Principii de oncologie medicală

Medicamente antineoplazice

• Chimioterapie

• Hormonoterapie

• Terapii ţintite

• Imunoterapie
Medicamente antineoplazice

• Chimioterapie

• Hormonoterapie

• Terapii ţintite

• Imunoterapie
 Scurtă istorie

• 1895 – descrierea făcută de Beatson despre eficacitatea ooforectomiei

în tratamentul cancerului mamar

• al doilea război mondial - expunerea marinarilor militari la gazul

muştar a determinat hipoplazie medulară şi limfoidă

• 1943 – Yale Cancer Center foloseşte pentru prima oară azotul muştar
pentru a vindeca o neoplazie hematologică

• 1946 – Sidney Farber observă că acidul folic are efect proliferativ

asupra celulelor leucemice

• anii ‘50 - dezoltarea analogilor de acid folic pentru a inhiba

metabolismul folaţilor
 Ciclul celular
Moarte
G0
Diferenţiere

Mitoză
M

conţinut de ADN = 4n G2 G1 conţinut de ADN = 2n

S
sinteză de ADN
 Etapele mitozei
Interfază

Celule fiică Profază

Telofază
Metafază

Anafază
 Clasificarea agenţilor citotoxici

• Medicamente specifice de fază

– eficiente doar într-o anumită fază a ciclului celular
• alcaloizi de Vinca
• taxani
• antimetaboliţi

• Medicamente nespecifice de fază

– pot distruge celule în diviziune, în orice fază a ciclului celular
• agenţi alchilanţi
• compuşi ai platinei
– pot distruge celule care nu se divid
• steroizi
• antibiotice antitumorale
Momentul acţiunii agenţilor citotoxici
în ciclul celular
Antibiotice

Antimetaboliţi

S
(2-6 ore)
G2
(2-32 ore) Alcaloizi de Vinca

M Inhibitori de topoizomerază
(0.5-2 ore)

Taxani

Agenţi alchilanţi

G1
(2- ore)

G0
Locurile de acţiune ale agenţilor citotoxici
la nivel celular

sinteza ADN

Antimetaboliţi

ADN Agenţi alchilanţi

transcripţia ADN duplicarea ADN

Mitoză
Inhibitori de topoizomerază

Agenţi antimicrotubulari
Concepte fundamentale ale chimioterapiei
principiul 3 log kill, 1 log regrowth
Concepte fundamentale ale chimioterapiei
 Chimioterapia combinată
Eficacitate crescută

Activitate Siguranţă

mecanism de acţiune diferit efecte adverse diferite

mecanism de rezistenţă diferit
 Calea de administrare

• orală
– pastile
– soluţii

• intravenoasă
– bolus
– perfuzie
– perfuzie continuă (24 ore, 48 ore, 120 ore)
– se poate utiliza o port-A cameră

• intracavitară
– intravezical
– intraperitoneal

• intraarterială
– în cazuri speciale (perfuzia de membru izolat în melanom)
 Clasificarea răspunsului (RECIST)

• Remisiune completă
– dispariţia leziunii tumorale la investigaţia imagistică

• Remisiune parţială
– reducerea cu peste 30% a diam. max. al tumorii iniţiale
– fără apariţia unor noi leziuni

• Boală stabilă
– nu poate fi clasificată ca remisiune parţială dar nici ca boală progresivă

• Boală progresivă
– creştere cu peste 20% a diam. max. al tumorii iniţiale
– apariţia de noi leziuni
 Răspunsul tumoral la chimioterapie

• Vindecabile: • Răspuns ocazional:

– leucemia acută – sarcomul de părţi moi
– limfomul non-Hodgkin (tipuri agresive) – tumorile cerebrale
– limfomul Hodgkin – cancerul bronhopulmonar fără celule mici
– tumori pediatrice – tumora Wilms, sarcomul – cancerul de cap şi gât
Ewing, retinoblastomul, rabdomiosarcomul – cancerul de vezică urinară
– carcinomul testicular
– coriocarcinomul
• Ineficient:
– melanomul malign
• Supravieţuire crescută: – cancerul pancreatic
– cancerul bronhopulmonar cu celule mici – cancerul renal
– cancerul mamar
– cancerul colorectal
– osteosarcomul
– cancerul ovarian
 Rezistenţa la agenţii antineoplazici

