UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN

CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT
(REZUMAT)

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC
Prof. dr. LAURENŢIU MOGOANTĂ

DOCTORAND,
Dr. MĂDĂLIN IONILĂ

CRAIOVA – 2012

1
 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN
CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

STUDIU HISTOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC

AL CARCINOAMELOR COLOIDE DE COLON

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC,
Prof. dr. LAURENŢIU MOGOANTĂ

DOCTORAND,
Dr. MĂDĂLIN IONILĂ

CRAIOVA – 2012

2
 INTRODUCERE

Cancerul de colon constituie o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în lume,

afectând 1 din 20 locuitori în ţările dezvoltate şi este a doua cauză de deces prin cancer în
Europa, la ambele sexe. Din această cauză se consideră că această maladie repezintă o
problemă de sănătate publică în majoritatea ţărilor europene, în America şi chiar în Japonia.
La nivel mondial cancerele colorectale ocupă ca şi incidenţă locul al patrulea atât la
bărbaţi cât şi la femei (Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. 2005). Dacă incidenţa
cancerului gatric este în scădere în majoritatea statelor lumii, incidenţa cancerului colorectal
este în creştere. Astfel, date relativ recente estimează că anul 2010 se vor înregistra un număr
de aproximativ 102900 de noi cazuri de cancer de colon şi respectiv 39670 de noi cancere cu
localizare rectală, dintre care 72 090 se vor dezvolta la bărbaţi şi 70 480 la femei (American
Cancer Society, 2010). Datorită introducerii unor noi metode de depistare precoce a
cancerului colorectal, respectiv a testelor de screening, incidenţa acestei forme de cancer, în
ultimele douã decade a scăzut în SUA de la 66,3 cazuri la 100.000 de locuitori în 1985, la
45,5 cazuri la 100.000 de locuitori în anul 2006, ceea ce reprezintã o scãdere medie a
incidenţei anuale de 3,0% pe fiecare an la bãrbaţi şi 2,2% anual la femei. Din păcate, în ţările
în curs de dezvoltare cancerul colorectal a prezentat rate crescute ale incidenţei în ultimele
două decade ((Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. 2005).
În ceea ce priveşte mortalitatea, cancerul colorectal este a treia cauză de deces prin
cancer la ambele sexe. Numai în SUA mor anual de cancer colorectal aproximativ 56.300
pacienţi (American Cancer Society, 2010). Se estimează că anual peste 50% dintre pacienţii
cu cancer colorectal, ar putea supravieţui dacă afecţiunea lor ar fi prevenită sau cel puţin
diagnosticată mai precoce, într-un stadiu curabil.
Cauzele cancerului colorectal sunt plurifactoriale, mai frecvente după o anumită
vârstă, ca urmare a scăderii treptate a capacităţii de rezistenţă a organismului faţă de agenţii
agresivi, externi sau interni. Cei mai periculoşi sunt factorii fizici cancerigeni, cum sunt
radiaţiile ionizante, produşii poluanţi din combustiile industriale, din transporturi sau din
industria chimică, toate apărute ca rezultat al progresului tehnic şi al civilizaţiei. În plus,
stresul cronic intensifică apariţia tumorilor canceroase.

3
 În ceea ce priveşte carcinoamele mucinoase de colon, datele din literatura de
specialitate indică o frecvenţă variind între 5% şi 30,51%.
Pornind de la aceste date din literatura de specialitate, în această lucrare ne-am propus
să observăm profilul epidemiologic al carcinoamelor coloide de colon, aspectele microsopice
ale acestora, relaţia dintre elementele epiteliale şi stromale.

CAPITOLUL I

Intestinul gros - date anatomice şi histologice

Intestinul gros este unul dintre cele mai mari segmente ale tubului digestiv. El
continuă intestinul sub ire, fiind delimitat de acesta prin valvula ileo-cecală (valvula lui
Bauhin) i se deschide la exterior prin orificiul anal. El are o lungime variabilă de la un
individ la altul, dar în medie, lungimea sa variază între 1 i 1,6 m, iar diametrul lui între 7 i
3 cm, fiind mai dilatat în por iunea proximală i mai sub ire în por iunea distală (Papilian
V, 1979).
În anatomia clasică, intestinul gros este împăr it în trei segmente principale: cecul,
colonul (cu subdiviziunile sale: ascendent, transvers, descendent i sigmoidian) i rectul
(Papilian V, 1979). Cele mai noi tratate consideră i cecul ca făcând parte din colon,
deoarece are aproximativ acela i aspect cu restul cadrului colic.

Fig. 1
Intestinul gros, aspect general

4
 Intestinul gros are un traiect particular, în formă literei U, întoarsă la 180 de grade,
înconjurând intestinul sub ire ca o ramă, definită cel mai adesea sub numele de „cadrul
colic”. El porne te din fosa iliacă dreaptă, printr-o dilatată, saculară, situată sub valvula ileo-
cecală, numită cec. La aceasta por iune este anexat un alt organ, apendicele vermiform, un
organ limfoepitelial cu rol în apărarea imunitară, frecvent interesat în patologia inflamatorie
locală. A doua por iune a colonului este numită colon ascendent pentru că porne te de la
valvula ileo-cecală, ascendent până în hipocondrul drept unde întâlne te ficatul, lăsând pe
fa a înferioară a acestuia o impresiune, numită impresiunea colică. Aici, colonul cote te
spre stânga formând flexura hepatică i se continuă cu colonul transvers. La copil i adultul
tânăr acest segment este orizontal, ajungând până în hipocondrul stâng, în vecinătatea splinei,
unde cote te din nou devenind descendent i formând aici flexura splenică. În fosa iliaca
stângă, colonul cote te medial, formând por iunea sigmoidiană, care se continuă descendent
cu rectul.
Chirurgical, pornind de la practica colectomiilor pentru cancer, intestinul gros este
împăr it în colonul drept i colonul stâng. În cadrul acestei subdiviziuni, colonul drept
cuprinde intestinul gros situat la dreapta liniei de coalescen ă preduodenală (linia de inser ie
a mezenterului) irigat de artera mezenterică superioară, iar limfa este drenată spre grupul de
ganglioni limfatici mezenterici superiori. Colonul stâng cuprinde restul intestinului gros până
la jonc iunea sigmoido-rectală. El este irigat de artera mezenterică inferioară, iar limfa se
colectează în ganglionii mezenterici inferiori.
Cecul este prima portiune a intestinului gros, situat sub ul orizontal care trece prin
deschiderea ileonului in intestinul gros, in fosa iliaca dreapta. Are o lungime medie de 6 cm,
largimea de 7 cm si volum de 200-400 ml. Peretele anterior al cecului, in pozitie normala vine
in raport cu peretele anterior al abdomenului. Peretele posterior vine in raport cu muschiul
(m.) iliac si m. psoas prin intermediul peritoneului posterior, esutul subperitoneal (prin care
trece nervul (n.) femural) si fascia acestor muschi. Peretele lateral vine in raport cu m. iliac si
cu jumatatea laterala a ligamentului inghinal. Peretele medial, cu originea celor trei tenii si
cea a apendicelui, vine in raport cu m. psoas in lungul caruia se afla sele iliace externe, cu
ansele intestinale ileale.
Apendicele vermiform este un organ diverticular, rudimentar, anexat cecului, de
forma cilindrică, având o lungime ce variază între 2 si 20 cm. Se deschide pe fata postero-
medială, în cec, la o distanta de 2-3 cm de valvula ileocecala, la unirea celor 3 tenii cecale.
Situatia topografică a apendicelui prezintă un grad mare de variabilitate in cursul dezvoltarii.

