Pg.

1 Facultatea de Bioinginerie Medicala

FARMACODINAMIE

În urma contactului dintre o substan ță activă (numită de noi, conven țional, drog,
substan ță biologic activă = SBA, medicament), se pot declanșa fenomene fizice (mai rar) sau
fenomene biochimice (mai frecvent) a căror intensitate depinde de numeroși factori cum ar fi
sensul, intensitatea, durata, tipul și locul de ac țiune al acesteia.
O ac țiune farmacodinamică poate fi manifestată în sensul amplificării sau deprimării
unui proces fiziologic sau fiziopatologic, deoarece SBA nu crează func ții noi în organism.
Durata ac țiunii unei substan țe active este evaluată prin prin calcularea T 1/2 (timp de
înjumătă țire), în sânge.
Intensitatea ac țiunii depinde în primul rând de doză (dar ș i de mul ți al ți factori, cum
ar fi calea de administrare a SBA etc).

Tipuri de ac țiune ale SBA:

A.1. acțiune principală - care are o anume intensitate ș i pentru care SBA este utilizată;
A.2. acțiune secundară - de obicei de intensitate mai slabă și care poate fi benefică (ex.,
ac țiunea euforizanta a glucocorticoizilor) sau adversă (ex., uscăciunea gurii după
administrarea de atropină);
B.1. acțiune locală - pe tegumente = ac țiune topică (administrate pentru efectul local) sau în
tubul digestiv (de ex., antiparazitarele intestinale);
B.2. acțiune generală sau sistemică ce apare după absorb ția ș i distribu ția substan ței
(substan ța ac ționează în tot organismul);
C.1. acțiune reversibilă care durează pâna la eliminarea sau inactivarea substan ței
administrate;
C.2. acțiune ireversibilă.
Locul de acțiune al SBA poate fi la nivelul întregului organism sau la nivel celular,
molecular ș i submolecular.
La locul de ac țiune se manifestă grade diferite de specificitate:
- ac ționeaza nespecific și doar la concentra ții înalte (de ex., anestezicele generale)
- specific - realizează efecte farmacodinamice în urma interac țiunii cu "locus-uri" specializate
numite receptori.

2. Mecanisme de ac țiune ale SBA

SBA pot determina efecte printr-un spectru larg de mecanisme de ac țiune, pornind de la
cele mai simple până la fenomene complexe (care se desfășoară la nivel molecular și
submolecular). Câteva dintre aceste mecanisme sunt bine conturate prin studii farmaco-toxico-
fiziologice. Câteva dintre ele sunt enumerate în continuare.
2.1. Mecanisme fizico-chimice simple:
- mecanisme fizice simple – de ex., utilizarea ecranelor de protec ție UV (ultraviolete) sub
forma lo țiunilor, cremelor sau unguentelor
- mecanisme chimice simple – utilizarea antiacidelor în hiperaciditatea gastrică (de ex.
carbonatul acid de sodiu sau produsul comercial Dicarbocalm etc).
2.2. Inhibi ție /stimulare enzimatică: de ex., inhibarea activită ții ciclooxigenazei 1 și 2
(COX1, COX2) de către acidul acetilsalicilic ( Aspirin), inhibarea activită ții
acetilcolinesterazei de către unele substan țe organofosforate cum ar fi paration).
2.3. Eliberarea din depozite a mediatorilor endogeni: de ex., facilitarea eliberării
noradrenalinei din termina țiile simpatice de către cocaină, amfetamine etc.
2.4. Inhibarea recaptării mediatorilor endogeni: de ex., medicamentul Rezerpin inhibă
recaptarea catecolaminelor din sinapsa simpatică.
2.5. Inhibarea diviziunii celulare prin blocarea formării fusului de diviziune: mecanism de
ac țiune al multor chimioterapice anticanceroase.
Pg.2 Facultatea de Bioinginerie Medicala
2.6. Ac țiune la nivel de genom: este mecanismul de ac țiune al hormonilor steroizi (și
analogilor lor).
2.7. Crearea de pori membranari: amfotericina B (antimicotic), realizează pori membranari în
peretele celulelor micotice având ca rezultat moartea acestora prin ”explozie” celulară.
2.8. Înlocuire (substituire) de substrat: acidul paraaminosalicilic (PAS), înlocuiește acidul
paraaminobenzoic (PABA) în construc ția peretelui celular microbian cu realizarea unui perete
fragil, friabil ceea ce duce în final la distrugerea fizică a microorganismului.
2.9. Suplinirea unor caren țe : utilizarea de hormoni tiroidieni în hipotiroidie, utilizarea
vitaminei D în preven ția ș i tratarea rahitismului sau osteoporozei etc.
2.10. Ac țiune directă pe canalele ionice: de exemplu blocarea canalelor de sodiu (din celulele
excitabile) de către anestezicele locale, blocarea canalelor de sodiu de la nivelul plăcii
neuromusculare de către curarizante etc.
2.11. Mecanism de ac țiune pe receptori.

