pg.

1 Facultatea de Bioinginerie Medicala

FARMACOCINETICA ȘI BIODISPONIBILITATEA

Farmacocinetica studiază modificările cantitative și calitative pe care le suferă în timp

o substan ță biologic activă (în funcţie de doză şi calea de administrare), în procesele de
absorbţie, distribuţie, metabolizare (biotransformare) şi eliminare (maniera în care organismul
gestionează substan ța biologic activă).
Raspândirea unei SBA sau a metaboliţilor săi activi la nivelul organului receptor depinde
de trei factori principali:
1. Viteza şi nivelul de eliberare al substanţei active (și consecutiv, absorbţia ei).
2. "Efectul primului pasaj" = în circulaţie ajunge numai o fracţiune intactă din SBA ce a
fost absorbită la nivelul gastro-intestinal şi a trecut bariera hepatică.
3. Procesul complex de legare cu proteinele plasmatice, de fixare tisulară, de repartiţie în
diferitele lichide din organism, de metabolizare şi de eliminare digestivă, urinară sau pulmonară.
pg. 2 Facultatea de Bioinginerie Medicala

I. PARAMETRII FARMACOCINETICI

Pentru stabilirea dozelor individuale de substan ță bioactivă (în continuarea expunerii,

drog = medicament = SBA), se utilizează o serie de parametri:
- volumul de distribuţie
- clearence-ul
- timpul de înjumătăţire
- biodisponibilitatea.

Volumul de distribuţie (Vd) - stabileşte relaţia dintre cantitatea de drog din organism și
concentraţia drogului în sânge sau în plasmă (C).
Volumul de distribuţie nu reprezintă un volum real = acel volum care ar fi necesar dacă
drogul s-ar distribui în mod egal în toate compartimentele corpului.
Volumul de distribuţie relevă cantitatea de drog din organism versus concentraţia plasmatică a
acestuia, conform următoarei ecuaţii:

(1) Vd=cantitatea de drog din organism/concentraţia plasmatică a drogului

Parametrul astfel calculat pentru volumul aparent de distribuţie nu are un echivalent fizic.
Dacă un drog este legat cu aviditate mare în periferie ( țesuturi), atunci concentraţia drogului
din plasmă va scade la valori foarte mici chiar dacă cantitatea totală din organism este foarte
mare astfel, volumul de distribuţie va depăşi cu mult volumul total al organismului. De exemplu,
Vd-ul pentru quinacrin este 50000 litri la o persoană al cărei volum al organismului este, de fapt,
de 70 litri.
Pe de altă parte, un drog care este reţinut complet în compartimentul plasmatic va avea un volum
de distribuţie egal cu volumul plasmatic (aproximativ 4-5% din masa corporală).
Volumul de distribuţie al drogurilor care în mod normal se leagă de proteinele plasmatice (cum
ar fi albumina), poate fi alterat de boli ale ficatului (prin reducerea sintezei de proteine) şi/sau de
boli renale (prin pierderi urinare de proteine).
Clearence- ul (CL) unui drog = ritmul eliminării pe căile de eliminare în relaţie cu
concentraţia drogului în lichidul biologic (C). Cunoaşterea clearence-ului permite ajustarea
dozelor pentru menţinerea unui nivel terapeutic stabil (”steady-state”) în care cantitatea de drog
administrată este egală cu cea eliminată.
Acest indicator pune în relaţie rata de eliminare cu concentraţia plasmatică a drogului:

(2) CL=rata de eliminare a unui drog/concentraţia plasmatică a drogului

Pentru un drog cu eliminare prin cinetică de ordinul 1, clearance-ul este constant, raportul (2)
fiind constant indiferent de concentraţia plasmatică.
Amplitudinea (magnitudinea) clearance-ului pentru diferite droguri variază de la o mică fracţie a
fluxului de sânge la un maxim din fluxul total de sânge (cu referire aici la fluxul de sânge spre
un organ de eliminare – ficat, rinichi). Clearance-ul depinde de drog şi de condiţia organului
(sediului) de eliminare.
Clearance-ul unui drog dat de către un organ individual este echivalent cu capacitatea de
extracţie (a respectivului drog), de către organul de eliminare de înmulţit cu rata distribuţiei
acelui drog la organ. Aşadar, clearance-ul unui drog care este foarte eficient extras de către un
organ este adesea limitat de fluxul sanguin - drogul este complet înlăturat pe măsură ce sângele
trece prin organ. Pentru un asemenea drog, clearance-ul total este funcţie de fluxul sangvin către
organul de eliminare şi este limitat de fluxul de sânge către organ. În acest caz alte condiţii decât
bolile organului de eliminare vor avea efecte dramatice asupra clearance-ului unui drog (boli sau
droguri ce modifică fluxul de sânge).
pg. 3 Facultatea de Bioinginerie Medicala

Timpul de înjumatăţire (t1/2) = este timpul în care o jumătate din substanţa administrată a
dispărut efectiv din organism (semiviaţa plasmatică = timpul în care concentraţia plasmatică a
unui drog diminuă cu 50%).
Timpul de înjumătăţire (t 1/2), este un parametru derivat, determinat complet de volumul de
distribuţie şi de clearance. Grafic, el poate fi determinat funcţie de concentra ția sangvină vs
timp sau din următoarea ecua ție:

(3) T1/2=0.693xVd/CL

Trebuie cunoscute ambele variabile (Vd şi CL) pentru a prezice modificări ale timpului de
înjumătăţire. Bolile, îmbătrânirea şi al ți factori, de regulă, alterează clearance-ul (în mai mare
măsură decât volumul de distribuţie). Timpul de înjumătăţire al unui drog poate să nu se
schimbe chiar dacă se constată o scădere a clearance-ului în măsura în care volumul de
distribuţie scade în acelaşi timp. Aceasta se întâmplă spre exemplu în cazul lidocainei (anestezic
local), când este administrată pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă.
Timpul de înjumătăţire determină rata cu care concentraţia sangvină creşte în timpul unei
perfuzii constante şi scade după încetarea administrării.
Semiviaţa de eliminare = timpului în care jumătate din cantitatea excretată printr-un emonctoriu
a fost eliminată efectiv. T1/2 este o caracteristică a substanţei şi nu depinde de doza administrată.

