R E G LA R E A A C T I V I T Ă Ţ I I

C A R D I O V A S C U LA R E

Aparatul cardiovascular trebuie să adapteze în mod continuu fluxul circulator asigurat

ţesuturilor în funcţie de necesarul extrem de variabil al acestora.

Mecanismele prin care se realizează acest lucru cuprind:

 autoreglare intrinsecă, prin care fluxul circulator realizat de inimă sau asigurat într-
un teritoriu circulator este adaptat condiţiilor hemodinamice care îi sunt impuse şi

 reglare extrinsecă care, prin intremediul sistemului neuro-endocrin, reglează fluxul

circulator în funcţie de necesităţile globale ale organismului.

REGLAREA INTRINSECĂ A ACTIVITĂŢII CARDIACE

Cuprinde acele mecanisme care acţionează şi asupra inimii scoase din organism
permiţându-i să-şi adapteze în anumite limite debitul cardiac condiţiilor care îi sunt impuse.

În practica clinică inima funcţionează în condiţii asemănătoare

 în cazul cordului denervat în urma transplantului cardiac şi parţial

 a insuficienţei cardiace cronice, când se produce depleţia severă a depozitelor de

noradrenalină la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice; în ambele cazuri însă sunt
prezente însă si mecanisme sistemice de reglare, îndeosebi de tip umoral.

După modul în care lungimea fibrei miocardice este implicată în aceste mecanisme se
vorbeşte despre o autoreglare heterometrică şi una homeometrică.
 AUTOREGLAREA HETEROMETRICĂ

Are la bază relaţia care se stabileşte între lungimea inţială a fibrei miocardice şi forţa de
contracţie a acesteia.

Bazele ultrastructurale ale mecanismului de reglare heterometrică au fost puse de studiile

efectuate pe muşchi papilar, la care printr-un aranjament experimental adecvat se poate
studia tensiunea musculară dezvoltată în timpul contracţiei izometrice în funcţie de
lungimea iniţială a fibrei miocardice.

Explicarea relaţiei lungime-tensiune la nivelul fibrei musculare se bazează în primul rând

pe un model ultrastructural al interacţiunii dintre filamentele de actină şi miozină,
lungimea sarcomerului cuprinsă între 2.0 şi 2.2 m dovedindu-se optimă pentru
interacţiunea maximă a acestora. La lungimi ale sarcomerului care depăşesc 2.0 m forţa
scade ca urmare a lărgirii zonei H şi a reducerii suprapunerii filamentelor groase şi subţiri,
atunci când lungimea sarcomerului depăşeşte 3.6 m ne mai existând practic
suprapunere. La lungimi ale sarcomerului sub 2.0 m reducerea forţei se datoreşte faptului
că filamentele subţiri se întâlnesc în centrul sarcomerului şi se suprapun pe măsură ce
lungimea scade în continuare; aceasta împiedică formarea punţilor dar şi alterează
capacitatea filamentelor de a lega Ca+2

Extinderea acestei relaţii la nivelul inimii ca întreg a fost realizată iniţial de Frank (1895)
care descrie la inima izolată de broască răspunsul mecanic crescut în urma creşterii
gradului de umplere al acesteia.

Experimentele au fost detaliate ulterior de Starling (1914) folosind ca şi model preparatul

cord-plămân (fig.@@) la care s-a putut demonstra răspunsul inimii la creşterea întoarcerii
venoase respectiv creşterea rezistenţei arteriale.

Figura @@. Reprezentare schematică a preparatului cord-plămân imaginat de Starling.

AD este încanulat iar gradul lui de umplere dintr-un rezervor sanguin poate fi reglat
experimental. Sângele din AD trece în VD şi este apoi împins în circulaţia pulmonară, de
unde se întoarce în AS prin venele pulmonare. Aorta este ligaturată la nivelul arcului aortic
iar trunchiul brahio-cefalic este încanulat, sângele pompat de VS fiind preluat prin canulă şi
dirijat în spre rezervorul sanguin din care se încarcă AD; o rezistenţă reglabilă (rezistenţa
Starling) este plasată pe parcursul acestei canule. Aranjamentul experimental permite
măsurarea atât a volumelor ventriculare cât şi a presiunii atriale şi aortice; debitul cardiac
este măsurat prin volumul de sânge care se reîntoarce în rezervorul sanguin.

Reprezentarea grafică a acestor relaţii ilustrând performanţa cordului ca întreg nu foloseşte

lungimea fibrei miocardice şi tensiunea dezvoltată ci echivalenţi ai acestora la inima ca
întreg, respectiv presiunea telediastolică ventriculară ca echivalent al întinerii iniţ iale şi
volumul bătaie ca echivalent al tensiunii miocardice. Se poate remarca că se obţine o
relaţie asemănătoare cu a curbei lungime-tensiune activă la nivelul fibrei miocardice în
sensul că la creşterea presiunii de umplere ventriculare inima răspunde prin creşterea
volumului bătaie până la atingerea unui vârf dincolo de care volumul bătaie începe să
scadă. Această relaţie este adesea desemnată cu numele de mecanismul Frank-Starling
de reglare a activităţii inimii.

La cordul uman normal vârful curbei de performanţă ventriculară corespunde unei presiuni
telediastolice ventriculare în jur de 12 mm Hg, mai mare decât presiunea telediastolică
normală de 2.5 mm Hg în VD şi 6 mm Hg în VS. Acesta reprezintă un mecanism adaptativ
important întrucât permite inimii normale să îşi crească volumul bătaie prin creşterea
presiunii de umplere ventriculare.

În realitate mecanismul Frank-Starling nu este ilustrat de o curbă unică, ci de o familie de

curbe, reprezentând dependenţa volumului bătaie nu numai de presiunea telediastolică
ventriculară dar şi de contractilitate, o proprietate intrinsecă a miocardului. Creşterea
contractilităţii deplasează curba performanţei cardiace la stânga şi în sus, permiţând
realizarea unui debit cardiac mai mare pentru aceleaşi valori ale presiunii telediastolice
ventriculare. Dimpotrivă, scăderea contractilităţii deplasează curba performanţei cardiace
la dreapta şi în jos; în această situaţie chiar creşteri minore a presiunii de umplere
ventriculare se vor situa pe partea descendentă a curbei Frank-Starling explicând
ineficienţa adaptativă mecanismului heterometric (fig.@@).
Importanţa practică a mecanismului Frank-Starling ar putea fi legată de adaptarea
debitului cardiac în bradicardie, când prin prelungirea diastolei creşte umplerea
ventriculară determinând creşterea volumului bătaie şi de corelarea debitului cardiac al
celor doi ventriculi. Datorită faptului că cei doi ventriculi funcţionează ca un sistem de
pompe aşezate în serie într-un circuit închis, debitele lor trebuie să se menţină riguros
egale. În acest sens rolul inimii în determinarea debitului cardiac este mai mult un rol
permisiv, în sensul că ea se adaptează continuu prin mecanismul Frank-Starling nivelului
impus de întoarcerea venoasă.

Semnificaţia reală a mecanismului Frank-Starling în reglarea cardiacă este însă dificil de

apreciat, modelele experimentale folosite operând cu inima scoasă din organism, în
condiţiile în care influenţa sacului pericardic şi a presiunilor intratoracice pot influenţa
semnificativ aspectul curbelor performanţei cardiace.

AUTOREGLAREA HOMEOMETRICĂ

Se referă la acele mecanisme care intervin fără participarea lungimii fibrelor cardiace,
realizându-se prin () variaţiile contractilităţii miocardice şi () variaţiile frecvenţei cardiace.

Autoreglarea prin modificarea contractilităţii miocardice

Reprezintă un mecanism de reglare homeometrică cunoscut şi sub numele de efect

Anrep.

În experimentele efectuate folosind preparatul cord-plămân s-a constatat că doar

mecanismul Frank-Starling nu explică în totalitate modificările adaptative observate. Astfel
creşterea acută a întoarcerii venoase determină iniţial creşterea presiunii telediastolice
ventriculare şi pe baza mecanismului Frank-Starling o creştere a volumului bătaie. În
continuare se poate constata că menţinând întoarcerea venoasă crescută, volumul bătaie
se menţine în continuare crescut deşi presiunea telediastolică revine la valoarea iniţială.
Această modificare a performanţei cardiace independent de modificarea presarcinii
reprezintă, conform definiţiei, o modificare a contractilităţii (fig.@@).
Au fost propuse mai multe explicaţii ale efectului Anrep cum ar fi eliberarea bruscă de
catecolamine în miocard sau refacerea miocardului în urma ischemiei subendocardice la
care a fost supus în timpul creşterii presiunii intracavitare.

O explicaţie plauzibilă ar fi legată de stimularea prin creşterea tensiunii la perete

receptorilor miocardici de întindere, determinând creşterea Na + citosolic şi, prin intermediul
schimbului Na+-Ca+2 a Ca+2 citosolic.

Autoreglarea prin modificările frecvenţei cardiace

Reprezintă un al doilea mecanism de autoreglare cunoscut sub numele de fenomenul în

scară sau efectul Bowditch. Acest fenomen a fost descris iniţial de Bowditch (1891) la
ventriculul de broască, la care observă că la creşterea frecvenţei de stimulare, contracţiile
devin din ce în ce mai puternice (fig.@@).

Un fenomen similar este cel al potenţării postextrasistolice, în care după o depolarizare

prematură, bătaia care urmează pauzei extrasistolice are o forţă contractilă mai mare.
Acest lucru a fost iniţial atribuit mecanismului Frank-Starling, datorită umplerii diastolice
mai mari care urmează pauzei postextrasistolice. Se poate constata însă că această
creştere a forţei contractile se menţine timp de mai multe contracţii care urmează bătăii
premature, fenomen similar celui în scară (fig.@@).

Şi la om studii efectuate pe fragmente de miocard ventricular arată o creştere a forţei

contractile în funcţie de frecvenţa de stimulare, cu un maxim în jurul frecvenţei ventric ulare
de 150-180/min (fig.@@). Cu toate acestea frecvenţa optimă la inima in situ este mai dificil
de apreciat, ea fiind determinată nu numai de acea frecvenţă care asigură performanţa
mecanică maximă la fibra izolată, ci şi de necesitatea asigurării unui timp adecvat de
umplere ventriculară.