5
Apendicele poate avea pozitie subcecala sau infantilă, pelvină, retrocecală, prececală, latero-
cecală, retroileală sau mezoceliacă.
Colonul, este partea intestinului gros cuprinsă între cec şi rect; se intinde de la valva
ileocecala, pana în dreptul celei de a treia vertebre sacrate, unde se continua cu rectul. În
traiectul sau, el inconjura ansele jejunale si ileale, formand cadrul colic, caruia i se disting
patru părţi: colonul ascendent, transvers, descendent si sigmoid. Dintre acestea colonul
ascendent şi descendent sunt secundar retroperitoneale, fiind fixate de perete posterior al
cavităţii peritoneale prin fascia de coalescenta Toldt. Colonul transvers si sigmoid sunt mobile
în cavitatea peritoneală, deoarece si-au păstrat mezoul, prin care trec vase sangvine, limfatice
şi nervi.
Colonul ascendent are o lungime medie ce variaza între 12-l5 cm, dar poate avea
dimensiuni cuprinse între 4-24 cm. Anterior, medial şi lateral este acoperit de peritoneul
parietal, prin intermediul căruia vine în raport cu ansele intestinului subtire, omentul mare şi
prin acesta, cu peretele anterior al abdomenului. Medial şi posterior vine în raport cu muşchiul
psoas şi partea descendentă a duodenului. Lateral se află şantul paracolic drept, care se intinde
din fosa iliaca dreapta pana la ligamentul freno-colic drept.
Colonul transvers se întinde între flexura colica dreaptă (hepatica) şi flexura colica
stangă (lienala), avand o lungime de cca 45-50 cm, o direcţie oblică şi puţin ascendentă, în
traiectul dintre cele doua flexuri formând o ansa cu concavitatea superioară.
Colonul descendent este mai lung, având cca 25 cm lungime, are calibrul mai mic si
pozitia mai profunda in cavitatea abdominală, în comparaţie cu colonul ascendent. Se întinde
între flexura colica stangă şi până în fosa iliacă stangă; limita sa inferioară corespunde locului
unde începe colonul sigmoid, respectiv zona unde colonul devine intraperitoneal, în general la
nivelul strâmtorii superioare a pelvisului, unde trece peste muşchiul psoas şi vasele iliace
externe. Este un organ retroperitoneal, între el şi peretele abdominal posterior se înterpune
fascia de coalescenta Toldt.
Colonul sigmoid este mai lung, având cca. 40 cm. Se întinde de la stramtoarea
superioară a pelvisului şi articulaţia sacro-iliacă stângă, până la nivelul celei de a 3-a vertebre
sacrate, unde se continua cu rectul. Este intraperitoneal şi mobil. Se deosebeste de restul
colonului prin aceea că cele trei tenii se reduc la nivelul său la două benzi late (una anterioară
şi alta posterioară), prin prezenta mai multor apendici epiploici, iar haustrele sunt mai sterse
comparativv cu restul colonului.
Vasele colonului. Arterele sunt ramuri din artera mezenterica superioara si inferioara.
Artera mezenterica superioara participa la irigatia colonului drept prin: artera ascendenta,

6
artera colica dreapta si artera colica medie. Artera mezenterica inferioara participa la irigatia
colonului stang prin: artera colica stanga si arterele sigmoidiene (superioara, medie si
inferioara). Toate aceste artere se bifurca, la 1-8 cm de colon, într-o ramură ascendentă şi alta
descendentă si se anastomozeaza între ele formând arcada marginalăm paralela cu intreg
cadrul colic, din care iau nastere vasele drepte, care patrund în peretele colic. În mezocolonul
transvers, între ramura stanga a arterei colice medii şi ramura dreaptă sau ascendenta a arterei
colice stangi se formeaza arcada descrisa de Haller-Riolan.
Venele insotesc arterele omonime, fiind în final afluenti ai venelor mezenterică
superioară şi mezenterica inferioară, care participa impreuna cu vena splenica la formarea
venei porte.
Limfa dreneaza din plexurile din peretele colic în plexul subseros, apoi într-un releu
format de ganglionii epiploici, continuandu-se aproximativ succesiv cu ganglionii paracolici,
mezocolici, şi în final, cu ganglionii mezenterici superiori, respectiv mezenterici inferiori.
Nervii colonului. Inervatia vegetativă a colonului este asigurata de fibrele eferente
simpatice si parasimpatice. Fibrele preganglionare simpatice ajung la plexul celiac,
mezenteric superior, mezenteric inferior, de la simpaticul toracic T5-T11/12. Fibrele
postganglionare simpatice, dupa sinapsa cu un neuron din unul din plexurile amintite, ajung la
colon prin plexurile periarteriale. Fibrele eferente parasimpatice apartin vagului, ajungand
prin trunchiul vagal anterior si posterior în plexul celiac. Fibrele parasimpatice sunt
excitomotorii si secretoare, iar cele simpatice au actiune inversă.
Aspecte microscopic ale peretelui intestinului gros
Mucoasa are un aspect neted, datorită absenţei valvulelor conivente şi a vilozităţilor
intestinale. Epiteliul de acoperire este un epiteliu simplu cilindric, format din aceleaşi tipuri de
celule ca la intestinul subţire: celule cu platou striat (enterocite), celule caliciforme, celule cu
funcţie endocrină.
Celulele cu platou striat sunt mai puţin numeroase faţă de intestinul subţire şi, spre
partea terminală a intestinului, numărul lor se reduce progresiv; în schimb, celulele
caliciforme cresc numeric spre partea terminală a intestinului gros. Celulele cu funcţie
endocrină (argentafine şi argirofile) sunt mult mai rare decât la nivelul intestinului subţire.
Corionul este format din ţesut conjunctiv lax cu aceleaşi caractere ca la intestinul
subţire. În corion se găsesc infiltraţii limfoide întinse şi foliculi limfoizi izolaţi.
Glandele Lieberkühn sunt foarte numeroase şi de dimensiuni mult mai mari, ajungând
la 0,5-0,7 mm lungime. Ele sunt formate preponderent din celule caliciforme (care ajung să
reprezinte până la 90-95% din populaţia celulară a glandelor), enterocite şi rare celule cu

7
funcţie endocrină. Celulele Paneth sunt absente. Zona proliferativă se află în jumătatea
profundă a glandei.
Musculara mucoasei nu prezintă nici o particularitate. Este formată din două straturi
de celule musculare netede: un strat intern cu orientare circulară şi un strat extern cu orientare
longitudinală.
Submucoasa este similară cu cea de la intestinul subţire.
Musculara este formată din două straturi de celule musculare netede: unul intern cu
dispoziţie circulară şi altul extern cu dispoziţie longitudinală. Stratul intern prezintă din loc în
loc îngroşări care formează adevărate sfinctere anatomice. Stratul extern este discontinuu. El
prezintă trei îngroşări longitudinale numite tenii sau bandelete colice. Între cele trei tenii
există un strat foarte fin de fibre musculare longitudinale. Prin tonusul lor, cele trei tenii sunt
responsabile de formarea haustrelor colice. Stratul longitudinal extern redevine continuu la
nivelul rectului. Între cele două straturi musculare se află plexul nervos Auerbach.
Seroasa sau tunica externă are o structură identică cu cea a intestinului subţire. Pe
toată lungimea intestinului gros seroasa peritoneală prezintă evaginaţii sau "ciucuri epiploici"
plini cu ţesut adipos.
Fiziologia colonului. Motricitatea colonului contribuie la formarea materiilor fecale,
prin modificarea presiunii ce determina absorbtia apei si deplasatra continutul spre rect. Este
asigurată de musculatura circulară si longitudinala, influenţată de inervaţia intrinsecă şi
extrinsecă, simpatică şi parasimpatică. Contractiile musculaturii circulare au rolul de a creşte
presiunea intraluminală şi de a contribui la absorbtia apei şi a electrolitilor. Miscarile de
propulsie încep la flexura hepatică cuprinzând segmente largi de intestin, uneori deplasând
continutul, de la un capat la altul, prin contractii în masă. Acestea se produc de doua-trei ori
pe zi. Contractiile in masa sunt initiate de distensia peretilor intestinali sau după mese, prin
reflexul gastro-colic şi duodeno-colic.
Prelucrarea chimica a chimului alimentar în colon, face ca în decurs de 24 ore
aproximativ 400 ml chim, să se transforme în materii fecale, eliminate zilnic în cantitate de
aproximativ 150 g. Reducerea cantitatii continutului intestinal rezulta din absorbtia apei şi
sărurile minerale.

CAPITOLUL II
Cancerul de colon – o problemă de sănătate publică
Cancerul de colon constituie o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în lume,
afectând 1 din 20 locuitori în ţările dezvoltate şi este a doua cauză de deces prin cancer, la

8
ambele sexe, în Europa. Din această cauză, cancerul de colon reprezintă o problemă de
sănătate publică în majoritatea ţărilor europene, în America şi chiar în Japonia. Schimbarea
obiceiurilor alimentare şi toxice în Japonia a dus la scădera incidenţei de la 10,9 la %ooo
locuitori la bărbaţi şi 9,7 la %ooo locuitori la femei în 1975, la 42,3 la %ooo locuitori la
bărbaţi şi, respectiv, 24,4 la %ooo locuitori la femei, în 1998.
Supravieţuirea în carcinomul de colon şi rectal este strâns legată de stadiul clinic şi
diagnosticul patologic al bolii. Datele dintr-un studiu multicentric german au arătat ratele de
supravie uire la cinci ani în carcinomul colorectal au fost: în stadiul I, 76%; în stadiul II,
65%; în stadiul III, 42%; în stadiul IV de 16% (Hermanek P, Sobin LH, 1995).
În ţara noastră, incidenţa cancerului colorectal a crescut de la 13 %ooo în 1994 la
23%ooo în 2002 (Stanciu C, Trifan Anca, Cojocariu Camelia, 2007).
Pacienţii cu bolii inflamatorii intestinale de lungă durată au un risc elementare de a
dezvolta cancer de colon de 9% la 10 ani, 20% la 20 ani, şi mai mult de 35% la 30 de ani.
Pacienţii cu antecedente de ulcerative, colita de durată mai mare de 8 ani ar trebui să se
supună supravegherii colonoscopie la fiecare 6 până la 12 luni pentru detectarea schimbărilor
displazice sau apariţiei de polipi canceroşi. Detectarea leziunilor precanceroase sau
canceroase ar trebui prompt să fie însoţită de consiliere privind colectomie totală profilactică.
Prin observaţii clinice, inclusiv studii de genetica moleculara, istoria naturală a
carcinomului colorectal începe să fie cunoscută. Se pare că numeroase mutaţii de gene dau
încet naştere unui polip mic si apoi progresează la un carcinom invaziv care, în cele din urmă,
metastazează. Studii aprofundate au arătat că este nevoie de aproximativ 10 ani pentru
dezvoltarea unui carcinom invaziv, pornind de la un colon curat (Winawer SW et al, 1991).
Cauzele cancerului colono-rectal sunt plurifactoriale, mai frecvente după o anumită
vârstă, ca urmare a scăderii treptate a capacităţii de rezistenţă a organismului faţă de agenţii
agresivi, externi sau interni. Cei mai periculoşi sunt factorii fizici cancerigeni, cum sunt
radiaţiile ionizante, produşii poluanţi din combustiile industriale, din transporturi sau din
industria chimică, toate apărute ca rezultat al progresului tehnic şi al civilizaţiei. În plus,
stresul cronic intensifică apariţia tumorilor canceroase. La extinderea cancerului de colon mai
pot contribui unii factori hormonali, imunologici, psihoemoţionali, conflicte psiho-morale,
stress şi focarele de infecţie din organism. S-a constatat că, în dispersia celulelor canceroase,
există tendinţa de grupare spre anumite organe, totul fiind dirijat de prezenţa adrenalinei şi a
noradrenalinei create în timpul stărilor de tensiune psihică sau fizică.
La ora actuală este unanim recunoscut că, în prevenirea şi declanşarea cancerului de
colon şi rect, alimentaţia are rolul cel mai important. Unele alimente au proprietatea de a

