Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Aprobate
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _1_ din 29.08.2017_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar

Substanţe medicamentoase diuretice

Indicaţie metodică la chimia farmaceutică pentru studenţii anului IV

Autorii: V.Valica, T.Treapitîna,T.Ştefaneţ

CHIŞINĂU 2017
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

INTRODUCERE
Diureticele sunt substanțe care stimulează procesul de formare a urinei. Aceste
medicamente acționează la nivelul rinichiului. Substanţele medicamentoase din această grupă
sunt folosite cu scopul eliminării excesului de apă şi sare în cazul stărilor edematoase, prin
eliminarea unei urine abundente, bogate în sare. Mecanismele de acțiune ale diureticelor se
bazează pe influențarea schimburilor ionice de la nivelul membranei glomerulare şi tubulare.
Exista trei tipuri de diuretice, care acţionează fiecare asupra unui segment al nefronului
(unitatea funcţională a rinichiului). Mecanismul de acţiune generală a diureticelor constă în
favorizarea eliminării ionilor din plasma sanguină (mai ales a sodiului şi clorului), provocând un
fenomen de osmoză care antrenează în urină apa plasmei sanguine.
Principalele indicaţii ale diureticelor sunt hipertensiunea arterială și edemele consecutive
unei insuficiente cardiace, unei boli renale sau a unei ciroze hepatice.

Scopul. De a însuşi modul de desfăşurare a analizei calităţii substanţelor medicamentoase

diuretice în corelaţie cu structura lor chimică, proprietăţile fizico-chimice, ce
determină metodele de obţinere, prevederi către calitate, condiţii de conservare
şi întrebuinţare.
Scopuri determinate
1. De a obţine deprinderi în efectuarea analizei substanţelor medicamentoase din tema dată
prin aprecierea comparativă a proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.
2. De a putea efectua determinarea substanţelor studiate în conformitate cu prevederile
DАN cu oformarea documentaţiei necesare.
Planul studierii temei
Pentru studierea temei se acordă o lucrare.
Planul lucrării de laborator
 Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de sine
stătătoare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitulare.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală a substanţelor medicamentoase cu acţiunea diuretică. Clasificarea
diureticelor.
2. Obţinerea substanţelor medicamentoase din şirul diureticelor: hidroclortiazida, furosemid,
amilorid.
3. Metodele de analiză medicamentelor diuretice:
 Diuretice tiazidice şi substanţe înrudite: hidroclortiazida, indapamidă.
 Diuretice de ansă: furosemid.
 Antagonişti ai aldosteronei: spironolacton, amilorid.
4. Caracterizaţi relaţia structura-activitate în funcţie de natura substituenţilor în şirul diureticelor.
5. Mecanismul de acţiune şi aplicarea în practica curativă a diureticelor.
6. Condiţii de păstrare a diureticelor.
7. Formele de livrare medicamentelor diuretice.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 3 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

MATERIAL INFORMATIV
În practica curativă sunt mai des utilizate preparate cu acţiune diuretică, cu structura
chimică diversă (tab.1):
 Diuretice tiazidice şi substanţe înrudite: hidroclortiazida, indapamidă.
 Diuretice de ansă: furosemid.
 Antagonişti ai aldosteronei: spironolacton, amilorid.

Tabelul 1. Substanţe medicamentoase diuretice

Denumirea latină, română şi chimică.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Diuretice tiazidice şi substanţe înrudite:
Hydrochlorthiazidum Pulbere cristalină, albă, sau cu nuanţă
Hidroclortiazidă (FR) gălbuie. Foarte puţin solubilă în apă,
Hydrochlorthiazide (Ph. Eur.) puţin solubil în alcool, uşor solubilă
Diclotiazid în soluţii de hidroxizi alcalini.
O O O O
Hipotiazid Мr 297,70
S S
H2N NH

Cl N
H

1,1-dioxo-6-clor-3,4-dihidro-2Н-1,2,4-benztiadiazin-
7-sulfonamidă
sau
6-clor-7-sulfamoil-3,4-dihidro-2Н-1,2,4-
benzotiadiazin-1,1-dioxid
Indapamidum Pulbere cristalină albă sau aproape
Indapamidă albă. Practic însolubilă în apă,
Indapamidum (Ph. Eur.) solubilă în alcool (96%).
CH3 Mr 365,8
H
O O O
S N si enantiomer
H2N N
H
Cl

4-cloro-N-[(2RS)-2-methil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-
3-sulfamoilbenzamid
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Denumirea latină, română şi chimică.

Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Diuretice de ansă:
Furosemidum Pulbere cristalină albă sau aproape
Furosemidă (FRX) albă, însolubilă în apă şi cloroform,
Furosemide (Ph. Eur.) solubilă în acetonă.
O O O
Мr 330,07
S C OH
H2N

Cl N
H
O
acid 4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantranilic
Antagonişti ai aldosteronei:
Spironolactonum Pulbere albă sau alb-gălbuie. Practic
Spironolacton însolubilă în apă, solubilă în etanol
Spironolactone (Ph. Eur.) (96%).
O Verospironum М 416,6 r
H3C
O
CH3 H

H H
O S
H
O CH3

(2′R)-7(-(Acetilsulfanil)-3′,4′-dihidro-5′H-
spiro[androst-4-ene-17,2′-furan]-3,5′-dion
Amiloridi hydrochloridum Pulbere de culoare gălben-pal sau
Clorhidrat de amilorid gălbui-verzuie. Uşor solubilă în apă şi
Amiloride hydrochloride (Ph. Eur.) etanol anhidru.
O NH Мr 302,1
Cl N
N NH2
H . HCl . 2 H2O
H2N N NH2

clorhidrat de 3,5-diamino-N-carbamimidoil-6-
cloropirazine-2-carboxamide dihidrat

Proprietăţi fizico-chimice
După aspectul exterior substanţele medicamentoase din şirul diureticilor prezintă pulberi
cristaline, coloraţia căror este diferită – albe, uneori cu nuanţe gălbuie (verzuie – clorhidrat de
amiloridă). Diferă solubilitatea lor în apă şi solvenţi organici (clorhidrat de amiloridă este uşor
solubil în apă, precum spironolacton în apă e practic insolubil).
Pentru analiza substanţelor medicamentoase diuretice sunt utilizate metodele fizico-
chimice (spectrofotometria, HPLC, CSS etc.) (tab. 2).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 5 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Tabelul 2. Condiţiile derterminărilor spectrofotometrice a substanţei medicamentoase

diuretice
Lungimea de undă,nm
Substanţă Solvent
max.
Hidroclortiazidă Soluţie hidroxid de sodiu 0,01 mol/l 273, 323
Indapamidă alcool 242
Furosemidă Soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l 228, 270, 333

Proprietăţile chimice şi metodele de analiză

Hidroclortiazidă face parte din grupul derivaţilor de benzotiadiazină, în special, 1,2,4-
benzotiadiazinei -1,1-dioxid:
N N N
5
6 4 3
7 8 1 2 NH NH
N
S S
O O

benzo-1,3-diazina 1,2,4-benzotiadiazina 1,2,4- benzotiadiazina -1,1-dioxid

(benzopirimidina)

Aceşti compuşi posedă un efectul diuretic, însă acesta se evidenţiază mai pronunţat la
derivaţii 3,4-dihidrogenizaţi ai benzotiadiazinei cu formula generală:
H
R1 N

H2N NH
SO2 S
O O

Hidroclortiazidă se identifică cu ajutorul următoarelor reacţii:

 La tratarea cu acid sulfuric (conc.) apare o coloraţie purpurie, în rezultatul hidrolizei se
formează aldehida formică, care se identifică cu acid cromotropic; amestecul de reacţie se
colorează în violet;
 La tratarea cu clorură de cobalt în mediu alcalin se depune un precipitat de culoare
albastru-verzuie (gruparea sulfo);
 La topirea cu hidroxid de sodiu cristalin se degajă amoniacul (gruparea amidă), după răcirea
amestecului, acesta se dizolvă în apă şi se filtrează; în filtrat se determină ionii sulfaţi şi
cloruri;
 Gruparea aminică aromatică primară se identifică conform reacţiei de formare a
colorantului azoic, după hidroliză în mediu bazic (fierbere cu soluţia hidroxid de sodiu):
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 6 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Cl -
H +
N NaOH Cl NH2 NaNO2 Cl N N
Cl