Mecanismul fenomenului în scară este legat în primul rând de dinamica ionului de Ca +2 la

nivelul celulei miocardice. Creşterea frecvenţei de stimulare prin numărul mai mare de
activări ale celulei pe unitatea de timp determină mărirea influxului celular de Na + şi Ca+2.
Aceşti ioni sunt expulzaţi din celulă prin activarea sistemelor de transport activ (ATP-aza
Na+-K+ dependentă şi antiportul Na +-Ca+2) a căror intrare în funcţiune prezintă o oarecare
latenţă faţă de creşterea frecvenţei de stimulare. Ca urmare ia naştere un decalaj în timp
între pătrunderea în exces a Ca +2 în celulă şi posibilitatea lui de expulzie, producând
creşterea Ca+2 intracelular şi consecutiv a forţei de contracţie.

La miocardul insuficient, creşterea frecvenţei de stimulare nu mai este însoţită de creşterea

forţei contractile, datorită existenţei unei supraîncărcări celulare cu Ca +2 cu deficienţa de
acceptare a acestuia la nivelul reticulului sarcoplasmic.

REGLAREA INTRINSECĂ A CIRCULAŢIEI

Cuprinde acele mecanisme prin care fluxul circulator într-un anumit teritoriu se menţine
adecvat necesităţilor metabolice locale, independent de modificările presiunii de perfuzie la
acest nivel. Aceste mecanisme sunt importante cu precădere în anumite teritorii, cum ar fi
cel cerebral sau coronarian ale căror particularităţi metabolice fac ca ele să fie mai puţin
influenţate de mecanismele de reglare extrinseci.

Mecanismele intrinseci de autoreglare cuprind autoreglarea miogenă, metabolică şi cea

dependentă de endoteliul vascular.

AUTOREGLAREA MIOGENĂ

Ipoteza autoreglării miogene susţine posibilitatea contracţiei muşchiului neted vascular ca

urmare a creşterii presiunii transmurale sau a relaxării acestuia la scăderea presiunii.

Ca urmare se modifică şi rezistenţa la flux, făcând ca pe un domeniu destul de larg de

variaţii ale presiunii de perfuzie, fluxul circulator să se menţină relativ constant.

Autoreglarea miogenă a fost demonstrată pe fragmente izolate de arteră (fig.@@) fiind

independentă de prezenţa endoteliului vascular; dimpotrivă administrarea unui
vasodilatator direct (nitroprusiat) suprimă autoreglarea miogenă.

Figura @@. Preparat experimental folosit pentru demonstrarea mecanismului de

autoreglare miogenă. Fragmentul de arteră este încanulat la ambele capete, presiunea de
perfuzie şi fluxul circulator putând fi reglate la nivelul dorit. (A) Creşterea presiunii
transmurale în condiţii de flux absent este urmată imediat de creşterea diametrului arterial,
iar apoi la scurt timp de constricţia arterei ca urmare a mecanismului de autoreglare
miogenă. (B) Răspunsul miogen este independent de endoteliul vascular, fiind prezent şi în
condiţiile denudării endoteliului; administrarea de nitroprusiat suprimă autoreglarea
miogenă, la creşterea presiunii transmurale apărând doar distensia pasivă a arterei.

Mecanismul autoreglării miogene stă probabil în activarea prin distensie a unor canale de
Ca+2 din membrana muşchiului neted vascular.

AUTOREGLAREA DEPENDENTĂ DE ENDOTELIU

Figura @@. Demonstrarea rolului endoteliului vascular în cadrul vasodilataţiei mediate de

creşterea fluxului, folosind acelaşi model experimental ca şi în figura @@. (A) Fluxul
circulator este crescut progresiv prin creşterea gradientului de presiune la capetele
fragmentului arterial (gradientul longitudinal), menţinând constantă presiunea transmurală.
Se remarcă creşterea concomitentă a diametrului arterial. (B) În condiţiile denudării
endoteliului, răspunsul vasodilatator al arterei lipseşte, demonstrând dependenţa acestuia
de NO sintetizat de endoteliul vascular.

AUTOREGLAREA METABOLICĂ

Cuprinde acele mecanisme care adaptează fluxul circulator local la necesarul de O 2 al

ţesuturilor în funcţie de activitatea acestora.

Mecanismul autoreglării metabolice este legat de acumularea locală a unor metaboliţi cu

acţiune vasodilatatoare, care cresc fluxul circulator local consecutiv creşterii necesarului
metabolic tisular, fenomen desemnat cu termenul de hiperemie activă.

Numeroase substanţe au fost propuse ca şi mediatori ai autoreglării metabolice,

semnificaţia şi ponderea implicării lor fiind probabil variabilă în funcţie de condiţii şi
teritoriul vascular: O 2, Acidul lactic, CO 2 şi H+, rolul K+.

Este posibil însă ca o parte din aceşti metaboliţi să intervină în adaptarea metabolică
legată de activitatea foarte intensă a ţesuturilor sau în hiperemia reactivă care apare după
suprimarea tranzitorie a circulaţiei într-un anumit teritoriu (fig.@@).

Figura @@. Hiperemia reactivă a membrului inferior la câine care apare după ocluzia
tranzitorie (15, 30 respectiv 60 secunde) a arterei femurale. Se remarcă gradul hiperemiei
proporţional cu durata ocluziei.
Adenozina, un metabolit rezultat din degradarea ATP-ului exercită un puternic efect
vasodilatator prin acţiunea pe receptorii vasculari de tipul A 1, efectul ei intracelular fiind
mediat prin sistemul adenilatciclază-AMPc. Rolul adenozinei în autoreglarea metabolică
este demonstrat la nivelul circulaţiei coronariene fiind foarte probabil şi la nivelul
vascularizaţiei muşchiului scheletic.

REGLAREA EXTRINSECĂ A ACTIVITĂŢII CARDIOVASCULARE

Are rolul de a adapta fluxul circulator în diferite teritorii în funcţie de necesit ăţile globale ale
organismului. Funcţionează pe baza unor arcuri reflexe având ca şi eferenţă sistemul
nervos vegetativ şi pe cel endocrin.

Organizarea generală a unui asemenea arc reflex cuprinde

 receptorii care preiau informaţiile legate de constantele biologice care trebuie

reglate,

 căile aferente, care transmit informaţiile dela receptori

 centrii nervoşi şi

 căile eferente prin intermediul cărora semnalul de reglare este transmis

 efectorilor reprezentaţi de inimă şi vasele de sânge.

Reflexele cardiovasculare sunt dirijate cel mai adesea, dar nu intotdeauna, spre
stabilizarea presiunii arteriale.

De exemplu, răspunsul reflex la creşterea presiunii arteriale este reprezentat de

bradicardie şi vasodilataţie periferică, restabilind valoarea presiunii arteriale la nivelul iniţial
(reflex depresor). Atunci când o modificare a unei variabile fiziologice cum ar fi presiunea
arterială, declanşează un răspuns care tinde să aducă această variabilă la valoarea de
echilibru (set point), acest proces de reglare poartă numele de feedback negativ.
Reflexele baroreceptoare sunt un bun exemplu de feedback negativ.

Alte reflexe cum sunt cele declanşate de chemoreceptorii arteriali sunt excitatorii. Ele mai
degrabă cresc decât stabilizează presiunea arteriala (reflex presor). Mai mult, scoarţa
cerebrală poate iniţia modificări cardiovasculare non-reflexe. De exemplu, la sportivi
înaintea startului competiţional, semnale de la nivel cerebral ajută la creşterea frecvenţei
cardiace, ca un fel de pregătire pentru solicitarea ce va urma. Prin contrast cu fenomenul
de feedback, acest fenomen este denumit feedforward.

Trebuie însă ţinut cont că numeroase dintre mecanismele intervenind în reglarea nervoasă
cardiovasculară au fost demonstrate prin studii efectuate pe animale anesteziate, fiind
dificil de extrapolat dacă funcţionarea lor ar fi identică la subiectul conştient.

RECEPTORII

Majoritatea receptorilor răspund la modificări mecanice ale inimii, vaselor de sânge dar şi
ale altor structuri (fibrea musculare, parenchim pulmonar) fiind desemnaţi cu numele de
mecanoreceptori. Alţi receptorii răspund la modificările unor parametrii biochimici a
mediului intern, fiind desmnaţi cu numele de chemoreceptori.

Receptorii arteriali

Mecanoreceptorii arteriali sunt receptori de întindere şi nu baroreceptori (aşa cum de

multe ori sunt impropriu numiţi), răspunzând la distensia structurilor vasculare ca urmare a
modificărilor de presiune la acest nivel, fiind reprezentaţi de terminaţii nervoase situate în
adventicea peretelui arterial şi conectate cu fibre mielinizate sau nemielinizate.

Cei mai importanţi receptori arteriali sunt localizaţi la nivelul sinusului carotidian şi
arcului aortic.

Fig.@@. Localizarea baro- şi chemoreceptorilor implicaţi în reglarea circulaţiei şi

aferenţele care pornesc de la acest nivel Sinusul carotidian este o porţiune uşor dilatată a
arterei carotide interne, imediat deasupra punctului ei de origine din artera carotidă
comună. La nivelul bifurcaţiei arterei carotide se găseşte glomusul carotidian.

Impulsurile provenind de la nivelul sinusului carotidian sunt transmise pe calea nervului

sinusal, ram al glosofaringianului, la nucleul tractului solitar din trunchiul cerebral.
Impulsurile provenind de la baroreceptorii aortici ajung la acelaşi nucleu pe calea
nervului vag.
Frecvenţa descărcărilor impulsurilor de la nivelul baroreceptorilor creşte progresiv cu
creşterea presiunii arteriale, receptorii de la nivelul sinocarotidian fiind însă mult mai
sensibili decât cei aortici. Pe de alta parte însă, baroreceptorii sunt stimulaţi nu numai de
magnitudinea presiunii (sensibilitate statică) ci şi de rata ei de creştere (sensibilitate
dinamică) (fig. @@).