9
proteja organismul împotriva cancerului, în timp ce alte alimente măresc riscurile de
îmbolnăvire. Rolul determinant al factorului alimentar în cancerele de colon poate fi dedus
din frecvenţa bolii în diferite zone geografice. Neoplasmele de colon sunt mai numeroase în
ţările nordice şi muntoase (Islanda, Norvegia, Chile), cu o alimentaţie mai bogată în carne, cu
precădere afumată. Aceeaşi situaţie este şi în Japonia unde există o alimentaţie unilaterală
puternic condimentată, bazată pe consumul excesiv de orez decorticat, sărac în enzime,
vitamine, minerale şi oligoelemente În schimb, frecvenţa bolii este mai redusă în ţările
tropicale (Thailanda, Java, Columbia, Ecuador), unde se consumă permanent fructe proaspete,
bogate în enzime şi vitamine naturale.
Marea majoritate a cazurilor de cancer colorectal este un carcinom (95%). Localizarea,
în ordinea frecventei, este urmatoarea: rect (58%), sigmoid (17%), cec si colonul drept (15%),
colonul stâng (10%). Macroscopic se descriu: forma proliferativa, vegetantă; forma
infiltrativa; forma infiltrativa coloidala, moale; forme mixte (infiltrante si vegetante); forme
ulcerative.
Carcinomul colorectal îndeplineşte toate criteriile justificate pentru screening.
Screening-ul identifică persoanele fizice care sunt mai susceptibile de a avea carcinom
colorectal sau polipi adenomatoşi din rândul celor fără semne sau simptome de boală
(Winawer SJ et al, 1997). Screenung-ul este motivat de faptul că aproximativ 75% din
cazurile noi de carcinom colorectal apar la persoane care nu prezintă nici unul din factorii de
risc cunoscuţi. Persoanele cu factori predispozanţi sunt considerate a fi la risc mediu pentru
stilul de viaţă colorectal, sărac în fibre, cu consumul excesiv de alcool şi sedentare (Potter JD,
et al, 1993). Screening-ul colonoscopie ar trebui să fie început la vârsta de 40 ani sau 10 ani
mai devreme la persoanele care au în familie persoane cu carcinom colorectal şi repetat la
fiecare cinci ani (Winawer S et al, 2003). Colonoscopia permite detectarea şi eliminarea
polipilor şi prmite efectuarea de biopsii de carcinome din întreagul colon.
Detectarea precoce a cancerului colorectal creşte foarte mult rata de supravieţuire.
Studii relativ recente au arătat că ratele de supravieţuire a pacienţilor cu cancer de colon la
cinci ani a se corelează cu stadiul tumorii. Ratele general supravie uire la 5 ani pentru
pacienţii cu stadiul I, II, III, şi IV cu cancer de colon sunt de 90%, 70% la 80%, 40% la 65%,
şi respectiv, mai puţin de 10%.

CAPITOLUL III

10
 Stadializarea patologică a cancerului colorectal
Sistemul TNM (tumoră, ganglion, metastază) de stadializare a cancerului a fost
introdus în anii 1950 de către chirurgul francez Pierre Denoix. De atunci, sistemul a fost în
permanenţă îmbunătăţit. Cel mai popular sistem TNM utilizat în prezent la scară mondială a
fost realizat de American Joint Commettee on Cancer (AJCC), împreună cu International
Union Against Cancer (UICC şi este adus la zi o dată la fiecare câţiva ani consecutiv evaluării
datelor din marile baze de date clinice despre pacienţii cu cancer. Sistemul de stadializare
TNM se aplică tuturor tipurilor de carcinom colorectal; nu se poate aplica însă în cazul
tumorilor carcinoide, limfomului sau neoplasmelor mezenchimale cum sunt tumorile stromale
gastrointestinale.
În cazul particular al cancerelor colorectale, simbolul T indică profunzimea invaziei
tumorii primare în peretele intestinal. Stadiul N se referă la gradul implicării ganglionilor
lifatici regionali. Evaluarea corectă a stadiului N depinde de examinarea histologică a unui
număr suficient de ganglioni limfatici. În practica curentă, trebuie examinaţi microscopic un
număr de minim 12 ganglioni limfatici regionali, prin tehnici histologice uzuale, pentru a
asigura o evaluare corecta a stadiului N. Stadiul M indică prezenţa sau absenţa metastazelor
distante.
Progresia naturală a cancerului de colon a fost împărţită tradiţional în patru stadii. Ca
şi în cazul altor organe, stadiul I reprezintă invazia limitată la locul iniţial de origine, stadiul II
reprezintă invazia tumorală mai extinsă la nivelul locaţiei primare, stadiul III indică
extinderea tumorii la nivelul ganglionilor din apropiere, nu şi la distanţă, iar stadiul IV
semnificaă metastazarea tumorii la distanţă.
Examinarea histopatologică a specimenelor de cancer colorectal oferă câteva inormaţii
critice ce nu se reflectă în stadializarea TNM. Una dintre acestea este evaluarea marginior
chirurgicale de rezecţie. Importanaţa analizei histologice a marginilor de rezecţie rezidă în
faptul că statusul marginilor este cel mai bun indicator al prezenţei sau absenţei „bolii
reziduale” – tumora restantă în organismul pacientului după intervenţia chirurgială.
Raportarea tumorii reziduale este o componentaă esnţială pentru diagnosticul
anatomopatologic şi este indicată de clasificare R. R0 semnifică absenţa bolii reziduale
(margini chirurgicale negative atât macroscopic cât şi microscopic), iar R1 indică boala
reziduală microscopic evidenţiată prin pozitivitatea microscopică a marginilor chirurgicale.
R2 semnifică boala reziduală macroscopică (margini chirugicale pozitive macroscopic şi/sau
dovezi microscopice ale bolii reziduale după intervenţia chirurgicală).

11
 Unele caractere histologice ale cancerului colorectal au semnificaţie prognostică fiind
raportate de rutină, însă nu influenţează stadializarea TNM a acestuia. Acestea include tipul
de tumoră (pattern-ul histologic de creştere) şi gradul histologic. Majoritatea CCR prezintă un
pattern de creştere caracteristic glandular ce poate fi recunoscut cu uşurinţă ca adenocarcinom
„de tip intestinal”. Carcinoamele colorectale primare cu celule în inel cu pecete sunt rare şi
sunt de mult recunoascute ca fiind agresive. Datele recente continuă să susţină această
morfologie ca fiind asociată unui prognostic nefavorabil. Carcinomul mucinos este un subtip
histologic caracterizat printr-o producţie extracelulară de mucină abundentă. Uneori, aceste
tumori prezintă de asemenea morfologia caracterizată prin celule în inel cu pecete, aceasta
umbrind aspectul legat de semnificaţia prognostică a histologiei mucinoase întrucât
numeroase studii nu au făcut diferenţa între tumorile cu şi fără componenta celulară în inel cu
pecete.
Analiza ganglionilor limfatici santinelă s-a dovedit a fi utilă în managementul
cancerului. In ultimii ani au fost depuse eforturi semnificative în vederea elaborării unor
metode cu grad mare de sensibilitate pentru îmbunătăţirea depistării metastazelor ganglionare
microscopice în specimenele chirurgicale de cancer colorectal. Aceste metode includ
secţionarea seriată a ganglionilor limfatici pentru examenul histopatologi standard,
imunohistochimie (IHC) pentru detectarea markerilor proteici ai cancerului colorectal şi RT-
PCR pentru detecţia produşilor de transcripţie ai ARNm specifici. Deşi nu este efectuată
frecvent în timpul evaluării anatomopatolgice a ganglionilor regionali, IHC poate fi utilă
pentru confirmarea identităţii grupurilor foarte mici de celule canceroase din interiorul
ganglionilor, în situaţia în care aceste grupuri sunt identificate pe secţiunile uzuale.