Biodisponibilitatea. Pentru a defini proporţia dintr-o doză de medicament care a pătruns

în circulaţie şi viteza de pătrundere, a fost creat termenul de biodisponibilitate.
"Biodisponibilitatea absolută este cantitatea de principiu activ care ajunge în biofaza şi/sau
viteza cu care medicamentul ajunge la locul de acţiune".
Biodisponibilitatea unui drog este fracţia din doza administrată care ajunge în circulaţia
sistemică. Biodisponibilitatea este definită ca unitară (sau 100%) pentru administrarea
intravenoasă. Pentru celelalte căi de administrare, biodisponibilitatea este redusă prin absorbţie
incompletă (sau în intestin, expulzia drogului de către un transportor intestinal - glicoproteina-
P), prin metabolismul de prim pasaj sau prin distribuţia în alte ţesuturi înainte de a intra în
circulaţia sistemică. Chiar şi pentru drogurile cu biodisponibilitate egală intrarea în circulaţia
sistemică apare pe o plajă largă de timp depinzând de formularea farmaceutică a drogului
(precum ș i alţi factori).
În practică se utilizează metoda de măsurare a cantităţii de substanţă care ajunge în sânge =
cantitatea de principiu activ nemodificat care ajunge în circulaţia generală după administrarea
substanței experimentate în raport cu cea a unei forme farmaceutice standard.
Din punct de vedere terapeutic, acest parametru este larg utilizat, în legatură cu absorb ția.
Aceasta reprezintă procentul de medicament din cantitatea administrată, disponibil pentru
ac țiune (în principiu, medicamentul ajuns în circula ția sistemică). Pentru calcularea acestui
parametru se pornește de la conven ția că în cazul administrării intravenoase biodisponibilitatea
este 100 % ș i se calculează cât medicament este disponibil pentru ac țiune în cazul
administrării pe alte căi, comparativ cu administrarea intravenoasă. Atunci când
biodisponibilitatea este mai mica de 100%, înseamnă că intervin pierderi: distrugeri ale
medicamentului la locul administrării, absorb ție incompletă, metabolizarea medicamentului la
prima trecere prin ficat (în cazul administrarii orale) etc.
Biodisponibilitatea poate fi influen ț ată de forma farmaceutică de prezentare a drogului, de exemplu solu ț iile au
o biodisponibilitate mai bună decât comprimatele. În cazul comprimatelor, biodisponibilitatea poate să varieze de
la o firmă producatoare la alta, cel mai adesea în func ț ie de excipientul/excipien ț ii utiliza ț i (excipient =
material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul de
preparare a formei farmaceutice. Formele micronizate (particule foarte fine, de ordinul micronilor), asigură o
absorb ț ie foarte bună. Uneori pot să existe diferen ț e chiar de la o șarjă de fabrica ț ie la alta în cadrul aceleia și
firme. Există situa ț ii în care presiunea cu care au fost comprimate pulberile pentru a se ob ț ine comprimatele
influen ț ează biodisponibilitatea. Cel mai adesea însă, aceste diferen ț e de biodisponibilitate nu sunt
semnificative clinic. Pentru medicamentele susceptibile să prezinte diferen ț e semnificative clinic în ceea ce
pg. 4 Facultatea de Bioinginerie Medicala

prive ște biodisponibilitatea (în general medicamente par ț ial hidrosolubile, mai ales dacă sunt importante din
punct de vedere terapeutic), autorită ț ile nationale de reglementare a medicamentului (in România, Agen ț ia
Na ț ională a Medicamentului), impun firmelor producătoare de medicamente generice să efectueze studii de
bioechivalen ț ă prin care să demonstreze că medicamentul propus spre autorizare realizează aceea și
concentra ț ie sanguină (şi care persistă aceea și perioadă de timp), ca și medicamentul original. Se acceptă că
medicamentele bioechivalente sunt interschimbabile în actul terapeutic. Pentru a evita diferen ț a de
biodisponibilitate între serii (şarje), se impune producătorilor să respecte Regulile de Bună Practica de Fabrica ț ie
(Good Manufactory Practice - GMP).
Biodisponibilitatea poate fi influen țată ș i de starea pacientului:
- poate fi modificată în afec țiuni ale tubului digestiv; pentru medicamentele care suferă
un fenomen de “prim pasaj hepatic”
- biodisponibilitatea poate fi crescută în insuficien ța hepatică sau în cazul micșorării
debitului circulator al ficatului (insuficien ță cardică, hipertensiune portală etc.).
Biodisponibilitatea drogului este evaluată prin determinarea ratei absorb ției orale.
Factorii care influen țează absorb ția drogului includ:
- secre ția acidului gastric
- timpul de golire gastric
- fluxul sângelui în teritoriul gastrointestinal
- suprafa ța de absorb ție, împreună cu efectul hepatic presistemic, metabolismul ș i
tranzitul intestinal (accentuat sau diminuat).
Unii dintre acești factori au fost investiga ți pentru diferenţele dintre sexe a
farmacologiei drogurilor.
Secre ția acidului gastric ș i caracteristicile stomacului privind fluidele din jejunul
proximal (incluzând pH-ul, osmolaritatea, concentra țiile electrolitice, nivelurile acide din bilă
ș i proteinele), nu par a avea semnifica ție (deși există rapoarte contradictorii). Totuși,
motilitatea gastro-intestinală este influen țată de hormonii sexuali; pot exista diferen țe de
motilitate mai evidente la sexul feminin în timpul sarcinii și ciclului menstrual. Estrogenul ș i
echivalen ții lui pot inhiba procesul de digestie gastrică, în timp ce efectele progesteronului
depind într-o oarecare masură de modificarea concentra ției acestuia: concentra țiile joase cresc
digestia gastrică iar concentra țiile ridicate inhibă digestia.
A fost demonstrat că timpul de tranzit gastric este mult mai lent la femei decât la
bărba ți. Modificările ce survin în digestia gastrică au fost observate în sarcina şi mai puţin
evident în timpul ciclului menstrual.
Enzimele prezente în tractul gastro-intestinal (GI) responsabile pentru metabolismul
drogului variază, de asemenea, în func ție de sex. De exemplu, activitatea gastrică a alcool-
dehidrogenazei este cu mult mai ridicată la bărbat decât la femeie, același caz întâlnindu-se și
la animale, înregistrându-se o concentra ție ridicată a etanolului în sânge la sexul feminin
comparativ cu sexul masculin (după același model de ingestie). De asemenea, enterocitele
exprimă niveluri semnificative de izoenzime ale citocromului P450 3A (CYP3A), care
contribuie masiv în procesul metabolic al unor droguri administrate pe cale orală.
Variabilitatea în expresia intestinala a enzimelor care modulează (adaptează) transportul
intestinal al drogului (cum ar fi glicoproteina-P = rezisten ța multidrog a transporter-1, MDR-
1), poate justifica variabilitatea, în func ție de sex, a concentra ției drogului în sânge. Cu toate
că studiile farmacogenomice au arătat polimorfismul genei MDR-1 umane de a se grupa în
func ție de caz, varia ția în funcţie de sex (in cazul funcţionării glicoproteinei-P intestinale), nu
a fost demonstrată.
Câteva studii farmacocinetice clinice au dezvăluit diferen țe în absorb ția ș i
biodisponibilitatea drogului pentru anumite situaţii ce depind în mai mare sau mai mică măsură
de sex. De exemplu, după administrarea orală a medicamentului Verapamil, acesta este evacuat
mai rapid la bărbat decât la femeie (diferen ță care nu este observată după administrarea
intravenoasă a aceleiași substan țe). O analiză în popula ție, după administrarea
antihistaminicului oral Mizolastine, a pus în evidenţă un timp mai lung pentru absorb ția acestui
drog la bărbat comparativ cu femeia, contribuind la variabilitatea concentra ției drogului în
pg. 5 Facultatea de Bioinginerie Medicala