Fig. @@. Relaţia dintre modificările fazice ale presiunii arteriale şi frecvenţa descărcărilor
de la nivelul baroreceptorilor sinocarotidieni pentru diferite niveluri ale presiunii arteriale
medii. Se poate observa că aceşti baroreceptori sunt operanţi pentru valori ale presiunii
arteriale medii între 50 şi 200 mm Hg, pentru valori fiziologice ale presiunii arteriale ei
descărcând o salvă de impusuri la începutul ejecţiei ventriculare, atunci când presiunea
arterială creşte, în timp ce la valori ale presiunii arteriale de 200 mm Hg descărcarea de
impulsuri este practic continuă.

Creşterea frecvenţei descărcărilor la nivelul baroreceptorilor arteriali inhibă activitatea

centrilor presori, determinând vasodilataţie asociată cu bradicardie şi ca urmare, scăderea
presiunii arteriale.

Pragul unui baroreceptor reprezintă cea mai scăzută presiune care la nivelul acestuia
declanşează un potenţial de acţiune. În funcţie de acest prag, mielinizarea axonului şi
viteza de conducere, se disting două tipuri de fibre pornind de la baroreceptori: tipul A şi
tipul C.

Fibrele A, mielinizate, cu viteză de conducere rapidă şi diametru mai mare, sunt mai puţin
numeroase. Pragul lor de activare este mai scăzut, în domeniul a 30-90 mm Hg, fiind ca
urmare active la valori normale ale presiunii arteriale, descărcând o salvă de impulsuri cu
fiecare sistolă ventriculară.

Fibrele C, nemielinizate, cu viteză de conducere lentă şi diametru mai mic, sunt mai
numeroase. Pragul lor de activare este mai ridicat, în domeniul de 70-140 mm Hg, numai
un sfert dintre ele fiind active la valori normale ale presiunii arteriale, acestea descărcând
impulsuri cu frecvenţă scăzută la creşterea presiunii.
Frecvenţa medie de descărcare a impulsurilor în aceste fibre creşte cu presiunea arterială
medie; panta acestui răspuns poartă numele de sensibilitate. În domeniul mediu de
operare, fibrele A sunt de 2-3 ori mai sensibile decât fibrele C, fiind esenţiale în
semnalarea informaţiilor de la baroreceptori. Pe de altă parte, la presiuni mari fibrele A
ating un maxim al descărcărilor (saturaţie) în timp ce fibrele C rămân în continuare
responsive.

Baroreceptorii arteriali joacă rolul esenţial în ajustarea pe termen scurt a activităţii cardiace
şi presiunii arteriale, atunci când apar modificări rapide ale rezistenţei periferice, de bitului
cardiac sau volumului sanguin, aşa cum se întâmplă în modificări posturale, efort fizic sau
hemoragie.

Chemoreceptorii arteriali sunt localizaţi la nivelul corpusculului (glomusului) carotidian şi

corpusculilor aortici, mici structuri nodulare foarte bine vascularizate adiacente sinusului
carotidian şi arcului aortic. Fibrele aferente pornind de la aceste structuri însoţesc
aferenţele de la baroreceptori pe cale nervului glosofaringean respectiv vag.

Chemoreceptorii sunt stimulaţi în principal de presiunea parţială a oxigenului din sângele

arterial care irigă aceste regiuni şi într-o mai mică măsură de presiunea parţială a
dioxidului de carbon şi acidoză.

Rolul principal al chemoreceptorilor arteriali este acela de reglare a mişcărilor respiratorii,

influenţa lor fiind minoră asupra aparatului cardiovascular la variaţii moderate a presiunii
sanguine a gazelor respiratorii.

Atunci când aceşti receptori sunt stimulaţi prin hipoxie şi hipercapnie, reflexele declanşate
induc vasoconstricţie simpatică interesând vasele de rezistenţă şi circulaţia splahnică,
crescând presiunea arterială.

Clinic, reflexele cardiovasculare declanşate de stimularea chemoreceptorilor arteriali sunt

importante în asfixie şi stările de şoc.

Asfixia defineşte combinaţia de hipoxie cu hipercapnie; ea stimulează puternic

chemoreceptorii, declanşând reflexe care cresc presiunea arterială pentru a menţine
perfuzia cerebrală.
În şoc se produce o scădere a perfuziei corpusculului carotidian şi aortic, determinând o
hipoxie relativă care se asociază acidozei metabolice, amblele stimulând chemoreceptorii.
Vasoconstricţia reflexă menţine presiunea arterială, efectul fiind important mai ales atunci
scăderea presiunii arteriale se face dincolo de domeniul de operare al baroreceptorilor
(<70 mm Hg). Stimularea chemoreceptorilor determină de asemenea creşterea frecvenţei
mişcărilor respiratorii.

Receptorii cardiaci

Inima şi arterele pulmonare sunt bogat inervate de fibre aferente, receptorii de la care
pornesc aceste fibre fiind de patru tipuri.

Mecanoreceptori veno-atriali mielinizaţi sunt localizaţi în jurul jonţiunilor veno-atriale

stângă şi dreaptă, transmiţând impulsuri prin fibre vagale mielnizate cu diametru mare.
Stimulul fiziologic la care răspund aceşti receptori este reprezentat de distensia atrială ca
urmare a volumului sanguin cardiac. Activitatea maximă este înregistrată în timpul sistolei
atriale (pattern de tip A) sau în timpul undei V de umplere atrială (pattern de tip B), probabil
depinzând de poziţia receptorilor la nivelul peretelui atrial.

Stimularea receptorilor veno-atriali determină tahicardie reflexă; se consideră că aceasta

este cauzată de creşterea selectivă a tonusului simpatic spre nodul sinusal, fără o
diminuare concomitentă a tonusului vagal parasimpatic. Rolul său este de a împiedica
acumularea sângelui în vene cu dirijarea acestuia în spre teritoriul arterial şi acţiunea este
selectivă asupra inimii, modificările rezistenţei periferice fiind nesemnificative. Acest reflex
explică parţial „efectul Bainbridge” (1915) constând în tahicardie la injectarea rapidă de
soluţie salină în sistemul venos; un alt factor contribuind la acest efect îl constituie probabil
efectul distensiei asupra celulelor pacemaker.

Mecanoreceptorii nemielinizaţi. Aproximativ 80% din eferenţele cardiace reprezentate de

fibre cu diametru mic, nemielinizate şi o parte dintre acestea sunt conectate cu
mecanoreceptori localizaţi în atrii, ventriculi şi venele pulmonare.

Impulsurile de la aceste fibre se transmit pe calea nervului vag şi a nervilor simpat ici
cardiaci.
Activitatea mecanoreceptorilor nemielinizaţi din ventriculul stâng este slabă atâta timp cât
ventriculii nu sunt destinşi. Similar, receptorii nemielinizaţi atriali descarcă impusuri numai
dacă este vorba de o umplere atrială importantă, ca de exemplu în inspirul coincizând cu
unda V de pe presiunea atrială.

Efectul reflexului declanşat de stimulare mecanoreceptorilor nemielinizaţi este depresor,

determinând bradicardie şi vasodilataţie periferică. La animale de experienţă refelexul
este slab şi probabil cu importanţă reglatoare minimă, dar este foarte probabil însă ca la
om reflexul să fie mult mai important.

Receptorii ventriculari intervin probabil în producerea sincopelor neurocardiogenice,

declanşate de răspunsul vasoplegic şi cardioinhibitor mediat pe cale vagală. Predispoziţia
pentru sincopă neurocardiogenă poate fi explorată prin testul de tilting (fig. @@).

Figura @@. Trecerea de la poziţia orizontală la una înclinată (tilting) este urmată de
redistribuirea volemiei prin acumularea sângelui în sistemul venos al membrelor inferioare.
Aceasta declanşează un răspuns simpatic, care prin stimularea inotropismului acţionează
asupra mecanoreceptorilor ventriculari. Răspunsul parasimpatic care urmează poate
produce scăderea marcată a frecvenţei cardiace şi presiunii arteriale cu sincopă.

Baroreceptorii coronarieni funcţionează foarte asemănător cu alţi receptori arteriali,

impulsurile de la acest nivel fiind transmise pe calea nervului vag. Potenţialul reflex al
acestor receptori este de câteva ori mai mare decât cel al mecanoreceptorilor din
ventriculul stâng.

Chemoreceptorii. Majoritatea terminaţiilor nervoase nemielinizate sunt mai degrabă

chemosensibile decât mecanosensibile, declanşând impulsuri sub acţiunea adenozinei,
bradikininei, prostaglandinelor, acidului lactic şi ionilor de K+ eliberate în miocardul
ischemic. Fibrele aferente de la aceşti receptori se transmit de asemenea pe calea nervului
vag şi a nervilor simpatici cardiaci.

Se consideră că aferenţele simpatice chemosensibile mediază durerea de tip anginos,

întrucât întreruperea chirurgicală a căilor simpatice cardiace suprimă durerea anginoasă în
peste 80% din cazuri. Ele urcă prin măduva spinării pe calea tractului spinotalamic,
existând la acest nivel numeroase convergenţe cu alte fibre aferente somatice. Acestea
explică de ce durerea cardiacă este adesea percepută ca emanând din peretele toracic
sau braţe (durere referită). Reflexele declanşate de aceste aferenţe simpatice este cel mai
adesea stimulatoare, producând creşterea presiunii arteriale.

Alţi receptori

În afara receptorilor arteriali şi cardiaci implicaţi în majoritatea cazurilor în menţinerea la

nivel constant a presiunii arteriale, există o serie de receptori responsabili pentru
declanşarea unor reflexe care ajută aparatul cardiovascular să se adapteze în anumite
situaţii particulare cum ar fi hipoxia sau efortul fizic.

Receptorii pulmonari de distensie sunt stimulaţi la fiecare mişcare respiratorie,

impulsurile pornind de la aceşti receptori inhibând neuronii parasimpatici cardiaci şi
determinând tahicardie. Acest reflex este responsabil de aritmia respiratorie constând în
creşterea frecvenţei cardiace cu ocazia fiecărui inspir.

Receptorii din muşchii striaţi sunt importanţi în răspunsul cardiovascular de efort, fiind
de două tipuri: mecanoreceptori şi chemoreceptori.

Mecanoreceptorii musculari transmit impulsuri prin fibre mielinizate subţiri (grupul III de
fibre), fiind stimulaţi de presiunea locală şi contracţia musculară. Reflexele induse de
aceştia inhibă tonusul vagal, contribuind la creşterea frecvenţei cardiace în primele
secunde de efort.