• Rezistenţa naturală
– anumite tumori prezintă rezistenţă primară la o anumită substanţă

• Rezistenţa dobândită
– lipsa răspunsului după o anumită perioadă responsivă
 MDR

EXTRACELULAR INTRACELULAR

PGP170 ATP

agent

ATP

agent

Membrana
plasmatică
Efectele adverse ale chimioterapiei

alopecie
mucozită

fibroză pulmonară
greaţă/vărsături
cardiotoxicitate
diaree
cistită reacţie locală

sterilitate insuficienţă renală

mialgii
mielosupresie
neuropatie
flebită
 Efectele adverse ale chimioterapiei

Sistemice

• fatigabilitate

• pierdere ponderală

• hipersensibilitate / reacţii anafilactice

 Efectele adverse ale chimioterapiei
Cutanate

• reacţie locală
– pacientul trebuie supravegheat pentru a
preîntâmpina extravazarea
– agenţii citotoxici vezicanţi pot produce necroză
tisulară în administrare paravenoasă

• alopecie
– poate apărea datorită afectării celulelor de la
baza firului de păr
– este frecventă deoarece celulele foliculului pilos
se divid rapid şi sunt adesea afectate

• sindrom mână - picior

 Efectele adverse ale chimioterapiei
Hematopoietice
– mielosupresie
– determină reducerea populaţiilor celulare hematopoietice
– tratament – factori de creştere

• anemie
– uşoară – severă
– normocromă, normocitară
– tratament - EPO (eritropoietină)
• leucopenie
– cel mai periculos efect advers al chimioterapiei
– începe după circa 7 zile de la chimioterapie, cu un maxim după 10 -14 zile (nadir)
– mai ales neutropenie (neutrofilele au cea mai scurtă durată de viaţă)
– tratament - G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)
• trombocitopenie
– rareori severă sau ameninţătoare de viaţă
– tratament – IL-11
 Efectele adverse ale chimioterapiei

Gastrointestinale
• stomatită (inflamaţia mucoasei bucale)

• disfagie (dificultate de înghiţire)

– management – igienă orală atentă

• greţuri şi vărsături
– cel mai frecvent efect advers al chimioterapiei
– poate persista 24 - 48 ore după administrare

• mucozită (inflamaţia mucoasei digestive)

• diaree
– cauzată de distrugerea celulelor proliferative de la nivelul tractului gastrointestinal
– se tratează de la primele semne
 Efectele adverse ale chimioterapiei

Renourinare

• liză tumorală rapidă

– excreţie urinară crescută de acid uric, care poate determina afectare renală

• nefrotoxicitate directă a agenţilor citotoxici

– compuşi ai platinei, în special cisplatina
– este importantă administrarea cisplatinei cu minim 3 litri Nacl 0,9% sau glucoză 5%

• cistită hemoragică
– după doze mari de ifosfamidă sau ciclofosfamidă
– important –hidratare masivă, protecţie cu Mesna
 Efectele adverse ale chimioterapiei

Neurologice

• neuropatie periferică

• pierderea reflexelor tendinoase profunde

• ileus paralitic
 Efectele adverse ale chimioterapiei

Reproductive

• teratogenice
– măsuri contraceptive eficiente în cursul chimioterapiei

• menopauză precoce
– simptome de uscăciune vaginală şi apetit sexual redus
– poate fi reversibilă uneori, după terminarea chimioterapiei
Principalele clase de chimioterapice

1. Agenţi alchilanţi

2. Antimetaboliţi

3. Antibiotice antitumorale

4. Inhibitori de topoizomerază

5. Agenţi antimicrotubulari
 1. Agenţi alchilanţi

• Caracteristici
– se leagă covalent de molecula de ADN,
pe care o distrug prin acţiune directă
– activitate tumorală cu spectru larg
– activitate asupra celulelor proliferative şi
non-proliferative