func ție de sex. Absorb ția sulfatului de fier, măsurată cu ajutorul radioizotopului marcat, a fost
găsită mai mare la fete decât la băie ți în perioada prepubertală, sugerând că aceste diferen țe
hormonale pot contribui la variabilitatea farmacocinetică a acestui medicament. Două studii au
demonstrat o rată crescută a absorb ției în cazul femeilor comparativ cu a bărba ților, pentru
niște deriva ți salicila ți (deși alte studii eșuaseră în a arăta această diferenţă).
În concluzie, deși motilitatea gastrointestinală și metabolizarea enzimatică sunt diferite
(în func ție de sex), studiile nu au demonstrat, în mod concludent, o diferen ță semnificativă a
biodisponibilită ții unui medicament între bărbat și femeie. Studiile care examinează
diferen țele biodisponibilită ții sunt în general pu ține ș i confruntate cu variabilitatea altor
factori farmacocinetici, cum ar fi distribu ția, metabolismul ș i excre ția. În prezent se
sugerează că diferen țele de biodisponibilitate în func ție de sex nu sunt semnificative din
punct de vedere clinic.
Pentru numeroase medicamente se poate defini o zona terapeutică a nivelurilor sanguine;
peste aceasta doza medicamentul devine toxică, sub aceasta doza este ineficace (de exemplu din
3 forme medicamentoase A,B,C, cantitatea absorbită este aceeaşi, cea care se va absorbi foarte
repede va depăşi doza terapeutică şi va ajunge nivelul toxic, iar cea care se va absorbi foarte lent
nu va atinge nivelul terapeutic).

II. MODELE FARMACOCINETICE

Absorb ția, transportul, metabolismul şi eliminarea sunt procese limită în

farmacocinetica SBA şi desfăşurarea acestor procese depinde de natura barierei sau de
cantitatea/calitatea enzimatică a organismului considerat.

II.A. Modelul farmacocinetic unicompartimental

Se pleacă de la premisa că o cantitate Q de medicament administrată i.v. rapid la
momentul t=0, se distribuie practic instantaneu într-un volum de distributie Vd. Concentraţia
realizată la momentul iniţial va fi C(0) = Q/Vd.
În continuare, vom presupune (ceea ce este adevărat pentru majoritatea medicamentelor)
că atât epurarea prin metabolizare cât şi epurarea prin excreţie sunt direct proporţionale cu
concentraţia de medicament. Ca urmare:
fracţia epurată prin metabolizare = CLmet * C ;
fracţia epurată prin excreţie = CLexc * C ;
fracţia totală epurată= CLs * C = (CLmet + CLexc) * C .
CLmet = clearance-ul realizat prin metabolizare;
CLexc = clearance-ul realizat prin excreţie;
CLs = clearance-ul sistemic.

II.B. Efectul administrarilor repetate

Dacă acelaşi medicament se administrează repetat la intervale regulate (de durată
comparabilă cu timpul de injumătăţire) sau în perfuzie continuă, concentraţia plasmatică va
creşte până la un nivel de echilibru ("steady state") când, într-un interval de timp dat, cantitatea
de medicament administrată este egală cu cea eliminată.
Administrări repetate de medicament vor conduce la variaţii în timp ale concentraţiei
plasmatice cu aspect mai complicat, dar principiul este acelaşi: la atingerea nivelului plasmatic
de echilibru, concentraţia plasmatică C se stabileşte la o valoare la care media fracţiei eliminate
este egală cu media fracţiei administrate. Dacă se administrează doza Q la fiecare T ore, doza
medie administrată va fi Q/T
Folosind doze mai mici, dar administrate la intervale mai scurte, astfel încât raportul Q/T
să rămână constant, se va obţine o diminuare a amplitudinii variaţiilor de concentraţie, dar nu
vor fi afectate nici concentraţia de echilibru şi nici timpul în care este atinsă această concentraţie.
pg. 6 Facultatea de Bioinginerie Medicala

Modelul unicompartimental prezintă dezavantajul major că nu ţine cont de faptul că

schimburile dintre plasmă şi celelalte compartimente ale organismului pot influenţa mult
eliminarea, astfel încît timpul de înjumătăţire real poate fi semnificativ mai mare decît cel
calculat teoretic. Acest tip de model farmacocinetic corespunde numai parţial realităţii. Studiile
efectuate la om arată că pentru o simulare realistă a fenomenelor este necesară includerea a 2-3
compartimente pentru majoritatea medicamentelor.