CAPITOLUL IV
Rolul markerilor prognostici şi predictivi
în evaluarea anatomopatologică
În ultimii ani au fost facute progrese semnificative în elucidarea bazelor genetice si
moleculare ale cancerul colorectal. În prezent, unul din scopurile majore al investigaţiei
clinice în acest domeniu este de a determina care din aceste variabile se corelează cu
comportamentul tumora, atât la pacientul netratat cât şi ca răspuns la terapie.
Câteva elemente ale diagnosticului anatomopatologic sunt deja bine stabilite ca fiind
factori prognostici în cancerul colorectal. În 1999, College of American Pathologists a reunit
un comitet interdisciplinar de experţi pentru a revizui datele publicate cu privire la markerii
prognostici şi predictivi în CCR. În consensul publicat, acest panel a atribuit variabile

12
patologice individuale unei serii de categorii pentru a indica gradul de susţinere al
semnificaţiei prognostice a acestor variabile de către datele ştiinşifice.
Factorii din categoria I au fost aceia a căror importanţă prognostică a fost demonstrată
concluziv în numeroase trialuri clinice ample. Factorii din categoria II au fost aceia care au
fost promiţători în numeroase studii dar care nu au fost complet validaţi prin trialuri clinice
ample. Factorii din categoria III au fost aceia consideraţi insuficient studiaţi pentru a
determina valoarea lor prognostică, iar categoria IV a cuprins acei factori demonstarţi
concludent a nu avea semnificaţie prognostică. Stadiul TNM, invazia limfovasculară
şistatusul marginilor de rezecţie (totalitatea rezecţiei, sau ariabila R) au fost incluşi în
categoria I. Evaluarea preoperatorie a concentraţiei serice a antigenului carcinoembrionar
(CEA) (> 5ng/ml) a fost singurul factor ale cărui implicaţii prognostice (ca marker
nefavorabil) au fost considerate a fi demonstrate suficient de riguros pentru a fi inclus în
categoria I.
Microdensitatea vasculară tumorală (MVD) şi invazia perineurală sunt două
caracteristici histologice sugerate ca fiind potenţiali markeri prognostici în cancerul
colorectal. Angiogeneza tumorală deţine un rol critic în progresia cancerului. Din acest motiv,
densitatea microvasculară ca şi măsură cantitativă a angiogenezei intratumorale a fost studiată
ca posibil marker prognostic în mai multe afecţiuni maligne, inclusiv cancerul colorectal.
Metodologiile folosite pentru evaluarea MVD nu sunt uniforme în totalitate, însă majoritatea
studiilor au utilizat marcarea IHC pentru a endoteliului (caracteristic CD31) pentru a evidenţia
microvascularizaţia de pe secţiunile histologice tumorale. Consensul College of American
Pathologists consideră MVD tumorală ca o variabilă de categoria III.
Un număr mare de markeri tumorali moelculari au fost supuşi unei investigaţii
preliminare în vederea stabilirii semnificaţiei prognostice în cancerul colorectal. Aceştea
includ mutaţiile genei supresoare tumorale, p53 şi ale oncogenei, K-ras. Se speră ca vor fi
făcute progrese semnificative în acest domeniu în următorii câţiva ani, ducând în cele din
urmă la încorporarea markerilor prognostici moleculari în practica de rutină a tratamentului
cancerul colorectal.

CAPITOLUL V
STUDIUL HISTOLOGIC AL CARCINOAMELOR
COLOIDE DE COLON

Material si metode

13
 Materialul cercetat a fost reprezentat de 573 de piese de exereză chirurgicală
provenind de la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 25 şi 89 de ani, internaţi în Clinicile de
Chirurgie Generală I, II şi III ale Spitalului Clinic de Urgenţă, Nr. 1, Craiova, care au
prezentat clinic diagnosticul de tumoră de colon. La aceştia s-au practicat exereze chirurgicale
radicale, în scop terapeutic şi pentru precizarea diagnosticului.
Din registrul anatomopatologic de înscriere a cazuisticii am preluat datele privind
diagnosticul histopatologic al afecţiunii şi aspectele de macroscopie ale tumorilor pentru
cazurile studiate retroactiv. Din totalul de 573 de piese de exereză, am selectat un număr de
149 de cazuri de carcinom mucinos.
În studiul imunohistochimic materialul cercetat a fost reprezentat de un număr de 42
de cazuri de adenocarcinoame mucinoase reprezentative din punct de vedere anatomoclinic
celor 149 de cazuri investigate histopatologic.
În studiul morfologic am utilizat tehnica histologică clasică prin includere la parafină.
Ca metode de colorare am utilizat: hematoxilină-eozină (HE), tricromic Masson, mucicarmin,
albastru alcian- periodic acid schiff (AA- PAS), albastru alcian- fier coloidal (High Iron
Diamine) şi impregnatie argentică. În studiul imunohistochimic am folosit ca metodă de lucru,
tehnica ABC/HRP (Avidin complexed with peroxidase biotinylated).
Anticorpii utilizati au fost:
Anticorp Clona Demascare antigenică Diluţia Control pozitiv
MUC2 Ccp58 citrat pH 6 1:800 Mucoasă colon
MUC 5AC 1-13M1 citrat pH 6 1:800 Mucoasă gastrică
Tag 72 citrat pH 6 1:1000 Adenocarcinom gastric
Caspaza 3 citrat pH 6 1:100 Carcinom ductal invaziv
p 53 DO-7 EDTA, pH 9 1:50 amigdala
Ki-67 MIB 1 EDTA, pH 9 1:100 amigdală
E-cadherină NCH 38 EDTA, pH9 1:50 Gl.mamară

Controlul pozitiv extern l-am efectuat pe ţesuturi normale care conţin antigenul ţintă
investigat (secţiuni pozitive). Acestea au fost procesate în aceleaşi condiţii ca şi tumora
investigată. Interpretarea reacţiilor imunohistochimice, a urmărit expresia markerilor la
nivelul masei tumorale primitive, a metastazelor şi la nivelul mucoasei colice adiacente.
Interpretarea reacţiilor imunohistochimice a vizat în primul rând evidenţierea cromogenului la
nivelul ţintelor antigenice. Aprecierea cantitativă a expresiei imunohistochimice a anticorpilor
utilizaţi s-a făcut potrivit scorului de mai jos, aprecierea calitativă a intesităţii acestor coloraţii
conform scorului 2, gradingul expresiei lui Ki-67 s-a realizat conform scorului

14
 Scorul 1 0 1+ 2+ 3+
Celule pozitive <10% 10-25% 25-50% >50
Scorul 2 1 2 3
Intensitatea coloraţiei slabă moderată puternică
Scorul 3 (Ki67) 0 1 2 3
Celule pozitive negative < 10% 10-50% >50%

Scoruri de interpretare a reacţiilor imunohistochimice

Pentru a testa statistic probabilitatea asocierii dintre diferitele clase de variabile
categorice descriptive în studiul de faţă, am realizat tabele de contingenţă cu datele respective
şi ulterior am utilizat testul chi-patrat. Toate analizele au folosit pachetul Microsoft Excel
2003.

CAPITOLUL VI
I. REZULTATELE STUDIULUI HISTOLOGIC AL
CARCINOAMELOR COLOIDE DE COLON
Examenul histopatologic în conformitate cu clasificarea OMS (2000) al pieselor de
exereză chirurgicală de la cele 573 de bolnavi internaţi cu diagnosticul clinic de tumoră de
colon în Clinicile de Chirurgie Generală în cei 5 ani de studiu a evidenţiat existenţa
următoarelor varietăţii morfologice: adenocarcinom (469), adenocarcinom mucinos (3),
carcinom sigilo-celular (24), carcinom adenoscuamos (49) şi carcinom nediferentiat (11).
Analiza datelor din tabelul de mai sus indică predominenţa varietăţii de adenocarcinom cu
401 cazuri, urmată de adenocarcinom mucinos cu 149 cazuri, carcinom sigilo-celular cu 11
cazuri, carcinom adenoscuamos cu 6 cazuri şi respectiv varietaţile de carcinom scuamos pur si
carcinom nediferentiat cu câte 3 cazuri fiecare.
Repartiţia pe grupe de vârstă arată o prevalenţă a numărului de cazuri de
adenocarcinom convenţional de colon mai ales în decada VI, în timp ce pentru cazurile de
adenocarcinom mucinos frecvenţa cea mai mare am întâlnit-o în decada V.
Repartiţia topografică a cazurilor de carcinom de colon arată o predispoziţie a
variantei adenocarcinomatoase pure la nivelul colonului stâng, în timp ce pentru varianta de
adenocarcinom mucinos cazuistica a fost relativ uniform distribuită la nivelul celor două
segmente colice, exitând o uşoare prevalenţă a cazurilor în localizarea de la nivelul colonului
stâng.
Distribuţia cazurilor de adenocarcinom mucinos pe subgrupe histopatologice în funcţie
de topografia lezională a aratat o prevalenţă semnificativă a cazurilor de adenocarcinom
mucinos pur şi a celor mixte cu peste 50% componentă mucinoasă la nivelul colonului drept.
Raportul varietăţilor histopatologice de adenocarcinom mucinos pe cele două segmente (colon
drept versus colon stâng) arată valori de 1,66 pentru varianta pură de adenocarcinom mucinos,

