Melanomul cutanat.

Prof Dr Olga Simionescu

* fostul “melanom malign”: 75% din decesul prin cancer
cutanat
* Incidenta: 3-7% anual; 1 din 50 NN in SUA (2010) va dezvolta
un melanom; 1 din 30 NN daca se include m. in situ
* SEER (SUA): Surveillance Epidemiology End Results

*
* 52 ani
* Totusi, peste 35% dintre melanoame apar la
persoane sub 45 de ani.
* La femei evolueaza mai bland

*
*1. Genetici
*2. Fenotipici
*3. De mediu
* CDKN2A = p16 = p16 INK 4a = MTS1= gena supresoare
tumorala (multiple tumor supressor one)
* CDK4
* BRAF
* POMC
* Alte gene nu poarta mutatii: mucoase

*
 * Surse naturale de ultraviolete:
- Expunere intermitenta
- Arsuri in copilarie
- Expunerea moderata la soare a copiilor induce
nr crescut de nevi
- “gradientul de latitudine”
- UVB, UVA

*
* Surse artificiale de ultraviolete

* PUVA, solare: saloanele de

bronzat= carcinogeni umani
(OMS, 2009).

*
*Doze sub-eritematogene determina mutatii
ADN

*Nu se stie daca protejeaza de melanom, cu

exceptia: studiu Australian 2010: SPF 15,
regulat aplicat, 1621 adulti, scad incidenta
melanom la 5 ani si chiar la 10ani.

*
apoptoza carcinoame melanom

keratinocite ++++ ---

melanocite ----- -----sunt retinute in

epiderm, chiar si cu
mutatii

Vor da nastere la nevi

*
 *

Melanom familial si melanom

sporadic multiplu
*Codifica doua proteine distincte: p16 and
p14ARF
*Proteinele sunt implicate in reglarea
ciclului celular.
*Mutatiile genei sunt transmise autozomal-
dominant si intereseaza predominant p16
*Risc crescut de cancer pancreatic la
familiile cu mutatii CDKN2A.

*
* Testul Ambry: analiza a secventei genice care
detecteaza aprox. 94% din mutatiile lui CDKN2A.

*
*1820 Norris: primul caz la un barbat
de 59 de ani cu melanom, nevi atipici
si istoric familial de melanom.

*MM extensiv in suprafata si nodular.

*
* Asocieri
* Imunodepresie
* Regresia tumorala
* IHC
* Cand devine imunogen?

*
* Origine la DEJ, cu exceptia celui asociat cu nevul congenital
* M. in situ
* M. invaziv: faza de crestere orizontala si faza de crestere pe
verticala (pana in hipoderm)
* Celularitate densa
* Stroma saraca
* Infiltrat inflamator sarac

*
* Gold standard de diagnostic
* Progresia in doua faze:
* a) cresterea radiala (orizontala)
* b) cresterea verticala

* Asimetric, slab circumscris, cuiburi de

melanocite neechidistante fata de celelalte

*
* Melanocitele tumorale au o evolutie centrifuga
in epiderm
* Dermul papilar devine infiltrat cu celule
individuale sau mici cuiburi
* Nu are potential metastazant

* = faza in situ intraepidermica

*
* Este tot faza radiala
* Dovada microinvaziei in dermul papilar
superficial
* Nu are potential metastazant
* Prognostic excelent
* Celule izolate sau mici cuiburi in varful
papilelor dermice
* Celule similare cu cele epidermice

*
* In derm exista cuiburi/noduli de melanocite
atipice mai rare si diferite histopat fata de
melanocitele tumorale epidermice
* Are potential metastazant
* Cuiburile sunt coezive

*
* Diseminare lentiginoasa fata de cea pagetoida:
celulele solitare predomina fata de cuiburi in
epiderm
* Melanocitele tumorale sunt prezente in
epiteliul structurilor anexiale, in special in
jurul foliculilor pilosi.
* Componenta invaziva are celule fuziforme

*
* Diseminare lentiginoasa a unor melanocite
solitare
* Diseminare pagetoida cu melanocite solitare
(predomina) sau in cuiburi
* Melanocite sau granule in cornos
* Volar si subunghila: melanocite dendritice.