3. No țiuni de receptorologie

3.1. Conceptul de receptor

Cercetările au eviden țiat existen ța receptorilor nu numai pe membrana celulară ci ș i în
interiorul celulei (citoplasmă, nucleu), ei devenind " ținte terapeutice" în terapia multor boli (v.
tabelul 1).

TIP RECEPTOR DROG IDICATIE

TERAPEUTICA
De suprafa ță Histaminic H2 Cimetidina Ulcerul peptic
celulară alfa2-adrenergic Salbutamol Astmul bronșic
Canal ionic Calciu T Nifedipina Angina pectorală
Canal transportor Captor 1 Desipramina Depresie
catecolaminic
Enzima Fosfodiesterazic tip Milrinona Insuficien ța cardiacă
IV
Nucleu ADN Intercolator Cancer

Criteriile de definire ale receptorului = un loc specific de legare a drogului care îndeplinește
cele două criterii:
- de ancorare (situs de afinitate)
- de traducere a semnalului (situs de eficacitate)
Legarea receptorului cu o molecula endogenă sau cu o SBA duce la o modificare
specifică în starea receptorului ("stimul"), ceea ce declanşează generarea unui lan ț de
evenimente ("transfer de stimul") care în final se soldează cu un răspuns (contrac ție, secre ție,
transmitere de impuls etc).
Capacitatea drogului de a se combina cu receptorul = afinitate
Producerea unui răspuns consecutiv cuplării receptorului = eficacitate sau activitate
intrinsecă.
Locurile din sânge sau ț esuturi pe care o SBA se poate fixa fără a declanșa vreun
răspuns sunt denumite receptori "mu ți" sau "discre ți".
Receptorii sunt macromolecule proteice (glico- sau lipoproteine).
Numărul receptorilor dintr-o celulă (indiferent de localizare) este constant fiind
determinat genetic.

Identificarea ș i izolarea receptorilor se realizează în prezent prin diverse tipuri de

abordări:
Pg.3 Facultatea de Bioinginerie Medicala
- fiziologice = au permis studiul rolului receptorilor în func ționarea sistemelor ș i
organelor;
- biochimice = permit clasificarea receptorilor ș i proiectarea de SBA cu ac țiune
specifică;
- abordări genetice = au reușit să eviden țieze numeroase subtipuri de receptori și
izoreceptori precum ș i diverse proteine de cuplare.

A.Receptorii = sunt macromoleculele proteice specifice ale sistemelor biologice cu care

drogurile pot interacţiona producând modificări în funcţionalitatea sistemului.
Receptorii trebuie să fie selectivi în ceea ce priveşte ligandul lor (adică să răspundă la semnalul
chimic oportun şi nu la cei fără sens).
Receptorii trebuie totodată să se modifice în urma legării moleculei de agonist (pentru a produce
astfel modificarea funcţională); modificarea receptorului după legarea mesagerului specific NU
este de natură chimică ci o modificare de configura ție stereo-spa țială. Se consideră că
modificarea configura ției stereospa țiale reprezintă de fapt ”semnalul”.
Mulţi receptori au fost identificaţi, purificaţi, caracterizaţi chimic şi mai apoi clonaţi. Majoritatea
receptorilor anali zaţi până în ziua de azi sunt proteine; puţini sunt altfel de molecule (de ex.,
locurile receptoare de la nivelul ADN-ului).
Situsul de receptor sau de recunoaştere pentru un drog este acea zonă specifică de legare a
macromoleculelor care are o afinitate crescută şi selectivă pentru moleculele de drog.
Interacţiunea drogului cu receptorul său este evenimentul fundamental care iniţiază acţiunea
unui drog.

