săptămână (L-V)
 uneori administrare intermitentă (3x/săptămână)

Regimul este rezumat astfel: 2HRZE+4HR

Faza de continuare poate fi prelungită la 7 luni (total 9 luni) în caz de:

 negativare tardivă în culturi
 tuberculoză osteoarticulară sau meningeală

Medicamentele antituberculoase se administrează împreună, o dată pe zi, a jeun.

1.5. Evaluarea inițială și monitorizarea sub tratament antituberculos

Evaluarea inițială are drept obiective:

 stabilirea formei clinice de tuberculoză
 prim tratament sau retratament
 pulmonară / extrapulmonară
 microscopie pozitivă / negativă (pentru cea pulmonară)
 identificarea condițiilor asociate cu valoare teragnostică și prognostică:
 condiții asociate cu imunosupresie:
 boli: infecția HIV, transplant de organe
 tratamente: anti-TNF, corticosteroid sistemic
 medicamente concomitente: anticoncepționale, anticoagulante orale
 sarcina
 diabetul zaharat
 insuficiența renală
 afecțiuni hepatice cronice

Monitorizarea evoluției sub tratament are trei componente:

1. Monitorizarea și ameliorarea aderenței la tratament
 non-aderența la tratament este principala cauză de eșec terapeutic în tuberculoză
 durata lungă a tratamentului (minim 6 luni) este cauza principală!
 creșterea aderenței la tratament se poate face prin mai multe metode:
 administrarea sub directă observare (DOT = directly observed therapy)
 de elecție, mai ales în faza intensivă
 greu de aplicat în ambulator
 combinații fixe de medicamente (HR, HRZ, HRZE)
 evită monoterapia antituberculoasă și riscul de chimiorezistență
 acordarea de stimulante (incentives): masă caldă, abonament de transport în comun, etc.
2. Monitorizarea și evaluarea eficienței tratamentului
3. Monitorizarea și managementul efectelor adverse alte medicamentelor
1.6. Monitorizarea și evaluarea eficienței tratamentului antituberculos

Monitorizarea eficienței tratamentului antituberculos se poate face prin mai multe metode:
1. Monitorizare clinică – permite identificarea precoce a efectului favorabil:
 scăderea / dispariția febrei
 reducerea / dispariția tusei (sau altor simptome în funcție de localizare)
 revenirea apetitului alimentar
 creșterea în greutate
2. Monitorizarea radiologică (pentru tuberculoza pulmonară)
 evoluția favorabilă este lentă
 radiografia de control se efectuează relativ rar (la intervale de 2 luni)
 cel mai important: certificarea rezoluției complete a leziunilor la sfârșitul tratamentului, sau
stabilirea unei referințe imagistice (sechele) pentru evaluări ulterioare
3. Monitorizarea bacteriologică – esențială în TB pulmonară!
 microscopie și cultură
 definește succesul și eșecul terapeutic

Rezultatul tratamentului tuberculozei pulmonare poate fi clasificat în:

1. Rezultat favorabil
 ideal: negativare persistentă în culturi (sfârșitul lunii a 4-a de tratament ⇒ 1 an de la debutul
tratamentului)
 acceptabil: completarea certă a tratamentului, în absența unei confirmări bacteriologice a
negativării în culturi
2. Rezultat nefavorabil
 culturi pozitive începând din luna a 5-a de tratament
 abandon terapeutic

În caz de eșec terapeutic este necesar un nou tratament antituberculos (i.e. retratament) și NU o
ajustare a celui vechi! Ideal sunt necesare:
 confirmare bacteriologică (culturi)
 antibiogramă (suspiciune mare de chimiorezistență)
1.7. Monitorizarea și managementul efectelor adverse ale medicamentelor antituberculoase

1. Hepatita medicamentoasă este cel mai frecvent efect advers al medicamentelor antituberculoase
 poate fi determinată de H, R și/sau Z
 mai frecventă: vârstă înaintată, consum cronic de etanol, boli hepatice cronice
 monitorizarea testelor hepatice (TGO, TGP, bilirubină) este recomandată la cei cu:
 risc crescut de hepatită toxică
 enzime hepatice anormale la debutul tratamentului
 depistare clinică (simptome) sau biologică (citoliză hepatică)
 definită prin (definiție valabilă pentru orice medicament!):
 simptome + creșterea transaminazelor > 3x valoarea superioară a normalului
 creșterea transaminazelor > 5x valoarea superioară a normalului
 atitudine:
 oprirea tuturor medicamentelor hepatotoxice (H, R și Z)
 administrarea de medicamente antituberculoase non-hepatotoxice (E, S, Q) în formele
clinice grave
 monitorizarea enzimelor hepatice până la normalizare
 reluarea secvențială a medicamentelor, cu monitorizarea transaminazelor, pentru
identificarea medicamentului responsabil
 aplicarea unui regim terapeutic fără medicamentul responsabil

