Marea majoritate a teritoriului pe care a existat Republica Sovietică Socialistă
Moldovenească (RSSM) a fost parte a Principatului Moldova. În 1812, partea răsăriteană a
Moldovei (numită începând cu acel an Basarabia) a fost ocupată de Imperiul Rus în urma Păcii de la București încheiată între ruși și Imperiul Otoman, când în mod fraudulos cele două imperii au lezat integritatea statului medieval românesc Moldova. Până în 1917 Basarabia a fost o gubernie a Imperiului Rus, fără a avea reprezentare în procesul legislativ sau executiv. Odată cu izbucnirea revoluției din 1917, mișcarea română de eliberare națională a luat un nou avânt în Basarabia. Nou-alesul Sfat al Țării a proclamat Republica Democratică Moldovenească pe 15 decembrie 1917. În urma retragerii dezordonate în ianuarie 1918 de pe frontul din Carpați a unor unități militare ruse, în care corpul de ofițeri a fost înlocuit cu activiști bolșevici (comisari ruși), în Ungheni, Chișinău și Tighina au avut loc nenumărate crime. Neavând unități militare proprii, Sfatul Țării (Basarabiei) a făcut apel la armata română, care după ce a eliberat orașul Tighina de ultimele trupe de soldați ruși dezorganizați, s-a retras înapoi peste Prut. La 24 ianuarie 1918 Sfatul Țării a proclamat independența Republicii Democratice Moldovenesti, pentru ca pe 9 aprilie 1918 să proclame unirea cu România cu 86 de voturi pentru, 3 împotrivă, 36 de abțineri și 13 absențe (din totalul de 138 de deputati). Teritoriul cuprins între râurile Nistru si Bugul de Sud, cuprinzând orașe ca Movilău (Moghilău), Berșad, Iampol, Rîbnița, Bârzula, Dubăsari, Golta, Tiraspol, Ovidiop ol, Odesa și Oceacov, a avut de-a lungul secolelor o componență etnică mixtă. În Evul mediu, românii moldoveni reprezentau circa 1/2 din populația sa destul de mică, restul fiind ucraineni și tătari nogai (un trib al tătarilor din Crimeea). Începând cu sfârșitul secolului XVII, acest teritoriu a intrat în administrarea directă a Imperiului Otoman, unde era cunoscut sub numele Yedisanul de Vest. În 1792 el a intrat în componența Imperiului Rus, ceea ce a dus la o schimbare radicală a componenței sale etnice: tătarii au fost obligați să plece, iar nobilimea rusă a primit vaste teritorii nepopulate. Astfel au venit multi țărani și coloniști ruși, ucraineni și evrei. În 1917-1918 românii moldoveni erau majoritari doar în sate situate la mică distanță de Nistru. Pe 12 octombrie 1924, Uniunea Sovietică a înființat o republică autonomă, RSSA Moldovenească, în componența RSS Ucrainene, pe o parte din teritoriul dintre râurile Nistru și Bug, republică în cadrul căreia românii (sau moldovenii, conform terminologiei oficiale sovietice) constituiau circa 40% din populație. Acest lucru a fost făcut în speranța determinării românilor basarabeni să se rupă de România.[2][3] Protocolul Adițional Secret (ruso-german) imperialist, al Pactului Molotov-Ribbentrop, privitor la sferele de influență și dominație în Est-Europa, semnat între Uniunea Sovietică și Germania nazistă la 23 august 1939, a dus la trecerea la 28 iunie 1940 prin ultimatum (din partea guvernului URRS) și cedare (din partea Consiliului de Coroană al României) a teritoriilor dintre Prut și Nistru (Basarabia), dar și a nordului Bucovinei, în componența URSS. Ținutul Herța, deși nu a fost inclus în protocol, a fost ocupat de asemenea de către armata sovietică. Inițial, Basarabia fără județele Hotin, Ismail și Cetatea Albă, plus o parte a RSSA Moldovenești (aproximativ corespunzătoare teritoriului actual al Transnistriei) au fost incluse în RSS Moldovenească nou-înființată la 2 august 1940, printr-un decret semnat de Stalin, pretinzându-se că inițiativa a aparținut majorității oamenilor muncii din regiune. Numai în perioada dintre 28 iunie și 10 iulie s-au înregistrat circa 1100 soviete la sate, 2 - în localitățile urbane, 4 - la nivel de plase și județe. În componența lor au intrat circa 8000 de muncitori, țărani și intelectuali. Aceste cifre ilustrează faptul că formalitățile trebuiau respectate: noua republică sovietică nu putea fi creată fără acordul unor reprezentanți ai categoriilor sociale nevoiașe, în numele cărora s-a instaurat puterea sovietică în cea mai mare parte a Imperiului Rus, începând cu 1917. Astfel RSS Moldovenească a devenit o republică unională separată în cadrul URSS, cu drept teoretic de secesiune. La 22 iunie 1941 România, aliată cu Germania, a atacat Uniunea Sovietică. Până la 26 iunie 1941 Basarabia și nordul Bucovinei au revenit în cadrul României. La 27 iunie 1941 Antonescu a ordonat armatei române să continue înaintarea peste râul Nistru în teritoriul sovietic, ocupând astfel și Transnistria. În februarie-august 1944 Uniunea Sovietică a reocupat Moldova răsăriteană și a organizat din nou RSS Moldovenească. Din punct de vedere juridic, frontiera de pe râul Prut a fost legalizată oficial în patru rânduri de comunitatea internațională (inclusiv România):
la tratatul de pace de la Paris în 1947 ca frontieră româno-sovietică;
la data de 28 august 1991 ca frontieră moldo-română prin recunoașterea independenței Republicii Moldova de către România; la data de 8 decembrie 1991 prin recunoașterea CSI (inclusiv RM) de către România; la data de 27 iunie 2014 prin acordul de asociere RM-UE.