15
1,55 pentru varianta mixtă cu predominenţa componentei mucinoase şi un raport invers 0,5 în
cazul variantei mixte cu mai puţin de 50% componentă mucinoasă.
In adenocarcinomul mucinos pur proliferarea carcinomatoasă a îmbrăcat
următoarele aspecte:
►structuri acinar-like plutind în lacurile de mucus, constând în aglomerări de celule
carcinomatoase cu citoplasmă eozinofilă şi nuclei picnotici. În general celulele
carcinomatoase au marcate atipii citologice şi pot realiaza în afara patternului solid de
proliferare sau glandular şi pattern cribriform.
►cordoane unicelulare sau multistratificate cu celule carcinomatoase turtite
delimitând lacuri de mucus cu dimensiuni şi forme variabile.
►celule carcinomatoase izolate plutind în lacurile de mucus.
În adenocarcinoamle mixte în afara aspectelor descrise mai sus au fost prezente
aspectele adenoarcinomului convenţional cu diferite grade de diferenţiere:
► bine diferenţiat în care proliferarea carcinomatoasă îmbraca pattern glandular sau
de tubuli neoplazici, structurile proliferate fiind uniforme ca marime şi formă,
amintind prin morfologia lor de glandele normale ale mucoasei colice.
► moderat diferenţiat în care proliferările carcinomatoase îmbracă un aspect de tubuli
neoplazici simpli sau cu citoarhitectonică complexă, de forme şi mărimi diferite, tapetate de
un epiteliu neoplazic unic- sau pluristratificat în care nucleii şi-au pierdut polaritatea bazală
► slab diferenţiat în care proliferările carcinomatoase îmbracă un pattern de tipul
straturilor celulare compacte fără formare de lumene glandulare şi cu marcate atipii citologice
si nucleare .
Rezultatele studiul histochimic al mucusul secretat de proliferările carcinomatoase.
Coloraţia PAS/AA scoate în evidenţă prevalenţa covârşitoare a cazurilor de
adenocarcinom mucinos cu secreţie mixtă de mucine acide şi neutre (>61%). O apreciere
calitativă a acestor cazuri a scos în evidenţă prevalenţa îndeosebi a mucinelor acide (>80%
din tipurile mixte). Referitor la subvarianta histopatologică de adenocarcinom mucinos am
găsit că:
► în tipul pur mucinos au predominat net mucinele acide (>90% din aceste cazuri);
► în tipul cu componentă mucinoasă >50% au predominat mucinele acide (>58%);
► în tipul cu componentă mucinoasă <50% a existat un raport echilibrat între cele
două tipuri de mucine excretate;
Coloraţia Fe coloidal/AA scoate în evidenţă prevalenţa covârşitoare a cazurilor de
adenocarcinom mucinos cu secreţie mixtă de sulfomucine şi sialomucine (>70%).

16
 Aspecte ale componentei stromale. Stroma adenocarcinoamelor mucoide investigate
de noi a fost în general redusă. Ea a fost reprezentată de septuri subţiri de fibre de colagen ce
separă proliferările carcinomatoase şi lacurile de mucus. Stroma a fost mult mai bine
reprezentată îndosebi în formele în care componenta mucinoasă a realizat mai puţin de 50%
din volumul tumoral, unde a separat proliferările adenocarcinomatoase mai ales în porţiunile
superficiale ale tumorilor. Elemete inflamatorii de tipul limfocitelor şi plasmocitelor au fost
rare şi de regulă acestea au fost prezente în jurul proliferărilor carcinomatoase acinar-like.
Distribuţia cazurilor de adenocarcinom mucinos luate în studiu în funcţie de
stadializarea pTNM.
Marea majoritate a cazurilor investigate s-au încadrat în stadiul III, respectiv 45% din
cazuri, urmat îndeaproape de stadiul II cu 42% din cazuri.
Raportat la subtip histopatologic am observat prevalenta cazurilor de adenocarcinom
mucinos pur şi a celor cu componentă mucinoasă cuprinsă între 50-80% din volumul tumoral
în stadiul pTNM III , respectiv 52% şi 56,5% din totalul acestor cazuri. La polul opus s-au
situat cazurile de adenocarcinom cu componentă mucinoasă de sub 50% din volumul tumoral
care au fost diagnosticate mai ales în stadiul II (50%).
Distribuţia metastazării limfoganglionare: 57% din cazurile investigate nu au
prezentat invazie limfoganglionară. În restul cazurilor diseminarea limfoganglionară a fost
aproximativ proporţională, respectiv în câte 22% din cazuri fiind depistaţi până în 3
limfoganglioni locoregionali şi respectiv mai mult de 4 astfel de limfoganglioni invadaţi.
Raportat la subtipul histopatologic de adenocarcinom cu componentă mucinoasă variind între
50-80% a prezentat cea mai mare frecvenţă de metastazare, respectiv 56,5% din cazurile
investigate, urmate îndeaproape de cele pur mucinoase cu 46% din cazuri.

II. REZULTATELE STUDIULUI IMUNOHISTOCHIMIC AL

CARCINOAMELOR COLOIDE DE COLON

Imunoreacţia la mucina MUC2 a fost prezentă în toate cazurile de adenocarcinom

mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 2 şi 3, subtipul pur mucinos având cele
mai mare scoruri atât cantitative cât şi calitative. La polul opus cu scoruri mici a fost varianta
mucinoasă cu mai puţin de 50% mucină extracelulară.
Imunoreacţia la mucina MUC5AC a fost prezentă în doar 60% din totalul cazurilor de
adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 2, subtipul cu mucină
extracelulară variind între 50-80% din volumul tumoral având cele mai mare scoruri atât

17
cantitative cât şi calitative. În celelalate subtipuri histologice am înregistrat o distribuţie
relativ omogenă pe cele 2 scoruri a cazuisticii.
Evaluarea imunomarcajului la anticorpul anti glicoproteina TAG72. Pe mucoasa
„normală” aflată la distanţă de procesul neoplazic imunoreacţia la TAG 2 fost negativă, în
schimb ea a fost prezentă dar cu intensitate redusă la nivelul mucoasei adiacente proliferărilor
carcinomatoase şi cu o intensitate moderată sau chiar crescută la nivelul mucoasei
„tranziţionale” (cu leziuni displazice) din vecinătatea proceslor tumorale. Imunoreacţia la
glicoproteina TAG72 a fost prezentă în 81% din totalul cazurilor de adenocarcinom mucinos
investigate. Cantitativ a predominat scorul 2, subtipul cu mucinos pur având cele mai mare
scoruri atât cantitative cât şi calitative, maximum intensităţii reacţiei fiind prezent la nivelul
lacurilor mucoase. La polul opus s-a aflat subtipul cu sub 50% mucină extracelulară, 33% din
aceste cazuri fiind negative la acest marcaj.
Evaluiarea imunomarcajului la la anticorpul anti caspază-3. Pe mucoasa „normală”
adiacentă proliferărilor carcinomatoase nu am consemnat prezenţa unei imunoreacţii pozitive.
În ţesutul tumoral patternul reacţiei a fost unul nuclear. Imunoreacţia la caspază-3 a fost
prezentă în doar 76% din totalul cazurilor de adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a
predominat scorul 2, subtipul pur mucinos având cele mai mare scoruri atât cantitative cât şi
calitative. La polul opus s-a situat subtipul în care mucina extracelulară a realizat mai puţin de
50% din volumul tumoral, jumătate din cazuri fiind negative la acest imunomarcaj.
Evaluarea reactiei imunohistochimice la anticorpul anti proteină p53. În ţesutul tumoral
patternul reacţiei a fost unul nuclear. Imunoreacţia la p53 a fost prezentă în doar 68% din
totalul cazurilor de adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 1,
subtipul cu mucină extracelulară variind între 50-80% din volumul tumoral având cele mai
mare scoruri atât cantitative cât şi calitative. La polul opus s-a aflat subtipul pur mucinos care
în mai mult de o treime din cazuri imunoreacţia a fost negativă.
Evaluarea semicantitativă şi calitativă a imunomarcajului la anticorpul anti Ki-67. La
nivelul mucoasei „normale” adiacentă proliferărilor carcinomatoase am consemnat un rar
imunomarcaj nuclear la nivelul celulelor bazale din criptele glandelor glandelor Liberkuhn. În
ţesutul tumoral imunoreacţia la Ki-67 a fost prezentă în 69% din totalul cazurilor de
adenocarcinom mucinos investigate. Cantitativ a predominat scorul 1, subtipul cu mucină
extracelulară sub 50% din volumul tumoral a avut cele mai ridicate scoruri. La polul opus s-a
aflat subtipul pur mucinos care în mai mult de 50% din cazuri a prezentat o reacţie negativă.