NH HCl
H2 N - SO2 S H2 N - SO2 SO2 - NH2 H2 N - SO2 SO2 - NH2

O O

NaO
HO

Cl N N

NaOH H2 N - SO2 SO2 - NH2

Pentru identificarea furosemidei ne serveşte reacţia de formare a azocolorantului сu

diclorhidrat de naftiletilendiamină; substanţa prealabil se hidrolizează în mediu bazic (vezi
3.1.C): O
O O
S C OH H2NO2S COOH H2NO2S COOH
NaNO2
H2N Cl +
HCl +

Cl N Cl NH2 Cl N N
H
O

H2NO2S COOH
+
Cl N N NH - (CH2)2 - NH 2
NH - (CH2)2 - NH 2

La tratarea spironolactonei cu soluţie de acid sulfuric 50% apare o coloraţie oranj cu

fluorescenţă intensă galben-verzuie (ciclul steroic). Soluţia se încălzeşte cu precauţie, coloraţia
devine rosu-intensă, degajând hidrogenul sulfuros, ce colorează în negru hârtia îmbibată cu
acetat de plumb (prezenţa sulfului). Se adaugă 10 ml apă, apare o coloraţie galben-verzuie cu
fluorescenţă, sau se depune precipitat.
Clorhidratul de amiloridă se identifică după reacţia cu cetrimidă în mediu bazic, în
prezenţa apei de brom, apare coloraţie galben-verzuie, ce trece în galben intens cu fluorescenţă
albastră la adăugarea acidului clorhidric diluat.

Metode de dozare
Determinarea cantitativă a diureticilor se efectuează atât cu ajutorul metodelor chimice
(titrarea în mediu anhidru etc.), cât şi fizico-chimice (spectrofotometria UV, HPLC etc.) (vezi –
Lucrare practică de laborator).
Proprietăţi farmacologice substanţelor medicamentoase diuretice
Diureticele se clasifică în funcţie de efectele specifice, de structura chimică şi mecanis
mul de acţiune a acestora.
Clasificarea după structura chimică:
1. Tiazide şi compuşi asemănători
2. Diuretice de ansă - furosemid, acid etacrinic
3. Diuretice antialdosteronice – spironolactona, triamteren
4. Manitol – diuretic osmotic
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 7 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

5. Alte diuretice:
 aminofilina - puţin folosită, creşte circulaţia renală;
 mercuriale – active, nu mai sunt utilizate din cauza toxicităţii mari,
ineficiente pe cale orală;
 inhibitori de carboanhidrază – acetazolamida. Nu se mai utilizează –
eficacitate redusă, risc de dezechilibre hidroelectrolitice mare.

Clasificarea după mecanismul de acţiune:

 Inhibitorii anhidrazei carbonice;
 Antialdosteronice;
 Diuretice de ansă;
 Diuretice tiazidice şi înrudite (tiazid-like);

Clasificarea după intensitatea efectului diuretic:

 Diuretice cu eficacitate mare (diuretice de ansă);
 Diuretice cu eficacitate medie (tiazidice şi tiazid-like);
 Diuretice cu eficacitate slabă (inhibitorii anhidrazei carbonice, antialdosteronice).

Clasificarea în funcţie de durata acţiunii farmacologice:

 Durată de acţiune scurtă (diuretice de ansă 2-6 ore);
 Durată de acţiune medie (tiazide, antagoniştii funcţionali ai aldosteronului);
 Durată lungă de acţiune (tiazid-like, antagoniştii competitivi ai aldosteronului).

Mecanismul de acţiune
Diureticele acţioneaza la diferite niveluri ale nefronului (unitatea structurala si funcţionala
a rinichiului), prin mecanisme diferite, realizând eliminarea de sodiu și apa. Majoritatea
diureticelor elimină şi potasiu (cu excepţia unui grup de medicamente, care reţin potasiul) si
acţioneaza diferit asupra ionilor de calciu (unele il elimina, altele nu) (fig. 1):