2. Alte efecte adverse:

 intoleranță digestivă – greață, inapetență, chiar vărsături, fără alterarea funcției hepatice (H,
R, Z, E) – necesită tratament simptomatic și motivare intensă a pacientului
 erupții cutanate (E)
 neuropatie periferică (H) – contracarată de administrarea de piridoxină
 nevrită optică retrobulbară (E) – monitorizare oftalmologică
 purpură trombocitopenică, anemie hemolitică, insuficiență renală (R)
1.8. Tuberculoza chimiorezistentă

Chimiorezistența la antituberculoase este cel mai important factor de prognostic negativ!

Chimiorezistența izolată la izoniazidă este relativ frecventă, fiind > 5% în multe regiuni.
Tratmentul constă din aplicarea unuia din următoarele regimuri terapeutice (similar în caz de
intoleranță la izoniazidă):
 6RZEQ
 6RZE (în caz de intoleranță sau rezistență la fluorochinolone) – mai puțin recomandat

Chimiorezistența la rifampicină izolată este rareori intâlnită, fiind de obicei asociată cu rezistență la
izoniazidă.

Rezistența la H și R este definită ca MDR (multi-drug resistance) și reprezintă o problemă majoră

de sănătate publică.
Rata de vindecare a MDR-TB este redusă indiferent de tratamentul administrat

Tratamentul MDR-TB (și similar al cazurilor cu rezistență izolată la R) se face cu o asociere de

medicamente:
 o flurochinolonă (moxifloxacină sau levofloxacină)
 un injectabil (amikacină, kanamicină sau capreomicină)
 minim două medicamente orale
 eventual medicamente de linia 1 (Z, E) și un medicament nou

Regimul trebuie să includă minim 4-5 medicamente considerate eficiente (obligatoriu nefolosite
anterior) pe o durată de minim 18-24 de luni.
1.9. Alte considerații terapeutice

A. Tratamente adjuvante
1. Corticoterapie sistemică
 indicații:
 meningită TB
 pericardică TB
 posibil TB diseminată în context de imunosupresie
 fără efect în pleurezia TB, TB pulmonară, TB primară
 doză: 0,5 mg/kgc/zi
 durată: 5-6 săptămâni
2. Tratamente chirurgicale
 rezecție pulmonară
 TB chimiorezistentă (adjuvant la chimioterapie antituberculoasă)
 complicațiile tuberculozei (empiem, hemoptizie) sau sechelelor TB
 pneumotorax terapeutic – nu se mai folosește

B. Sarcină, lăuzie și alăptare

 administrarea pirazinamidei este controversată în sarcină – una din:
 regim terapeutic standard (2HRZE+4HR)
 regim fără Z (2HRE+7HR)
 radiografia pulmonară nu este contraindicată în sarcină, indiferent de vârsta sarcinii
 tratamentul în perioada de lăuzie sau alăptare este similar cu persoanele non-gravide

C. Infecția HIV
 tratamentul este similar
 R determină o scădere a eficienței medicamentelor antiretrovirale
 regimuri fără R – dar vindecare mai dificilă
 creșterea dozei de antiretrovirale
2. Prevenția tuberculozei

Prevenția primară a tuberculozei (i.e. a transmiterii tuberculozei) se face prin:

 identificarea precoce și tratamentul corect și complet al cazurilor de TB pulmonară (surse)
 reducerea riscului de transmitere:
 ventilație, ultraviolete
 reducerea aglomerării în locuințe

Prevenția secundară a tuberculozei (i.e. dezvoltarea tuberculozei ca boală la indivizi infectați

anterior) se poate face prin:
 screening pentru și tratamentul infecției tuberculoase latente
 vaccinarea BCG
2.1. Managementul infecției tuberculoase latente (ITBL)

Indicația de screening pentru ITBL = grupe de risc

 expunere la surse de infecție
 contacți apropiați: familie, colegi, etc.
 instituții medicale, pentru vârstnici
 imunosupresie
 infecție HIV
 transplant de organe solide sau de celule stem
 insuficiență renală cronică
 silicoză
 tratament cu anti-TNF
 corticoterapie cronică
 condiții socioeconomice precare: prizonieri, azilanți, imigranți, fără adăpost, etc.