CAPITOLUL VII

18
 DISCUŢII
În localizarea colică, pe cazuistica investigată de noi adenocarcinomul mucinos a ocupat
locul 2 ca frecvenţă cu circa 26% după adenocarcinomul conventional situat pe locul 1 cu
70%. Datele din literatura de specialitate indică pentru carcinoamele mucinoase de colon o
frecvenţă variind între 5-15% [Nozoe şi colab., 2000; Du şi colab., 2004]. În ţările asiatice
procentul acestor tumori este de sub 5,5% [Kanemitsu şi colab., 2003; Du şi colab., 2004;
Song şi colab., 2009]. În ţara noastră datele privind incidenţa adenocarcinomului mucinos de
colon sunt contradictorii cu valorii variind de la 6,52% [Cipăian, 2003] la 29,24% [Gurzu,
2008] şi respectiv 30,51% [Crişan, 2001].
Referitor la distribuţia cazuisticii investigate în funcţie de grupele de vârstă şi sex
studiul nostru a evidenţiat faptul că în cazul adenocarcinoamelor mucinoase indiferent de
subtipul histologic marea lor majoritate au fost diagnosticate în decada a V-a, acestea
dezvoltându-se cu aproape 10 mai devreme decât adenocarcinomul convenţional. Datele din
literatură indică în cazul adenocarcinomului coloid de colon o incidenţă crescută la pacienţii
sub 40 de ani [Symonds şi Vickery, 1976; Walton şi colab., 1976; Umpelby şi Williamson,
1984; Recalde şi colab., 1974; Odone şi colab., 1982; Torsello şi colab., 2008 ]. Aceste studii
arată pentru carcinomul coloid o incidenţă variind între 8-17% la pacienţii cu vârsta medie
mai mare de 45 de ani şi respectiv o frecvenţă de 30% (cu limite variind între 19-88%) printre
pacienţii cu vârsta medie de sub 45 de ani.
În ceea ce priveşte distribuţia pe sexe studiul nostru nu a evidenţiat diferenţe
semnificative statistice între adenocarcinomul mucinos şi adenocarcinomul convenţional.
Raportat la topografia tumorală per ansamblu am notat o prevalenţă a
adenocarcinomului pur îndeosebi la nivelul colonului stâng în timp ce adenocarcinoamele
mucinoase au avut o distribuţie relativ uniformă, dar raportata la subtipul histologic am
consemnat predominenţa formelor pur mucinoase şi a celor mixte cu peste 50% componentă
mucinoasă îndeosebi la nivelul colonului drept.
Raportat la gradul de diferenţiere am consemnat frecvenţa mai mare a formelor bine şi
moderat diferenţiate ce au reprezentat împreună aproximativ 85% din totalul
adenocarcinoamelor mucinoase investigate. Formele slab diferenţiate au reprezentat 15% şi au
aparţinut îndeosebi subtipului pur mucinos (55%). Rezultatele obţinute sunt superpozabile
celor din literatură care indică prevalenţa formelor bine diferenţiate de adenocarcinom
mucinos de colon [Negri şi colab., 2005; Safaee şi colab., 2010].
În ceea ce priveşte tipul biochimic de mucine care au prelevat în cazuistica noastră
am consemnat prevalenţa cazurilor cu amestecuri de mucine acide şi mucine neutre

19
(aproximativ 62% din cazuri), mucinele acide fiind cele ce au predominat cantitativ, fapt
evident mai ales în formele pur mucinoase (>90% din aceste cazuri). În ceea ce priveşte
varianta cu mucină extracelulară sub 50% am consemnat o corelaţie pozitivă a grupelor de
vârstă cu conţinutul în mucine acide/ mucine neutre.
Referitor la stadializarea studiul întreprins de noi a arătat că o mare parte din
adenocarcinoamele mucinoase de colon s-au dezvoltat în stadiul III (45%) si stadiul II (42%),
histologic subtipurile pur şi cel cu componentă mucinoasă cuprinsă între 50-80% din volumul
tumoral au fost diagnosticate mai ales în stadiul III (52% şi 56,5%). Raportat la gradul
invaziei tumorale am consemnat prevalenţa covârşitoare a cazuisticii studiate în faza de
invazie a tunicii musculare proprii a colonului (93%). Multe din studiile întreprinse asupra
carcinomului mucinos de colon au arătat că acesta are tendinţa de a fi mai degrabă invaziv
local, cu diseminare locală şi însămânţare peritoneală, diseminarea hematogenă nefiind o
caracteristică a acestui tip de cancer [Kanemitsu şi colab., 2003; Du şi colab., 2004; Longo şi
colab., 2006; Song şi colab., 2009].

CAPITOLUL VIII
CONCLUZII

r
r Profilul epidemiologic al adenocarcinoamelor mucinoase studiate indică prevalenţa
acestora la persoanele din decada a V-a de viaţă, îndeosebi la bărbaţi (M/F=1,4/1-1,6/1) şi mai
ales în localizarea de la nivelul colonului drept (îndeosebi pentru forma pur mucinoasă).

r
r Au predominat adenocarcinoamele mixte în care componenta mucinoasă
extracelulară a realizat <50% din volumul tumoral (52,5%),

r
r Raportat la gradul de diferenţiere am consemnat prevalenţa formelor bine şi moderat
diferenţiate (85%).

r
r Din punct de vedere biochimic au predominat cazurile cu amestecuri de mucine acide şi
mucine neutre (62%), mucinele acide fiind cele mai bine reprezentate, fapt evident mai ales în
formele pur mucinoase (>90%). În plus studiul nostru a evidenţiat prevalenţa sialomucinele
(68%), care au predominat în subtipul pur mucinos (77%).

r
r De regulă adenocarcinoamele mucinoase de colon s-au dezvoltat în stadiul III (45%)
şi stadiul II (42%), formele bogate în mucină fiind depistate îndeosebi în stadiul III. În peste

20
90% din cazurile investigate am consemnat invazia tunicii musculare proprii a colonului,
subtipul pur mucinos fiind diagnosticat numai în acaeastă fază. (93%).

r
r Rata de metastazare limfoganglionară a fost de 43%, histopatologic cele mai frecvent
metastazante fiind cazurile mixte cu componentă mucinoasă variind între 50-80% (56,5%),
urmat îndeaproape de subtipul pur mucinos (46%).

r
r Imunoreactivitatea pentru mucine ne-a arătat pozitivarea aproape exclusivă a MUC2
intracitoplasmatic faţă de MUC5AC prezent şi extracelular. Raportat la subtipul
histopatologic varianta pur mucinoasă a prezentat scoruri mari îndeosebi pentru MUC2, în
timp ce pentru MUC5AC reactivitatea a fost cea mai redusă. Statistic numai pentru MUC5AC
am consemnat o scădere a reactivităţii cu scăderea gradului de diferenţiere, indiferent de tipul
histologic.

r
r Pentru glicoproteina TAG-72 imunomarcajul cel mai evident a fost la nivelul variantei
pur mucinoase. În plus am mai consemnat o corelaţie semnificativă a acestui marker cu gradul de
diferenţiere şi profunzimea invaziei, scorurile imunohistochimice obţinându-se în formele cele
mai bine diferenţiate şi în stadiul T3-T4, indiferent de forma histopatologică.

r
r Gradul cel mai ridicat de apoptoză investigat prin intermediul caspazei-3 a fost
obţinut în formele pur mucinoase, slab diferenţiate. Markerul a prezentat o corelaţie
semnificativă statistică inversă cu gradul de diferenţiere şi directă cu profunzimea invaziei,
indiferent de tipul histopatologic. Imunomarcajul pentru oncoproteina p53 a fost mai evident
îndeosebi în subtipul cu mucină extracelulară variind între 50-80% din volumul tumoral şi s-a
corelat invers proportional cu profunzimea invaziei tumorale şi gradul de diferenţiere

r
r Gradul de adezivitate celulară investigat prin intermediul markerului E-caderină a
arătat scoruri mari pentru subtipul cu mucină extracelulară sub 50% din volumul tumoral şi în
formele bine diferentiate de adenocarcinom mucinos, intensitatea imunomarcajului scăzând în
general cu scăderea gradului de diferentiere.

r
r Rata de proliferare celulară investigată prin intermediul markerului markerul Ki-67 a
arătat scăderea activităţii proliferative cu scăderea gradului de diferenţiere şi cu creşterea
cantităţii de mucină.

BIBLIOGRAFIE

21
Adell R, Marcote E, Segarra MA, Pellicer V, Gamón R, Bayón AM, et al. Is mucinous
colorectal adenocarcinoma a distinct entity? Gastroenterol Hepatol 2002; 25: 534-540.

Allen A, Hutton DA, Pearson JP. "The MUC2 gene product: a human intestinal mucin". Int. J.
Biochem. Cell Biol. 1998;30 (7): 797–801.