Figura 1. Mecanismele de reabsorbţie acationolui Na+ la nivelul nefronului, mecanisme

asupra cărora acţionează diureticele saluretice.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 8 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Diuretice tiazidice. Acţionează la nivelul ansei lui Henle împiedicând reabsorbţia

de Na și Cl- cu o creștere consecutivă a eliminării urinare de K+. Diureticele tiazidice scad
+

reabsorbţia sodiului şi a clorului in prima jumătate a tubului contort distal şi in porţiunea

corticala ascendentă a ansei Henle, iar apa se elimină odată cu sarea nereabsorbită.
Diureticele tiazidice au un efect diuretic moderat, care se instalează lent şi persistă o
perioadă mai lungă de timp. Determină pierderi de sodiu şi potasiu in urină, dar nu şi de calciu.
Efectele medicamentului incep la 1-2 ore de la administrare şi se mentin 8-12 ore, uneori chiar
mai mult. Sunt, in general, mai uşor suportate, pentru că efectul lor se instalează lent. Tiazidele
se absorb bine din tubul digestiv. Se administrează ca tratament cronic al insuficienţei cardiace,
hipertensiunii arteriale, edemelor cardiace, renale sau hepatice.
Nu sunt efective in cazul bolnavilor cu insuficienţa renală, pot produce creşteri ale
glicemiei, agravând diabetul sau uricemiei (afectând starea bolnavilor cu gută), determină
creşteri ale colesterolului şi trigliceridelor in sânge.
Diuretice tiazid-like. In ultimul timp, au apărut medicamente care nu au structura
tiazidică, dar au proprietăţi diuretice asemănătoare.
Sunt sulfonamide heterociclice, diferite structural de tiazide, însă acţionează în acelaşi
segment al nefronului ca şi tiazidele. Prezintă un efect diuretic moderat de lungă durată (peste 24
de ore). Indapamida prezintă efect diuretic şi în condiţiile unui filtrat glomerular scăzut.
Efectul vasodilatator este mai intens comparativ cu cel al tiazidelor clasice. Sunt utili
zate în special ca şi antihipertensive. Prezintă acelaşi profil al reacţiilor adverse ca şi tiazidele, în
să efectele metabolice sunt mai rar întâlnite.
Diuretice de ansă. Acţionează la nivelul segmentului ascendent al ansei lui Henle
inhibând reabsorbţia de Na+, K+, Cl-. Au un efect diuretic foarte intens crescând foarte mult
eliminarea de sare şi apă. Aceste diuretice sunt folosite cel mai frecvent ca tratament de urgenţă
în edem pulmonar acut şi criza hipertensivă (pe cale intravenosă) sau ca tratament
cronic în insuficienţa cardiacă, edeme.
Diureticele de ansă sunt diuretice cu efect intens, care se instaleaza rapid și este de scurtă
durată. Furosemidul, de exemplu, poate creste diureza de câteva ori. Efectul incepe la 20-60 de
minute după administrarea orală, este maxim la 2-3 ore și durează 4-6 ore. El este mai intens și
mai rapid în administrarea intravenoasă, fiind indicat în urgențe hipertensive. Acțiunea
medicamentului se menține și în cazul bolnavilor cu un grad de insuficiență renală, la care alte
diuretice nu au efect.
Furosemidul poate produce scăderi periculoase ale potasiului și calciului în sange și
surditate (uneori ireversibilă).
Diureticele antialdosteronice. Acţionează prin blocarea receptorilor
pentru aldosteron (Spironolactona), sau ca antagonişti ai aldosteronului (Triamteren şi amilorid)
ca urmare, scade reabsorbţia tubulară de Na+ şi scade eliminarea urinară de K+. Sunt indicate în
stările de hiperaldosteronism.
Diureticele antialdosteronice sunt diuretice slabe, care elimină sodiul prin urina şi retin
potasiul. Efetele apar dupa 3-4 zile şi se mentin 2-3 zile. Cele mai folosite sunt spironolactona,
triamterenul si amiloridul.
Diureticele sunt indicate în tratamentul edemelor (retenţia de apă în tesuţuri), fie că sunt
de cauza cardiacă, hepatică sau renală, cu excepţia edemelor din inflamaţii. De asemenea, prin
cresterea eliminarii de apă și sodiu determină scaderea tensiunii arteriale, diureticele fiind printre
primele medicamente folosite în acest scop, în special în cazul vârstnicilor, ele marind în acelasi
timp eficienţa celorlalte tipuri de medicamente antihipertensive utilizate. Tot scaderea volemiei
uşureaza efortul inimii, rezultând de aici o altă indicaţie, în tratamentul insuficientei cardiace.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 9 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Fiecare efect benefic are insă capcanele lui. Scăderea bruscă a tensiunii poate fi resimţită
neplăcut de bolnav, sub forma de ameţeală, oboseală, leşin. Concentraţia sângelui, produsă prin
folosirea cronică a diureticelor, poate creşte riscul de tromboze vasculare. Pierderile de potasiu,
daca nu sunt controlate prin dietă (vegetalele conţin cantităţi suficiente din acest element) sau
suplimente, pot duce la scăderea potasiului in sânge, cu slabiciune musculară, amorţeală,
somnolentă, greată, constipaţie, aritmii.
O altă problemă este autolimitarea în timp a efectului diuretic, adică dacă medicamentele
sunt administrate constant, timp indelungat, este posibil că efectul lor să scadă sau chiar să
dispară din cauza adaptării organismului, care reţine cantităţi suplimentare de sodiu la nivel
renal, motiv pentru care se prefera administrarea lor discontinua (cu pauze de cateva zile) sau
asocierea diureticelor de ansă şi tiazidice cu cele antialdosteronice, care, deşi au un efect diuretic
slab, pot combate însă acest fenomen asociat de retenţie de sodiu.
Diureticele se administrează, de obicei, sub forma de tablete, mai rar injectabil
intravenos. Dacă se administrează o singură doză pe zi se vor lua dimineaţa. Daca sunt necesare
mai multe doze se iau preferabil până la ora 16:00.