B. Efectorii: sunt moleculele ce traduc interacţiunea receptor-drog într-o schimbare a activităţii

celulare. Cele mai bune exemple de efectori sunt enzimele cum ar fi adenilat ciclaza. Unii
receptori sunt şi efectori deoarece o moleculă de semnalizare poate încorpora atât domeniul de
legare a drogului cât şi mecanismul efector, de exemplu efectorul tirozin kinaza al receptorului
insulinic, sau canalul de sodiu-potasiu al receptorului nicotinic al acetilcolinei (de la nivelul
plăcii neuro-musculare).

C. Relaţia gradată doză-răspuns: când răspunsul unui sistem particular receptor-efector este
măsurat cu o concentraţie crescândă de drog, atunci graficul răspuns vs concentraţie de drog este
numit curba gradată doză-răspuns. Translând aceleaşi date pe o axă semilogaritmică, rezultatul
se traduce printr-o curbă sigmoidă care va simplifica manipulare matematică a datelor doză-
răspuns. Eficacitatea (Emax) şi capacitatea (potenţa) (EC50) sunt parametri derivaţi din aceste date.
Cu cât EC50 e mai mic cu atât capacitatea drogului e mai mare.

D. Relaţia gradată doză-răspuns şi afinitatea de legare: este posibil de a măsura fracţia de

receptori legaţi de către o SBA şi de a corela această fracţie cu lg (sau ln) concentraţiei; se va
obţine un grafic similar curbei doză-răspuns. Concentraţia de drog necesară pentru a lega 50%
din situs-urile receptorilor este notată cu Kd (constanta de disociere) şi este un indicator eficient
al afinităţii unei molecule de drog pentru receptorul său. Dacă se cunoaşte numărul de situs-uri
de legare pe fiecare moleculă de receptor, se poate determina numărul maxim de receptori din
sistem ca fiind Bmax.

E. Eficacitatea: deseori numită şi eficacitate maximă este efectul maxim (Emax) care poate fi
produs de un agonist (ligand) dacă dozele sunt mărite foarte mult. Eficacitatea este determinată
mai mult de natura receptorului şi de sistemul efector asociat. Poate fi măsurată cu ajutorul unei
curbe doză-răspuns gradată. Prin definiţie, agoniştii parţiali au o eficacitate maximă mai redusă
decât agoniştii deplini.
Pg.4 Facultatea de Bioinginerie Medicala
F. Potenţă (capacitate): denotă cantitatea de drog necesară pentru a produce un efect dat. În
măsurătorile doză-răspuns gradate, efectul deseori ales este de 50% din efectul maxim şi doza
care determină acest efect se numeşte EC50. Potenţa este în principal determinată de afinitatea
drogului pentru receptorul său.

G. Receptorii de rezervă: se spune că ei există dacă răspunsul maxim se obţine înainte de a se

fi ocupat toţi receptorii. Practic, determinarea se face de regulă comparând concentraţia pentru
50% din efectul maxim (EC50) cu concentraţia necesară pentru 50% din legarea maximală (Kd).
Dacă EC50 este mai mică decât Kd, se poate afirma că există receptori de rezervă. Aceasta ar
putea rezulta consecutiv unuia dintre mai multe mecanisme. Primul ar fi că acţiunea
consecutivă interacţiunii fizice receptor-drog durează mai mult decât interacţiunea însăşi. Alt
mecanism constă în faptul că numărul de receptori depăşeşte moleculele efectorii disponibile.
Prezenţa receporilor de rezervă va creşte sensibilitatea la agonist pentru că interacţiunea drog-
receptor creşte proporţional cu numărul de receptori disponibili.

H. Situsuri inerte de legare: sunt componente ale moleculelor endogene ce leagă un drog fără a
iniţia evenimente care în mod normal conduc la efectele drogului. În unele compartimente ale
corpului (plasma) situs-urile inerte joacă un rol deosebit în tamponarea concentraţiei de drog
pentru că drogul în formă legată nu contribuie direct la gradientul de concentraţie care determină
difuziunea. Cele mai importante două proteine cu capacitate de legare mare sunt albumina şi
orosomucoidul (α1-glicoproteina acidă).