Chemoreceptorii musculari transmit impulsurile prin fibre nemielinizate (grupul IV de

fibre), fiind activaţi de metaboliţi acumulaţi în timpul efortului, în primul rând ionii de po tasiu
şi fosfaţii şi într-o mai mică măsură de H+ determinaţi de formarea de acid lactic.
Acumularea acestor produşi este mai accentuată în timpul efortului izometric, explicând de
ce răspunsul presor este mai mare în timpul efortului isometric decât a celui dinamic.

Receptorii extracardiaci pot determina de asemenea raspunsuri din partea aparatului

cardiovascular. Durerea somatică de exemplu poate determina tahicardie şi hipertensiune,
în timp ce durerea viscerală poate determina bradicardie, hipotensiune, mergând până la
sincopă.
 CENTRI NERVOŞI

Centrii nervoşi implicaţi în reglarea cardio-circulatorie sunt localizaţi la diferite niveluri ale
sistemului nervos, topografia şi modul lor de funcţionare fiind încă subiect de dezbatere.

Încă din secolul XIX Claude Bernard demonstrează că secţionarea măduvei cervicale
produce prăbuşirea presiunii arteriale (şocul spinal), argumentând că tonusul simpatic
vasomotor depinde de un influx stimulator din spre creier în spre neuronii simpatici spinali.

Cei mai importanţi centrii implicaţi în reglarea cardiovasculară sunt cei din trunchiul
cerebral, mult timp fiind acceptat modelul propus de Alexander (1946) al unui „centru
vasomotor” cuprinzând o arie presoare şi una depresoare.

Modelul este la ora actuală completat cu imaginea mai multor nuclei situaţi la diferite
niveluri ale sistemului nervos care integrează şi transmit semnalele ce influenţează funcţia
cardiacă.

Centrii bulbopontini

Centrii simpatici bulbopontini. Este la ora actuală bine stabilit faptul că neuroni situaţi în
măduva rostrală ventrolaterală (RVLM) joacă un rol esenţial în reglarea tonică şi fazică a
presiunii arteriale, distrucţia bilaterală a acestora producând o prăbuşire a presiunii
arteriale similară cu cea observată în secţionarea măduvei spinării. Patternul precis al
distribuţiei acestor neuroni variază între specii, dar în toate cazurile ei sunt localizaţi ventral
de partea rostrală a nucleului ambiguu.

Studii experimentale au stabilit că la nivelul tonusul vasomotor este generat la nivelul

RVLM de un grup de neuroni interconectaţi prezentând oscilaţii proprii care persistă chiar
şi după îndepărtarea aferenţelor de la baroreceptori şi având la pisică o frecvenţă de 2-6
Hz.

Neuronii RVLM reprezintă originea fibrelor bulbospinale care exercită un efect stimulator
asupra neronilor simpatici preganglionari din coloanele intermedio-laterale ale măduvei
spinării toracice. Există încă numeroase controverse cu privire mediatorii implicaţi în
transmiterea informaţiei la acest nivel, fiind identificat un grup neuronal (grupul C1) care
imunohistochimic conţine adrenalină. Pe de altă parte însă, fibrele bulbospinale stimulând
neuronii simpatici preganglionari utilizează ca mediator glutamatul.

În ciuda faptului că neuronii simpatici premotori de la nivelul RVLM au un spectru larg de

efecte asupra inimii şi vaselor de sânge, ei nu par să influenţeze funcţiile vegetative
noncardiovasculare.

De asemenea, studii experimentale au demonstrat că există o organizare topografică a

neuronilor simpatici premotori localizaţi în RVLM în ce priveşte controlul diferitelor teritorii
vasculare; astfel, neuronii situaţi cei mai rostral controlează activitatea simpaticului renal,
în timp ce regiuni neuronale separate controlează tonusul vaselor membrelor.

Stimulare tonică pornind din RVLM este modulată continuu printr-un impuls inhibitor
pornind din măduva caudală ventrolaterală (CVLM) având ca şi mediator acidul gama-
aminobutiric (GABA); aceasta primeşte impulsuri reglatoare provenind de la nucleul
tractului solitar. Există de asemenea o influenţă inhibitorie directă asupra neuronilor
simpatici spinali pornind de la neuronii din nucleii raphe-ului.

Aria postrema reprezintă o mică regiune pe faţa dorsală a trunchiului cerebral în care
bariera hemato-encefalică este deficientă; cu urmare angiotensina II poate ajunge în
această arie, stimulându-i activitatea. Impulsurile se proiectează la nivelul RVLM, crescând
tonusul simpatic preganglionar.

Centrii parasimpatici bulbopontini sunt reprezentaţi de nucleul ambiguu şi într-o mai

mică măsură a nucleul dorsal al vagului. La acest nivel se găsesc neuronii de origine ai
fibrelor vagale implicate în inervaţia cardiovasculară. Activitatea acestor nuclei este reglată
de impulsuri provenind de la nucleul tractului solitar, neuronii inspiratori şi hipotalamus.

Nucleul tractului solitar este situat în regiunea dorso-laterală a trunchiului cerebral. La

acest nivel ajung aproape toate aferenţele de la receptorii implicaţi în reglarea cardio-
circulatorie: baroreceptorii arteriali, receptorii cardiopulmonari, chemoreceptorii arteriali,
receptorii de distensie pulmonari şi receptorii din muşchii scheletici. Distrugerea nucleului
tractului solitar produce hipertensiune persistentă. O serie de aferenţe provenind de la
muşchii scheletici se proiectează la la nivelul nucleului reticular lateral, distrugerea
acestuia având ca şi consecinţă un răsuns presor inadecvat la efort.

Nucleul tractului solitar transmite impulsuri care se proiectează la nivelul nucleului

ambiguu, punctul de plecare al eferenţei vagale şi neuronilor din CVLM, prin care
influenţează eferenţa simpatică; prin aceasta modulează raportul dintre tonusul simpatic şi
parasimpatic în funcţie de aferenţele venite de la periferie.

Centrii suprapontini

Cerebelul, prin intermediul nucleului fastigial stimulează activitatea simpatică, inhibând-o

pe cea parasimpatică, declanşând reflexe presoare asociate cu tahicardie cu rol în
adaptarea circulatorie legată de modificările de postură.

Hipotalamusul conţine în regiunea sa postero-laterală neuroni cu efect stimulator asupra

centrului vasomotor, în timp ce regiunea antero-medială exercită un efect inhibitor. Prin
aceasta el intervine în adaptarea circulatorie în timpul efortului, a mecanismelor de
termoreglare, a unor acte comportamentale sau a stărilor emoţionale.

Sistemul limbic participă împreună cu hipotalamusul la moderarea activităţii cardio-

vasculare în timpul stărilor afectiv-emoţionale.

Arii corticale din zona motoare, girusul sigmoid, lobul temporal anterior, aria orbitală a
lobilor frontali, amigdală au efecte excitatoare sau inhibitoare asupra activităţii inimii, în
funcţie de intensitatea stimulării sau zona excitată, manifestate fie direct fie prin intermediul
hipotalamusului. Scoarţa are în acest fel un rol deosebit în integrarea mecanismelor ce
intervin în reglarea hemodinamică în condiţii complexe cum sunt cele din efortul fizic. Este
descris un grup de fibre cu origine la nivelul cortexului frontal care se distribuie vaselor de
sânge de la nivelul musculaturii scheletice, determinând vasodilataţia de anticipaţie a
sportivilor antrenaţi, responsabilă de creşterea precompetiţională a fluxul sanguin
muscular.
 CĂILE EFERENTE

Eferenţa simpatică adresată inimii porneşte din coloanele intermedio-laterale ale primelor
5-6 segmente toracice medulare, acolo unde se termină fibrele bulbospinale cu origine în
RVLM. Neuronii de la acest nivel fac sinapsă în ganglionii cervico-dorsali, de unde pleacă
fibrele postganglionare constituind nervii cardiaci superior, mijlociu şi inferior ce vor
pătrunde în miocard inervând atât sistemul excito-conductor cât şi fibrele contractile.

Este descrisă o distribuţie diferenţiată între fibrele simpatice drepte şi cele stângi, primele
repartizându-se mai ales în ţesutul nodal, iar ultimele mai ales în miocardul contractil.
Pentru vasele de sânge, eferenţa simpatică porneşte de la nivelul neuronilor simpatici din
coarnele laterale ale măduvei spinării. De aici, pe calea rădăcinilor anterioare şi a ramurilor
comunicante albe, fibrele ajung la nivelul lanţului ganglionar simpatic paravertebral unde
fac sinapsă sau trec prin nervii splahnici la ganglionul celiac sau ceilalţi ganglioni
abdominali. Fibrele postganglionare se distribuie vaselor de sânge, formând în jurul
acestora plexuri perivasculare. Distribuţia fibrelor simpatice interesează mai ales
arteriolele, venulele şi sfincterele precapilare şi mult mai puţin vasele mari.

Eferenţa parasimpatică are originea în bulb, la nivelul nucleului ambiguu şi într-o mai
mică măsură a nucleului dorsal al vagului, distribuindu-se inimii pe calea nervului vag şi
făcând sinapsă la nivelul ganglionilor situaţi în vecinătatea nodului sinusal şi a nodului
atrioventricular. De la acest nivel pornesc neuronii postganglionari care inervează inima,
existând o oarecare topografie a distribuţiei fibrelor vagale: vagul drept inervează mai mult
zona nodului sinusal în timp ce vagul stâng se adresează predominant zonei nodului
atrioventricular.

Doar o mică parte din vasele de rezistenţă prezintă inervaţie parasimpatică, efectul
acesteia asupra rezistenţei periferice vasculare fiind minim. Există teritorii vasculare, cum
ar fi cel mezenteric, al musculaturii scheletice şi pielii care nu posedă inervaţie
parasimpatică.
În ultimii ani se acordă o importanţă tot mai mare sistemului nervos intrinsec al inimii.
Clasic, se considera că acesta este format doar din neuroni parasimpatici postganglionari,
funcţionând ca o simplă staţie intermediară în transmiterea influxului nervos.