Lucrare practică de laborator

Problema 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii
„Descriere” şi „Solubilitatea”. Rezultatele se prezintă sub formă de tabelă.
Adnotare: Solvenţii se utilizează conform prevederilor DAN.

Problema 2. De efectuat determinarea calităţii substanţelor medicamentoase

1. Hidroclortiazidă (Diclotiazid, Hipotiazid)
1.1. Identificare.
1.1.A. Spectrul IR al hidroclortiazidei trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
1.1.B. Determinarea maximului de absorbţie. Spectrul în ultraviolet al soluţiei 0,001%
în hidroxid de sodiu 0,01 mol/l prezintă două maxime la 273 nm şi 323 nm.
1.1.C. Reacţia cu acid cromotropic. Circa 1mg se încălzeşte cu precauţie cu 2ml soluţie
0,05 % sării de sodiu al acidului cromotropic, preparată în amestec răcit de 35 părţi de apă şi 65
părţi acid sulfuric; apare o coloraţie violetă.
1.1.D. Reacţia la sulfaţi. 0,2 g hidroclortiazida se amestecă cu 0,2 g hidroxid de sodiu şi
se încălzeşte până la topire; se formează amoniac care albăstreşte hârtia de turnesol roşie. După
răcire, amestecul se dizolvă în 10 ml apă şi se filtrează. La 3 ml soluţia filtrată se adaugă 2 ml
iod 0,02 mol/l, se acidulează cu acid clorhidric diluat se încălzeşte până la decolorare şi se
adaugă 0,15 ml clorură de bariu; se formează un precipitat alb.
1.1.E. Reacţia la cloruri. 3 ml soluţia filtrată (vezi 1.1.D.) se acidulează cu acid nitric şi
se adaugă 0,15 ml nitrat de argint; se formează un precipitat alb, cazeos, solubil în amoniac
concentrat.
1.2. Dozare.
1.2.A. Metoda de titrare anhidră. Circă 0,12 g (masă exactă) se dizolvă în 50 ml
dimexid, se titrează cu hidroxid de tetrabutilammoniu 0,1 mol/l în 2-propanol. Punctul de
echivalenţă se determină potenţiometric. Paralel se efectuează proba de control.
1 ml soluţie 0,1 mol/l tetrabutil hidroxid de amoniu corespunde la 0,01488г
C7H8С1N3O4S2. (Ph. Eur.-7.0)
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 10 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

1.2.B. Metoda de titrare anhidră. Circă 0,1 g hidroclortiazidă (masă exactă) se dizolvă
în piridină anhidră, se adaugă azoviolet în benzen şi titrează cu metoxid de sodiu 0,1 mol/l pînă
la coloraţie albastră. (FR X)
1 ml metoxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01488г C7H8С1N3O4S2.