II.C. Distribu ția în tesutul adipos

Ţesutul adipos reprezintă un compartiment de distribuţie mare pentru substanţele
liposolubile (15% din greutatea organismului). Cantitatea de medicament administrată dizolvată
în grăsime nu exercită acţiune farmacologică, dar constituie un rezervor important de
medicament. Un factor limitativ al distribuţiei medicamentelor în ţesutul adipos este perfuzia
sangvină mai redusă a acestuia (sub 2% din debitul cardiac).
Medicamentele se pot acumula şi în alte ţesuturi, de exemplu mepacrina (o substanţă
antimalarică cu afinitate mare pentru nuclei) se acumulează în hepatocite, tetraciclina se
acumulează în os având afinitate mare pentru calciu.

II.D. Efectul variaţiei fracţiei absorbite

Dacă un drog este absorbit lent din intestin sau de la locul injectării, concentraţia
plasmatică variază în mod asemănător situaţiei în care drogul ar fi injectat lent intravenos. Dacă
absorbţia medicamentului este mai lentă, vârful concentraţiei plasmatice al medicamentului este
mai mic şi survine după un interval de timp mai îndelungat de la momentul administrării, deşi
cantitatea totală absorbită este aceeaşi.

II.E. Modele farmacocinetice mai complicate

Modelul farmacocinetic unicompartimental permite ilustrarea unor principii
farmacocinetice de bază, dar realizează o suprasimplificare a fenomenelor. Caracteristicile unor
componente ale organismului uman (ţesutul adipos, ţesutul muscular, creierul) sunt destul de
diferite de restul organismului în ceea ce priveste irigaţia cu sânge, permeabilitatea capilară
pentru SBA, compoziţia în lipide ş.a. Aceste diferenţe, ignorate de modelul unicompartimental,
pot influenţa considerabil distribuţia medicamentelor şi, în consecinţă, concentraţia lor
plasmatică.

II.F. Cinetici saturabile

Pentru cîteva medicamente (etanol, fenitoina, salicilaţi, hidralazina etc), concentraţia
plasmatică nu scade în manieră exponenţială, ci liniar.
Acest fenomen se explică prin faptul că astfel de substanţe sunt epurate în principal prin
metabolizare, iar capacitatea organismului de a le metaboliza este limitată de diverşi factori.
Pentru etanol, de exemplu, enzima de metabolizare necesită NAD + drept cofactor, acesta
existând însă în organism în cantitate limitată. Ca urmare, cantitatea de medicament epurată în
unitatea de timp este constantă. Acest tip de cinetică (saturabilă) este numită cinetică de ordinul
0, pentru a o deosebi de cineticile exponenţiale (de ordin 1) întâlnite la majoritatea
medicamentelor.
Cinetica saturabilă are câteva consecinţe importante pentru acţiunea medicamentelor:
pg. 7 Facultatea de Bioinginerie Medicala

a) durata de acţiune este dependentă în măsură mai mare de doză decât în cazul
medicamentelor cu cinetică exponenţială;
c) viteza de metabolizare va determina ritmul de administrare, depăşirea acestuia conducând
la creşterea nelimitată a concentraţiei plasmatice (în practică acest fapt nu se realizează deoarece
intervin alte mecanisme - căi metabolice alternative nesaturabile, excreţia renală ş.a)
d) asocierea unor substanţe care modifică activitatea enzimelor de metabolizare (inhibitori
sau inductori enzimatici) va conduce la modificări importante în timp ale concentraţiei
plasmatice.

III. ABSORBȚIA SBA

Absorb ția unei substan țe bioactive este definită (din punct de vedere farmacologic) ca fiind
etapa pe care o parcurge substan ța de la locul administrării până când aceasta ajunge,
nemodificată, în circula ția sistemică.
Calea de administrare intravasculară a unui medicament eludează etapa de absorb ție.

Trecerea prin membrana celulară

Prima componentă celulară cu care drogul ia contact este membrana celulară.
Există urmatoarele posibilităţi de trecere ale drogurilor prin membrană:
1. difuziunea printre substanţele membranei;
2. pătrunderea prin pori, regiuni polare sau discontinuităţi care se pare că există într-un procent
de aproximativ 1% din suprafaţa membranei;
3. transportul prin intermediul unui proces specific care implică o moleculă interpusă sau
"transportor" (transport mediat). Acest tip de transport este la rândul său de două categorii în
funcţie de necesităţile de energie şi anume:
a) procese care nu consumă energie metabolică (difuzie "favorizată" sau difuzie
"facilitată");
b) procese care au loc împotriva gradientului de concentraţie, fie prin cuplarea
directă la consumul de energie metabolică, fie prin intermediul altei molecule (transport activ).

Difuziunea drogurilor
Experimentele clasice ale lui Overton au relevat câteva caracteristici general valabile ale
difuziunii drogurilor prin membrane celulare:
- în compoziţia membranei intră lipide;
- substanţele liposolubile pătrund prin membrane;
- substanţele insolubile în lipide, nu trec membranele.
În urma acestor observaţii s-a ajuns la coeficientul de partiţie lipide/apă care este dat de
raportul concentraţiilor drogului în cele doua faze. Se consideră că un drog este solubil în lipide
când coeficientul său de partiţie este mai mare ca 0.01.
Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membrană depinde de gradul de
ionizare caracterizat prin constanta de ionizare proprie moleculei - pKa.
Atunci cînd pKa = pH, 0 = log 1 deci cele două forme (ionizată şi neionizată) sunt în concentraţii
egale.
Substanţele ionizate au o foarte joasă solubilitate în lipide, astfel că trecerea lor prin
membrane este neglijabilă (cu excepţia situaţiei în care intervine un sistem de transport mediat
pentru acel drog).

Pătrunderea prin pori

Diametrul unui por este de aproximativ 4 Å  va permite pătrunderea moleculelor care
nu depăşesc 3 carboni lungime. Numai molecule mici ca apa şi alcoolul pot trece prin pori.
Există însă în organism, la nivelul tubilor renali şi ai glomerulilor, membrane a căror pori
pot atinge aproximativ 40 Å în diametru. Prin astfel de pori pot trece molecule mari, insolubile în
pg. 8 Facultatea de Bioinginerie Medicala

lipide, unele droguri, dar nu şi molecule de proteine (cea mai mica moleculă de albumină
plasmatică are greutatea moleculara de 69.000 fiind deci peste limita superioară de trecere prin
acesti pori). De aici se desprinde şi concluzia că dacă medicamentul este legat de proteine el
NU se poate elimina prin rinichi.