În viziunea actuală, sistemul nervos cardiac intrinsec cuprinde plexuri nervoase loc alizate
la nivelul paniculilor adipoşi („fat pads”) şi având rol aferent, de interconexiune şi eferent,
atât simpatic cât şi parasimpatic. Astfel, neuronii intrinseci cardiaci reprezintă o structură
nervoasă cu un important rol integrativ a activităţii cardiace şi cu posibile implicaţii în
situaţii patologice. Ischemia miocardică alterează capacitatea funcţională a neuronilor
intrinseci cardiaci, crescând inomogenitatea electrică a inimii şi susceptibilitatea la aritmii.
Inervaţia intrinsecă a inimii este de asemenea vulnerabilă la neuropatia diabetică. În fine,
inciziile chirurgicale ale peretelui atrial sau ablaţia de radiofrecvenţă pot afecta paniculii
adipoşi conţinând neuronii intracardiaci, rezultând un status proaritmic determinat de
dezechilibrul autonom.

RECEPTORII MEMBRANARI

Sunt structuri proteice situate la nivelul membranei celulare prin intermediul c ărora se
mediază efectele diverselor tipuri de mediatori chimici. Alături de mediatorul fiziologic,
receptorii membranari pot fi stimulaţi şi de alţi compuşi cu structuri similare, desemnaţi cu
termenul de agonişti; antagoniştii receptorilor se fixează pe aceştia, fără a determina un
răspuns al celulei ţină, blocând efectul mediatorilor fiziologici. Numeroase medicamente
folosite în terapeutica cardiovasculară acţionează ca şi agonişti sau antagonişti ai
receptorilor membranari cardiaci.

Din punct de vedere structural, receptorii membranari conţin 7 regiuni spiralate hidrofobe
ce traversează membrana celulară, legarea mediatorilor la nivelul unui anumit grup al
spiralelor hidrofobe ducând la modificări conformaţionale ale lanţurilor peptidice
citoplasmatice care vor determina efectul intracelular. Aceste efecte sunt mediate prin
sistemul proteinelor G, numite aşa datorită capacităţii lor de a fixa nucleotide ciclice cu
guanină (GTP/GDP).
Proteinele G au o structură trimerică, fiind formate din 3 subunităţii numite ,  şi .
Subunităţile  şi  sunt comune pentru toate tipurile de proteine G, în funcţie de structura
subunităţii  distingându-se mai multe tipuri de proteine G notate Gs, Gi sau Gq (vezi fiziologia
sistemului endocrin). Efectele intracelulare ale activării proteinelor G prin interacţiunea
mediator-receptor se realizează în două moduri:

- prin modularea directă a activităţii unor canale ionice membranare cum ar fi canalele
de K+ şi Ca+2

- prin modularea activităţii unor enzime membranare implicate în geneza unor mediatori
secunzi intracelulari (fig.@@). Cele mai importante enzime membranare cuplate cu
sistemul proteinelor G sunt adenilatciclaza şi fosfolipaza C.

Figura @@. Modalitatea de funcţionare a proteinelor G. Acestea au o structură trimerică

(,, ) fiind fixate prin intermediul subunităţii  în stratul bilipidic. Activarea proteinelor G
se face prin legarea mediatorului de situsul receptor, în urma activării, GDP-ul fixat pe
subunitatea alfa fiind înlocuit cu o moleculă de GTP. Substituirea GDP-ului cu GTP-ul
determinã desprinderea subunităţii  de pe celelalte două, interacţionând cu sistemul
efector reprezentat de o enzimă membranară cu rol în generarea mesagerului secund.
Subunitatea  a proteinei G are activitate GTP-azică, hidrolizând GTP-ul la GDP şi
producând revenirea la forma sa inactivă (G -GDP), care se reasociază cu subunitatea 
şi . Astfel se restabileşte proteina G în forma sa de repaus, ea disociindu-se de pe
enzimă.

Adenilatciclaza este activată de proteinele G s cuplate cu receptori -adrenergici şi este

inhibată de proteinele G i cuplate cu receptorii colinergici (M 2), adenozinici (A 2) sau opioizi.
Ea catalizează transformarea ATP-ului în AMPc, care reprezintă mediatorul secund al
acestei căi. Efectele AMP c se realizează prin activarea proteinkinazei A care catalizează
activarea prin fosforilare a numeroase proteine intracelulare (canale ionice, pompe ionice,
enzime ale căilor metabolice). AMP c este degradat sub acţiunea fosfodiesterazei.
Numeroase substanţe farmacologice pot interfera cu acest sistem de mesageri
intracelulari; astfel un compus numit Forskolin stimulează direct adenilatciclaza, fără
intervenţia proteinelor G, în timp ce Amrinona şi Milrinona prelungesc efectele AMP c prin
blocarea fosfodiesterazei.

Figura @@. Mecanismul acţiunii intracelulare al sistemul adenilatciclază-AMPc.

Fosfolipaza C este activată de proteinele G q cuplate cu variate tipuri de receptori (-

adrenergici, receptorii pentru angiotensina II, receptorii pentru endoteline). Ea degradează
un fosfolipid membranar cu generarea a doi compuşi care mediază efectele intracelulare,
inozitol-trifosfat şi diacil-glicerol.

- Inozitol-trifosfatul (IP3) difuzează la nivelul reticulului sarcoplasmic unde acţionând asupra

receptorului pentru IP3 funcţionează ca un eliberator de Ca2+. Acesta îşi realizează efectele
intracelulare prin fixarea pe proteine reglatoare cum ar fi troponina C, prin care intervine în
cuplul electro-contractil sau calmodulina care interacţionează cu numeroase enzime
celulare, modulându-le funcţia.

- Diacil-glicerolul (DAG) rămâne fixat pe membrana celulară unde activează

proteinkinaza C, probabil prin translocarea la acest nivel a formei citosolice a enzimei.
Proteinkinaza C fosforilează diverse proteine celulare, schimbându-le configuraţia şi
totodată proprietăţile funcţionale.

Figura @@. Sistemul mediatorilor intracelulari dependent fosfolipaza C. PIP 2 = fosfatidil-

inozitol-difosfat, PLC = fosfolipaza C, DAG = diacil-glicerol, PCK = proteinkinaza C.

Guanilatciclaza este o altă enzimă membranară care generează mediatori secunzi

intracelulari, activată de receptorii colinergici, fără intervenţia proteinelor G, sau de oxidul
nitric. Ea transformă GTP-ul în GMPc care îşi realizează efectele intracelulare prin
activarea G-kinazei.
 EFECTELE CARDIOVASCULARE ALE SIMPATICULUI

Se realizează prin eliberarea la nivelul terminaţiilor nervoase de noradrenalină. Eliberarea

acesteia depinde atât de frecvenţa descărcărilor simpatice (5-20/s), cât şi influenţele unor
modulatori locali (dopamină, acetilcolină, purine) sau circulanţi (angiotensină, catecolamine
de origine suprarenală). Acţiunea noradrenalinei este mai de durată decât a acetilcolinei ea
fiind înlăturată prin recaptarea la nivelul terminaţiilor nervoase ca şi prin inactivare cu
ajutorul unor enzime specifice (COMT şi MAO - vezi fiziologia endocrină).

Efectele cardiace ale simpaticului

Efectele stimulării simpatice se realizează prin intermediul receptorilor adrenergici  şi

. Atât noradrenalina cât şi adrenalina se leagă de ambele tipuri de receptori, afinitatea
noradrenalinei fiind mai mare pentru -receptori. Deşi inima posedă atât receptori  cât şi
, densitatea este mai mare pentru -receptori; la nivel ventricular predomină tipul 1,
mediind efectele inotrope în timp ce în atrii sunt prezenţi şi receptorii 2 responsabili de
efectele cronotrope.

Stimularea receptorilor  adrenergici îşi realizează efectele prin activarea proteinelor

Gs. Acestea pot modula în mod direct activitatea unor canale membranare de Ca +2 şi Na+,
inclusiv cele care mediază curentul If responsabil de comportamentul de pace-maker.
Principalele acţiuni ale proteinelor G s sunt mediate însă prin sistemul adenilatciclază-
AMPc, cu activarea proteinkinazei A. Aceasta este responsabilă de fosforilarea unor
variate proteine intracelulare, având consecinţe multiple asupra funcţiei cardiace:

- fosforilarea unor canale membranare modulează activitatea acestora, influenţând

fenomenele electrice celulare. În acest mod este crescută frecvenţa descărcărilor la
nivelul nodului sinusal (prin creşterea If şi ICa-L), viteza conducerii impulsului în nodul AV
(prin creşterea I Ca-L) şi viteza de conducere în sistemul His-Purkinje (prin creşterea I Na). În
acelaşi timp, creşterea influxului de Ca +2 favorizează eliberarea Ca +2 de la nivelul
reticulului sarcoplasmic influenţând funcţia contractilă.

- fosforilarea proteinelor contractile miocardice va influenţa fenomenele mecanice ale

cordului. În acest mod este crescută activitatea ATP-azică a miozinei, determinând
 creşterea vitezei contracţiei miocardice dar şi activitatea troponinei C, având ca şi
consecinţă creşterea forţei maximale de contracţie.

- fosforilarea unor proteine reglatoare poate influenţa suplimentar fenomenele contractile

ale inimii; o asemenea proteină este fosfolambanul, o proteină reglatoare care stimulează
activitatea pompei de Ca +2 de la nivelul reticulului sarcoplasmic, favorizând recaptarea
Ca+2 la acest nivel şi prin aceasta relaxarea miocardică

- fosforilarea unor enzime intracelulare care controlează reacţiile metabolice producătoare

de energie la nivelul celulei miocardice (lipoliza, glicoliza anaerobă, ciclul Krebs).

Ca urmare, la nivelul cordului, stimularea  adrenergică influenţează pozitiv toate

proprietăţile acestuia (contractilitatea, dar şi relaxarea, automatismul şi conductibilitat ea).
Pe de altă parte însă, stimularea activităţii cardiace determină şi creşterea consumului
energetic al miocardului, efect care poate fi nociv la subiecţii cu tulburări ale circulaţiei
coronare.

Figura @@. Efectele stimulării -adrenergice asupra funcţiei contractile. PK A =

proteinkinaza A, PL = fosfolamban.