I. Agonistul şi agonistul parţial: agonistul este un drog capabil de a activa pe deplin un sistem
efector când se leagă de receptor. Agonistul parţial produce un efect mai slab chiar dacă îşi
saturează receptorii. În prezenţa unui agonist deplin, un agonist parţial acţionează ca un inhibior.

J. Antagoniştii farmacologici competitivi şi antagoniștii ireversibili: antagoniştii competitivi

sunt droguri ce se leagă de receptori într-o manieră reversibilă, fără a activa sistemul efector
pentru acel receptor. În prezenţa unui antagonist competitiv, logaritmul curbei doză-răspuns este
mutat la doze mai mari (orizontal la dreapta pe axa dozei) dar atingându-se acelaşi efect maxim.
În contrast, un antagonist ireversibil va determina o scădere a maximului fără însă o translaţie a
curbei faţă de axa dozei dacă nu sunt prezen ți receptori de rezervă (dacă ei, receptorii de
rezervă, există atunci se va produce o translaţie a curbei). Efectele competitorului antagonist pot
fi prevenite prin adăugarea de mai mult agonist. Procedeul nu e la fel pentru antagoniştii
ireversibili. Antagoniştii vor creşte ED50; antagoniştii ireversibili nu vor face acest lucru (asta
dacă receptorii de rezervă nu sunt prezenţi).

3.2. Interac țiunea drog-receptor

SBA care prezintă afinitate fa ță de un anumit receptor (prin afinitate în țelegând
posibilitatea fixării drogului cu formarea unui complex), determină în urma fixării o activitate
intrinsecă care este definită drept capacitatea drogului de a produce o rearanjare a moleculei
receptorului prin transfer de for țe, de radicali sau prin modificări de configura ție (deschiderea
porilor, activare enzimatică etc).
Conceptul de ac țiune "la doua capete" = conform acestei teorii proteina receptoare
(după recunoaștere ș i fixare) => îmbunătă țirea capacităţii de legare a receptorului activat de
proteina de cuplare aflată și ea cu un pol în membrană ș i cu celălalt în citoplasmă:
- domeniul extracelular pentru recunoașterea agonistului;
- domeniul citoplasmatic pentru legarea de proteina de cuplare.

3.3. Agonism și antagonism pe receptor. Variabilitatea receptorilor

În conformitate cu teoria activită ții intrinseci deosebim:
- agoniști deplini care au activitate intrinsecă maximă;
Pg.5 Facultatea de Bioinginerie Medicala
- agoniști parțiali care provoacă efecte submaximale;
Deci dacă se notează valoarea maximă a activită ții intrinseci cu 1 și lipsa de activitate
dată de antagoniști cu 0, agoniștii par țiali vor fi situa ți între aceste două valori.
Drogurile care interac ționează cu receptorii prevenind exercitarea ac țiunii unui agonist
au fost numite antagoniști farmacologici specifici.
Antagonismul
= competitiv când competi ția se desfășoară pentru locul de afinitate al receptorului.
= antagonism necompetitiv = rezultă din combinare ireversibilă cu receptorul sau poate prin
inhibarea unor etape ale transferului de stimul.
Răspunsul la un drog depinde de numărul de receptori disponibili
- acest număr scade în prezen ța continuă a drogului (ex. receptorii la insulină) proces denumit
reglare descendentă ("down regulation"), prin (probabil), internalizarea receptorilor;
- crește numărul de receptori dacă stimularea este redusă (cum este de ex. creșterea
sensibilită ții la adrenalină ș i noradrenalină a organelor denervate) = reglare ascendentă
("up-regulation"), probabil prin externalizarea receptorilor.
A fost introdus ș i conceptul de receptori "suplimentari" sau "de rezerva" ("spare
receptors"); acesta explică sensibilitatea unei celule sau ț esut la o anumită concentra ție de
agonist (de ex. dacă într-un ț esut sunt 90% receptori "de rezerva" atunci efectul agonist maxim
va fi realizat numai prin ocuparea a 10% din numărul total de receptori).
Demonstrarea existen ței unor locus-uri de fixare multiplă pe anumi ți receptori, locus-
uri ce pot fi independente sau dependente unul de celalalt și care pot avea capacitate de activare
(de regulă prin mecanism allosteric) probează posibilitatea influen țării afinită ții sau
eficacită ții unui drog de către alt drog. Acest mod de interrela ție este denumit antagonist
allosteric și contraagonist sau agonist invers (descoperirea faptului că unele substan țe cum
sunt betacarbolinele, deși se fixează pe receptorul benzodiazepinic determină efecte stimulante
(provoaca anxietate) a dus la no țiunea de agonist invers).