American Cancer Society: Special section: Colon & rectum cancer. In: Cancer facts & figures - 1999;
Atlanta: 1999. p. 18-23.

Baldus SE, Hanisch FG, Kotlarek GM, Zirbes TK, Thiele J, Isenberg J. Co-expression of
MUC1 core peptide and the Thomsen Friedenreich antigen in colorectal neoplasms. Cancer
1998;82:1019-27.

Bara J, Chastre E, Mahiou J, Singh RL, Forgue-Lafitte ME, Hollande E, Godeau F. Gastric
M1 mucin, an early oncofetal marker of colon carcinogenesis, is encoded by the MUC5AC
gene. Int J Cancer. 1998 Mar 2;75(5):767-73.

Biemer-Hüttmann AE, Walsh MD, McGuckin MA, Simms LA, Young J, Leggett BA, Jass
JR. Mucin core protein expression in colorectal cancers with high levels of microsatellite
instability indicates a novel pathway of morphogenesis. Clin Cancer Res 2000; 6: 1909-1916.

Byrd JC, Bresalier RS. Mucins and mucin binding proteins in colorectal cancer. Cancer
Metastasis Rev. 2004 Jan-Jun;23(1-2):77-99.

Castro EB, Rosen PP, Quan SHQ. Carcinoma of large intestine in patients irradiated for carcinoma of
cervix and uterus. Cancer 1973;31:45-52.

Cipăian CR. Carcinomul colorectal. Aspecte epidemiologice şi de screening. Teză de

doctorat. Cluj. 2003.

Chen JS, Hsieh PS, Chiang JM, Yeh CY, Tsai WS, Tang R, Changchien CR, Wu RC. Clinical
outcome of signet ring cell carcinoma and mucinous adenocarcinoma of the colon. Chang
Gung Med J. 2010 Jan-Feb;33(1):51-7.

Crişan D. Corelaţii anatomoclinice în cancerul colorectal. Teză de doctorat. Cluj. 2001

Cryns V, Yuan J. Proteases to die for. Genes Dev. 1998 Jun 1;12(11):1551-70.

de Bolos C, Real FX, Lopez-Ferrer A. Regulation of mucin and glycoconjugate expression:

from normal epithelium to gastric tumors. Front Biosci. 2001 Oct 1;6:D1256-63.

Du W, Mah JT, Lee J, Sankila R, Sankaranarayanan R, Chia KS. Incidence and survival of
mucinous Adenocarcinoma of the colorectum: a population-based study From an Asian
country. Dis Colon Rectum 2004; 47: 78-85.

Duchrow M, Ziemann T, Windhövel U, Bruch HP, Broll R. Colorectal carcinomas with high
MIB-1 labelling indices but low pKi67 mRNA levels correlate with better prognostic
outcome. Histopathology. 2003 Jun;42(6):566-74.

Eckhart L, Ban J, Fischer H, Tschachler E. Caspase-14: analysis of gene structure and mRNA
expression during keratinocyte differentiation. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Nov
2;277(3):655-9.

22
Filipe M I, Bancroft B M. Abnormal patterns of mucus secretion in apparently normal mucosa
of large intestine with carcinoma. Cancer 1974;34:262-90.

Filipe MI, Branfoot AC (1976) Mucin histochemistry of the colon In: Morson BC (ed)
Current Topics in Pathology. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 143-178.

Filipe MI (1969) Value of histochemical reactions for mucosubstances in the diagnosis of

certain pathological conditions of the colon and rectum. Gut 10:577-586

Forgue-Lafitte ME, Fabiani B, Levy PP, Maurin N, Flejou JF, Bara J. Abnormal expression of
M1/MUC5AC mucin in distal colon of patients with diverticulitis, ulcerative colitis and
cancer. Int J Cancer. 2007 Oct 1;121(7):1543-9.

Franzin G, Grigioni WF, Dina R, Scarpa A, Zamboni G. Mucin secretion and morphological

Ghavam-Nasiri MR, Rezaei E, Ghafarzadegan K, Seilanian-Toosi M, Malekifard H.

Expression of p53 in colorectal carcinoma: correlation with clinicopathologic features. Arch
Iran Med. 2007 Jan;10(1):38-42.

Gheorghe L, Gheorghe C, Cazacu M. Cancerul colorectal. In: Grigorescu M, editor. Tratat de

Gastroenterologie. Bucureşti: Editura Medicala Naţională; 2001. p. 139-173.

Goi T, Obata S, Inoue T, Fujioka M, Hirono Y, Katayama K, Yamaguchi A.

Clinicopathological study of the colorectal mucinous carcinomas. Int Surg 2006;91:352-7.

Grassi, A., Abbolito, M. R., Greiner, J. W., and Schlom, J. TAG-72 (CA 72-4 assay) as a
complementary serum tumor antigen to carcinoembryonic antigen in monitoring colorectal
cancer patients. Cancer (Phila.), 72: 2098-2106, 1993.

Gurzu S. Corelarea factorilor prognostici clasici şi moderni cu angiogeneza şi

limfangiogeneza în carcinoamele colorectale. Teză de doctorat. Tg. Mureş. 2008.

Guyonnet Duperat V, Audie JP, Debailleul V, Laine A, Buisine MP, Galiegue-Zouitina S,

Pigny P, Degand P, Aubert JP, Porchet N. Characterization of the human mucin gene
MUC5AC: a consensus cysteine-rich domain for 11p15 mucin genes? Biochem J. 1995 Jan
1;305 ( Pt 1):211-9.

Hamilton SR, Vogelstein B, Kudo S, et al. Carcinoma of the colon and rectum. In: Hamilton
SR, Aaltonen LA, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and
Genetics. Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC Press; 2000:103-143.

Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.

Hector S, Prehn JH. Apoptosis signaling proteins as prognostic biomarkers in colorectal

cancer: a review. Biochim Biophys Acta. 2009 Apr;1795(2):117-29.

Hugh TJ, Dillon SA, Taylor BA, Pignatelli M, Poston GJ, Kinsella AR. Cadherin-catenin
expression in primary colorectal cancer: a survival analysis. Br J Cancer. 1999
Jun;80(7):1046-51.

Ishida H, Sadahiro S, Suzuki T, Ishikawa K, Kamijo A, Tajima T et al. Proliferative,

infiltrative and metastatic activities in colorectal tumours assessed by MIB-1 antibody.
Oncology 2003;10:1741–5.

23
Ishizu H, Kumagai J, Eishi Y, Takizawa T, Koike M. Mucin core protein expression by
colorectal mucinous carcinomas with or without mucus hyperplasia. J Gastroenterol 2004;
39:125-132.

Johnstone RW, Ruefli AA, Lowe SW. Apoptosis: a link between cancer genetics and
chemotherapy. Cell. 2002 Jan 25;108(2):153-64.

Kakar S, Aksoy S, Burgart LJ, Smyrk TC. Mucinous carcinoma of the colon: correlation of
loss of mismatch repair enzymes with clinicopathologic features and survival. Mod Pathol.
2004 Jun;17(6):696-700.

Kanazawa T, Watanabe T, Kazama S, Tada T, Koketsu S, Nagawa H. Poorly differentiated

adenocarcinoma and mucinous carcinoma of the colon and rectum show higher rates of loss
of heterozygosity and loss of E-cadherin expression due to methylation of promoter region.
Int J Cancer. 2002 Nov 20;102(3):225-9.

Kanemitsu Y, Kato T, Hirai T, Yasui K, Morimoto T, Shimizu Y, et al. Survival after curative
resection for mucinous adenocarcinoma of the colorectum. Dis Colon Rectum 2003; 46: 160-
167.

Kang H, O'Connell JB, Maggard MA, Sack J, Ko CY. A 10-year outcomes evaluation of
mucinous and signet-ringcell carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2005; 48:
1161-1168.

King-Yin Lam A, Ong K, Ho YH. Colorectal mucinous adenocarcinoma: the

clinicopathologic features and significance of p16 and p53 expression. Dis Colon Rectum.
2006 Sep;49(9):1275-83.

Kinsella AR, Green B, Lepts GC, Hill CL, Bowie G and Taylor BA (1993) The role of the
cell–cell adhesion molecule E-cadherin in large bowel tumour cell invasion and metastasis. Br
J Cancer 67: 904–909

Kocer B, Soran A, Erdogan S, Karabeyoglu M, Yildirim O, Eroglu A, Bozkurt B, Cengiz O.

Expression of MUC5AC in colorectal carcinoma and relationship with prognosis. Pathol Int
2002; 52: 470-477.

Longo R, Morabito A, Carillio G, Lanzi G, Castellana MA, Amici S, et al. Multiorganic

dissemination of a colorectal signet ring cell carcinoma with fulminant clinical course. Int J
Gastrointest Cancer 2006; 37: 49-54.

Lopez-Ferrer A, Curull V, Barranco C, Garrido M, Lloreta J, Real FX, de Bolos C. Mucins as

differentiation markers in bronchial epithelium. Squamous cell carcinoma and
adenocarcinoma display similar expression patterns. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001
Jan;24(1):22-29.