*
* Clark
* Breslow
* AJCC 2002, Balch et al

*
* Breslow: in mm, din varful granulosului
epidermic pana la cel mai adanc punct al
penetrarii
* Clark
* Numarul de mitoze/mm2

*
* HMB45 (gp100), tirozinaza si Melan-A: disting
liniile melanocitice de alte tipuri tumorale

* S100 (proteina legatoare de calciu): este

exprimata nu numai de catre melanocite, dar
si de catre Langerhans, dendritice, Schwann
etc; ea este utila pt celulele fuziforme

*
* 5 stadii de transformare maligna si de progresie tumorala in
melanocite:
* 1. nevii melanocitici benigni
* 2. nevii atipici
* 3. melanomul primitiv, faza radiara
* 4. melanomul primitiv, faza verticala de crestere
* 5. melanomul metastatic
*
* Faza de crestere radiala: E-caderina
* Faza de crestere verticala: pierdere a E-caderinei si
acumulare a N-caderinei
* N-caderina: interactioneaza cu fibroblastii, macrofagele, cell.
Endoteliale

* Progresia tumorala: proces multistep

*
* Pierderea retelei in favoarea structureless areas= semn de
Slow-growing melanomas, alaturi de dezvoltarea de noi
culori.
* Changes observed in slow-growing melanomas during long-
term dermoscopic monitoring.
* Terushkin V, Dusza SW, Scope A, Argenziano G, Bahadoran P,
Cowell L, De Giorgi V, Ferrara G, Kittler H, Malvehy J,
Menzies S, Piccolo D, Puig S, Rubegni P, Stanganelli I, Thomas
L, Zalaudek I, Marghoob AA.
*
British Journal of Dermatol, 2011
* Clark
* Breslow
* AJCC 2002, Balch et al

*
* M. extensiv in suprafata
* M. dezvoltat pe lentigo
* M. nodular
* M. lentiginos acral
* Alte forme: pe mucoase, pe nevi congenitali, recurent,
metastatic uc tumora primitiva necunoscuta, metastatic

*
*In situ/ invaziv
*De novo sau pe nev preexistent (50%)

*Trunchi barbat, picioare femeie

*Regresia: RI al gazdei impotriva
tumorii

*
* 5% albi
* 45% asiatici
* 70% negri

* S. Hutchinson: hiperpigmentare deasupra si

lateral de foldul unghial

*
* Trunchi, cap, gat
* Barbati
* Nu are faza preexistenta orizontala

*
*
Genetica, stadializare,
tratament.
* Stadializarea
* Tratamentul
*
*
 *
Stadiu Tumora primitiva Meta loco-regionale Metastaze la
(T) limfo-ganglionare distanta (M)
(N)

Stadiul 0 T in situ Absente= N0 Absente=M0

Stadiul IA ≤ 1.0 mm,

neulcerata Absente=N0 Absente= M0
(T1a)

Stadiul IB ≤ 1.0 mm cu
ulceratie sau
mitotic rate≥
1/mm² (T1a) Absente=N0 Absente= M0

1.01-2.0 mm ,
neulcerata (T2a)
 *
Stadiu Tumora primitiva Meta loco- Metastaze la
(T) regionale limfo- distanta (M)
ganglionare (N)

Stadiul II A 1.01-2.0 mm cu
ulceratie (T2b)
Absente= N0 Absente=M0
2.01-4.0 mm, cu
ulceratie (T3a)

Stadiul II B 2.01-4.0 mm cu
ulceratie (T3b)
Absente= N0 Absente=M0
>4.0 mm, fara
ulceratie (T4a)