2. Indapamidă
2.1. Identificare.
2.1.A. Spectrul IR al indapamidei trebuie să corespundă cu spectrul probei standard în
dispersie de comprimate cu bromură de potasiu.
2.1.B. Determinarea maximului de absorbţie. Spectrul în ultraviolet al soluţiei 0,001%
în alcool prezintă un maxim la 242 nm.
2.1.C. Cromatografie pe strat subţire (CSS).
2.2. Dozare.
2.2.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC).

3. Furosemidă
3.1. Identificare.
3.1.A. Spectrul IR al furosemidei trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
3.1.B. Determinarea spectrului de absorbţie. Se dizolvă 0,05 g preparat în soluţie
hidroxid de sodiu 0,1 mol/l şi se aduce până la volumul de 100 ml cu acelaşi solvent. Se diluează
1 ml soluţie obţinută până la 100 ml cu soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l. Absorbţia se
înregistrează în intervalul 220 nm şi 350 nm (trei maxime de absorbţie la 228 nm, 270 nm şi
333 nm).
3.1.C. Reacţia de azocolorare (FR X). La 10 mg furosemidă se adaugă 10 ml acid
clorhidric 100 g/l și se încălzește pe baia de apă timp de 15 min. După răcire se adaugă 5 mi
nitrit de sodiu 1 g/l și se lasă în repaus timp de 3 min. Se adaugă 5 ml acid sulfamic-soluție, se
agită energic și după 2 min se adaugă 5 ml diclorhidrat de N-(1-naftil)-etilendiamina 1 g/l; apare
o coloraţie roşie până la roşu-violetă.
3.2. Dozare.
3.2.A. Metoda de titrare anhidră. 0,5 g furosemidă (masă exactă) se dizolvă în 40 ml
dimetilformamidă (în prealabil neutralizată după albastru de bromtimol-soluţie) se titrează cu
hidroxid de sodiu 0,1 mol/l până la coloraţie albastră. (FR X, Ph. Eur.-7.0)
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,03307 g C12H11С1N2O5S, care în
preparat trebuie să fie cel puţin 98,5% şi cel mult 101,0%.

4. Spironolactonă (Verospironum)
4.1. Identificare.
4.1.A. Spectrul IR al spironolactonei trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
4.1.B. Cromatografie pe strat subţire (CSS).
4.1.C. Reacţia cu acid sulfuric. Circa 0,010 g preparat se adaugă 5 ml acid sulfuric-
50% şi se agită; apare o coloraţie oranjă cu fluorescenţă galben-verzuie intensă. Soluţia se
încălzeşte cu precauţie, coloraţia devine rosu-intensă, degajând hidrogenul sulfuros,
colorând în negru hîrtia îmbibată cu acetat de plumb. Se adaugă 10 ml apă, apare
coloraţie galben-verzuie cu fluorescenţă, sau se depune precipitat.
4.2. Dozare.
4.2.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 11 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

4.2.B. Spectofotometria (FS FRus. XII). 0,05 g preparat (masa exactă) se

completează cu metanol la 100 ml, într-un balon cotat. 1 ml soluţie obţinută se diluează
cu metanol la 50 ml, într-un balon cotat, şi se determină absorbanţa soluţiei la 238 nm.
1%
A1cm la 238nm = 470.
Conţinutul C24H32O4S (spironolactonei) se determină după formulă:
A  5000
X ,
A1%
1cm  a  (100  W )
undе: А – absorbanţa soluţiei de analizat ;
а – masa probei, g;
W – pierderile în masă la uscare, %.

5. Clorhidrat de amiloridă
5.1. Identificare.
5.1.A. Spectrul IR al clorhidratului de amiloridă trebuie să corespundă cu spectrul probei
standard.
5.1.B. Cromatografie pe strat subţire (CSS).
5.1.C. Reacţia de formare fluorescenţei. Se dizolvă 0,01 g preparat în apă. Se adaugă 10
ml soluţie de cetrimidă* 20%, 0,25 ml soluţie hidroxid de sodiu şi 1 ml soluţie apă de brom; se
obţine coloraţie galben-verzuie. La adăugarea 2 ml soluţie acid clorhidric diluat coloraţia devine
galben-intensă şi apare fluorescenta albastră în UV la 365 nm.