Metode de screening:
 testul cutanat tuberculinic
 interferon-gamma releasing assays (IGRA)

Diagnosticul ITBL:
 TCT > valoare-prag (în funcție de riscul de tuberculoză)
 IGRA pozitiv

Tratamentul ITBL:
 izoniazidă 5 mg/kgc/zi (maxim 300 mg) zilnic timp de 9 luni
 rifampicină 10 mg/kgc/zi (maxim 600 mg) zilnic timp de 4 luni
 izoniazidă 15 mg/kgc/zi (maxim 900 mg) + rifapentină 15 mg/kgc/zi (maxim 900 mg) o dată
pe săptămână, timp de 3 luni (12 doze)
 beneficiu de aderență foarte mare
Aceste regimuri sunt indicate și la imunodeprimați (e.g. infectați HIV)
2.2. Vaccinarea BCG

BCG este un bacil viu atenuat obținut din M. bovis prin subculturi succesive.

Eficacitate clinică variabilă (prevenția TB) de la 80% la 0% în funcție de:

 produsul vaccinal
 prevalența tuberculozei
 posibil alți factori: micobacterii saprofite, factori genetici, etc.

Beneficii (indicație de vaccinare)

 administrat la nou-născut sau sugar
 prevenția formelor grave la copii

Contraindicații:
 imunodeficiență congenitală celulară sau umorală
 SIDA congenitală (dar nu infecția HIV ca atare)

Evoluția postvaccinală locală normală:

 pustulă roșie-violacee cu durere, tumefacție, eritm (la 2-3 săptămâni)
 ulcerație cu drenaj
 cicatrice permanentă reziduală (3 luni)

Complicații posibile
 adenopatii satelite, uneori fistulizate
 ulcerație locală prelungită
 boală diseminată (becegită) – mai ales la imunodeprimați (imunodeficiență congenitală,
infecție HIV simptomatică) = contraindicație absolută
3. Controlul tuberculozei în comunitate

Controlul tuberculozei necesită acțiuni concertate și susținute dincolo de actul medical propriu-zis
de diagnostic și tratament al tuberculozei.

În acest scop în țările (regiunile) cu incidență mare a tuberculozei se recomandă elaborarea unei
strategii în cadrul unui Program Național de Control al Tuberculozei.

Obiective (OMS)
 vindecarea a minim 85% din cazurile de TB pulmonară cu microscopie pozitivă
 depistarea a minim 70% din cazurile de tuberculoză din comunitate

Observație: TB pulmonară cu microscopie pozitivă reprezintă ținta principală!

Componente:
1. Autorități guvernamentale: reglementări, finanțare
2. Organizarea diagnosticului bacteriologic (laboratoare ierarhizate)
3. Organizarea tratamentului antituberculos
4. Asigurarea necesarului de medicamente antituberculoase
5. Evaluarea periodică a eficienței programului
3.1. Organizarea tratamentului antituberculos

Componente:
 regimuri standardizate de scurtă durată (i.e. 6 luni)
 administrare sub directă observare
 folosirea combinațiilor de medicamente
 alte măsuri: incentives, etc.

Evaluarea individuală a rezultatului în fiecare caz în parte, într-una din următoarele categorii:
 vindecat = negativare persistentă în culturi
 tratament încheiat = tratament corect, fără control bacteriologic
 eșec terapeutic = culturi pozitive după luna a 4-a de tratament
 deces = deces indiferent de cauză
 abandon = întreruperea tratamentului pentru o durată > 2 luni
 pierdut = nu poate fi evaluat
3.2. Alte elemente

Evaluarea periodică a programului – prin analiza de cohortă (exemple)

 proporția de cazuri confirmate bacteriologic (calitatea diagnosticului bacteriologic)
 proporția de cazuri vindecate sau cu tratament încheiat (favorabile)
 proporția de cazuri negativate la 2 luni (indicator precoce de eficiență)

Organizarea depistării tuberculozei:

1. Depistarea pasivă este principala metodă – la pacienți simptomatici care se prezintă la medic:
 examen radiologic pulmonar și/sau examen bacteriologic al sputei
 necesită educația pentru sănătate a populației (i.e. prezentare la medic pentru tuse
persistentă)
2. Depistarea activă – examene radiologice la indivizi cu risc crescut de tuberculoză și acces dificil
la medic
 prizonieri
 azilanți
 imigranți

Organizarea prevenției tuberculozei și a infecției tuberculoase

 gratuitatea și universalitatea tratamentului
 tratamentul ITBL
 vaccinarea BCG

Alte obiective ale programului:

 supravegherea rezistenței la antituberculoase
 supravegherea prevalenței infecției HIV
 controlul de calitate al laboratoarelor de bacteriologie