Stadiul II C > 4.0 mm cu Absente= N0 Absente=M0

ulceratie (T4b)
 *
Stadiu Tumora primitiva (T) Meta loco- Metastaze la
regionale limfo- distanta (M)
ganglionare (N)

Stadiul III A Orice grosime Micrometastaze Absente=M0

tumorala, fara (N1a/ N2a)
ulceratie (T1-4a)
Stadiul III B Orice grosime Micrometastaze
tumorala cu ulceratie (N1a/N2a)
(T1-4b)
Pana la 3
Orice grosime macrometastaze Absente=M0
tumorala, fara (N1b/N2b)
ulceratie (T1-4a)
Absente, dar
meta satelite/in
Orice grosime tranzit (N2c)
tumorala ±ulceration
(T1-4a)
Stadiu
*
Tumora primitiva Meta regionale Meta la distanta
(T) limfo-ganglionare (M)
(N)

Stadiul III C Orice grosime Pana la 3

tumorala cu macrometastaze Absente=M0
ulceratie (T1-4b) (N1b-N2b)

Orice grosime 4 sau mai multe

±ulceratie (T1-4b) macrometastaze/
implicarea
ganglionilor
limfatici depaseste
capsula/ sateliti
sau meta in tranzit
cu implicarea
ganglionilor
limfatici (N2c-N3)

Stadiul IV Orice T Orice N Meta distanta(M1)

*Melanom localizat (I si II)

*Metastaze regionale (III)

*Metastaze la distanta ( IV)

*
* analiza factorilor de prognostic pentru 60,000 pacienti
din 14 centre si organizatii pentru studiul cancerului.

* Rata mitotica: mitoze/mm 2 , nu mitoze/ 10

campuri histo-patologice
* Rata mitotica este un important factor de
prognostic tumoral primitiv.
* Rata mitotica mai mare sau egala cu 1/mm 2= risc
major de metastaza.
* Rata mitotica trebuie folosita pentru a defini T1b.

*
* Astazi pot fi diagnosticate fie prin HE, fie prin
IHC
* Anterior, doar HE-ul era folosit.

* Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,

editia a 7-a

*
*LDH crescut: factor puternic de
predictie pentru supravietuire
*LDH crescut: folosit in incadrarea
categoriei M

*
* Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,
editia a 7-a
*Desi prognosticul vital al acestor pacienti
este mai bun, raman apropiati ca
incadrare de stadiul IIIB
*In principiu se refera la meta regionale
intralimfatice.

* Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,

editia a 7-a

*
*Metastaze izolate
aparute in ganglioni,
piele sau tesut
subcutanat: apartin
Stadiului III, mai
curand decat stadiului
IV.
* Stadializarea AJCC pentru
melanomul cutanat,
editia a 7-a *Meta viscerale:
*
*Surse posibile:
melanoame primitive
(cutanate, mucoase
sau oculare) care au
fost biopsiate
anterior sau care au
regresat.
stadiul IV, M1
* Precedat de limfoscintigrafie si mapping limfatic

* Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,

editia a 7-a

*
*Orice organ
*mai frecvent in:
*piele, tesut moale, plamani, ficat,
creier, oase, tract gastro-
intestinal.
Stadializarea AJCC pentru melanomul cutanat,
editia a 7-a

*
*1. Interferon alfa 2b

*2. Vaccinuri
*
* Breslow peste 4mm ulcerat * High –dose:
sau ganglioni pozitivi a) Faza de inductie: 20
milioane unitati /m2 de
* Stadiul II B-III suprafata/zi i.v. 5
zile/saptamana, 4
saptamani
b) Faza de mentinere:
10milioane unitati /m2/zi,
de 3 X/saptamana, 48 de
saptamani
Vitiligo: OK!