Agonistul receptorilor  adrenergici este Isoprenalina. Blocarea receptorilor  adrenergici

se realizează folosind substanţele -blocante; acestea pot fi neselective, acţionând atât
asupra receptorilor 1 cât şi 2 (Propranolol) sau selective asupra receptorilor 1
(Metoprolol, Atenolol).

Alterarea răspunsului adrenergic. Receptorii adrenergici sunt structuri dinamice,

capacitatea lor de răspuns fiind modificată în funcţie de gradul stimulării simpatice
(fig.@@).

Figura@@. Mecanismele alterării răspunsului adrenergic prin desensibilizarea receptorilor

sau internalizarea acestora. -ARK = -agonist receptor kinaza, PK A = proteinkinaza A.
Desensibilizarea receptorilor apare într-un timp scurt (secunde, minute) prevenind un
răspuns exagerat în condiţiile unei stimulări simpatice intense. Mecanismul acestui
fenomen îl constituie stimularea prin intermediul proteinkinazei A a -agonist receptor
kinazei (-ARK), implicată în transferul unei grupări fosfat care se fixează la nivelul
receptorului. -ARK creşte de asemenea afinitatea pentru receptor a unei familii de
proteine numite arestine. Acestea modifică conformaţia moleculară a receptorului, astfel
încât el devine incapabil să reacţioneze cu proteinele G, fenomen denumit decuplarea
receptorului. Resensibilizarea apare prin îndepărtarea grupării fosfat de la nivelul
receptorului sub acţiunea unor fosfataze.

Desensibilizarea celulelor la acţiunea stimulării adrenergice apare pe termen lung (ore,

zile) datorită scăderii numărului de receptori (fenomenul de down-regulation). Mecanismul
acestui fenomen constă în sechestrarea receptorilor la nivelul unor invaginaţii ale
membranei celulare, urmată de internalizarea acestora prin intermediul unor microvezicule
desprinse din membrană. O parte din receptorii internalizaţi pot fi reciclaţi, alţii însă sunt
degradaţi prin fuziunea veziculelor cu granulele lizozomiale. Este posibil ca receptorii
internalizaţi să determine şi efecte intracelulare prin activarea unor tirozinkinaze implicate
în creşterea celulară.

Stimularea receptorilor  adrenergici acţionează prin activarea proteinelor G q

responsabile de stimularea fosfolipazei C. Sub acţiunea acesteia la nivelul membranei
celulare se generează doi mediatori secunzi responsabili de efectele stimulării -
adrenergice: IP 3 şi DAG.

- IP3 mediază eliberarea de Ca +2 de la nivelul reticulului sarcoplasmic prin acţiunea asupra

unui receptor specific, diferit de receptorul pentru ryanodină responsabil de cuplul electro-
contractil. Semnificaţia răspunsului inotrop pozitiv indus prin acest mecanism este
necunoscută, probabil minoră în condiţii fiziologice. Se consideră ca acest răspuns ar
putea funcţiona ca un sistem inotropic de rezervă în condiţiile compromiterii răspunsului
fiziologic -adrenergic.
- DAG activează proteinkinaza C care ar putea interveni în fosforilarea unor proteine
implicate în meioză, translaţia şi transcripţia informaţiei genetice, având rol în fenomenele
de proliferare celulară întâlnite în anumite situaţii, cum ar fi în hipertrofia miocardică. De
asemenea intervine în activarea unor canale mitocondriale de K + sensibile la ATP cu rol
în procesul de precondiţionare miocardică.

Efectele vasculare ale simpaticului

Se realizează prin influenţarea activităţii muşchiului neted vascular, dispus circular în

media peretelui vascular, îndeosebi a vaselor mijlocii şi mici care formează teritoriul de
rezistenţă.

Controlul contracţiei muşchiului neted vascular este realizat prin fosforilarea indusă de
Ca+2 a lanţurilor uşoare de miozină, permiţând formarea punţilor transversale între
filamentele de actină şi cele de miozină. Această fosforilare este catalizată de o kinază
(myosin light-chain kinaze – MLCK) activată de calmodulină, o proteină reglatoare care la
rândul ei este activată de creşterea concentraţiei Ca +2 intracelular. Există mai multe
mecanisme prin care se realizează creşterea Ca +2 intracelular necesară contracţiei (fig.XV-
3):
- activarea canalelor membranare de Ca +2 voltaj-dependente în timpul depolarizării
membranare (cuplu electro-mecanic)
- eliberarea Ca+2 stocat la nivelul reticulului sarcoplasmic controlată de inozitol
trifosfat (IP3) prin intermediul unui receptor pentru IP 3 diferit de receptorul pentru
ryanodină care operează la nivelul fibrelor musculare striate. Creşterea IP 3 este
determinată de activarea receptor-dependentă a fosfolipazei C membranare sub acţiunea
a numeroşi factori umorali (catecolamine, angiotensina II, endoteline). Iniţierea contracţiei
sub acţiunea acestor stimuli umorali apare fără a se pune în evidenţă depolarizarea
celulei, fiind probabil principalul mecanism care controlează răspunsul contractil al
muşchiului neted vascular (cuplul farmaco-mecanic).
Figura @@. Reglarea concentraţiei Ca +2 intracelular la muşchiul neted vascular. A
II=angiotensina II, NE=norepinefrina, PLC=fosfolipaza C, DAG=diacil glicerol, IP 3=inozitol
trifosfat, AC=adenilatciclaza, SR=reticul sarcoplasmic.

Defosforilarea lanţurilor uşoare de miozină se realizează sub acţiunea unei fosfataze

(myosin light chain phospatase – MLCP). Moleculele de miozină defosforilate rămând însă
ataşate de actină, permiţând muşchiului neted să dezvolte în continuare o tensiune cu un
consum minim de energie.

Relaxarea muşchiului neted se realizează prin scăderea concentraţiei Ca +2 citoplasmatic

prin expulzarea lui din celulă sub acţiunea unei pompe de Ca +2 şi a mecanismului de
antiport Na+-Ca+2 şi reintroducerea în reticulul sarcoplasmic sub acţiunea pompei de Ca +2
de la acest nivel. O serie de factori umorali pot influenţa aceste mecanisme prin intermediul
sistemului adenilatciclază-AMPc.

Alterarea locală a proprietăţilor mediului intern (temperatură, pH, pCO 2) pot modifica de
asemenea starea contractilă a muşchiului neted vascular.

Efectele stimulării simpatice se realizează prin eliberarea sinaptică de noradrenalină,

acţionând prin intermediul receptorilor adrenergici. Muşchiul neted vascular posedă două
tipuri de receptori adrenergici:

- 1 determinând vasoconstricţie mediată intracelular prin intermediul sistemului

fosfolipază C-IP3

- 2 determinând vasodilataţie mediată intracelular prin intermediul sistemului

adenilatciclază-AMPc

Efectele stimulării simpatice sunt determinate de densitatea celor două tipuri de receptori
în diverse teritorii dar şi de afinitatea mult mai mare a noradrenalinei pentru receptorii de
tip .

Vasoconstricţia simpatică este mediată prin intermediul receptorilor 1 interesând

arteriolele şi venulele din teritoriul renal, cutanat, splahnic şi muscular. Constricţia
arteriolelor, vasele de rezistenţă, scade fluxul circulator, în timp ce constricţia venulelor,
vasele de capacitanţă, scade volumul de sânge la nivelul ţesuturilor. Tonusul bazal scăzut
al vaselor de capacitanţă face ca volumul sanguin stocat la acest nivel să fie foarte
aproape de cel maximal. Stimularea simpatică fiziologică poate mobiliza în aceste condiţii
cam 1/3 din volumul de sânge stocat la nivelul unui ţesut, cu variaţii foarte mari însă între
diferite teritorii. Pe de altă parte, densitatea scăzută a receptorilor  în teritoriul cerebral
sau coronarian face ca efectul vasoconstricţiei simpatice la acest nivel să fie puţin
important.

Vasodilataţia simpatică este mediată prin intermediul receptorilor 2 existenţi la nivelul

vaselor de rezistenţă din anumite teritorii, cum ar fi cel muscular. Există însă şi fibre
simpatice colinergice, cu origine la nivelul cortexului frontal, inervând vasele de rezistenţă
de la nivelul muşchilor cu efect vasodilatator.

EFECTELE CARDIOVASCULARE ALE PARASIMPATICULUI

Se realizează prin eliberarea la nivelul terminaţiilor vagale de acetilcolină. Acţiunea ei

este de scurtă durată, ea fiind rapid metabolizată de enzima colinesterază.

Efectele cardiace ale parasimpaticului

La nivelul cordului efectele parasimpaticului sunt mediate de receptorii colinergici

muscarinici. Densitatea acestora la nivel atrial este de 2-5 ori mai mare decât la nivel
ventricular.

Stimularea parasimpatică contrabalansează efectele stimulării simpatice, interferând cu

aceasta la mai multe niveluri (fig.@@):

- la nivel presinaptic, acetilcolina reduce descărcările de noradrenalină

- la nivel de receptor membranar, fixarea acetilcolinei pe receptorii muscarici produce

inhibiţia adenilatciclazei prin intermediul proteinelor G i, scăzând nivelul intracelular de
AMPc. Tot prin intermediul proteinelor G i, dar fără intervenţia unui mesager secund,
acetilcolina produce activarea unor canale pe K + sensibile la acetilcolină (K Ach) prin
intermediul cărora creşte efluxul de K + producând hiperpolarizarea celulei.
- la nivel intracelular, acetilcolina poate să stimuleze generarea GMPc, care prin activarea
G-kinazei este responsabil de scăderea activităţii canalelor membranare de Ca +2 ca şi de
reducerea sensibilităţii miofilamentelor Ca +2. Este posibil ca în generarea intracelulară de
GMPc să intervină şi oxidul nitric eliberat sub acţiunea actilcolinei.

Figura @@. Interrelaţia dintre stimularea simpatică şi parasimpatică la nivelul fibrei

miocardice.

Ca urmare, asupra cordului ca întreg, stimularea parasimpatică are efecte inhibitorii, atât
asupra fenomenelor contractile, cât şi asupra celor electrice (automatism, conductibilitate).
Aceste fenomene sunt prevenite de atropină, antagonistul receptorilor colinergici
muscarinici.