Lopez-Ferrer A, de Bolos C, Barranco C, Garrido M, Isern J, Carlstedt I, Reis CA, Torrado J,

Real FX. Role of fucosyltransferases in the association between apomucin and Lewis antigen
expression in normal and malignant gastric epithelium. Gut. 2000 Sep;47(3):349-56.

Maksimovi S. Survival rates of patients with mucinous adenocarcinoma of the colorectum.

Med Arh 2007;61:26-9.

24
Manne U, Weiss HL, Grizzle WE. Racial differences in the prognostic usefulness of MUC1
and MUC2 in colorectal adenocarcinomas. Clin Cancer Research. 2000;6:4017-25.

Matsuda K, Masaki T, Watanabe T, Kitayama J, Nagawa H, Muto T, Ajioka Y: Cliinical

significance of MUC1 and MUC2 mucin and p53 protein expression in colorectal carcinoma.
Jpn J Clin Oncol 2000;30: 89–94.

Matull WR, Andreola F, Loh A, Adiguzel Z, Deheragoda M, Qureshi U, Batra SK, Swallow
DM, Pereira SP. MUC4 and MUC5AC are highly specific tumour-associated mucins in
biliary tract cancer. Br J Cancer. 2008 May 20;98(10):1675-81. Epub 2008 May 13.

McLeod HL, Church RD: Molecular predictors of prognosis and response to therapy in
colorectal cancer. Cancer Chemother Biol Response Modif 21:791-801, 2003

Michael-Robinson MJ, Reid EL, Puride MD, Biemer-Huttmann EA, Walsh DM, Pandeeya N,
et al. Proliferation ,Apoptosis and Survival in High Level Microsatellite Instability Sporadic
Colorectal Cancer. Clinical Cancer Research 2001;7:2347–56.

Munro AJ, Lain S, Lane DP: P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: A
systematic review. Br J Cancer 92:434-444, 2005

Nabi U, Nagi AH, Sami W. Ki-67 proliferating index and histological grade, type and stage of
colorectal carcinoma. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2008 Oct-Dec;20(4):44-8.

Negri FV, Wotherspoon A, Cunningham D, Norman AR, Chong G, Ross PJ. Mucinous
histology predicts for reduced fluorouracil responsiveness and survival in advanced colorectal
cancer. Ann Oncol. 2005 Aug;16(8):1305-10. Epub 2005 Apr 27.

Nguyen MD, Plasil B, Wen P, Frankel WL. Mucin profiles in signet-ring cell carcinoma.
Arch Pathol Lab Med 2006; 130:799-804.

Odone V, Chang L, Caces J, Georhe SL, Pratt CB. The natural history of colorectal cancer in
adolescents. Cancer 1982; 49: I7 16-1720.

Ogino S, Brahmandam M, Cantor M, Namgyal C, Kawasaki T, Kirkner G, Meyerhardt JA,

Loda M, Fuchs CS. Distinct molecular features of colorectal carcinoma with signet ring cell
component and colorectal carcinoma with mucinous component. Mod Pathol. 2006
Jan;19(1):59-68.

Onodera M, Nishigami T, Torii I, Sato A, Tao LH, Kataoka TR, Yoshikawa R, Tsujimura T.
Comparison between colorectal low- and high-grade mucinous adenocarcinoma with MUC1
and MUC5AC. World J Gastrointest Oncol. 2009 Oct 15;1(1):69-73.

Papadopoulos VN, Michalopoulos A, Netta S, Basdanis G, Paramythiotis D, Zatagias A,

Berovalis P, Harlaftis N. Prognostic significance of mucinous component in colorectal
carcinoma. Tech Coloproctol. 2004 Nov;8 Suppl 1:s123-5.

Park SY, Lee HS , Choe G, Chung JH, Kim WH. Clinicopathological characteristics,
microsatellite instability, and expression of mucin core proteins and p53 in colorectal
mucinous adenocarcinomas in relation to location. Virchows Arch 2006; 449: 40-47.

Perez RO, Bresciani BH, Bresciani C, Proscurshim I, Kiss D, Gama-Rodrigues J, Pereira DD,
Rawet V, Cecconnello I, Habr-Gama A. Mucinous colorectal adenocarcinoma: influence of

25
mucin expression (Muc1, 2 and 5) on clinico-pathological features and prognosis. Int J
Colorectal Dis. 2008 Aug;23(8):757-65. Epub 2008 May 6.

Petrowsky H, Sturm I, Graubitz O, Kooby AD, Staib-Sebler E, Gog C et al. Relevance of Ki-
67 antigen expression and K-ras mutation in colorectal liver metastases. EJSO. 2001;27:80–7.

Putt KS, Chen GW, Pearson JM, Sandhorst JS, Hoagland MS, Kwon JT, Hwang SK, Jin H,
Churchwell MI, Cho MH, Doerge DR, Helferich WG, Hergenrother PJ. Small-molecule
activation of procaspase-3 to caspase-3 as a personalized anticancer strategy. Nat Chem Biol.
2006 Oct;2(10):543-50. Epub 2006 Aug 27.

Rosai and Ackerman's Surgical Pathology, 9th ed. Edited by Juan Rosai. St. Louis, MO:
Mosby, 2004, p.817-821.

Safaee A, Moghimi-Dehkordi B, Fatemi SR, Ghiasi S, Nemati-Malek F, Zali MR.

Characteristics of colorectal mucinous adenocarcinoma in iran. Asian Pac J Cancer Prev.
2010;11(5):1373-5.

Saleh HA, Jackson H, Khatib G, Banerjee M. Correlation of bcl-2 Oncoprotein

Immunohistochemical Expression with Proliferation Index and Histopathologic Parameters in
Colorectal Neoplasia. AppI Immunohistochem Mol Morphol 2000;8:175–82.

Scholzen T, Gerdes J. "The Ki-67 protein: from the known and the unknown". J. Cell.
Physiol. 2000;182 (3): 311–22.

Song W, Wu SJ, He YL, Cai SR, Zhang CH, Zhang XH, Zhan WH. Clinicopathologic
features and survival of patients with colorectal mucinous, signet-ring cell or non-mucinous
adenocarcinoma: experience at an institution in southern China. Chin Med J (Engl). 2009 Jul
5;122(13):1486-91.

Soung YH, Lee JW, Kim SY, Park WS, Nam SW, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH. Somatic
mutations of CASP3 gene in human cancers. Hum Genet. 2004 Jul;115(2):112-5. Epub 2004
May 4.

Sugarbaker PH. Mucinous colorectal carcinoma. J Surg Oncol 2001; 77: 282-283.

Thornton DJ, Rousseau K, McGuckin MA. Structure and function of the polymeric mucins in
airways mucus. Annu Rev Physiol. 2008;70:459-86.

Torsello A, Garufi C, Cosimelli M, Diodoro MG, Zeuli M, Vanni B, Campanella C, D'Angelo

C, Sperduti I, Perrone Donnorso R, Cognetti F, Terzoli E, Mottolese M; Colorectal Disease
Management Team, Regina Elena Cancer Institute, Rome, Italy. P53 and bcl-2 in colorectal
cancer arising in patients under 40 years of age: distribution and prognostic relevance. Eur J
Cancer. 2008 Jun;44(9):1217-22.

Tsanou E, Peschos D, Batistatou A, Charalabopoulos A, Charalabopoulos K. The E-cadherin

adhesion molecule and colorectal cancer. A global literature approach. Anticancer Res. 2008
Nov-Dec;28(6A):3815-26

van der Woude CJ, Moshage H, Homan M, Kleibeuker JH, Jansen PL, van Dekken H.
Expression of apoptosis related proteins during malignant progression in chronic ulcerative
colitis. J Clin Pathol. 2005 Aug;58(8):811-4.

26
Velcich A, Yang W, Heyer J, Fragale A, Nicholas C, Viani S, Kucherlapati R, Lipkin M,
Yang K, Augenlicht L. Colorectal cancer in mice genetically deficient in the mucin Muc2.
Science. 2002 Mar 1;295(5560):1726-9.

Voynow JA, Gendler SJ, Rose MC. Regulation of mucin genes in chronic inflammatory
airway diseases. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Jun;34(6):661-5.

Westra JL, Plukker JT, Buys CH, et al: Genetic alterations in locally advanced stage II/III
colon cancer: A search for prognostic markers. Clin Colorectal Cancer 4:252-259, 2004.

Wu CS, Tung SY, Chen PC, Kuo YC. Clinicopathological study of colorectal mucinous
carcinoma in Taiwan: a multivariate analysis. J Gastroenterol Hepatol 1996; 11: 77-81.

Wu X, Chen VW, Martin J, Roffers S, Groves FD, Correa CN, Hamilton-Byrd E, Jemal A;
Comparative Analysis of Incidence Rates Subcommittee, Data Evaluation and Publication
Committee, North American Association of Central Cancer Registries. Subsite-specific
colorectal cancer incidence rates and stage distributions among Asians and Pacific Islanders
in the United States, 1995 to 1999. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Jul;13(7):1215-
22.

27