3.4. For țele de legătură drog-receptor

În rela ția drog-receptor se pot întâlni următoarele for țe de legătură:

- legătura ionică, legătură reversibilă (5kcal/mol), rezultată din interac țiunea dintre grupările
cationice ș i anionice; este influen țată de pH;
- legăturile de hidrogen rezultă din atragerea dintre atomii de H + și perechile de electroni
liberi din apropierea atomilor de oxigen sau azot;
- legături van der Waals - legături slabe dar utile în aranjarea tridimensională a interac țiunii
drog-receptor;
Toate aceste trei tipuri de legături caracterizează agonismul ș i /sau antagonismul competitiv.
- legături covalente - legături înalt energetice (50-100 kcal/mol); blochează de obicei
ireversibil receptorii, fenomen întâlnit în antagonismul necompetitiv.

3.5. Sistemele mesagerilor secunzi

Transmiterea semnalului după realizarea interac țiunii drog-receptor se face prin

mesageri secunzi (situa ție valabilă în special pentru receptorii membranari).
Primul sistem descris a fost sistemul adenilciclaza - ciclic AMP (AMPc).
Nu se poate face o clasificare definitivă a acestor sisteme ci numai un "inventar" al
situa ției actuale în care se acceptă următoarele sisteme de mesageri secunzi.

i. Sistemul format din proteinele G, adenilciclaza (adenililciclaza) și cAMP

Proteinele G = o familie de proteine reglatoare con ținând guanina ș i notate Gs, Gi, Go,
Gk, Gn, Gp, Gt, aflate în legătură cu receptorii muscarinici, alfa 2-adrenergici, serotoninici,
GABA-ergici, dopaminici 2 etc.
Pg.6 Facultatea de Bioinginerie Medicala
Astfel, în func ție de ț esut un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre
proteinele de cuplare putând determina fie efecte stimulatoare fie inhibitoare (deși receptorul
poate fi același).

ii. Sistemul fosfoinozitolic

Implică prezen ța în membrană a fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2)

iii. Sistemul Ca2+-calmodulină

Creșterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund în unele
procese.
Calciul ionic se poate lega de calmodulină sau de alte proteine fixatoare de calciu.
Complexul C++-calmodulină activează un număr mare de enzime, de exemplu miokinaza
lan țurilor ușoare (importantă pentru contrac ția mușchiului neted) sau fosfodiesteraza
implicată în hidroliza cAMP.

iv. Sistemul acizilor grași

Relativ recent (Graber ș i colab.1994) a fost conturată ș i existen ța unui sistem de
traducere a semnalului intracelular prin intermediul acizilor grași proveni ți din fosfolipidele
membranare (acid arahidonic, acid oleic, acid linoleic, acid linolenic), acizi care se pot cupla la
rândul lor cu sistemele anterior descrise sau pot modula direct canale ionice (Ca++, K+, Cl-, Na+).

Mecanisme de semnalizare particulare: din momentul în care un drog agonist s-a legat de
receptorul său, se vor activa unele mecanisme efectorii. Pentru majoritatea interacţiunilor drog-
receptor, drogul este prezent în spaţiul extracelular în timp ce efectorul (mecanismul efector) se
situează în interiorul celulei şi modifică unele procese intracelulare. Aşadar, trebuie să apară
semnalizarea transmembranară. Se pot menţiona câteva căi de semnalizare transmembranare
importante:

1. Receptorii care sunt intracelulari: unele droguri, în special cele liposolubile sau agenţiii
difuzibili (hormoni steroizi, oxid nitric), pot traversa membrana şi să se combine cu un receptor
intracelular care va afecta la rândul său o moleculă efectorie intracelulară. Nu este necesar un
mecanism specializat de semnalizare transmembranară.
2. Receptorii localizaţi pe enzimele transmembranare cu mai multe domenii transmembranare
(„membrane-spanning enzymes”): drogurile care interacţionează cu aceste enzime se combină
cu un receptor de pe porţiunea extracelulară a enzimei şi vor modifica activitatea intracelulară
a acestei enzime. Spre exemplu, insulina va acţiona asupra unei tirozin kinaze care se află în
membrană. Receptorul insulinic va fi situat în mediul extracelular iar situsul catalitic se va situa
în partea citoplasmatică. Când are loc activarea, receptorii vor dimeriza şi vor fosforila
substrate proteice specifice.
3. Receptori localizaţi pe moleculele transmembranare care vor lega tirozin kinaze intracelulare
separate: ca şi receptorii tirozin-kinazici, aceştia au domenii intra şi extracelulare şi
dimerizează. Totuşi, după activarea receptorului de către un drog specific, moleculele de tirozin
kinaze sunt activate rezultând în fosforilarea unor molecule „STAT” („signal transducers and
activators of transcription”). Dimerii STAT vor ajunge mai apoi în nucleu unde vor regla
transcripţia.
4. Receptorii situaţi pe canalele ionice membranare: aceştia sunt receptori ce pot determina
deschiderea unui canal ionic (receptorii nicotinici) sau pot modifica răspunsul canlului ionic la
alţi agenţi (benzodiazepinele pentru canalele GABA). Rezultatul este schimbarea potenţialului
electric transmembranar.
3.6. Alte forme de antagonism medicamentos

În afara antagonismului de receptor (de înalta selectivitate), se mai descriu:

Pg.7 Facultatea de Bioinginerie Medicala
- antagonismul fiziologic se produce prin anihilarea reciprocă a efectelor a doua SBA ce
ac ționează în locuri diferite; se mai numește ș i antagonism functional, de ex., combaterea
convulsiilor induse de stricnină (convulsii produse prin ac țiunea substan ței asupra
neuronilor din măduva spinării) cu ajutorul gallaminei (blocant neuromuscular ce
ac ționeaza la nivelul plăcii motorii);
- antagonism chimic (antagonism de neutralizare) se realizează în urma unei reac ții chimice
ce duce la formarea de produși inactivi; se întâlnește de exemplu în cazul combaterii cu
substan țe alcaline a hiperacidită ții gastrice;
- antidotismul = combaterea efectelor nocive ale unui drog cu ajutorul unei substan țe
medicamentoase numite antidot. Antidotismul poate fi fizic (ex.prin adsorb ție), chimic
(ex.prin chelare) sau fiziologic;
- incompatibilitățile medicamentoase sunt rezultatul unor procese ce se petrec în mediul
extern ș i duc la inactivarea SBA ce se asociază, ca urmare a unor procese fizice (de
ex.lichefiere) sau chimice (inactivarea prin reducere, oxidare, neutralizare).

4. Rela ția STRUCTURĂ-EFECT

Pentru drogurile care au ac țiune specifică există o rela ție între structura ș i
aranjamentul spa țial al moleculei pe de o parte ș i ac țiunea farmacodinamică pe de altă parte.
Substituirea unor radicali din moleculă schimbă nu numai forma moleculei, dar si flexibilitatea
sa, densitatea electronilor ș i distribu ția sarcinilor, toate acestea influen țând fixarea drogului
pe receptor. Datorită diferen ței de configura ție sterică, se explică ș i diferen ța de ac țiune
farmacologică, ca în cazul unor substan țe levo sau dextrogire (de ex. D-noradrenalina și
L-noradrenalina) sau substan țe cu configura ție cis- trans.
Se poate considera că rela ția structură-ac țiune se poate desfășura în următoarele
variante:
1. structură asemănătoare - ac țiune asemănătoare (de ex.glicozizii cardiaci care au comun
nucleul ciclopentano-perhidrofenantrenic vor avea cu to ții ac țiune asemănătoare asupra
func țiilor cardiace);
2. structură asemănătoare - ac țiune diferită (vezi exemplul cu noradrenalina prezentat anterior
- levo-dextro  izomerul levo = activ, izomerul dextro = inactiv d.p.d.v. fiziologic);
3. structură diferită dar ac țiuni asemănătoare (de ex. anestezicele generale).

5. Factori care influen țează ac țiunea SBA în organism

Ajuns în organism SBA își exercită efectul terapeutic sau toxic în func ție de mai
mul ți factori după cum urmează.