Efectele vasculare ale parasimpaticului

Efectul parasimpaticului asupra circulaţiei este în condiţii fiziologice puţin important, doar o
mică parte din vasele de rezistenţă prezentând inervaţie parasimpatică, efectul acesteia
asupra rezistenţei periferice vasculare fiind minim. Există teritorii vasculare, cum ar fi cel
mezenteric, al musculaturii scheletice şi pielii care nu posedă inervaţie parasimpatică. La
nivel vascular, acetilcolina are un efect vasodilatator, foarte probabil mediat în primul rând
de endoteliul vascular prin eliberarea de factori vasodilatatori endoteliali.

CONTROLUL UMORAL AL APARATULUI CARDIOVASCULAR

Se realizează prin intermediul hormonilor sau a altor substanţe biologic active eliberate
local, prelungind în timp şi modulând efectul controlului nervos.

Catecolaminele

Sunt sintetizate şi de glanda medulosuprarenală, spre deosebire de terminaţiile nervoase

simpatice care sintetizează preferenţial noradrenalină, aceasta având posibilitatea de-a
sintetiza şi adrenalină. Alături de acestea, în sânge se mai găseşte şi dopamină,
precursorul sintezei noradrenalinei. Dacă noradrenalina stimulează preferenţial receptorii
-adrenergici, adrenalina are efecte şi -adrenergice semnificative iar dopamina
stimulează receptorii 1 şi 1 adrenergici. Ca urmare, catecolaminele de origine
medulosuprarenală nu numai prelungesc în timp, dar realizează şi o modulare a efectelor
stimulării simpatice.

Sistemul renină-angiotensină (SRA)

Deţine un rol esenţial în reglarea circulatorie, având rol atât în controlul rezistenţei
vasculare periferice cât şi a volumului sanguin circulant.

Biochimia sistemului renină-angiotensină este prezentată în figura @@

Renina este o enzimă proteolitică identificată iniţial în rinichi fiind sintetizată la nivelul
aparatului juxtaglomerular sub acţiunea unor stimuli variaţi cum ar fi modificarea presiunii
de perfuzie din arteriola aferentă, cantitatea de Na + de la nivelul nefronului distal sau
stimularea simpatică -adrenergică. Substratul de acţiune al reninei este
angiotensinogenul, o 2-globulină sintetizată de ficat, prin clivajul enzimatic al căreia se
eliberează angiotensina I.

Angiotensina I este un polipeptid format din 10 aminoacizi, inactiv din punct de vedere
biologic, din care prin eliberarea a doi aminoacizi sub acţiunea unei enzime de conversie
rezultă angiotensina II.

Figura @@. Biochimia sistemului renină-angiotensină şi principalele efecte ale

angiotensinei II.

Enzima de conversie a angiotensinei I este o metaloproteină conţinând zinc, sintetizată

de endoteliul vascular, îndeosebi la nivelul circulaţiei pulmonare. Ea nu are specificitate de
acţiune, alături de transformarea angiotensinei I în angiotensină II fiind responsabilă şi de
degradarea bradikininei. Blocarea ei prin folosirea inhibitorilor enzimei de conversie
(Captopril, Enalapril) reduce semnificativ sinteza de angiotensină II, cu toate că se descriu
şi căi alternative de sinteză a acesteia prin intermediul altor sisteme enzimatice tisulare
(tonina, chymaza).
Angiotensina II este un polipeptid format din 8 aminoacizi, reprezentând componenta cu
cea mai importantă activitate biologică din cadrul sistemului renină-angiotensină. Prin
clivajul enzimatic al acesteia sub acţiunea unor aminopeptidaze se eliberează
angiotensina III, un polipeptid format din 7 aminoacizi care mai păstrează o parte din
efectele angiotensinei II, care apoi este scindat în fragmente peptidice biologic inactive.

Efectele angiotensinei II se realizează prin intermediul unor receptori membranari, fiind

identificate mai multe tipuri dintre care tipul 1 (AT 1) sunt cei mai bine cunoscuţi, fiind
responsabili de principalele efecte ale angiotensinei II. Mediatorul intracelular al efectelor
stimulării receptorilor AT 1 este sistemul fosfolipazei C –IP3/DAG, aceşti receptori putând fi
blocaţi specific de medicamentele din clasa sartanilor (Losartan).

La nivel vascular angiotensina II exercită un efectul vasoconstrictor extrem de puternic,

realizat prin mai multe mecanisme:
- acţiunea directă pe receptorii AT 1 de la nivelul muşchiului neted vascular
- potenţarea eliberării de noradrenalină la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice
- stimularea eliberării de endoteline prin acţiune la nivelul endoteliului vascular

Atât noradrenalina, prin acţiunea pe receptorii 1 cât şi endotelinele prin acţiune pe

receptorii ET A au efect vasoconstrictor, mediat intracelular tot prin sistemul fosfolipază C –
IP3/DAG.

Rolul angiotensinei II în reglarea circulatorie se realizează şi prin controlul volemiei,

stimulând eliberarea aldosteronului care reglează eliminarea de Na + şi K+ la nivelul
nefronului distal.

La nivel cardiac, prin intermediul IP 3, care favorizează eliberarea Ca +2 din reticulul

sarcoplasmic, angiotensina II exercită un efect inotrop pozitiv. Principalul efect al
angiotensinei II la nivel miocardic este însă acela de stimulare a proliferării celulare, prin
intervenţie la nivelul informaţiei genice. Efectul interesează atât miocitele, având rol în
hipertrofia miocardică, cât şi fibroblaştii, favorizând fibroza la nivel cardiac.

Toate componentele sistemului renină-angiotensină pot fi sintetizate şi local, în diverese

ţesuturi (perete vascular, miocard), constituind aşa-numitul sistem renină-angiotensină
tisular. Există de asemenea posibilitatea sintezei locale a angiotensinei II sub acţiunea
altor sisteme enzimatice tisulare (tonina, chymaza). Angiotensina II astfel sintetizată poate
acţiona atât asupra celulei sursă (mecanism autocrin) sau asupra unor celule din
vecinătate (mecanism paracrin), având rol în reglarea locală a circulaţiei în diferite teritorii.

Kininele plasmatice

Sunt substanţe de natură polipeptidică, cea mai cunoscută fiind bradikinina, formată din 9
aminoacizi. Sinteza bradikininei se realizează la nivelul endoteliului vascular, pornind de la
kininogen sub acţiunea unui sistem enzimatic numit kalicreină. Această sinteză este
stimulată de doi stimuli principali: creşterea fluxului circulator local, probabil prin generare
de forţe de forfecare la nivel endotelial şi distrugerea endoteliului (de exemplu în
inflamaţie) prin eliberare de FXII a.

Efectul bradikininei se realizează prin intermediul unor receptori specifici (BK2), producând
vasodilataţie prin eliberarea de NO şi prostaciclină de la nivelul celulei endoteliale.

Degradarea bradikininei se realizează sub acţiunea unor sisteme enzimatice numite

kinaze, una dintre kinaze fiind tocmai enzima de conversie a angiotensinei I (fig. @@).

Figura@@. Interrelaţii funcţionale între sistemul kininelor plasmatice şi sistemul renină-

angiotensină.

Peptidele natriuretice

Reprezintă un grup de polipetide sintetizate de variate ţesuturi, care prezintă efecte

comune acţionând pe acelaşi tip de receptori membranari. Identificarea acestui grup de
substanţe biologic active începe cu studiile lui Bold (1981), care demonstrează că
injectarea de extracte de ţesut atrial la şoarece produce natriureză importantă.

Biochimie. La ora actuală sunt identificate 3 familii de peptide natriuretice (fig.@@),

provenind fiecare dintr-un precursor polipeptidic cu moleculă mare, a căror sinteză este
codificată de o genă specifică. Formele active ale peptidelor natriuretice provin din aceşti
precursori prin clivaj enzimatic.
Peptidul natriuretic atrial (ANP) este sintetizat la nivelul miocardului atrial în urma
distensiei atriale; o serie de stimuli adiţionali cum ar fi catecolaminele, endotelinele sau
hormonul antidiuretic pot stimula de asemenea eliberarea peptidului natriuretic atrial. Un alt
polipeptid provenind din acelaşi precursor numit urodilatin a fost identificat la nivel renal,
având rol în eliminarea urinară de apă şi electroliţi.

Peptidul natriuretic cerebral (BNP) a fost identificat iniţial în extractele de creier porcin.
La om el este prezent şi la nivel cerebral, dar mai ales la nivel ventricular, concentraţia
plasmatică fiind crescută la subiecţi cu hipertrofie ventriculară sau insuficienţă cardiacă.

Peptidul natriuretic tip C (CNP) reprezintă cel de-al treilea membrul al familiei peptidelor
natriuretice, existând la nivelul SNC, hipofizei anterioare, rinichiului şi celulelor endoteliului
vascular.

Figura @@. Biochimia şi mecanismele de acţiune ale peptidelor natriuretice.

Efectele peptidelor natriuretice se realizează prin fixarea lor pe receptori membranari la

nivelul celulelor ţintă, fiind identificate 3 tipuri de receptori, A, B şi C (fig.@@). Receptorii
de tip A şi B mediază efectele renale şi cardiovasculare ale peptidelor natriuretice, efectul
intracelular fiind mediat prin intermediul sistemului guanilatciclază-GMPc. Receptorii de tip
C în schimb, au rol în metabolizarea peptidelor natriuretice; fixarea lor pe acest tip de
receptor determină internalizarea complexului hormon-receptor, cu degradarea enzimatică
intracelulară a peptidului natriuretic, receptorii fiind recirculaţi. Metabolizarea extracelulară
a peptidelor natriuretice se realizează sub acţiunea unor endopeptidaze prezente la
nivelul celulelor tubulare şi a peretelui vascular. Utilizarea unor inhibitori de endopeptidaze
(omapatrilat) ar putea astfel constitui un principiu terapeutic activ în anumite afecţiuni, prin
prelungirea efectului peptidelor natriuretice plasmatice.

Rolul peptidelor natriuretice în controlul circulaţiei se realizează atât prin efectele directe
asupra muşchiului neted vascular (vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare,
inhibiţia proceselor de remodelare la nivelul peretelui vascular) cât şi prin controlul volemiei
datorită efectului natriuretic. Efectele renale ale peptidelor natriuretice se realizează atât
prin acţiunea directă asupra vascularizaţiei renale şi funcţiei tubulare cât şi prin
antagonizarea efectului sistemului renină-angiotensină-aldosteron (vezi fiziologia renală).