Transportul mediat
Se sugerează că pe membrană ar exista molecule transportoare care ar forma un complex
cu molecula drogului. Acest complex ar traversa membrana şi ar elibera molecula de partea
cealaltă după care "transportorul" ar reveni la suprafaţă reluând ciclul. Procesele de transport
mediat au un număr de caracteristici de care ar trebui să se ţină seama şi anume:
a) numărul de molecule transportoare este limitat, astfel că la o concentraţie înaltă a drogului se
obţine o saturare a acestor transportori;
b) fiecare specie de transportor este specifică pentru anumite tipuri desubstanţe;
c) în situaţia în care un transportor poate lega doua substanţe, una va inhiba competitiv
transportul celeilalte;
d) drogul poate fi transportat chiar împotriva unui gradient de concentraţie;
e) substanţele care inhibă metabolismul celular, furnizor de energie pentru acest transport activ
vor inhiba indirect şi mişcarea ionilor sau moleculelor prin membrană.
Transportul mediat permite unor droguri cu molecula chimic asemănătoare cu produşii
naturali să folosească în mod competitiv aceste căi. De exemplu, unele medicamente
anticanceroase - derivaţi pirimidinici - sunt transportate în celulele epiteliului intestinal prin
transport activ de către aceiaşi transportori care transportă şi pirimidinele naturale timina şi
uracilul.
Trecerea prin membrana celulară reprezintă doar o secven ță în procesul de absorb ție al
substan țelor bioactive.

Absorbţia SBA este variabilă în funcţie de calea de administrare:

* Din tractul gastro- intestinal. Moleculele mici, neutre, solubile în apă cum sunt alcoolul
şi apa sunt absorbite la nivel gastric. Restul drogurilor care sunt baze slabe sunt absorbite la nivel
intestinal. Unele droguri nu se absorb deloc şi exercită un efect local la nivelul intestinului.
Absorbţia este şi în funcţie de alimentaţie (de momentul alimentar şi de interferenţele
alimentare).
* Prin piele şi mucoasă. Absorbţia prin piele este dificilă din cauza barierei de celule
cheratinizate. Se utilizează mai ales pentru acţiunea locală (antipruriginoasă, astringentă,
cheratoplastică sau cheratolitică, antifungică, antimicrobiană, antiinflamatoare). Recent au fost
puse la punct sistemele transdermale astfel concepute încât să faciliteze trecerea prin piele relativ
constant pentru o perioadă mai lungă (minimum 24 ore) a unor substanţe active ce acţioneaza
sistemic.
Multe droguri sunt însă bine absorbite la nivelul mucoaselor nazale (ex. pulberea de
retrohipofiză), bucală (ex. trinitroglicerina), rectală (are ca avantaj faptul că evită în mare măsură
bariera hepatică, medicamentele pătrunzând direct în teritoriul cav inferior), genitală (hormoni) şi
oculară (coliruri, unguente, ocusert).
* Pe cale pulmonară. Medicamentele se pot administra la acest nivel pentru acţiunea
generală (gazele anestezice) sau sub forma de aerosoli pentru acţiune locală.
* De la locul injectării. Viteza de absorbţie de la locul de injectare (subcutanat sau
intramuscular) este proporţională cu solubilitatea în apă a substanţei respective.

IV. TRANSPORTUL şi DISTRIBUŢIA

După ajungerea lor în sânge SBA sunt vehiculate de acesta către diverse aparate și
sisteme. Rareori SBA se distribuie uniform în organism. Cel mai adesea ele se concentrază
preferen țial în diverse compartimente și nu reușesc să pătrundă în altele. Obişnuit, unul dintre
pg. 9 Facultatea de Bioinginerie Medicala

aceste compartimente con ține locul de ac țiune ș i poartă numele de compartiment central,
fiind compartimentul esen țial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu
mare implicare clinică este compartimentul care con ține sângele. Dacă sângele reprezintă
compartimentul central, există un paralelism între evolu ția concentra ției plasmatice și
intensitatea efectului farmacodinamic.
Dacă sângele nu este compartimentul central, nu mai există un astfel de paralelism, efectul
putând să dureze mai mult sau mai pu țin decât persisten ța medicamentului în sânge.
Antiinflamatoarele, spre exemplu, persistă mai mult în zonele inflamate decât în sânge.
Aproape toate SBA se leagă de proteinele plasmatice. De regulă ele se leagă reversibil de
albumine, iar forma legată este inactivă, disponibilă pentru ac țiune fiind numai forma liberă,
nelegată. Între forma liberă ș i cea legată se stabilește un echilibru dinamic, astfel încât
proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de SBA din organism. Cu cât
o SBA se leagă mai mult de proteinele plasmatice, cu atât concentra ția formei libere va fi mai
mică, aceasta va fi mai pu țin activă în sânge ș i va trece mai pu țin spre ț esuturi.
Repartizarea (distribuţia) drogului este afectată de o serie de factori, incluzând indexul
masei corporale (BMI = ”body mass index”), compozi ția corporală, volumul plasmatic, fluxul
de sânge și proteina plasmatică ”ligand” a drogului. Femeile au risc crescut de a se îngrășa, un
volum plasmatic mediu mai redus ș i o pondere mai mică a fluxului de sânge la organe
comparativ cu bărba ții (cu implica ții evidente în a măsura inegalită țile distribu ției drogului).
În plus, grupul major de proteine responsabile pentru legarea drogurilor este influen țat de
concentra țiile hormonilor sexuali (deci legarea cu drogul poate fi influen țată în mod evident de
sex).
Datorită diferen țelor privind creşterea în greutate, agen ții lipofilici pot avea un volum
al distribu ției relativ crescut în cazul femeilor comparativ cu bărba ții. Creșterea rezervelor
lipidice ș i diferen țele de flux sangvin la femeie vs bărbat explică răspunsul rapid şi prelungit al
blocadei neuromusculare (în cazul sexului feminin), cu agen ți lipofili paralizan ți (cum ar fi
vecuronium ș .a.).
Albumina, alpha-1 glicoproteina acidă (AAG) ș i alfa-globulinele sunt principalii
compuși de legare a drogurilor în plasmă. Concentra țiile albuminei nu sunt diferite în func ție
de sex dar nivelele de AAG ș i AAG-glicozila ți în asociere cu estrogenii endogeni ș i exogeni
(care scad nivelele de AAG din plasmă), induc glicolizarea hepatică a acestor proteine.
În timpul sarcinii, efectele legării cu proteinelor sunt complexe: în timpul sarcinii,
concentra țiile albuminei scad (alături de alte proteine plasmatice). Oricum, efectele sarcinii
asupra concentra ției AAG sunt în dezbatere.
Odată absorbit medicamentul poate circula fie liber în plasmă fie, fie fixat în mod
reversibil pe albuminele plasmatice.
Substanţele liposolubile, acide şi cu greutate moleculară mică au tendinţa de a se fixa mai
uşor. SBA fixată nu poate fi eliminată prin rinichi şi nici nu trece bariera hematoencefalică sau
placentară.
Distribuţia în organism a medicamentelor poate fi uniformă sau selectivă pentru anumite
compartimente.
În sistemul nervos central - SBA pătrund cu mai mare dificultate datorită aşa-numitei
bariere hematoencefalice. Substanţele liposolubile difuzează mai uşor în SNC.
În ţesutul adipos sau alte locuri de depozit: drogurile liposolubile se acumulează în
concentraţii înalte în ţesutul adipos (ex. tiopentalul). Metalele grele se concentrează în oase,
vitamina B12 în ficat etc.