5.1.D. Reacţia pentru clor-ion. Substanţa dă reacţie pozitivă pentru ionul de clor.
5.2. Dozare.
5.2.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC).
* Cetrimidă – bromură de trimetiltetradecilamoniu:

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabel 3.

Tabelul 3. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2

Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: medoda
substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în (condiţii, efectul analitic); metode chimice de analiză sau
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru principiile pentru metode fizico-
denumirea raţională; substanţe analizate) chimice; formula de calcul pentru
formula de structură; determinarea conţinutului substanţei
descriere (pentru active; concluzia despre calitatea
substanţe analizate) substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 12 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări pentru control

1. Scrieţi denumirile latine, române şi chimice a substanţelor medicamentoase cu acţiune
diuretică.
2. Argumentaţi posibilitatea utilizării metodei de titrare anhidră pentru analiza substanţelor
medicamentoase diuretice.
3. Explicaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase diuretice şi importanţa
acestor pentru identificarea şi dozarea preparatelor.
4. Caracterizaţi relaţia structura-activitate în funcţie de natura substituenţilor în rândul
diureticelor.
5. Argumentaţi posibilitatea utilizării reacţiei de formare a azocolorantului pentru identificarea
diureticelor.
6. Explicaţi particularităţile determinării halogenului legat covalent în rândul diureticelor.
Enumeraţi metodele de trecere a halogenului legat covalent în stare ionică.
7. Scrieţi formulele de structură a substanţelor medicamentoase diuretice, pentru care sunt
pozitive reacţiile de determinare halogenului legat covalent şi a sulfului.
8. Enumeraţi metodele de dozare utilizate în analiza substanţelor medicamentoase cu acţiune
diuretică (volumetrice, fizico-chimice etc.).
9. Principiile de bază a metodelor fizico-chimice de analiză: spectrofotometria, сromatografie
de lichide sub presiune (HPLC), сromatografie pe strat subţire (CSS).
10. Prezentaţi chimismul reacţiilor de detrminare cantitativă a furosemidei (Мr 330,07) prin
metoda de neutralizare în mediu anhidru, argumentaţi alegerea solventului. Indicaţi ce
indicator se foloseşte la titarare, indicaţi virajul culorii indicatorului în punctul de
echivalenţă.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active, dacă la titrare
s-au cheltuit 14,88 ml soluţie titrantă 0,1 mol/l (K=1,01); masa probei de analizat 0,4973 g.

Bibliografie

1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopea Europeană. Ediţia 7.0, 2010.
4. Farmacopea Europeană. Ediţia 8.0, 2013.
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
6. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
8. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
9. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 16-е изд., – М.: Новая Волна, 2013. – 1216
c.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 13 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

10. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
640 с.

Reactivi, ustensile şi aparate folosite la tema «Substanţe medicamentoase diuretice»

Substanţele medicamentoase:
1. Hidroclortiazidă (Diclotiazid, Hipotiazid)
2. Indapamidă
3. Furosemidă
4. Spironolactonă (Verospironum)
5. Clorhidrat de amilorid

Reactivii:
1. Acid acetic anhidru 9. Soluţie acid percloric 0,1 mol/l
2. Alcool 10. Soluţie hidroxid de sodiu
3. Apă de brom 11. Soluţie hidroxid de sodiu 10%
4. Indicator cristalin violet 12. Soluţie iod 0,1 mol/l
5. Indicator fenolftaleină 13. Soluţie iodat de potasiu 1%
6. Indicator metiloranj 14. Soluţie nitrat de argint
7. Soluţie acid azotic diluat 15. Soluţie nitrit de sodiu
8. Soluţie acid clorhidric diluat

Veselă, aparatură:
1. Baie de apă 8. Etuvă de uscare
2. Balanţă analitică 9. Fiole de cîntărire cu dop rodat
3. Balon cotat cu volumul de 100 ml 10. Hârtie de filtru
4. Balon cotat cu volumul de 250 ml 11. Pâlnii de filtrare
5. Balon cu dop rodat 12. Spectrofotometru
6. Cuve pentru spectrofotometru
7. Eprubete