5.1. Doza = cantitatea de drog care produce un anumit răspuns din partea organismului. Doza se
poate exprima fie global sau când se administrează la copiii mici se raporteaza la greutatea
(doza/kgc) sau la suprafa ța corporală. În general, pentru exprimarea dozelor se utilizează
unită țile de măsura ale sistemului C.G.S. Se mai utilizează pentru unele medicamente netoxice
măsuri aproximative ca linguri ța, paharul etc. În situa ția în care SBA nu sunt complet
purificate, stabilirea cantită ții se face prin standardizare biologica (de ex. unele antibiotice și
unii hormoni sunt măsura ți în unită ți interna ționale = UI, determinate prin metode biologice
de apreciere). În urma studiului farmacologic al rela țiilor dintre doză și efect se pot stabili o
serie de tipuri de doze :
- doza medie eficace sau DE50 care este cantitatea de SBA care la o specie animala provoacă
efectul farmacologic urmărit la 50% din animale;
- doza letala medie sau DL50 este doza de SBA care administrată unei specii animale omoară
50% din animalele de experien ță;
Pg.8 Facultatea de Bioinginerie Medicala
- doza letală absolută sau DL100 este doza care omoară toate animalele de experien ță din
lotul luat în lucru.
Raportul DL50 / DE50, este numit indice terapeutic (IT). Acest raport este calculat în
studiile preclinice!!! Pentru ca o SBA să poată fi utilizată, valoarea indicelui său terapeutic
trebuie să fie peste 10.
Se poate calcula ș i IT clinic dar în acest caz formula de calcul este DT 5/DE95, unde DT
= doza toxică iar DE este doza eficientă.
Doza minimă terapeutică = cea mai mică cantitate de drog care provoacă un efect
terapeutic; doza maximă terapeutică = cantitatea maximă de drog ce poate da efecte terapeutice
fără a provoca efecte toxice. Intervalul dintre aceste doua doze este numit latitudine terapeutică;
latitudinea terapeutică permite utilizatorului să modifice doza pentru a ob ține cele mai bune
efecte la un individ. Doza care depășe ș te efectul terapeutic și la care apar reacţii adverse =
doza toxica.
5.2. Greutatea corporală. Substan țele liposolubile care se acumulează în ț esutul adipos
trebuie administrate în cantită ți mai mari.
5.3. Sexul. Cercetările au ilustrat deosebiri în metabolizarea ș i amplitudinea efectului
medicamentelor în functie de sex. De exemplu, morfina are o ac țiune excitantă mai puternica la
sexul feminin; ac țiunea substan țelor analgezice-antipiretice de tipul aspirinei este mai
puternică la femeie decât la barbat.
5.4. Vârsta = bătrânii pot prezenta (datorită modificărilor degenerative ale organismului lor),
reac ții deosebite la medicamente. Detoxifierea în ficat a SBA este mai redusă, numărul de
neuroni este sensibil mai mic. De aceea, de ex., barbituricele nu reușesc întotdeauna aibă efecte
evidente sedativo-hipnotice la unele persoane în vârstă (decât în doze mari).