*
*
*
* Chimioterapie regionala
pentru membru cu scaderea
toxicitatii sistemice
* Extremitatea izolata si
perfuzata sub conditii
Hipertermice (42 grade C) cu
melfalan
* CI varstnici, comorbiditati
* RA: agresiune tisulara, sdr. De
compartiment
* Simpla, mai putin invaziva
* La pacientii neeligibili
pentru ILP
* Chimioterapicul se
concentreaza intr-o singura
arie

*
* 1. Prognostic: 6-8 luni

* 2. Scopuri: a) prelungirea supravietuirii

b) cresterea calitatii vietii

* 3. Metode: a) chirurgie
b) radioterapie
c) sistemic: chimio-, imuno-,
inhibitori-.

*
-metastatectomie: excizia
chirurgicala a metastazelor izolate
viscerale

- excizia metastazelor cutanate si

subcutanate

* chirurgical
*Metastazele cerebrale : mai mult
de 3 leziuni+/- radiochirurgie
stereotaxica sau standard cold-
knife sugery pentru boala focala

*Metastazele osoase dureroase

* radioterapic
1.Chimioterapia si
imunoterapiile

1.Terapiile noi: inhibitorii de

BRAF si tirozinkinaza

* sistemic
* 1. DACARBAZINA (DTIC): singurul agent alkilant
aprobat FDA

* 2. TEMOZOLOMIDUL : agent alkilant, acelasi

metabolit activ ca DTCI, dar care traverseaza
bariera hemato-encefalica si poate fi absorbit oral.

* 3. IL-2in bolus: singurul imunoterapic aprobat FDA

* 4. CHIMIOTERAPICE COMBINATE: CVD (cisplatin,

vinblastin, dacarbazina) sau CVD+IFalfa+IL-2

*
* 2/3 din melanoame au mutatii B-raf
* SORAFENIB: inhiba B-raf si C-raf, nu este eficient pentru
III, IV
* IMATINIB: inhibitor de tirozinkinaza, pentru
melanoamele mucoase si acrale si la cei cu mutatii c-
KIT. Nu inhiba B-raf.

*
* 2/3 din melanoame au mutatii B-raf
* SORAFENIB: inhiba B-raf si C-raf, nu este eficient pentru
III, IV
* IMATINIB: inhibitor de tirozinkinaza, pentru
melanoamele mucoase si acrale si la cei cu mutatii c-
KIT. Nu inhiba B-raf.

*
* comercial Zelboraf
* In studiul initial : PLX 4032= R05185426
* raspuns 70% daca B-raf V600 este pozitiv

* Determina moarte celulara programata in liniile

celulare de melanom
* Intrerupe stepul B-Raf/MEK in calea B-
Raf/MEK/ERK − daca B-Raf are mutatia frecventa
V600E mutation.
* RA: artralgii (58% din pacienti), rashuri cutanate
(52%), fotosensibilitate (52%)

*
* Un pacient cu melanom are risc de recurenta: locala,
regionala, la distanta.
* Examen lunar: auto-examinare, ganglioni
* 3-6 luni pentru 1-3 ani dupa diagnositc
* O data pe an, apoi.

*
* Total body skin examination.
* Gap intre cunoastere si comportament.
* Scopul: diagnostic precoce, scaderea
mortalitatii si a morbiditatii.
* - expunere limitata la UV
* - prevenirea arsurilor solare
* - haine
* - sunscreen
* - examinare repetata.
*
* Limfocitele trebuie sa inconjure/rupa celulele
tumorale ale fazei de crestere verticala.
* 1. Nu se identifica:
fara limfocite sau cu limfocite
prezente, dar care nu infiltreaza deloc tumora.
* 2. Nonbrisk: limfocitele infiltreaza focal tumora, o
anumita portiune din ea si nu de-a lungul bazei
fazei de crestere verticala; cantitatea este redusa.
* 3. Brisk: infiltrat inflamator cantitativ crescut care
inconjoara tumora sau care este raspandit difuz
printre celulele tumorale