La locurile de excreţie şi metabolism. Drogurile hidrosolubile se acumulează mai repede

la locurile de metabolizare şi excreţie: în ficat dacă acesta este locul de biotransformare, în
conţinutul intestinal (dacă se secretă în bilă), în rinichi dacă metaboliţii se concentrează la nivelul
tubilor renali.
pg. 10 Facultatea de Bioinginerie Medicala

Placenta prezintă o imensă suprafaţă de schimb constituind în acelaşi timp şi o barieră

(relativ permeabilă) în calea unor SBA. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii şi
antibioticele trec în circulaţia fetală, fapt de care trebuie să se ţină seama (pot influenţa centrul
respirator al fătului, pot avea acţiuni teratogene etc.) când se administrează medicamente mamei.
Distribuţia în lapte. Deoarece laptele este ceva mai acid decât plasma, SBA bazice se vor
concentra cu predilecţie în lapte (ex. penicilina, streptomicina). În lapte pot trece şi alte toxice cu
moleculă mică precum alcoolul, nicotina, bromurile, heroina etc.

V. PARTICULARITĂȚI FARMACOCINETICE ÎN PERIOADA GRAVIDITĂȚII

Absorbţia medicamentelor în perioada gravidităţii are urmatoarele particularităţi:
* o evacuare mai lentă a stomacului care atinge maximul în timpul travaliului. Acest
fenomen se accentuează la administrarea de derivaţi opioizi. Concluzia practică ce se desprinde
de aici este că, pentru a se obţine un efect rapid în timpul travaliului, medicamentele nu se vor da
per os, ci parenteral;
* la nivelul intestinului absorbţia nu pare a fi modificată decât dacă gravida utilizează
antiacide care pot interfera cu absorbţia unor substanţe active administrate concomitent.
Distribuţia medicamentelor suferă modificări ca urmare a alterării a doi parametri
fiziologici în graviditate şi anume: creşterea volumului plasmatic (pîna la 30%) şi o scădere a
concentraţiei proteinelor plasmatice.
Toate aceste schimbări tind să crească volumul de lichid în care se realizează distribuţia
substanţei active - creşte timpul de înjumătăţire al substanţei administrate.
Majoritatea medicamentelor sunt transportate în sânge după legarea de proteinele
plasmatice - deoarece în prima jumătate a sarcinii concentraţia albuminelor plasmatice
înregistrează o diminuare semnificativă, scade şi capacitatea de legare a medicamentului ceea ce
are drept consecinţă trecerea în circulaţie a unei mari cantităţi de substanţă activă liberă care
poate genera efecte adverse. Acest fapt este în mod deosebit valabil pentru anticoagulante şi
benzodiazepine.
Excreţia medicamentelor este dependentă de fluxul plasmatic şi de rata filtrării
glomerulare. În timpul gravidităţii fluxul sanguin renal se dublează iar rata de eliminare creşte cu
aproximativ 70%. Ca urmare a acestor modificări se citează creşterea eliminării medicamentelor
dependente de excreţia renală cum ar fi de exemplu gentamicina şi cefalexina. Există, de
asemenea, date care atestă o eliminare mai rapidă şi a unor medicamente de tipul digoxinei
(tonicardiac) şi ampicilinei (antibiotic).

VI. PARTICULARITĂȚI ALE ABSORBȚIEI ȘI DISTRIBUȚIEI ÎN PEDIATRIE

Raportat la greutatea corpului, metabolismul apei este în primul an de viaţă de 3-4 ori mai
mare ca la adult; copilul de 7 ani are încă un metabolism al apei de 2 ori mai mare ca la adult.
Din acest punct de vedere apare evident că dozarea medicamentelor raportată numai la greutatea
corpului este incorectă. În administrarea medicamentelor în pediatrie trebuie să se ţină seama de
diferenţa de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi excreţie faţă de adult. Astfel:
 gradul de maturitate la naştere îşi pune evident amprenta la copiii sub 2.500g si mai ales
la cei sub 2.000g;
 funcţiile sistemului nervos, plămânilor, ficatului şi rinichilor sunt pe cale de maturare şi
sunt cu atât mai "imature" cu cât copilul se naşte mai devreme;
 vârsta nou-născutului are de asemenea importanţă pentru multe medicamente; sunt
deosebiri de la o zi la alta în cursul primelor 5-6 zile de viaţă.
Unele tulburări grave apărute la prematuri în primele zile de viaţă, au fost atribuite
cloramfenicolului ("sindromul cenuşiu") la mai bine de 10 ani de utilizare terapeutică.
Eliminarea diferită a drogului la copil faţă de adult poate determina creşteri anormale ale
nivelului sanguin. La adulţi se elimină prin urină 90% din doza ingerată, în primele 24 de ore, în
timp ce la nou născut se înregistrează valori în jur de 50% şi mai puţin.
pg. 11 Facultatea de Bioinginerie Medicala