Adenozina

Biochimie. Adenozina provine din metabolizarea ATP-ului, atât în situaţii fiziologice

(creşterea activităţii inimii) cât şi patologice (ischemie). Ea difuzează cu uşurinţă de la
nivelul miocitului în circulaţia coronariană, unde prin acţiunea asupra muşchiului neted
vascular joacă un rol important în reglarea circulatorie (vezi circulatia conoariana).

Efectele biologice ale adenozinei se realizează prin intermediul unor receptori

membranari, fiind identificate mai multe tipuri de receptori adenozinici:

- receptorii A2 sunt cei consideraţi responsabili de efectul vasodilatator al adenozinei,

efectul intracelular fiind mediat prin creşterea AMP c. Aceşti receptori au fost identificaţi şi
la nivelul celulei miocardice, unde însă nu par să aibă rol funcţional.

- receptorii A1 se găsesc la nivelul celulei miocardice fiind principalii responsabili de

efectele adenozinei asupra acesteia. Efectul intracelular este mediat prin intermediul
proteinelor Gi, producând activarea curentului de potasiu sensibil la acetilcolină (I KAch),
care prin creşterea efluxului de potasiu determină hiperpolarizarea celulei. La nivelul
nodului sinusal aceasta produce reducerea automatismului, iar la nivelul nodului AV o
deprimare marcată a conductibilităţii, pe acest efect bazându-se utilizarea adenozinei în
tratamentul unor aritmii. În plus, activarea proteinei G i inhibă activitatea adenilatciclazei,
modulând efectul mediatorilor care acţionează prin acest sistem (stimularea 
adrenergică).

- receptorii A3 acţionează prin sistemul DAG / proteinkinază C, activând canalele de

potasiu sensibile la ATP (KATP) de la nivel mitocondrial şi având probabil rol în
precondiţionarea miocardică.

Peptidele opioide

Biochimie. Sunt compuşi cu o structură asemănătoare cu a morfinei, extras din opiu

folosit terapeutic datorită efectului său analgezic. La nivelul sistemului nervos central au
fost puse în evidenţă mai multe polipetide cu efecte similare (endorfine, encefaline),
acţionând asupra aceloraşi receptori opioizi (, , ).

Efecte biologice. Alături de efectul analgezic, stimularea receptorilor opioizi centrali poate
produce o modulare a activităţii sistemului nervos vegetativ, cu reducerea tonusului
simpatic şi creşterea celui parasimpatic. Aceste efecte sunt probabil implicate în efectele
favorabile asupra cordului ale antrenamentului fizic. Inima prezintă şi ea receptori opioizi
de tipul  şi , cuplaţi cu proteinele G i prin care mediază inhibarea activităţii
adenilatciclazei, responsabilă de reducerea efectului stimulării simpatice asupra cordului.
În plus, prin stimularea sistemului proteinkinazei C, aceşti receptori ar avea rol şi în
precondiţionarea miocardică.

ROLUL ENDOTELIULUI VASCULAR

Endoteliul vascular reprezintă o structură cu o intensă activitate biologică, având

capacitatea de-a sintetiza numeroşi factori implicaţi în reglarea circulatorie, în principal prin
efectele lor asupra muşchiului neted vascular. Aceste substanţe pot avea atât efecte
vasodilatatoare (prostaciclina, oxidul nitric, factorul endotelial hiperpolarizant) cât şi
vasoconstrictoare (endotelinele), jucând un rol important în reglarea locală a circulaţiei.

Prostaciclina

Este prostaglandina I 2, sintetizată de celulele endoteliale pornind de la acidul arahidonic,

printr-o succesiune de reacţii enzimatice a căror enzimă cheie este ciclooxigenaza. Are
efect vasodilatator şi antiagregant plachetar, mediat intracelular prin creşterea AMP c.
Utilizarea terapeutică a prostaciclinei este limitată datorită instabilităţii, ea fiind inactivată
rapid de sistemele enzimatice locale. Un analog structural al prostaciclinei numit Iloprost
este în schimb folosit terapeutic pentru efectul său vasodilatator. Folosirea
antiinflamatoarelor nesteroide (Indometacin) realizează în schimb efecte vasoconstrictoare
prin blocarea sintezei de prostaciclină datorită inhibiţiei ciclooxigenazei.
 Oxidul nitric

Reprezintă cel mai important factor vasodilatator de origine endotelială, identificat în anul
1980 de Forchgott ca fiind factorul vasodilatator de origine endotelială (EDRF –
endothelium-derived relaxing factor) a cărui existenţă a fost susţinută anterior.

Biochimie. Oxidul nitric (NO) este un gaz foarte difuzibil sintetizat din aminoacidul L-
arginină sub acţiunea unui sistem enzimatic numit NO-sintetază. Sunt indentificate 3
izoforme ale acestei enzime: endotelială (eNOS) existentă la nivelul celulelor endoteliale
şi endocardice, neuronală (nNOS) existentă la nivelul nervilor, dar şi în miocitele cardiace
şi respectiv inductibilă (iNOS) exprimată în diferite celule (celule inflamatorii, endoteliu,
miocite) sub acţiunea unor factori, între care un rol important îl au citokinele. Numeroase
substanţe (acetilcolina, bradikinina, serotonina) pot stimula activitatea NO-sintetazei prin
acţiune asupra unor receptori specifici situaţi la nivelul celulei endoteliale; un efect similar
are stressul de forfecare la suprafaţa celulei endoteliale, responsabil de eliberarea de NO
la creşterea fluxului circulator. Nitraţii organici îşi realizează efectul prin eliberarea de NO
independent de endoteliul vascular.

Efectul vasodilatator al NO este mediat prin difuziunea sa în muşchiul neted vascular unde
prin sistemul guanilatciclază-GMPc realizează scăderea Ca +2 intracelular. Efectul este de
scurtă durată, NO fiind transformat rapid în peroxid nitric prin interecţiunea cu radicalii liberi
de oxigen. În majoritatea ţesuturilor NO este eliberat continuu, contribuind la menţinerea
unui status vasodilator bazal. Numeroşi factori umorali (acetilcolina, bradikinina,
serotonina) cunoscuţi a avea un efect vasodilatator îşi realizează de fapt efectul prin
eliberarea de NO la nivelul endoteliului vascular.

Efectele cardiace ale NO sunt variate şi încă controversate, concepţia actuală fiind aceea
că NO acţionează cu un mecanism de reglare fină a activităţii pompei cardiace, fiind pusă
în evidenţă chiar o variaţie ciclică a eliberării acestuia, în funcţie de fazele ciclului cardiac.

Factorul vasodilatator hiperpolarizant derivat din endoteliu

Numeroase dovezi experimentale au arătat că există şi alţi factori sintetizaţi de endoteliu,

diferiţi de NO şi prostaciclină, care pot determina vasodilataţia prin hiperpolarizarea
muşchiului neted vascular datorită activării unor canale de K + membranare. Aceşti factori,
desemnaţi cu termenul generic de EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor) par
a fi eliberaţi sub acţiunea aceloraşi stimuli care controlează şi eliberarea de NO, efectul lor
vasodilatator fiind mai important la nivelul arteriolelor mici şi mai puţin în vasele de
conductanţă.

Endotelinele

Reprezintă cei mai importanţi factori vasoconstrictori sintetizaţi de endoteliul vascular.

Biochimie. Endotelina 1 (ET-1) este un polipeptid format din 21 de aminoacizi sintetizat de

celula endotelială pornind de la un precursor cu moleculă mare numit preproendotelină
din care rezultă big-endotelina şi care sub acţiunea enzimei de conversie a endotelinei se
transformă în forma activă ET-1. Factorii care stimulează formarea ET-1 (trombina,
angiotensina II, ADH-ul) realizează aceasta prin stimularea ARN-ului mesager responsabil
de sinteza preproendotelinei. Au fost identificate şi alte două izoforme ale endotelinei (ET-2
şi ET-3), dar endoteliul vascular sintetizează numai ET-1.

Efectul ET-1 se realizează prin intermediul a două tipuri de receptori membranari, ET A şi

ETB. Receptorii ETA se găsesc la nivelul muşchiului neted vascular, fiind responsabili de
efectul vasoconstrictor şi de stimulare al proliferării fibrelor musculare netede al ET -1.
Receptorii ET B se găsesc atât la nivelul muşchiului neted vascular, mediind de asemenea
vasoconstricţia, dar şi la nivelul endoteliului vascular, unde mediază vasodilataţia prin
eliberare de NO. Bosentanul, un antagonsit mixt al receptorilor ET A şi ETB produce
vasodilataţie, interferând cu efectele endotelinelor.

Figura @@. Rolul endoteliului vascular în controlul circulaţiei. Endoteliul vascular

sintetizează atât substanţe cu efect vasoconstrictor cât şi cu efect vasodilatator.
ECA=enzima de conversie a angiotensinei II, AT I=angiotensina I, AT II=angiotensina II,
Thr=trombina, ECE=enzima de conversie a endotelinei, bET-1=big-endotelina 1, ET-
1=endotelina I, TxA 2=tromboxanul A2, PGI2=prostaglandina I 2, Ach=acetilcolina,
BK=bradikinina. Cercurile reprezintă receptori membranari (AT 1=receptorul pentru
angiotensină tipul 1, ET A/ETB=receptorii pentru endotelină, TX=receptor pentru tromboxan,
M=receptor muscarinic, P=receptor purinic, B2=receptor pentru bradikinină).

Disfuncţia endotelială

Deoarece endoteliul vascular are un rol extrem de important în reglarea locală a tonusului
vascular, alterarea capacităţii de răspuns secretor a acestuia pare să fie unul din
mecanismele principale implicate în patogenia a numeroase boli vasculare (ateroscleroza,
hipertensiunea arterială). Răspunsul anormal al endoteliului vascular în cadrul
mecanismelor de reglare a tonusului vascular a fost desemnat cu termenul de disfuncţie
endotelială. Aceasta apare în fazele foarte precoce, fiind considerată ca un important
marker de risc pentru anumite boli vasculare.