• Clasificare
– Compuşi de platină
(Cisplatină, Carboplatină, Oxaliplatină)
– Analogi de azot muştar
(Ciclofosfamidă, Ifosfamidă, Clorambucil)
– Nitrozouree
(Carmustină, Lomustină, Streptozocină)
– Procarbazină, Dacarbazină
 2. Antimetaboliţi

• Caracteristici
– mimează structura unor metaboliţi celulari esenţiali -
purinele, pirimidinele, acidul folic
– inhibă enzimele necesare sintezei de ADN
– activitate pe celulele proliferante in faza S

• Clasificare
– Analogi purinici
(Fludarabină, Cladribină, Mercaptopurină, Tioguanină)
– Analogi pirimidinici
(5-Fluorouracil, Capecitabină, Gemcitabină, Citarabină)
– Analogi de acid folic
(Metotrexat, Pemetrexed)
 3. Antibiotice antitumorale

• Caracteristici
• sunt similare agenţilor alchilanţi prin
intercalarea între bazele pereche ale
ADN-ului dublu catenar, determinând
desfacerea spiralei ADN
• inhibă topoizomeraza II
• generează radicali liberi
• acţiune nespecifică în ciclul celular

• Clasificare
– Antracicline
(Doxorubicină, Epirubicină, Daunorubicină)
– Bleomicină
– Mitoxantronă
– Actinomicina D
– Mitomicina C
 4. Inhibitori de topoizomerază

• Caracteristici
– topoizomerazele sunt enzime ce
reglează topologia helix-ului ADN
– joacă rol major în replicare,
transcripţie şi recombinare

• Clasificare
– Inhibitori de topoizomerază I
(Irinotecan, Topotecan)
– Inhibitori de topoizomerază II
(Etoposid, Teniposid)
 5. Agenţi antimicrotubulari

• Caracteristici
– cunoscuţi şi ca inhibitori de fus mitotic
– se leagă de tubulină, o proteină care
polimerizează pentru a forma
microtubulii celulari

• Clasificare
– Derivaţi de Vinca
(Vincristină, Vinblastină, Vinorelbină)
– Taxani
(Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel)
Chimioterapia vindecă!
Supravieţuirea netă la 5 ani
Anglia şi Țara Galilor, între 1971 şi 2011
 Supravieţuirea netă la 5 ani
Anglia şi Țara Galilor, între 1971 şi 2011

Ovarian cancer Breast cancer

 Caz clinic

• Femeie, premenopauză, 48 ani

• Mastectomie pentru cancer mamar
• T = 6 cm
• N+ ( 4/10 ganglioni)
• G3
• ER+, PR+, HER –
• Fără comorbidităţi asociate
40,3% benefit
 Chimioterapia

• Neoadjuvantă
• de inducţie
• preoperatorie

• Adjuvantă
• postoperatorie

• Simultană cu radioterapia
- chimioradioterapie

• Paliativă
• în localizările metastatice
Care este cel mai important obiectiv
al chimioterapiei neoadjuvante?

1. Reducerea volumului tumorii primare

2. Eliminarea tumorii primare (pCR)
3. Eliminarea bolii micrometastatice
4. Ameliorarea calităţii vieţii
Care este cel mai important obiectiv
al chimioterapiei neoadjuvante?

1. Reducerea volumului tumorii primare

2. Eliminarea tumorii primare (pCR)
3. Eliminarea bolii micrometastatice
4. Ameliorarea calităţii vieţii
Dimensiunea metastazelor
Care este obiectivul chimioterapiei adjuvante?

1. Ameliorarea supravieţuirii
2. Vindecarea
3. Ameliorarea calităţii vieţii
Care este obiectivul chimioterapiei adjuvante?

1. Ameliorarea supravieţuirii
2. Vindecarea
3. Ameliorarea calităţii vieţii
Care este filozofia cea mai potrivită
pentru chimioterapia adjuvantă?

1. Primum non nocere

2. Chimioterapie cu toxicitate acceptabilă

3. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai scurt

4. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai lung

Care este filozofia cea mai potrivită
pentru chimioterapia adjuvantă?