6.2. Reactivitatea individuală la SBA

O SBA administrată în doze egale la diferi ți indivizi, chiar în condi ții asemănătoare,
nu provoacă întotdeauna efecte similare. Acest fapt se datorează reactivită ții deosebite a
organismului uman fa ță de ac țiunea SBA. Printre modificările particulare care pot apare
cităm:
a) toleranța = sensibilitate redusă sau lipsa de sensibilitate a organismului la unele ac țiuni ale
SBA. Ea poate fi o toleran ță înnăscută sau dobândită și în acest din urmă caz poarta
numele de obișnuință și constă în diminuarea treptată a efectelor unei substan țe
administrată în mod repetat. Obisnuin ța este în general un fenomen reversibil care dispare
dacă se întrerupe administrarea drogului;
b) dependența apare la unele SBA ș i este de doua tipuri: fizică ș i psihică. Dependen ța
psihică constă în necesitatea psihică imperioasă de a administra drogul, iar dependen ța
fizică este caracterizată de apari ția unor simptome psiho-vegetative de gravitate variabilă
ce constituie asaș -numitul sindrom de abstineță care se instalează la suprimarea
administrării drogului.
c) tahifilaxia = fenomen care constă în diminuarea până la dispari ție a efectului unei SBA
administrată repetat la intervale scurte de timp.(de ex., efedrina); în cazul efedrinei,
fenomenul este explicat printr-un dublu mecanism: (1) epuizarea rezervelor de mediator
chimic prin facilitarea eliberării acestuia din veziculele de depozit din termina țiile sinaptice
simpatice de către efedrină ș i (2) ac țiunea directă a efedrinei asupra receptorilor
postsinaptici;
d) idiosincrazia = declanșarea unor reac ții particulare ale organismului la medicamente,
reac ții realizate prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin apari ția unor efecte
deosebite. Acest fenomen poate fi consecin ța fie a unei hipersensibilită ți naturale, fie din
cauza sensibilizarii la droguri (cauza poate fi de natură genetică);
e) cumularea constă în amplificarea efectelor unei SBA (chiar până la fenomene toxice), în
urma administrării sale repetate, fie a acumularii substan ței, fie a sumării efectului în timp.
Pg.9 Facultatea de Bioinginerie Medicala
6.3. Rolul factorilor psihici în farmacoterapie
La oameni reac țiile psihice care pot interveni pe parcursul evolu țtiei unei boli pot
modifica semnificativ efectele farmacologice. Din această cauză, pentru a evalua efectul real al
drogurilor independent de factorii psihici, s-a imaginat așa -numitul placebo. Acesta este de
obicei constituit de o substan ță lipsită de ac țiune terapeutică însa într-o forma de prezentare
identică cu cea a medicamentului experimentat cu care este administrat concomitent la loturi de
bolnavi care nu sunt informa ți asupra diferen ței dintre preparate. Astfel s-a stabilit că peste
30% din efectele unor medicamente (în special cele au efecte sedative ș i /sau anxiolitice, de
exemplu), se datoresc efectului placebo, adica autosugestiei bolnavului.

Definiţii

Receptor – este o componentă a sistemului biologic de care drogul se leagă determinând

schimbări în funcţionalitatea unui sistem
Situs de afinitate al unui receptor – regiune specifică a receptorului de care se leagă drogul
Situs de legare inert (aici cu sensul de situs de afinitate - terminologie mai bine cunoscută) –
este situsul de legare al drogului şi care nu produce nici un efect biologic
Agonist – este substan ța care activează declanșarea unui răspuns func țional al sistemului,
după legarea la receptor
Efector – componentă a sistemului biologic care realizează efectul biologic după ce a fost
activat de receptor cuplat cu agonistul (de regulă efectorul este un canal sau o enzimă)
Antagonist farmacologic – un drog care se leagă de receptor fără să-l activeze (se leagă doar la
situsul de afinitate fără a se cupla și la situs-ul de eficacitate al receptorului)
Antagonist competitiv – este antagonistul farmacologic care poate fi neutralizat prin creşterea
dozei de agonist
Antagonist ireversibil – este antagonistul farmacologic care nu poate fi neutralizat de creşterea
dozei de agonist
Antagonist fiziologic – este drogul (A) ce contracarează acţiunea altuia (B) prin legarea la un alt
tip de receptor (RA vs RB) determinând efecte inverse - EA diferit de EB)
Antagonist chimic – este drogul ce contracarează efectul altuia prin legarea la acesta (deci
receptorii nu mai sunt implicaţi – drogul A se leagă de drogul B)
Agonist parţial – este drogul ce se leagă la receptorul său dar produce efecte mai reduse decât
agonistul deplin („original”, specific), chiar la doze maxime
Curba doză-răspuns (efect) gradată – este graficul răspunsurilor crescânde funcţie de doză
(creşte răspunsul odată cu creşterea dozei)
EC50 – pentru curbele doză-răspuns este concentraţia la care se obţine 50% din răspunsul maxim
posibil; în curbele quantice, este doza care produce efectul prestabilit la 50% din populaţie
Kd – concentraţia unui drog care se traduce prin legarea a 50% din receptori
Eficacitate – este efectul maxim pe care-l poate produce un drog indiferent de doză
Potenţă (capacitate) – este doza necesară pentru a provoca 50% din efectul maxim al unui drog
Receptori de rezervă (terminologia anglo-saxonă a oferit cea mai potrivită sintagmă - „spare
receptors”) – sunt receptorii care nu mai trebuie legaţi de drog pentru a produce efectul maxim
posibil
Bmax – numărul maxim de receptori legaţi în sistem.