VII. BIOTRANSFORMARILE SBA (METABOLIZAREA)

Diferen țele bazate pe sex în metabolismul drogului au cel mai important rol privind
variabilitatea farmacocinetică inter-individuală (sexual) comparativ cu oricare al ți parametri
farmacocinetici. Clearance-ul hepatic al drogului este o func ție care pune în relaţie fluxul
sanguin hepatic ș i activitatea enzimelor hepatice. Deși ritmul cardiac și fluxul hepatic de sânge
sunt mai scăzute la femei decât la bărba ți, diferen țele dintre sexe ale enzimelor hepatice par să
joace un rol major în determinarea variabilită ții farmacocinetice.
Metabolismul hepatic al drogului este împărţit în două faze, obişnuit în funcţie de secvenţa
reacțiilor enzimatice:
- faza 1 de reacții include reacțiile oxidative, reducere și hidroliză și sunt mediate de către
sistemul citocrom P450 (CYP);
- reacțiile fazei II implică glucuronidarea, sulfurarea, acetilarea sau metilarea drogului.
Pentru început, citocromul P450 3A este responsabil de metabolismul hepatic al unui mare
număr de medicamente larg utilizate în clinică, cu CYP3A4 ca membru predominant al acestei
subfamilii (la oameni). Alt citocrom proeminent este P450 ce include subtipurile CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 si CYP2E1.
Reac țiile chimice de Faza I ale metabolismului implică un sistem enzimatic de oxidare
cu funcţii mixte care prin acţiunea sa măreşte solubilitatea în apă a drogurilor, facilitând printre
altele şi eliminarea renală. Un rol important în oxidările microsomale revine citocromului P 450, o
hemoproteină cu rol în obţinerea de oxigen activ necesar oxidării multor droguri. Forma oxidată
a acestui citocrom este redusă de NADPH-citocrom P450-reductaza.
Reac țiile chimice de fază I pot genera următoarele rezultate:
1. formarea unui metabolit inactiv dintr-un drog activ.
2. formarea unui metabolit activ dintr-un drog iniţial inactiv (acid acetilsalicilic acid
salicilic ș .a.)
3. formarea unui metabolit activ dintr-un drog iniţial activ (diazepam oxazepam,
codeina20% morfina etc)
4. formarea unui metabolit toxic dintr-un drog iniţial netoxic (ex. transformarea unui
procent de fenacetină în anilină care determină methemoglobinemie; paration (insecticid
organofosforat) paraoxon (toxic letal) etc.
Următoarele reac ții chimice care au loc în celulele multor ț esuturi, dar predominant la
nivelul ficatului, sunt considerate reac ții de biotransformare de fază I :
1. hidroxilări (de ex. trecerea anilinei în paraaminofenol);
2. dezaminări (trecerea amfetaminei în fenilacetonă);
3. dezalchilări (dezalchilarea morfinei la normorfină);
4. oxidări (oxidarea alcoolului etilic);
5. dehalogenări (dehalogenarea halotanului);
Reac țiile de biotransformare de fază II se desfășoară cu precădere la nivelul ficatului ș i au
ca rezultat, întotdeauna, un metabolit inactiv, hidrosolubil și excretabil. Reac țiile de fază II
includ:
1. reduceri (reducerea cloramfenicolului);
2. conjugări (ex. de glucurono şi sulfoconjugare);
3. metilări (cu ajutorul sistemului adenosil-metionină);
4. acetilări (ex. acetilarea sulfamidelor);
5. conjugare cu aminoacizii;
6. conjugare cu glutation (metabolizarea clorbenzenului).

Trebuie de subliniat că metabolizarea prin reac ții de fază II este ”saturabilă” datorită faptului că
în organism există cantită ți limitate de radicali necesari pentru desfășurarea acestor fenomene
de biotransormare ceea ce predispune riscului apari ției de reac ții toxice în cazul utilizării de
doze mari de substan țe sau doze administrate la intervale prea scurte sau situa ții când există
imaturitatea/afectarea func ției hepatice.
pg. 12 Facultatea de Bioinginerie Medicala

Un fenomen particular în procesul de metabolizare al substan țelor bioactive îl constituie

procesul de inducţie enzimatică. Se cunosc mai mult de 200 substanţe (fenobarbitalul,
rifampicina, alcoolul etilic etc) care după administrare o perioadă suficientă de timp (la om și la
animalele de experien ță), cresc cantitatea/activitatea enzimelor microzomale şi astfel scad
durata şi intensitatea acţiunii acestor substanţe şi a altor substanţe administrate concomitent
(substan țe care sunt metabolizate de aceleași echipamente enzimatice). Fenomenul este
reversibil, el dispărând odată cu întreruperea administrării substan ței inductoare și revenirea la
normal a echipamentului enzimatic indus.

Metabolizarea drogurilor stereoselective

Mulţi compuşi există în doua configuraţii opuse (droguri chiralice). Aceşti enantiomeri
pot avea efecte biologice diferite şi pot fi de asemenea metabolizaţi diferit (ex. levoibuprofenul
inhibă sinteza de prostaglandine pe cînd dextroizomerul nu).
Deoarece numeroase droguri sunt de fapt amestecuri racemice (proporţii egale din fiecare
stereoizomer) apare posibilitatea ca numai jumătate din doza administrată să fie activă. De aceea
există tendinţa de preparare a drogurilor formate numai din stereoizomerul activ.