1. Primum non nocere

2. Chimioterapie cu toxicitate acceptabilă

3. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai scurt

4. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai lung

Hippocrates dixit

“ Primum non nocere “

Dar…

“Primum non nocere”

nu se aplică mereu la principiile şi

practica oncologiei medicale
 De ce?

• Agentii chimioterapici au activitate citotoxică nespecifică

• Chimioterapia afectează simultan celulele normale şi patologice

• Paradoxul chimioterapiei high-dose: eficacitate crescută dar toxicitate mai mare

• Anumite efecte secundare pot fi ameninţătoare de viaţă (neutropenia febrilă)

“Părinţii oncologiei dixit”

DeVita V, Hellmen S, Rosenberg S.

Cancer , Principles and Practice of Oncology, 1997,
pp: 228.

“ the most toxic effect of treatment

may be premature death from insufficient dosing”
Chimioterapia adjuvantă – după 20 ani

Overall survival

1.0
fără chimioterapie
0.9
< 65% din doză
0.8
65-84% din doză
0.7
> 85% din doză
Probability of Overall Survival

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0
5 10 15 20

Years after Mastectomy

Milan Study - Bonadonna G et al, N Engl J Med 332: 901-6,1995

Impactul densităţii de doză asupra supravieţuirii
la pacientele cu cancer mamar stadiul II

OS
= 8%

FAC 400/40/400 x 6 vs FAC 600/60/600 x 4

Wood W et al. N Engl J med 1994; 330: 1253-1259.
Impactul chimioterapiei dose-dense
Care este obiectivul chimioterapiei
paliative în boala metastatică?

1.Ameliorarea supravieţuirii
2.Vindecarea
3.Ameliorarea calităţii vieţii
Care este obiectivul chimioterapiei
paliative în boala metastatică?

1.Ameliorarea supravieţuirii
2.Vindecarea
3.Ameliorarea calităţii vieţii
Care este filozofia cea mai potrivită
pentru chimioterapia paliativă?

1. Primum non nocere

2. Chimioterapie cu toxicitate acceptabilă

3. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai scurt

4. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai lung

Care este filozofia cea mai potrivită
pentru chimioterapia paliativă?

1. Primum non nocere

2. Chimioterapie cu toxicitate acceptabilă

3. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai scurt

4. Chimioterapie agresivă într-un timp cât mai lung

Obiectivele tratamentului în boala metastatică

• Prelungirea supravieţuirii

• Controlul simptomelor generate de boală

• Reducerea simptomelor generate de tratament

• Menţinerea / ameliorarea calităţii vieţii

Situaţii în care chimioterapia poate fi
întreruptă / amânată

• infecţie
• neutropenie
• trombocitopenie
• astenie severă
• sarcină (primul trimestru)
• intervenţii chirurgicale mari cu < 2 săptămâni înainte
• lipsă de cooperare din partea pacientului
• probleme psihologice
• boală terminală
 Factori care determină
utilizarea chimioterapiei

• Boală:
– istoria naturală
– stadiul
– răspunsul la chimioterapie

• Pacient:
– vârstă
– status de performanţă
– status nutriţional
– afecţiuni medicale concomitente
– status psihologic
– controlul simptomelor şi menţinerea calităţii vieţii
Strategia de abordare a pacientului oncologic

MF
Altă
Patolog
specialitate

• Diagnostic (ex. HP!)

Oncolog PACIENT
medical Radioterapeut

• Evaluare preterapeutică (stadializare!)

Chirurg Imagist
• Strategie terapeutică (MDT!) Medic
medicină
nucleară

• Follow-up
Multidisciplinară
Personalizată
 Principiile chimioterapiei moderne

• Abordare multidisciplinară

• Medicină bazată pe dovezi

• Tratament individualizat

• Obiective diferite
• Adjuvantă (postoperator): intenţie curativă
• Paliativă (boala metastatică): incurabilă dar tratabilă

• Include intervenţii psihosociale şi suportive

• Include preferinţele pacientului