VIII. EXCRETIA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Eliminarea drogului este obişnuit mediată de către rinichi sau ficat. Clearence-ul renal al
SBA care nu sunt activ secretate sau reabsorbite este dependent de rata filtrării glomerulare
(GFR), care este, ca pondere și durată medie, mai ridicată la bărbat decât la femeie. Un studiu
recent a arătat influen ța sexului asupra unor factori farmacocinetici cum ar fi acidul para-
aminohipuric (PAH), substan ța de referin ță pentru sistemul de transport organic renal și
furosemid un substrat pentru acest transport sistemic.
Majoritatea SBA se elimină din organism prin excre ție urinară sau metabolizare
hepatică. Alte căi de eliminare sunt posibile, dar reprezintă excep ții:
- metabolizarea sub influen ța unor enzime sanguine
- eliminarea prin fanere (păr, unghii, cu importan ță toxicologică în cazul arsenicului, sau
cu importan ță terapeutică în cazul antimicoticelor)
- eliminarea prin salivă (importantă pentru tratamentul unor afec țiuni stomatologice)
- eliminarea prin laptele matern (cu implica ții pentru sugar în cazul tratării femeilor care
alaptează)
- eliminarea prin respira ție (importantă, spre exemplu, pentru determinarea indirectă a
alcoolemiei, eliminarea anestezicelor generale administrate pe cale inhalatorie etc).
Excre ția urinară a SBA se poate face prin filtrare glomerulară sau/și secre ție tubulară.
Excre ția urinară este principalul mod de eliminare al medicamentelor hidrosolubile din
organism. În condi ții de insuficien ță renală, concentra ția acestor SBA poate crește periculos
de mult, determinând reac ții adverse toxice.
Medicamentele liposolubile se elimină prin metabolizare. Metabolizarea medicamentelor poate
avea loc în diverse structuri (sânge, mucoasa tubului digestiv etc.), dar în majoritatea cazurilor
metabolizarea are loc în ficat. Extrem de rar metabolizarea SBA este completă, până la bioxid de
carbon ș i apă. Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substan țe cu polaritate crescută
(hidrosolubile), care se pot elimina mai ușor prin excre ție urinară.
Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substan țe inactive din punct de vedere
biologic, deci are loc un proces de inactivare biologică. Există ș i situa ții când în urma
metabolizării rezultă substan țe cu aceeași activitate biologică, dar mai polare, precum și
situa ții în care în urma metabolizării rezultă substan țe mai active biologic decât medicamentul
ini țial, având deci loc un proces de bioactivare. În unele situa ții, substan țe complet inactive
din punct de vedere biologic, numite promedicamente sau prodroguri, devin active în organism
prin bioactivare. Astfel este cazul fenacetinei, inactivă ca atare, dar care se transformă în
paracetamol (un analgezic activ) sau al prednisonului, inactiv ca atare, care se transformă în
prednisolon activ etc.
pg. 13 Facultatea de Bioinginerie Medicala

Din multitudinea de enzime implicate în metabolizarea medicamentelor un loc aparte îl

ocupă complexul cunoscut sub numele de citocrom P450. Acesta reprezintă un grup foarte
numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de undă de 450 nm (enzime codificate de
gene foarte diferite).
Activitatea citocromului P450 poate fi influențată de anumite substanțe chimice,
medicamente sau de altă natură (toxice, poluanți atmosferici etc). Unele dintre aceste substanțe,
prin inducție enzimatică, cresc activitatea enzimelor, ceea ce grabește metabolizarea propriei
molecule sau a altor molecule, de obicei înrudite din punct de vedere chimic. Alte substan țe
scad activitatea enzimelor, prin inhibi ție enzimatică, îngreunând metabolizarea anumitor
medicamente. Induc ția sau inhibi ția enzimatică se adresează de obicei unei anumite izoenzime
a citocromului P450.
Pentru anumite SBA, ficatul are capacitatea să metabolizeze complet substan ța respectivă la
prima trecere a acesteia prin organ, fenomen cunoscut sub numele de “fenomen de prim pasaj”
hepatic.
SBA care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic sunt inactive dacă se administrează pe cale
orală, deoarece prin absorb ție trec în vena portă care le transportă la ficat unde sunt complet
inactivate. Asemenea SBA, fie se administrează pe alte căi de administrare fie, uneori, se
administrează în doze foarte mari, care depășesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Dacă se
administrează pe căi de administrare care presupun o evitare a circula ției porte, persisten ța
acestor SBA în organism este de scurtă durată (de ordinul minutelor). Prelungirea persisten ței
SBA în organism este posibilă numai printr-un sistem de administrare continuă - sisteme care
asigură o absorb ție continuă, controlată de la locul administrării = perfuzie intravenoasă etc., iar
durata efectului este aproximativ egală cu durata absorb ției sau administrării în cazul perfuziei.
SBA, fie că au suferit sau nu procesul de biotransformare, sunt eliminate din organism pe
mai multe căi, cea mai importantă fiind calea renală. Pe această cale SBA se elimină prin filtrare
glomerulară, substanţele care circulă liber în plasmă având o eliminare mai rapidă faţă de cele
care circulă legate. SBA care sunt baze slabe se elimină mai intens când urina este mai acidă.
Alcalinizarea urinei grăbeşte eliminarea SBA care sunt slab acide aşa cum sunt de exemplu
sulfamidele şi acidul salicilic.
Unele SBA se elimină şi prin procese de transport activ la nivelul tubilor renali, ca de
exemplu penicilina şi PAS (acidul paraaminosalicilic). Insuficienţa renală, inaparentă clinic, ca
şi cea manifestă pot determina creşterea anormală a nivelelor SBA în sânge prin întârzierea
eliminării sale, ceea ce poate genera efecte adverse.
Calea digestivă constituie o cale de eliminare pentru unele SBA. Astfel, prin salivă se pot
elimina medicamente ca bromurile, chinina, metalele grele şi unii alcaloizi. La nivelul
intestinului gros, care constituie calea de eliminare a SBA insolubile, se pot observa şi unele
medicamente care se elimină prin mucoasa intestinală, de exemplu morfina. Unele substanţe
acumulate la nivel hepatic se elimină în bilă unde se concentrează, de aici trec în intestin de unde
pot fi reabsorbite (ciclul hepato-enterohepatic) sau distruse. Pe cale pulmonară se elimină
anestezicele gazoase, alcoolul, eucaliptolul şi altele. Există şi posibilitatea eliminării unor
medicamente la nivelul pielii prin transpiraţie (de ex. iodurile, uree etc.) şi la nivelul fanerelor
(mercurul şi arsenicul). Prin glanda mamară se elimină o serie de medicamente care pot constitui
toxice pentru sugari (ex. alcoolul, nicotina, chinina, mercurul etc).